PT99674B - Processo para a preparacao de 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a tetra-hidroquinolinas e compostos afins. Mais particularmente a presente invenção refere-se a 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas de fórmula geral

C.R.

em que X - Y representa um grupo de fórmula geral

R em que o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, ou aril-alquilo ou um grupo de fórmula geral em que o radical R¹ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilalquilo;

Os radicais R² e R³ representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilalquilo, diaril-alquilo, ciclo-alquenil-alquilo, alcoxi, aril-alcoxi, ou alcanoílo;

Os radicais R² e R³ considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo de fórmula ί

geral NR⁶ em que o radical R⁶ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo;

o radical R⁴ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo;

o radical R⁵ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo;

e o símbolo m representa o inteiro 0, 1 ou 2 e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 2;

ou seus isómeros geométricos e ópticos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são úteis para aliviar as disfunções da memória, por exemplo, a disfunção da memória tal como a que se encontra associada à função colinérgica reduzida na doença Alzheimer isoladamente ou em combinação com adjuvantes.

Como subconjunto dos compostos 5-ami no-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas da presente invenção refere-se aqueles em que:

e o símbolo m representa o inteiro 1; e

b.

X - Y representam um grupo de fórmula geral

e o símbolo m representa o inteiro 1.

A presente invenção refere-se também aos compostos 5-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinas de fórmula geral

em que X - Y representa um grupo de fórmula geral

em que o radical R representa um átomo ou hidrogénio ou um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, ou aril-alquilo ou um grupo de fórmula geral

OR • 1 , em que o radical R representa um grupo alquilo ou anl-alquilo;

o radical R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo;

o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo;

e o símbolo m representa o inteiro 0, 1 ou 2; e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 2;

ou seus isómeros geométricos ou ópticos, os quais são úteis como intermediários para a preparação dos compostos 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas.

termo alquilo utilizado ao longo da presente memória descritiva e reivindicações anexas significa um grupo hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada que não contém qualquer insaturação e que possui entre 1 e 8 átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquilo refere-se os grupos metilo, etilo, propilo,isopropilo,neopentilo, terc-pentilo, hexilo, pentilo e octilo e semelhantes. 0 termo alquenilo significa grupos hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada contendo uma dupla ligação carbono-carbono e possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquenilo refere-se os grupos propenilo butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo e semelhantes. 0 termo alquinilo significa radicais hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada que não contêm nenhuma insaturação na forma de uma única ligação tripla carbono-carbono e que possuem entre 3 e 7 átomos de carbono tais como os grupos

2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 4,4-dimetil-2-butinilo e semelhantes. 0 termo ciclo-al quenilo significa grupos hidrocarbonados que possuem um anel carbocíclico que contem entre 4 e 6 átomos de carbono e uma ligação dupla carbono-carbono. Como exemplos de grupos ciclo-alquenilo refere-se os grupos ciclo-butenilo, ciclo-pentenilo e ciclo-hexenilo. O termo arilo significa grupos fenilo ou fenilo substituído por um ou vários átomos de cloro, bromo, fluor, ou grupos metoxi, alquilo possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, nitro, hidróxi ou trifluoro-metilo. 0 termo aralquilo significa radicais formados por acoplamento de uma função alquilo a um radical arilo. 0 termo alcanol significa compostos formados por combinação de um grupo alquilo e de um radical hidróxi. Como exemplos de alcanóis refere-se os grupos metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexanol, octanol e semelhantes. 0 termo ácido alcanóilo significa compostos formados por combinação de um grupo carboxilo com átomos de hidrogénio ou com um grupo alquilo. Como exemplos de ácidos alcanóicos refere-se o ácido fórmico,

ácido acético, o ácido propanõico, o ácido 2,2-dimetil-acético, o ácido hexanóico, o ácido octanóico e semelhantes. 0 termo halogéneo” refere-se a um componente da família constituída por átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo alcanoílo significa radicais formados pela remoção da função hidroxilo de um ácido alcanóico. Como exemplos de grupos alcanoílo refere-se os grupos formilo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetil-acetilo, hexanoilo, octanoilo, e semelhantes. 0 termo alcoxi significa substituintes monovalentes constituídos por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio de um éter e que possuem a sua ligação de valência livre a partir do átomo de oxigénio do éter tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, butóxi, 1,1-dimetil-etoxi, pen toxi, 3-metil-pentoxi, 2-etil-pentoxi, octoxi. O termo inferior aplicado a qualquer dos grupos referidos antes significa que esses grupos possuem uma estrutura de carbono que contém no máximo 6 átomos de carbono.

Os compostos da presente invenção aos quais falta um elemento de simetria existem sob a forma de antípodas ópticos e correspondentes formas racémicas. Os antípodas ópticos podem ser preparados a partir das correspon dentes formas racémicas recorrendo a técnicas de resolução óptica normalizadas tais como, por exemplo, a separação dos sais diastereoméricos dos compostos da presente invenção caracterizados pela presença de um grupo amino básico e de um acido opticamente activo, ou por síntese a partir de precursores opticamente activos.

A presente invenção engloba todos os isômeros ópticos e correspondentes formas racémicas dos compostos revelados e adiante reivindicados, pretendendo-se com as fórmulas desses compostos representadas englobar todos os possíveis isômeros ópticos dos compostos descritos.

Os novos compostos de 5-amino-5,

6,7,8-tetra-hidroquinolinas e compostos afins da presente invenção são sintetizados em conformidade com processos ilustratados nos Esquemas A e B de Reacção. A parte seguinte da memória descritiva incide sobre as séries da tetra-hidroqui6

nolina. Os processos revelados nos Esquemas de Reacção podem ser aplicados à síntese dos compostos afins.

Para se conseguir um sistema la/lb primário de amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, isto é, para se preparar uma mistura tautomérica de 2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina la/5,6,7,8-tetra-hidro-2 (1H)-quinolinona lb. caracterizado pela presença de um grupo amino primário (NH₂), efectua-se uma reacção de O-alquilação de uma 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-2 (1H)-quinolinona 2 (representada como um tautómero) cuja preparação foi descrita por L. Mosti, et al., Journal of Heterociclic Chemistry, 22, 1503 (1985), para proporcionar uma 2-alcoxi-(ou aril-alcoxi)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 3, que se converte em 2-alcoxi-(ou -ariloxi-5-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 4 e depois submete-se a uma reacção de animação para proporcionar uma 5-alcanoil-amino-2-alcoxi-(ou aril-alcoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro quinolina 5. Por sua vez, efectua-se a clivagem ou uma 5-alcanoil-amino-2-alcoxi-(ou aril-alcoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro quinolinona 5 para proporcionar um sistema 5-alcanoil-amino-2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 6a/5-alcanoil-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2 (1H)-quinolinona 6b submetendo-se a hidrólise para originar um sistema primário de aminoquinolinas la/lb.

A reacção de O-alquilação efectua-se convenientemente tratando uma 2 (1H)-quinolinona 2 com um haleto de fórmula 11

R^-Hal em que o radical R representa um grupo alquilo ou aril-alquilo e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, num solvente aromático tal como, por exemplo, o benzeno, o tolueno, o xileno, o mesitileno e semelhantes, em presença de uma base tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio ou o carbonato de prata. São preferíveis os carbonatos de tolueno e de prata. A reacção de alquilação efectua-se facilmente para valores próximos da temperatura ambiente (cerca de 25²C). Todavia é possível utilizar temperaturas reduzidas

(compreendidas aproximadamente entre O^C e 25QC) e também temperaturas elevadas (compreendidas aproximadamente entre 25SC e 502C).

A conversão de uma 5-oxoquinolina 3 para proporcionar uma 5-hidroxi-quinolina 4 em que o radical R⁴ representa um grupo alquilo ou aril-alquilo efectua-se pela técnica de Grignard. Deste modo, o tratamento de uma 5-oxoquinolina 3 com um reagente de Grignard de fórmula 12.

R⁴MgHal em que o radical R⁴ representa um grupo alquilo ou aril-alquilo e o símbolo Hal possui as significações definidas antes, num solvente aromático (por exemplo, o benzeno, o toluemo, o xileno ou o mesitileno) ou num solvente etéreo (por exemplo, o éter dietílico, o éter 2-metóxi-etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano) a uma temperatura de reacção compre endida aproximadamente entre 02C e 50sc, proporciona uma 5-hidroxi-quinolina 4 em que o radical R⁴ possui as significações definidas antes. É preferível utilizar um solvente aro mático senfo o mais preferencial deles o tolueno. A temperatura de reacção preferencial é de cerca de 252C. É possível preparar uma 5-hidroxi-quinolina 4 em que o radical R⁴ representa o átomo de hidrogénio por redução de uma 5-oxoquinolina 4 utilizando, por exemplo um boro-hidreto de um metal alcalino tal como boro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de potássio num alcanol tal como o etanol ou o 2-propanol sob condições convencionais.

A aminação de uma 5-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 4 para proporcionar uma 5-alcanoil-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 5 efectua-se tratando um carbinol 4 com um nitrilo de fórmula 13

R⁷CN

em que o radical R⁷ representa um grupo alquilo em presença de um ácido forte. Entre os ácidos fortes considera-se os áci dos minerais, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico e o ácido sulfúrico e também os ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos sulfónicos tais como o ácido benzeno-sulfónico e o ácido para-tolueno-sulfónico, e ainda os ácidos carboxílicos tais como o ãcido trifluoro-acético. É preferível utilizar ácidos minerais sendo o ácido sulfúrico o mais preferencial. A reacção de aminação efectua-se geralmente uti lizando excesso de reagente de fórmula 13, desempenhando o ni trilo simultaneamente as funções de agente de aminação e de solvente. A temperatura de reacção não é crítica desenvolvendo-se a reacção convenientemente a uma temperatura próximo de 252c (temperatura ambiente). Pode recorrer-se â prática de temperaturas reduzidas compreendidas aproximadamente entre osc e 25sc e à prática de temperaturas elevadas compreendidas aproximadamente entre 252c e 50sc,consoante os reagentes espe cíficos.

A clivagem de uma 2-aril-alcoxi-5,

6,7,8-tetra-hidroquinolina 5 em que o radical R¹ representa um grupo fenil-metilo ou representa um grupo fenil-metilo substituído para proporcionar um sistema 2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 6a/5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona 6b efectua-se a uma temperatura próxima de 252c e sob condições de hidrogenólise utilizando um alcanol tal como o metanol, o etanol ou o 1- ou 2-propanol, sendo preferivel utilizar o etanol, em presença de um catalisador constituído por um metal nobre, suportado ou não suportado tal como o paládio sobre carvão, platina, ródio sobre alumina ou ruténio, sendo preferível utilizar o paládio a 10% sobre carvão em atmosfera de hidrogénio e a uma pressão compreendida entre 1.7 e 5.9 bar aproximadamente, sendo preferível trabalhar em atmosfera de hidrogénio a uma pressão de cerca de 3.8 bar. É possível efectuar a hidrólise de um sistema 5-alcanol-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 6a/5-alcanoil-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona 6b para proporcionar um sistema primário final constituído por 5-amino-quinolina la/5-amino 2(ÍH)-quinolinona lb recorrendo a técnicas convencionais de

hidrólise alcalina (por exemplo, utilizando hidróxido de sódio ou hodróxido de potássio em metanol ou etanol) ou por hidrólise em meio ácido (por exemplo, utilizando ácido clorídrico ou ácido sulfúrico em etanol ou 2-propanol).

Em alternativa prepara-se um sistema tautomérico primário amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina la/lb por condensação de um 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinol 4 com uma alcoxi-amina de fórmula 14 r⁸ch₂onh₂ em que o radical R° representa um grupo fenilo ou representa um grupo fenilo substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alcoxi, alquilo ou trifluoro-metilo para proporcionar uma metoxi-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina Z que é primeiro clivada para proporcionar uma 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinamina 8 originando depois um sistema tautomérico de amino-quinolinas la/lb. Ao fazer-se a condensação realiza-se uma aminação fazendo contactar um tetra-hidroquinolinol 4 com uma metoxi-amina 14 em presença de um ácido mineral ou orgânico forte num solvente aromático. Entre os ácidos minerais fortes refere-se os ácidos halogenídricos, por exemplo, o áci do clorídrico, o ácido bromidrico e semelhantes e ainda o ácido sulfúrico, o ácido nítrico e o ácido fosfórico. Entre os ácidos orgânicos fortes refere-se os ácidos di-halo-alcanóicos, por exemplo, o ácido dicloro-acético, os ácidos tri-halo-alcanóicos, por exemplo, o ácido trifluoro-acético, e os ácidos aril-sulfónicos, por exemplo, o ácido fenil-sulfónico, o ácido 4-tolil-sulfónico, o ácido 2-naftaleno-sulfónico e semelhantes. Entre os solventes aromáticos refere-se o benzeno, o tolueno, o xileno e o mesitileno. O ácido trifluoro-acético e o tolueno constituem respectivâmente o ácido forte e o solvente aromático preferenciais. A reacção de aminação efectua-se geralmente a uma temperatura próxima de 25²C. É possível praticar temperaturas superiores (compreendidas aproximadamente entre 25²C e o ponto de ebulição da mistura de reacção) e praticar a temperaturas inferiores

(compreendidas aproximadamente entre OQC e 25SC). A temperatura de aminação preferencial é de cerca de 25 sc.

A primeira clivagem, isto é, a clivagem da função metoxi-amino do composto de fórmula 7 para proporcionar a função amino primária do composto de fórmula 8 efectua-se em solvente etéreo tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, o 1,2-dimetoxi-etano, o éter 2-metoxi-etílico e o éter dietílico, recorrendo a um complexo de borano, por exemplo, o complexo de borano/tetra-hidrofurano. É preferível praticar temperaturas de clivagem elevadas compreendidas apro ximadamente entre 502C e a temperatura de refluxo.

A segunda reacção de clivagem designadamente a hidrogenólise da função éter benzílico do composto de fórmula 8 para proporcionar um sistema tautomérico de amino-quinolinas la/lb efectua-se em conformidade com os processos descritos antes para a clivagem de uma 2-aril-alcoxi-quinolina 5 para proporcionar um sistema de tautómeros 6a/6b.

Efectua-se a construção de um compos to 1-alquil-, 1-alquenil- ou l-aril-alquil-5-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2(IH)-quinolinona 10 por alquilação de um sistema tautomérico de 5-amino-quinolina la/lb com um haleto de fórmula 15

R⁹Hal em que o radical R representa um grupo alquilo, alquenilo ou aril-alquilo e o símbolo Hal possui as significações definidas antes. A reacção de alquilação efectua-se removendo primeiro um protão do sistema de tautómeros la/lb utilizando, por exemplo, um hidreto de um metal alcalino num solvente dipolar aprótico e tratando depois o anião assim formado com um haleto de fórmula 15. Como hidretos de metais alcalinos adequados prefere-se o hidreto de lítio, o hidreto de sódio e o hidreto de potássio. Como solventes dipolares apróticos adequados refere-se a dimetil-acetamida, a dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido e a hexametil-fosforamida. Ê preferível realizar uma alquilação utilizando um iodeto de alquilo, alquenil- ou aril-alquilo, isto é, utilizando um haleto de fórmula 15 em que o símbolo Hal representa iodo e utilizando ainda hidreto de sódio em dimetil-formamida. A alquilação do sistema tautomêrico la/lb para proporcionar um derivado de fórmula 10 substituído na posição 1 efectua-se fácilmente a uma temperatura próxima de 25sc. Para efectuar a transformação desejada é possível praticar temperaturas elevadas compreendidas aproximadamente entre 2 52c e 50 2 c e praticar temperaturas reduzidas compreendidas aproximadamente entre 52C e 252C.

Para se obter um sistema secundário de amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 17a/17b. isto é, para se preparar uma mistura tautomérica de 2-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 17a/5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona

17b, caracterizado pela presença de um grupo amino secundário o . ~ (NHR ) , efectua-se a alquilaçao de um composto aril-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinamina 7 para proporcionar um composto N-alquil-, (-ou N-aril-alquil)-N-aril-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinamina 9 que é clivado primeiro na sua função amino para proporcionar um composto N-alquil- ou N-aril-alquil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinamina 16 e depois é clivado na sua função oxigénio para proporcionar um sistema tautomêrico de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas 17a/17b. A alqui lação de uma alcoxi-amina de fórmula 7 para proporcionar uma N-alquil-alcoxi-amina de fórmula 9 efectua-se formando o anião amino com um reagente organometálico, por exemplo, um reagente de tipo alquil-metal alcalino tal como o metil-lítio ou um regente de tipo aril-metal alcalino tal como o fenil-lítio num solvente etéreo tal como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o 1,2-dimetoxi-etano, o éter 2-metoxi-etílico ou suas combinações, e tratando depois o anião assim formado com um haleto de fórmula 15. A formação do anião efec tua-se preferencialmente a uma temperatura reduzida próxima de -78sc ao passo que a alquilação do anião se efectua preferencialmente a uma temperatura de cerca de 252C.

As clivagens do grupo N-aril-metoxi do composto de fórmula 9 e do grupo O-aril-alquilo do composto de fórmula 16 realizam-se recorrendo a processos prãtica12 mente idênticos aos utilizados para as conversões dos compostos de fórmula 7 em compostos de fórmula 8 e de compostos de fórmula 5 em compostos de fórmula 6a/6b. conforme descrito antes.

De acordo com o processo de abordagem alternativo para a preparação de uma amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinona 21 secundária e de um sistema tautomérico de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinona/ 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 25a/25b. efectua-se a condensação de um composto 1-alquil-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-2(1H)-quinolinona 19, preparado em conformidade com os procedimentos descritos por R. Albrecht e E. Schroder, Arch. Pharmaz., 308 588 (1975), com uma amina primária de fórmula 22.

r²r³nh em que o radical R² representa um grupo alquilo ou um grupo , , , *3 . , anl-alquilo e o radical R representa o atomo de hidrogénio, para proporcionar uma imina intermediária de fórmula 20 em que a ligação (-----) se estabelece entre o átomo de carbono

C-5 e o átomo de azoto, sendo depois efectuada a sua redução para proporcionar uma 5-alquil- ou 5-aril-alquil-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2(1H)-quinolinona 21. A condensação que pro porciona uma imina intermediária de fórmula 20 efectua-se em presença de um ácido carboxilico forte ou de um ácido sulfónico tal como, por exemplo, o ácido trifluoro-acético ou o ácido benzeno-sulfónico ou o ácido para-tolueno-sulfónico num solvente aromático tal como, por exemplo, o benzeno ou o tolueno, facultativamente com remoção azeotrópica da água formada durante a reacção. Embora a quantidade de ácido forte utilizado para promover a condensação não seja crítica é preferível utilizar quantidades catalíticas. 0 ácido para-tolueno-sulfónico e o tolueno constituem respectivamente o ácido forte e o solvente aromático preferenciais.

A imina intermediária de fórmula 20 também é preparada efectuando a condensação de uma 1-alquil-5-OXO-5,6,7,8-tetra-hidro-2(lH)-quinolinona 19 com uma amina

primária de fórmula 22 em presença de tetra-isopropóxido de titânio num solvente adequado, por exemplo, em acetonitrilo a uma temperatura de condensação não crítica próxima da temperatura ambiente.

A redução da imina intermediária de fórmula 20 realizada geralmente sem purificação, efectua-se utilizando, por exemplo, um boro-hidreto de um metal alcalino tal como o boro-hidreto de lítio, o boro-hidreto de sódio ou o boro-hidreto de potássio num alcanol tal como o metanol, o etanol, ou o 1- ou 2-propanol a uma temperatura compreendida aproximadamente entre osc e 50sc. As condições de redução pre ferenciais consistem em utilizar o boro-hidreto de sódio em etanol a uma temperatura de cerca de 252C.

De modo idêntico, prepara-se um sistema tautomérico de 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinona/ 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina 25a/25b por condensação de uma 2-aril-alquil-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 23 em que o radical R representa um grupo aril-alquilo e o radical R⁵ e o símbolo m possuem as significações definidas antes, com uma amina primária de fórmula 22 para proporcionar uma amina de fórmula 24 que é reduzida e clivada de modo a proporcionar um sistema tautomérico de 5-amino-quinolina 25a/25b, realizando-se os passos do processo em conformidade com procedimentos práticamente idênticos aos que foram descritos antes,por exem pio, para as correspondentes conversões dos compostos de fórmula 19 em compostos de fórmula 20 e dos compostos de fórmula 16 em compostos de fórmula 17a/17b.

Utilizando uma amina secundária,isto é, uma amina de fórmula 22 em que nenhum dos radicais R² ou R³ representa o átomo de hidrogénio e praticando os procedimentos anteriormente descritos para a conversão dos compostos de fórmula 19 em composto de fórmula 21 e de compostos de fór mula 23 em compostos de fórmula 25a/25b é possível preparar um composto 5-(terciário)-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-2(1H)-qui nolinona 21 ou uma mistura tautomérica de 5-(terciário)-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina 25a/-quinolinona 25b.

Utilizando um composto aril-oxi-amina isto é, um composto aril-oxi-amina de fórmula 22 em que o

radical R² representa o átomo de hidrogénio e o radical R³ re presenta um grupo aril-alcoxi e recorrendo aos processos para a conversão de compostos de fórmula 23 em compostos de fórmulas 25a/25b. é possível preparar um composto N-aril-alcoxiz:

-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 27 em que o radical R representa um grupo aril-alquilo através da oxima intermediária de fórmula 26, podendo depois efectuar-se a sua clivagem para proporcionar um sistema tautomérico primário de amino-5,

6,7,8-tetra-hidro-quinolina 25a/ tetra-hidro-quinolinona 25b. Em conformidade com esta abordagem utiliza-se uma O-aril-alquil-hidroxilamina na forma do seu halidrato tal como um cloridrato num alcanol tal como o etanol em presença de uma base fraca tal como um acetato de um metal alcalino, por exem pio, o acetato de sódio, a uma temperatura elevada próxima da temperatura de refluxo do meio de reacção, efectuando-se a redução com um ciano-boro-hidreto de um metal alcalino tal como o ciano-boro-hidreto de sódio num ácido alcanóico tal como o ãcido acético e a uma temperatura próxima de 25sc. A clivagem de uma 0, N-diaril-alcoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina 27 para proporcionar um sistema tautomérico de quinolina/quinolinona 25a/25b pode ser efectuada em conformidade com as especificações para a clivagem de um composto de fórmula 7 para proporcionar um composto de fórmula 8 e de um composto de fórmula 8 para proporcionar um composto de fórmulas la/lb.

Uma outra abordagem aos métodos de preparação de 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas e compostos afins implica a acilação de uma N, 2-bis(aril-alcoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5-quinolinamina 27 para proporcionar uma amida de fórmula 28 que pode ser convertida, por exemplo, num sistema tautomérico de quinolinol la/quinolinona lb por processos anteriormente descritos. A acilação efectua-se tratando uma 5-quinolinamina 27 com um anidrido de um ácido alcanóico de fórmula 29 (R⁷CO)₂O num solvente halocarbonado tal como o dicloro-metano ou o tri cloro-etano sendo preferível utilizar o dicloro-metano, em

presença de um promotor tal como uma N,N-dialquil-amino-piridina, por exemplo a Ν,Ν-dimetil-piridina para valores de temperatura de reacção compreendidos aproximadamente entre O^C e 502C, sendo preferível trabalhar a uma temperatura de reacção próxima de 252c.

Para além dos procedimentos descritos por R. Albrecht e E. Schroder, Arch. Pharmaz., 308, 588 (1975) para a transformação de uma quinolona de fórmula 18 insubstituida em N-, para proporcionar uma quirolona substituída em N-, isto é, uma N-alquil-, -alquenil-, ou -fenil-metil-quinolona 19, efectua-se também a conversão de compostos de fórmula 18 para proporcionar compostos de fórmula 19 tratando uma quinolona de fórmula 18 com um haleto de fórmula 30

RHal em que o radical R representa um grupo alquilo, alquenilo ou fenil-metilo num solvente dipolar aprótico tal como a dimetil-acetamida, a dimetil-formamida, a hexametil-fosforamida, ou o dimetil-sulfóxido em presença de um hidreto de um metal alcalino tal como o hidreto de lítio, o hidreto de potássio ou o hidreto de sódio para valores da temperatura de condensação compreendidos aproximadamente entre 02c e 50 sc. As condições de reacção preferenciais consistem em utilizar o hidreto de lítio em dimetil-formamida a uma temperatura próxima de 252c.

Os substituintes nos compostos 5-ami no-5,6,7,8-tetrahidroquinolinas da presente invenção podem ser modificados por métodos convencionais. Por exemplo, efectua-se a redução de um grupo alquenilo de um composto ami no-quinolinona 21 em que o radical R representa um grupo alquenilo utilizando hidrogénio em presença de paládio sobre carvão em etanol à pressão atmosférica, para proporcionar um composto amino-quinolinona 21 em que o radical R representa um grupo alquilo.

Os compostos afins da presente invenção podem ser preparados a partir dos precursores adequa16

dos recorrendo a métodos práticamente idênticos aos anteriormente descritos.

Os compostos 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas e os compostos afins de acordo com a presente invenção são úteis como agentes para aliviar disfunções da memória, particularmente disfunções associadas com uma actividade colinérgica diminuída tal como a que ocorre na doença de Alzheimer. 0 alívio da actividade disfuncional da memória proporcionado pelos compostos da presente invenção demonstra-se através do ensaio de rejeição da escuridão, que é um ensaio para a determinação da reversão dos efeitos de deficiência de memória induzida pela escopolamina associados com níveis diminuídos de acetilcolina no cérebro. Neste ensaio utilizou-se três grupos de 15 murganhos machos da estirpe CFW, distribuídos por um grupo de controlo a que se administrou veículo/veículo, um grupo a que se administrou escopolamina/veículo e um grupo a que se administrou um grupo escopolamina fãrmaco. Trinta minutos antes da experimentação o grupo de controlo sujeito à administração de veículo/ /veículo recebeu subcutâneamente uma solução salina normal e os outros grupos sujeitos à administração de escopolamina/ veículo e à administração de escopolamina/fãrmaco receberam subcutâneamente escopolamina (3,0 mg/kg, administrados sob a forma de bromidrato de escopolamina). Cinco minutos antes da experimentação o grupo de controlo sujeito à administração de veículo/veículo e o grupo sujeito à administração de escopolamina/veículo receberam água destilada e o grupo sujeito à administração de escopolamina/fãrmaco recebeu uma solução do composto de ensaio em ãgua destilada. O aparelho de experimentação/ensaio era constituído por uma caixa de fibra de vidro com aproximadamente 48 cm de comprimento, 30 cm de altura, estreitando desde uma largura de 26 cm na parte superior até uma largura de 3 cm junto ao fundo. O interior da caixa estava dividido igualmente por uma barreira vertical formando um compartimento iluminado (luz proveniente de uma lâmpada de 25 Wa++ com reflector suspensa a 30 cm do chão) e um compartimento escuro (coberto). No fundo da barreira existia uma perfuração com 2,5 cm de largura e 6 cm de altura e

uma porta de guilhotina que podia cair para evitar que um animal passasse de um compartimento para o outro. Utilizou-se um aparelho eléctrico da Coulbourn Instruments” concebido para administrar choques e animais pequenos, o qual foi ligado a duas placas metálicas existentes ao longo do comprimento do aparelho e colocou-se uma célula fotovoltáica no compartimento escuro a 7,5 cm da barreira vertical e a 2 cm do chão. Procedeu-se ao controlo da secção de comportamento recorrendo a um mini computador PDP 11/34.

No final do intervalo de pré-tratamento colocou-se um animal no compartimento iluminado directamente sob a acção da luz voltado para a câmara escura e de costas para a porta. 0 aparelho foi depois coberto e o sistema foi activado. No caso de um murganho passar através da bar reira para o compartimento escuro e interromper o feixe da célula fotovoltáica no intervalo de 180 segundos, a porta de guilhotina cai para bloquear a fuga para o compartimento iluminado sendo nessa altura administrado ao animal um choque eléctrico com uma intensidade de 0,4 miliampéres durante três segundos. O animal é removido imediatamente do compartimento escuro e colocado na sua gaiola original. No caso de o animal não interromper o feixe da célula fotovoltáica no intervalo de 180 segundos é rejeitado. Para cada murganho registou-se o período de lactência em segundos.

Decorridas vinte e quatro horas os animais foram novamente submetidos a ensaios com o mesmo aparelho com a excepção de não se ter praticado quaisquer injecções e não foram administrados choques aos murganhos. Para cada animal registou-se o período de lactência em segundos no dia do ensaio e depois procedeu-se à rejeição dos animais.

elevado grau de variabilidade (devido à estação do ano, âs condições do alojamento e de manuseamento) observado numa experiência sobre o paradigma da rejeição passiva, é bem conhecido. Para controlar este facto procedeu-se à determinação de valores individuais de transição (CO) para cada teste, fazendo-se a compensação em função da variabilidade. Por outro lado descobriu-se também que 5 a 7% dos murganhos nos grupos de controlo e sujeitos a esco18

polamina/veículo eram insensíveis à escopolamina na dose de 3 mg/kg, sc. Deste modo, definiu-se o valor CO como sendo o segundo período de lactência mais elevado no grupo de controlo para reflectir mais exactamente os 1/15 de respondedores de controlo esperados em cada grupo de ensaio. As experiências com uma diversidade de padrões repetidas sob diversas condições ambientais permitiram estabelecer o seguinte critério empírico: para um teste válido o valor CO tem de ser inferior a 120 segundos e o grupo de controlo sujeito à administração de veículo/veículo tem de possuir pelo menos 5/15 de animais com períodos de lactência superiores ao valor CO. Para que um composto seja considerado activo no grupo sujeito à administração de escopolamina/composto é necessário que haja pelo menos 3/15 de murganhos com períodos de lactência superiores ao valor CO.

Os resultados do teste da rejeição da escuridão exprimem-se pelo número de animais por grupo (%) nos quais esta deficiência de memória induzida pela escopolamina é bloqueada, conforme medido pelo acréscimo do período de lactência. 0 alívio da actividade disfuncional na memória para os compostos representativos da presente invenção encontra-se representado no quadro I seguinte.

QUADRO I

Dose Composto (mg/kg, sc)	Percentagem de animais com reversão da deficiência de memória induzida pela escopolamina
N-(1,2,5,6,7,8-hexa- -hidro-5-metil-2-oxo-5- -quinolinil) acetamida	0.16	20
l-metil-5-[(2-fenil- -etil)-amino]-5,6,7,8- -tetra-hidro-2(ÍH)- -quinolinona	1.0	33
N-(fenil-metoxi)-N-[2- -(fenil-metoxi)-5-5,6,7,8-
-tetra-hidro-quinolinil] acetamida	1.0	20
5-[[2-(4-metoxi-fenil) - etil]-amino]-1-metil- -5,6,7,8-tetra-hidro-2- (ÍH)-quinolinona	0.3	27
5-[[2-(3,4-dÍcloro- -fenil)-etil]amino]-1- -metil-5,6,7,8-tetra- -hidro-2(ÍH)-quinolinona	1.0	21
fisostigmina	0.31	20

alívio da actividade disfuncional da memória também é demonstrado num ensaio de inibição in vitro da actividade da acetil-colinesterase que constitui um ensaio para a determinação da capacidade de um fármaco para inibir a inactivação da acetil-colina que é um neurotransmissor implicado na etiologia das disfunções da memória e da demência de Alzheimer. Neste ensaio que é uma modificação de um teste escrito por G. L. Ellman, et al., Biochem Pharmacol ., 7, 88 (1961) foram preparados e utilizados os reagentes seguintes:

1· Tampão fosfato 0,05M (pH 7,2)

Preparou-se uma solução de mono-hidrato de fosfato de só dio monobásico (6,85 g) em água destilada (100 ml) e adicionou-se a uma solução de hepta-hidrato de fosfato de sódio dibásico (13.4 g) em água destilada (100 ml) até se obter um valor de pH de 7,2. Diluiu-se a solução de 1 para 10 com água destilada.

2. Substrato em tampão

Adicionou-se o tampão fosfato 0,05M (pH 7,2) a uma quantidade de acetil-tio-colina (198 mg) até se obter um volume total de 100 ml, isto é, uma quantidade suficiente (q.s.) até 100 ml.

³· Ácido 5,5—ditio—bis—nitro—benzóico em tampão

Adicionou-se o tampão fosfato 0,05M e uma quantidade de ãcido (pH 7.2) até se obter um volume total de 100 ml, isto é, uma quantidade suficiente (q.s.) até 100 ml.

4. Solução reserva de fármaco

Preparou-se uma solução reserva 2 milimolar do fármaco de ensaio numa quantidade suficiente de um solvente adequado, alternativamente em ãcido acético ou em dimetil-sulfóxido,ajustando-se o volume com ácido 5,5-ditio-bis -nitro-benzeno em tampão. A solução de fármaco de reserva foi diluída em série (1:10) de tal modo que a concentração final na proveta foi de 10”^ molar.

Decapitou-se ratazanas macho da estirpe Wistar, removeu-se-lhes rápidamente os cérebros, dissecou-se e separouse o corpo estriado, pesou-se e homogeneizou-se em 19 vo lumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão

fosfato de 0,05M (pH 7.2) utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adicionou-se uma fracção de 25 microlitros desta suspensão a 1 ml do veículo ou a concentrações variadas do fãrmaco de ensaio e procedeu-se à sua pré-incubação durante 10 minutos à temperatura de 37 sc. Mediu-se a actividade enzimãtica com um espectrofotómetro Beckman DU-50 utilizando as aplicações informáticas e os instrumentos seguintes.

1. Módulo Kinetics Soft-Pac #598273;

2. Programa #6 Kindata;

3. Fonte - Vis;

4. Comprimento de onda - 412 nm;

5. Aspiração - nenhuma;

6. Provetas - Provetas de 2 ml utilizando um amostrador automático de 6 posições;

7. Amostra virgem- 1 para cada concentração do substra to;

8. Intervalo de tempo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para determinações cinéticas;

9. tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos para determinações cinéticas;

10. gráfico - sim;

11. Span - escala automática entre limites;

12. Declive - crescente;

13. Resultados - sim (origina declive); e

14. Factor - 1.

Os reagentes foram adicionados às provetas das amostras virgens e às provetas das amostras de ensaio conforme se descreve a seguir:

1. Amostra virgem: 0,8 ml de ácido 5,5-ditio-bis-nitro-benzóico

0,8 ml de substrato em tampão

2. Controlo: 0,8 ml de ácido 5,5-ditio-bis-nitro-benzóico/enzima

0,8 ml de substrato em tampão

3. Farmaco:

0,8 ml de ácido 5,5-ditio-bis-nitro-benzóico/fãrmaco/enzima

0,8 ml de substrato em tampão

Os valores dos ensaios com amostras virgens foram determinados para cada experiência para controlar a hidrólise não enzimática do substrato e esses valores foram depois automáticamente subtraidos pelo programa Kindata disponível no módulo Kinetics soft-pac. Este programa calcula também a taxa de variação de absorvência para cada proveta.

Determinações dos valores CI_5Q

A concentração do substrato é 10 milimolar diluída a 1:2 no ensaio proporcionando uma concentra ção final de 5 milimolar. A concentração do ácido 5,5-ditio-bis-nitro-benzóico é de 0,5 milimolar proporcionando uma con centração final 0,25 milimolar.

% inibição = declive (controlo) - declive (fármaco) x 100% declive (controlo)

Os valores CI₅₀ foram calculados pelo algoritmo log-probit.

QUADRO II

Inibição da actividade de acetil-colinesterase Compostos Valores CI5Q (/xm)
5-[[2-(4-cloro-fenil)etil]- -amino]-5,6,7,8-tetra-hidro- -l-metil-2(IH)-quinolinona	6.6
5,6,7,8-tetra-hidro-5- -[[2-(4-metoxi-fenil)etil]amino]- -l-metil-2(IH)-quinolinona	9.6
5-[[2-(3,4-dicloro-fenil)etil]- -amino]-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil- -2(IH)-quinolinona	2.9
fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5- -[(2-fenil-etil)amino)- -l-propil-2(IH)-quinolinona	3.1
Fisostigmina	0.13

Consegue-se a reversão da deficiência de memória e também da deficiência de memória induzida pe la escopolamina quando os compostos da presente invenção 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas e compostos afins são administrados a pacientes que necessitem desse tratamento em doses eficazes, orais, parenterais e intravenosas, variáveis entre 0,1 e 100 mg/kg de massa corporal por dia. É partieularmente eficaz uma quantidade de aproximadamente 25 mg/kg de massa corporal por dia. Todavia faz-se observar que para qualquer paciente particular os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do referido composto. Também se faz observar que as doses agora especificadas são apenas exemplificativas e não pretendem de qualquer forma limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.

Entre os compostos da presente invenção refere-se:

a. 5-[[-(4-hidroxi-fenil)etil)]-amino-1-meti1-5,6,7,8-tetra -hidro-2(ÍH)-quinolinona;

b. N-[2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-5-quinolinil]-N-metoxi-propionamida;

c. 1-(2-fenil-etil)-5-(1-propoxi-amino)-5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona;

d. 1,5-dimetil-5-(1-piperidinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona;

e. 2-hidroxi-5-metil(1-piperazinil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinona;

f. l,5-dimetil-5-(4-morfolinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2(ÍH)-quinolinona; e

g. 2-hidroxi-5-metil-5-(4-tio-morfolinil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;

• h. l,5-dimetil-5-[3-(propinil)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro. -2(ÍH)-quinolinona.

Λ?'

i. 5-amino-l,5,6,7-tetra-hidro-l,5-dimetil-2H-l-piridin-2-ona.

É possível administrar quantidades eficazes dos compostos da presente invenção a um paciente recorrendo a um qualquer dos diversos métodos conhecidos, por exemplo, por via oral utilizando cápsulas ou comprimidos, por via parenteral utilizando soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos por via intravenosa sob a forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre,apesar de serem eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais por adição farmaceuticamente aceitáveis, por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.

Os sais por adição farmacêuticamen te aceitáveis preferenciais englobam os sais e ãcidos minerais, por exemplo, os sais obtidos com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, os sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiônico e semelhantes, os sais com ácidos carboxílicos dibásicos tais como, por exemplo, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido oxálico e semelhantes, e ainda os sais de ãcidos carboxílicos tribásicos tais como, por exem pio, o ácido carboxi-succínico, o ácido cítrico e semelhantes.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, também podem ser encerrados en cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica oral os referidos compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, pilulas, cápsulas, eli xires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,5% de composto activo mas essa quantidade pode variar consoante a forma particular utilizada e pode estar convenientemente situada entre 4% e 75% em pedo da unidade. A quantidade de composto existente numa dessas composições é tal que se

obtenha uma dose adequada. As composições e preparações prefe renciais em conformidade com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária para dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg de composto activo.

Os comprimidos, as pílulas, as cãpsu las, as drageias e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes; um ligante tal como a celulose microcristalina, a goma alcantira ou a gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ãcido algínico, o primogel, o amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio ou o Sterotex; um agente deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; podendo adicionar-se também um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou o aroma de laranja. No caso de a unidade de dosagem ser uma cápsula esta pode conter, para além das substâncias do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de dosagem podem conter substâncias diversas que modifiquem a forma física de unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos com postos activos, sacarose que constitui o agente edulcorante e ainda alguns conservantes, tintas e corantes e também aromas. As substâncias utilizadas para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de qualquer compos to anteriormente referido, mas essa quantidade pode variar entre 0,5% e 50% do seu peso, aproximadamente. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma uni27

dade de dosagem parenteral contém entre 0,5 e 100 mg de composto activo.

As soluções ou suspensões podem conter também os ingredientes seguintes: um diluente estéril tal como a ãgua para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; agentes anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bi-sulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos ou os fosfatos e ainda agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parenterais podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Os exemplos seguintes têm como objeç tivo ilustrar a presente invenção sem constituírem qualquer limitação.

EXEMPLO 1

5.6.7.8- tetra-hidro-5-oxo-2-(fenil-metoxi)-quinolina Preparou-se uma suspensão de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(ÍH)-quinolinona (33.0 g),carbonato de prata (35.0 g) , brometo de benzilo (44.4 g) e tolueno (400 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 72 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. A trituração do re síduo com éter de petróleo proporcionou 45.6 g (83%) de produto.

EXEMPLO 2

5.6.7.8- tetra-hidro-5-hidroxi-5-metil-2-(fenil-metoxi)-quinolina

Gota a gota adicionou-se brometo de metil-magnésio (3.0 M em éter dietílico, 47 ml) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2-(fenil-metoxi)quinolina (29.6 g) em tolueno (11) à temperatura de osc. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente sob agitação. Depois temperou-se a mistura de reacção com uma

solução aquosa saturada de cloreto de amónio, procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 31.7 g (92,0%) de produto.

EXEMPLO 3

Hemi-fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-2-(fenilmetoxi) -5-quinolinamina

Adicionou-se uma porção de ácido trifluoro-acético (17.4 g) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-2-(fenil-metoxi) -quinolin-5-ol (41 g) e de fenil-metoxi-amina (47 g) em tolueno (770 ml) â temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas e depois temperou-se com uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A purificação por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, eluição feita com uma mistura de acetato de etilo/hexanos) proporcionou 44.2 g (77%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil -N,2-bis-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina.

Tratou-se gota a gota uma porção de solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-N,2-bis-(fenil-metoxi) quinolinamina (30.3 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) com complexo de borano/tetra-hidrofurano (IM em tetra-hidrofurano 243 ml) à temperatura de OSC. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 2 horas arrefeceu-se para a temperatura de 02C e adicionou-se-lhe água (30 ml) . Concentrou-se a mistura no vácuo, adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio a 20% (50 ml) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1.5 horas. Arrefeceu-se a mistura, acidificou-se com ácido clorídrico 6N e lavou-se com éter dietílico. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de potássio extraiu-se a mistura

com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se uma porção de 2.9 g do resíduo (19,6 g) em acetato de etilo e depois tratou-se a solução obtida com uma quantidade equivalente de ácido fumãrico. Recolheu-se o precipitado tendo-se obtido 2,68 g (68%) de produto, pf 189-190QC.

ANÁLISES:

calculado para C₁₉H₂₂N₂O₃: 69,92%C 6,79%H 8,58%N Encontrado: 69,59%C 6,73%H 8,55%N

EXEMPLO 4

Cloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-amino-5-metil-2(1H)-cruinolinona

Preparou-se uma solução de dicloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-2-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina (9,5 g) e de paládio a 10% sobre carvão (73 0 mg) em etanol absoluto (500 ml) e agitou-se num aparelho de hidrogenação de Parr em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 55 psi até cessar a absorção de hidrogénio. Removeu-se o catalizador por filtração e neutralizou-se o filtrado com 4-polivinil-piridina e depois concentrou-se. Com o resíduo preparou-se uma suspensão em metanol quente e recolheu-se o sólido obtido. Combinou-se esse sólido, com a substância que cristalizou a partir do metanol para proporcionar 3,36 g (56%) de produto, pf. 214-2162C. (dec).

ANÁLISES:

Calculado para C_1QH₁₅N₂O: 55,94%C 7,04%H 13,05%N

Encontrado: 55,71%C 7,02%H 12,91%N

EXEMPLO 5

5,6,7,8-tetra-hidro-5-amino-l,5-dimetil-2(1H)-guinolinona

Preparou-se uma mistura de hidreto de sódio (50% em óleo 2,9 g) , de cloridrato de 5-animo-5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-2(1H)-quinolinona (5,43 g) e de dimetil-formamida (370 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo (3,97 g) e dei xou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 20 horas. Concentrou-se a mistura de reacção no vá cuo e lavou-se o resíduo com dicloro-metano. Efectou-se a concentração dos produtos de lavagem,dissolveu-se o re síduo numa mistura de acetato de etilo e de metanol e tratou-se com 0,5 equivalentes de ácido fumárico. Combinou-se o precipitado (2,65 g) vom uma amostra de 1,9 g obtida noutra experiência e depois tratou-se o material combinado utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 5% e extraiu-se com dicloro-metano. Concentrou-se o extrato. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 2,1 g (23%) do produto, pf. 166-167,52C ANÁLISES:

Calculado para C_1;LH₁₆N₂O: 68,72%C 8,39%H 14,57%N

Encontrado: 68,68%C 8,37%H 14,52%N

EXEMPLO 6

N,2-bis(fenil-metoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-N,5-dimetil-5-quinolinamina

Gota a gota adicionou-se metil-lítio (1,4 M em éter dietílico, 37,7 ml) durante 20 minutos, a uma solução de N,2-bis(fenil-metoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-5-quinolinamina (18,1 g) em tetra-hidrofurano (20 ml), à tem peratura de -78SC. Deixou-se a mistura aquecer até à tem peratura ambiente durante 2 horas e depois agitou-se â temperatura ambiente durante mais 1 hora. Temperou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cro matografia em líquido de elevado rendimento (gel sílica, fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/ /hexano) para proporcionar 12,3 g (65%) de produto.

EXEMPLO 7

5,6,7,8-tetra-hidro-N,5-dimetil-2-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina

Tratou-se gota a gota uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-N,5-dimetil-N,2-bis-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina (12,3 g) em tetra-hidrofurano (160 ml), à temperatura de osc com complexo de borano/tetra-hidrofurano, (1 M em tetra-hidrofurano 63,4 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se para a temperatura de 02c e adicionou-se-lhe água (30 ml) . Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo adicionou-se-lhe uma solução de hidróxido de potássio a 20% (60 ml) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e lavou-se com éter dietílico. Alcalinizou-se a fase aquosa utilizando uma solução de hidróxido de potássio a 20% e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 6,3 g (92%) de produto.

EXEMPLO 8

Cloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-5-(metil-amino)-2-(IH)-quinolinona

Preparou-se uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-N,5-dimetil-2-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina (6,3 g) em etanol (500 ml) e acidificou-se para um valor próximo de pH2 utilizando uma solução de ácido clorídrico em 2-propanol. Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (315 mg) e agitou-se a mistura num aparelho de hidrogenação de Parr em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 55 psi até cessar a absorção do hidrogénio. Recolheu-se o cata lisador e neutralizou-se o filtrado com 4-polivinil-piridina. Concentrou-se a solução no vácuo até se obter um volume de cerca de 75 ml e adicionou-se éter de dietílico. Recebeu-se o precipitado por filtração primeiro a partir de metanol e depois a partir de uma mistura de água/2-propanol para proporcionar 1,3 g (25%) de produto, pf. 190-1952C (dec).

ANÁLISES:

Calculado para C₁₁H₁₇CIN₂O: 57,77%C 7,49%H 12,25%N

Encontrado: 57,36%C 7,46%H 12,11%N

EXEMPLO 9

5.6.7.8- tetra-hidro-5-metil-5-hidroxi-2-(fenil-metoxi)-5-(fenil-metil)-quinolina

Gota a gota adicionou-se cloreto de benzil-magnésio (1,0 M em éter dietílico 175 ml) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidroxi-5-oxo-2-(fenil-metoxi)-quinolinona (37,0 g) em 1,4 1 de tolueno à temperatura de 02c. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e adicionou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 50,0 g de produto.

EXEMPLO 10

5.6.7.8- tetra-hidro-2-(fenil-metoxi)-5-(fenil-metil)-5-quinolinamina.

Adicionou-se uma porção de ácido trifluoro-acético (16,6 g) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-hidroxi-2-(fenil-metoxi)-5-(fenil-metil)quinolina (50 g) de fenil-me toxi-amina (44,8 g) em tolueno (600 ml) à temperatura am biente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente duran te 19 horas e depois temperou-se a mistura de reacção com uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução sa lina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A purificação por cromatografía em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com

uma mistura de acetato de etilo/hexanol) proporcionou 40,0 g (61%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-N,2-bis-(fenil-metoxi)-5-(fenil-metil)-5-quinolinamina.

Tratou-se gota a gota uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-N,2-bis-(fenil-metoxi)-5-(fenil-metil)-5-quinolinami na (40,0 g) em tetra-hidrofurano (90 ml) com complexo de borano/tetra-hidrofurano (1 M em tetra-hidrofurano, 267 ml) à temperatura de O^c. Manteve-se a solução aquecida ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se para a temperatura de 02C e adicionou-se-lhe água (30 ml) . Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo, adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio a 20% (60 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e lavou-se com éter dietílico. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de potássio a 20% e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 19,1 g (37,0%) de produto.

EXEMPLO 11

Cloridrato de 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-5-(fenil-metil)-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-(fenil-metil)-2-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina (19,1 g) e de paládio a 10% sobre carvão (1,5 g) em etanol (11) e acidificou-se para um valor próximo de pH-2-3 utilizando uma solução de 2-propano/ácido clorídrico. Agitou-se a mistura num aparelho de hidrogenação de Parr em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 55 psi até cessar a absorção de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por fil tração, neutralizou-se o filtrado com 4-polivinil-piridi na e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com uma mistura de metanol e de acetato de etilo. Recolheu-se o preçi pitado e deixou-se recristalizar a partir de uma mistura

de água/metanol/acetato de etilo para proporcionar 4,6 g (28%) de produto, pf 235-238SC (dec) em duas colheitas.

ANÁLISES:

Calculado para C₁₆H₁₉CIN₂O: 66,09%C 6,59%H 9,63%N

Encontrado: 65,83%C 6,68%H 9,56%N

EXEMPLO 12

N-Γ 5,6,7,8-tetra-hidro-5-metil-2-(fenil-metoxi)-5-guinolinill-acetamida

Gota a gota adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (70 ml) dutante 45 minutos a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-hidroxi-5-metil-2-(fenil-metoxi)guinolina (14,0 g) em acetonitrilo (200 ml) à temperatura de osc. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas, verteu-se sobre gelo e alcalinizou-se para o valor de pH 8 utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Extraiu-se a fase aguosa com acetato de etilo, lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo). Procedeu-se à recolha das fracções adeguadas e evaporou-se. A recristalização (duas vezes) do resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos proporcionou 2,60 g (16%) de produto,

p.f. 153-1542C ANÁLISES:

Calculado para ε₁₉Η₂₂Ν₂02^: 73,52%C 7,14%H 9,02%N

Encontrado: 73,88%C 7,12%H 9,02%N

EXEMPLO 13

N-(1,2,5,6.7,8-hexa-hidro-5-metil-2-oxo-5-cruinolinil-acetamida

Preparou-se uma solução de cloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-[5-metiI-2-(fenil-metoxi)-5-guinolinil]acetamida (4,5 g) e de paládio a 10% sobre carvão (225 mg) em etanol absoluto (250 ml) e agitou-se num aparelho de hidrogenação de Parr em atmosfera de hidrogénio à pressão inicial de 55 psi até cessar a absorção de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração, neutralizou-se o filtrado com 4-polivinil-piridina e concentrou-se a mistura. Combinou-se o resíduo com uma amostra de 1,79 g obtida noutra experiência. A recristalização a partir de etanol absoluto proporcionou 2,81 g (60%) de produto,

p.f. 235-2372C (decomposição).

ANÁLISES:

Calculado para ^ci2^Hi6^N2°2^: 65,43%C 7,32%H 12,72%N

Encontrado: 65,02%C 7,27%H 12,54%N

EXEMPLO 14

Cloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-Γ(2-fenil-etil)aminol-2 fÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-(fenil-metoxi)-5-oxoquinolina (10.0 g) e de uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sulfónico (206 mg ) e aqueceu-se ao refluxo em tolueno (200 ml) com remoção azeotrópica da água durante 36 horas. Deixou-se a solução arrefecer e lavou-se com água. Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano, lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,4 g) a uma solução do resíduo e de álcool etílico (125 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 12,5 g (92%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-(2-fenetil-amino)-2-(fenil-metoxi)-quinolina.

Converteu-se o composto 5,6,7,8-tetra-hidro-5-(2-(fenetíl-amino)-2-(fenil-metoxi)-quinolina (12,5 g) no seu

cloridrato. Preparou-se uma solução desse cloridrato e de paládio a 10% sobre carvão (830 mg) em metanol (11) e agitou-se num aparelho de hidrogenação de Parr em atmosfera de hidrogénio à pressão inicial de 55 psi até cessar a absorção de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração e neutralizou-se o filtrado com 4-polivinil-piridina e concentrou-se. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de metanol/acetato de etilo proporcionou 2,68 g de produto,

p.f. 200-2022C (dec).

Obteve-se mais uma quantidade de 2,2 g de produto a partir de outros licores:

Rendimento global de 42%.

ANÁLISES:

Calculado para C₁₇H₂₁C1N₂O 66,99%C 6,94%H 9,19%N Encontrado: 66,85%C 6,96%H 9,12%N

EXEMPLO 15

Mono-hidrato do dicloridrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-Γ( 2-fenil-etil)amino1-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de fenetil-amina( 6,0 g) , de 5,

6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(IH)-quinolinona (8,Og) e de uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sul fónico em tolueno (90 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas com remoção azeotrópica da ãgua. Deixou-se a solução arrefecer e lavou-se com água. Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Lavou-se o resíduo com hexanos e decantou-se o solvente. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,82 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (160 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo, temperou-se o resíduo com água e concentrou-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina os ex tractos orgânicos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado.

Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Concentrou-se a mistura no vácuo e dissolveu-se o resíduo em etanol. Adicionou-se-lhe acetato de etilo, recolheu-se o precipitado e deixou-se recristalizar este precipitado duas vezes a partir de uma mistura de etanol/acetato de etilo para proporcionar 4,0 (24%) de produto,

p.f. 163-1662C (amacia a 1422C).

ANÁLISES:

Calculado para C₁₈H₂₆C1₂N₂O₂: 57,91%C 7,02%H 7,50%N

Encontrado: 57,97%C 6,93%H 7,47%N

EXEMPLO 16

5,6,7,8-tetra-hidro-N,2-bis-(fenil-metoxi)-5-quinolinamina.

Preparou-se uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2-(fenil-metoxi)quinolina (20 g) de cloridrato de 0-benzil-hidroxi-amina (19 g) , e de acetato de sódio (9,8 g) numa mistura 1:1 de etanol e água (200 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Decantou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de 5% de acetato de etilo/hexanos). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 21,5 (76%) de éter benzílico de 5,6,

7,8-tetra-hidro-5-oxo-2-(fenil-metoxi)quinolina-óxima. Preparou-se uma solução de éter benzílico 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2-(fenil-metoxi)-quinolina-óxima 20,3 g) em ácido acético (280 ml) e tratou-se com ciano-boro-hidreto de sódio (14,2 g) à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas arrefeceu-se a mistura para a temperatura de osc e acidificou-se com ácido clorídrico 6N. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de potássio e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel sílica, fazendo a

eluição com uma mistura de 20% de acetato de etilo/hexanos). Recolheu-se as fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 12,0 g (60%) de produto.

EXEMPLO 17

Cloridrato de N-(fenil-metoxi)-N-Γ5,6,7,8-tetra-hidro-2-(fenil-metoxi)-5-quinolinil] acetamida.

Adicionou-se anidrido acético (3,77 g) a uma solução de Ν,Ν-dimetil-amino-piridina (0,2g) e de N,2-bis-(fenil-me toxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5-quinolinamina (12,1 g) em dicloro-metano (170 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas, diluiu-se com dicloro-metano e extraiu-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se com uma solução salina os extractos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em metanol e acidificou-se com uma solução de 2-propanol/ácido clorídrico. Evaporou-se a mistura e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura etanol/acetato de etilo para proporcionar 7,64 g (52%) de produto, p.f. 125-1262C.

ANÁLISES:

Calculado para ^C25^H27^CIN2°3: 68,41%C 6,20%H 6,38%N

Encontrado: 68,33%C 6,20%H 6,37%N

EXEMPLO 18

5,6,7,8-tetra-hidro-5-Γ(2-fenil-etil) aminol-1-(2-propenil)-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(IH)-quinolinona (20,0g), de hidreto de lítio (1,57 g) e de dimetil-formamida (800 ml) e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 25sc sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe 3-bromo-propeno (15,5g) e depois agitou -se a mistura durante mais 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavou39

-se com uma solução de salina os extractos orgânicos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com éter de petróleo para proporcionar 15,7 g (63%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-(2-propenil)-2 (ÍH)-quinolinona. Preparou-se uma mistura de fenetil-amina (6,1 g), de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-(2-propenil)-2(1H)-quinolinona (10,0 g) e de uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sulfónico e aqueceu-se ao refluxo, em tolueno (150 ml) , com remoção azeotrópica da ãgua durante 18 horas. Deixou-se a solução arrefecer e lavou-se com ãgua. Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano, lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,8 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (150 ml) e depois agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Concentrou-se a mistura no vácuo e temperou-se o resíduo com água. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou -se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 13,6 g (89%) de produto. A recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico/éter de petróleo proporcionou uma amostra analítica,

p. f. 60-622C.

ANÁLISES:

Calculado para C_2OH₂₄N₂O: 77,89%C 7,84%H 9,08%N

Encontrado: 78,06%C 7,65%H 9,10%N

EXEMPLO 19

Fumarato de 5-rr2-(3,4-dicloro-fenil)etil1aminol-5,6_>7,8-tetra-hidro-l-(2-propenil-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(3,4-dicloro-fenil)etilamina (3,8 g) , de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-(2-propenil)-2(1H)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico(225 mg) em tolueno (50 ml) e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 24 horas. Adicionou-se mais 1 g da amina e aqueceu-se a mistura durante mais 24 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se a mistura no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,56 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (50 ml) e agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo e temperou-se o resíduo com água. Extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cro matografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4,03 g (73%) de produto básico. Dissolveu-se o produto em etanol, tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fumárico e concentrou-se a mistura no vácuo. 0 resíduo recristalizou a partir de etanol para proporcionar uma amostra analítica,

p. f. 160-1612C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₄H_2ÕC1₂N₂O₅: 58,43%C 5,31%H 5,68%N

Encontrado: 58,41%C 5,61%H 5,67%N

EXEMPLO 20

Fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-[(2-fenil-etil)aminol-1-pro pil-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-[(2-fenil-etil)amino]-(2-propenil)-2(1H)-quinolinona (4,68 g) e de paládio a 10% sobre carvão (0.47 g) em etanol (100 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica durante 3 horas. Filtrou-se a mistura através de celite e concentrou-se o filtrado. 0 resíduo

solidificou em repouso. Dissolveu-se o sólido em etanol e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fumárico. Evaporou-se a mistura e deixou-se recristalizar o resíduo duas vezes, primeiro a partir de uma mistura de etanol/acetato de etilo e depois a partir de etanol para proporcionar 4,63 g (71%) de produto,

p. f. 151—1532c.

ANÁLISES:

Calculado para C24^H30^N2°5^: 67,59%C 7,09%H 6,57%N

Encontrado: 67,61%C 7,09%H 6,59%N

EXEMPLO 21

Fumarato de 5-ΓΓ2-(3,4-dicloro-fenil)etillaminol-5,6,7,8-tetra-hidro-1-(fenil-metil)-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(1H)-quinolinona (5,0 g), de hidreto de lítio (0,37 g) e de dimetil-formamida (200 ml) e agitou-se à temperatura de 252C durante 3 horas. Adicionou-se-lhe brometo de ben zilo (5,5 g) e agitou-se durante 20 horas. Adicionou-se-lhe água depois concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Procedeu-se â separação das camadas e lavou-se com água a fase orgânica combinada e depois lavou-se com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com hexanos para proporcionar 4,5 (58%) de

5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-fenil-metil-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(3,4-dicloro-fenil)etil-ami na (2,7 g) , de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-fenil-metil-2(IH)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfó nico (180mg) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 25 horas. Adicionou-se mais 1 g da amina e aqueceu-se a mistura durante mais 63 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,45 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura â temperatura ambi42

ente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se com solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4,0 g (80%) de produto básico. Dissolveu-se o pro duto básico em etanol quente e tratou-se uma quantidade equivalente de ácido fumárico. Removeu-se o solvente e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de etanol/acetato de etilo para proporcionar 3,0 g de uma amostra analítica,

p. f. 176-1782C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂gH₂₈Cl₂N₂O₅: 61,88%C 5,19%H 5,15%N

Encontrado: 61,59%C 5,16%H 5,07%N

EXEMPLO 22

Fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-Γ(fenil-metil)amino 1-2 (1H)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de benzil-amina (2,2 g), de 5,

6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(1H)-quinolinona(3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (0,13 g) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da ãgua durante 40 horas. Adicionou-se mais 0,98 g da amina e 0,1 g de ácido para-tolueno-sulfónico. Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 24 horas e depois arrefeceu-se. Concentrou-se a mistura no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com solução salina, as camadas orgânicas combinadas. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o

resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 3,1 g (69%) de produto básico. Dissolveu-se o produto básico em etanol e tratou-se com 1.34 g de ácido fumárico para proporcionar o correspondente fumarato,

p. f. 159-1612C.

ANÁLISES:

Calculado para ^21^24^205: 65,61%C 6,29%H 7,29%N

Encontrado: 65,23%C 6,32%H 7,11%N

EXEMPLO 23

5-Γ[2-(4-trifluoro-metil-fenil)etil]amino1-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-trifluoro-metil-fenil)etil)amina (4,1 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(ÍH)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (256 mg) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água, durante 40 horas. Adicionou-se mais 2,0 g da amina e manteve-se a mistura ao refluxo durante mais 36 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se a mistura no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução de resíduo em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos para proporcionar em duas colheitas uma quantidade de 3,8 g (65%) de produto,

p. f. 104-1062C.

ANÁLISES:

Calculado para C_igH₂₁F₃N₂O: 65,13%C 6,04%H 7,99%N

Encontrado: 65,13%C 6,16%H 7,97%N

EXEMPLO 24

5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-ΓΓ 2-(4-nitro-fenil)etil)aminol-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-nitro-fenil)etil-amina (3,4 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(ÍH)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (256 mg) em 70 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante um período de 72 horas. Adicionou-se mais 1,0 g da amina decorridas 24 e 48 horas. Deixou-se a solução resultante arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (70 ml) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se a mistura no vácuo. Temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por eromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de etanol/acetato de etilo) para proporcionar 3,8 g (69%) de produto. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou uma amostra analítica,

p. f. 138-1392C.

ANÁLISES:

Calculado para ^ci8^H21^N3°3^: 66,04%C 6,47%H 12,84%N

Encontrado: 65,82%C 6,19%H 12,66%N

EXEMPLO 25

5-Γ Γ2-(4-cloro-fenil)etillamino15,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-cloro-fenil)etil-amina (5,8 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(ÍH)-quinolinona (5,5 g) e de uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sulfónico em 90 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 40 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no

Α

Λ

vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,1 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (90 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos proporcionou 6,55 g (67%) de produto,

p. f. 110-1122C.

ANÁLISES:

Calculado para C₁₈H₂₁N₂0: 68,24%C 6,68%H 8,84%N

Encontrado: 68,36%C 6,74%H 8,78%N

EXEMPLO 26

5,6,7,8-tetra-hidro-5-Γ Γ2-(4-metoxi-fenil)-etillamino1-1-metil-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-metoxi-fenil)etil-amina (5,6g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(1H)-quinolinona (5,5 g) e de uma quantidade catalítica de ãcido para-tolueno-sulfónico em 90 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 39 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,1 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (90 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Lavou-se o resíduo com éter dietílico para proporcionar 7,8 g (81%) de produto. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos proporcionou uma amostra analítica, p. f. 97-992C.

ANÁLISES:

Calculado para C_igH₂₄N₂O₂ Encontrado:

73,05%C 7,74%H 8,97%N

73,38%C 7,48%H 9,01%N

EXEMPLO 27

Fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-rr2-(4-metil-fenil) etil1amino1-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-metil-fenil)etil-amina (2,7 g) 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(ÍH)-quinolinona (3,0 g) e de uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sulfónico em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 42 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,64 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em etanol, tratou-se com 1,9 g de ácido fumárico e deixou-se o sal obtido recristalizar. A recristalização a partir de uma mistura de etanol/éter 2-isopropílico proporcionou 3,87 g (56%) de produto,

p. f. 158-1612C.

ANÁLISES:

Calculado para <^23^Η28^Ν2°5^: 66,97%C 6,84%H 6,79%N

Encontrado: 67,05%C 6,88%H 6,78%N

EXEMPLO 28

5-ΓΓ2-(2,4-dicloro-fenil)etil]aminol-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-l-metil-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(2,4-dicloro-fenil)etil-ami na (3,8 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2-(ÍH)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (256 mg) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 40 horas. Adicionou-se mais 2,0g da amina e manteve-se a mistura ao refluxo durante 36 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (50

ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos proporcionou 2,5 g (42%) de produto, p. f. 102-103QC.

ANÁLISES:

Calculado para C₁₈H₂₀Cl₂N₂O: 61,55%C 5,74%H 7,97%N

Encontrado: 61,66%C 5,86%H 8,03%N

EXEMPLO 29

5—ΓΓ2—(3,4-dicloro-fenil)etil]amino]-5.6,7,8-tetra-hidro-l-metil-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(3,4-dicloro-fenil)etil-ami na (3,8 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2-(1H)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (130 mg) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 41 horas. Adicionou-se mais 1 g da amina e mais 0,1 g de ácido para-tolueno-sulfónico e .aqueceu-se a mistura durante mais 24 horas. Deixou-se a solução arrefecer e recolheu-se o precipitado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em etanol quente e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fumárico. Recolheu-se o sólido obtido e deixou-se recristalizar a partir de etanol para proporcionar 3,8 g (48%) de produto, p. f. 172-1732C.

ANÁLISES:

Calculado para ^C22^H24^C12^N2°5 Encontrado:

56,54%C 5,18%H 5,99%N

56,45%C 5,04%H 5,91%N

EXEMPLO 30

5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-r Γ2-(2,2-difenil)etillaminol-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2,2-difenil-etil-amina (4,3g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(IH)-quinolinona (3,0 g) e de acido para-tolueno-sulfónico (256 mg) em 70 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 24 horas. Adicionou-se mais 2,0g da amina e manteve-se a mistura ao refluxo durante 24 ho ras. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vacuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (70 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos proporcionou 3,4 g (57%) de produto, p. f. 110-1122C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₄H₂₆N₂O: 80,41%C 7,31%H 7,81%N

Encontrado: 80,42%C 7,44%H 7,63%N

EXEMPLO 31

Fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-r(3-fenil-propil)aminol-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 3-fenil-propil-amina (2,7 g) , de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(IH)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (130 mg) em 50 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 24 horas. Adicionou-se mais 1 g da amina e mais 0,1 g de ácido para-tolueno-sulfónico e aqueceu-se a mistura durante mais 18 horas. Deixou-se a

solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,6 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em etanol quente, tratou-se com hexanos muma quantidade equivalente de ácido fumárico para proporcionar 5,5 g (80%) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou uma amostra analítica,

p. f. 171-1732C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂3^H28^N2°5^: 66,97%C 6,84%H 6,79%N

Encontrado: 66,77%C 6,78%H 6,78%N

EXEMPLO 32

Fumarato de 5-ΓΓ2-(4-cloro-fenil)etillaminol-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7,7-trimetil-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-7,7-dimetil-5-oxo-2(IH)-quinolinona (15,0 g) , de iodeto de metilo (12,3 g) de carbonato de potássio (21,6 g) em dimetil-formamida (230 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 21 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e filtrou-se a mistura. Lavou-se o filtrado com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 8,1 g (50%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l, 7,7-trimetil-2(IH)-quinolinona. Preparou-se uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-(4-cloro-fenil)etil-amina (3,6 g) , de 1,7,7-trimetil-5-oxo-2(IH)-quinolinona (4,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (0,11 g) em 60 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 48 horas após o que se adicionou mais 3,6 g de amina e mais 0,1 g de ácido para-tolueno-sulfónico.

Manteve-se a mistura ao refluxo durante um período total de 72 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,0 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com 0,74 g de ácido fumárico. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo com acetato de etilo para proporcionar 2,8 g (31%) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou uma amostra analítica,

p. f. 155-1562C.

ANÁLISES:

Calculado para ^C24^H29^C1N2°5^: Encontrado:

62,54%C 6,34%H 6,08%N

62,32%C 6,21%H 6,43%N

EXEMPLO 33

5-Γ Γ2-(3,4-dicloro-fenil)etil1amino]-5,6,7,8-tetra-hidro-l-propil-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(3,4-dicloro-fenil)etil-amina (4,2 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-propil-5-oxo-2(1H)-quinolinona (3,5 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (257 mg) em 70 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 40 horas. Adicionou-se mais 1 g da amina decorridas 40 e 64 horas. Aqueceu-se a mistura durante um período total de 88 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,60 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (70 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran51

te 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4,8 g (75%) de produto . A recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionou uma amostra analítica,

p. f. 105-1072C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₀H₂₄C1₂N₂0: 63,33%C 6,38%H 7,38%N

Encontrado: 63,10%C 6,22%H 7,36%N

EXEMPLO 34

Fumarato de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-rΓ2-(1-naftil)etill amino]-2(1H)-qulnolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(l-naftil)etil-amina (3,7g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-oxo-2(1H)-quinolinona (3,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (256 mg) em 70 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 24 horas. Adicionou-se 2 g da amina e aqueceu-se a mistura durante 24 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,60 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (70 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de metanol/ /acetato de etilo) para proporcionar 4,59 g (82%) de produto. Dissolveu-se o produto em metanol e tratou-se

com uma quantidade equivalente de ácido fumárico. Evaporou-se a solução no vácuo e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de metanol. Agitou-se o sólido resultante em metanol quente e filtrou-se a mistura para proporcionar uma amostra analítica,

p. f. 189-1912C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₆H₂₈N₂O₅: 69,33%C 6,29%H 6,25%N

Encontrado: 69,38%C 6,39%H 6,21%N

EXEMPLO 35

Cloridrato de 5-ΓΓ2-(4-cloro-fenil)etillaminol-5,6,7,8-tetra-hidro-1-(2-propenil)-2(ÍH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 2-(4-cloro-fenil)etil-amina (5,5 g) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-(2-propenil)-2(ÍH)-quinolinona (6,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (450 mg) em 100 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da ãgua durante 24 horas. Adicionou-se 2 g da amina e aqueceu-se a mistura durante 48 horas. Deixou-se a solução arrefecer e concentrou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,12 g) a uma solução do precipitado em álcool etílico (100 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 8,50 g (85%) de produto. Dissolveu-se uma porção de produto em metanol e tratou-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Evaporou-se a mistura no vácuo e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de uma mistura de metanol/éter isopropílico para proporcionar uma amostra analítica,

p. f. 175-1772C.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₀H₂₄Cl₂N₂O: 63,33%C 6,38%H 7,38%N

Encontrado: 63,00%C 6,53%H 7,03%N

EXEMPLO 36

Fumarato de 5-ΓΓ2-(4-cloro-fenil)etill aminol 5,6,7,8-tetra-hidro-l-propil-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 5-[[2-(4-cloro-fenil)etil]-amino]-5,6,7,8-tetra-hidro-l-(2-propenil)-2(1H)-quinoli nona (4,5 g) e de paládio a 10% sobre carvão (0,45 mg) em etanol 100 ml e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Filtrou-se a mistura através de celite e concentrou-se o filtrado. Filtrou-se o resíduo através de gel de sílica (fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol) e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em etanol,tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fumarico e deixou-se o sal obtido cristalizar. Recolheu-se o precipitado para proporcionar 3,0 g (50%) de produto,

p. f. 166-168SC.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₄H₂gClN₂O₅: 62,54%C 6,34%H 6,08%N

Encontrado: 62,73%C 6,19%H 6,05%N

EXEMPLO 37

Fumarato de 5-Γ[2-f3,4-dicloro-fenil)etillaminol-l-hexil-5,

6,7,8-tetra-hidro-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(1H)-quinolinona (10,0g), de hidreto de lítio (0,78 g) e de dimetil-formamida (400 ml) e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 25sc sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe 1-bromo-hexano (10,6g) e agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa em acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina os extratos orgânicos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por

cromatográfia em líquido de elevado rendimento (gel de sílica, duas colunas, fazendo a eluição com uma mistura a 50% de acetato de etilo/hexano). Recolheu-se as fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 4,6 g (31%) de l-hexil-5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2 (IH)-quinoli nona. Adicionou-se rápidamente e gota a gota tetra-isopropóxido de titãnio (11,6 g) a uma suspensão de 1-hexil-5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(lH)-quinolinona (4,6 g) e de 3,4-dicloro-fenetil-amina (7,0 g) em acetonitrilo (38 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e depois adicionou-se água e dicloro-metano. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Filtrou-se as fases orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (706 mg) a uma solução de resíduo em álcool etílico (80 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a mistura no vácuo, temperou-se a mistura com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatográfia em líquido de elevado rendimento sobre gel de sílica (fazendo a eluição com uma mistura de 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 5,8 g (74%) de produto. Dissolveu-se este produto em etanol e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fumãrico. Concentrou-se a mistura no vácuo, adicionou-se-lhe acetato de etilo e deixou-se o produto cristalizar para proporcionar uma amostra analítica,

p. f. 160-162^sC.

ANÁLISES:

Calculado para C₂₇H₃₄C1₂N₂O₅: 60,34%C 6,38%H 5,21%N

Encontrado: 60,01%C 6,26%H 5,05%N

EXEMPLO 38

Maleato de 5-ΓΓ2-(3,4-dicloro-fenil)etil]amino]-5,6,7,8-tetra-hidro-1-(3-metil-2-butenil)-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-(2(IH)-quinolinona (10,0 g) , de hidreto de lítio (0,79 g) de dimetil-formamida (400 ml) e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 25sc sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe brometo de 3-metil-butenilo (10,6 g) e depois agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa em acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina os extratos orgânicos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com éter de petróleo para proporcionar 10,5 g (74%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-(3-metil-2-butenil)-5-oxo-2(IH)-quinolinona.

Preparou-se uma solução de 3,4-dicloro-fenetil-amina (7,9 g) , de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-(3-metil-2-butenil)-5-oxo-2(IH)-quinolinona (8,0 g) e de ácido para-tolueno-sulfónico (526 mg) em 100 ml de tolueno e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrópica da água durante 18 horas. Adicionou-se 2 g da amina e aqueceu-se a mistura durante mais 68 horas. Deixou-se a solução arrefecer e evaporou-se no vácuo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,3 g) a uma solução do resíduo em álcool etílico (100 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em líquido de elevado rendimento sobre o gel de sílica (fazendo a eluição com uma mistura de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 11,5 g (82%) de produto com o aspecto de um óleo. Dissolveu-se o produto em etanol quente e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido maleico. Deixou-se a solução arrefecer e recolheu-se o precipitado para proporcionar uma amostra analítica,

p. f. 103-1072C.

ANÁLISES:

Calculado para ^C26^H30^C12^N2°5^: 59,89%C 5,80%H 5,37%N

Encontrado: 59,35%C 5,51%H 5,32%N

EXEMPLO 39

5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-Γ Γ2-f2-naftil)etillamino1-2(1H)

-quinolinona.

Adicionou-se rapidamente tetra-isopropóxido de titânio (10,5 g) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-OXO-2(1H)-quinolinona (3,0 g e de 2-(2-naftil)etil-amina (5,8 g) em acetonitrilo (35 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e depois adicionou-se-lhe dicloro-metano e ãgua. Filtrou-se a mistura, efectuou-se a separação das camadas do filtrado e extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro as fases orgânicas combinadas filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (600 mg) a uma solução do resíduo em álcool etílico (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. O resíduo recristalizou duas vezes a partir de acetato de etilo para proporcionar 2,5 g (45%) de produto,

p. f. 113-1152C ANÁLISES:

Calculado para C₂₂H₂₄N₂O: 79,48%C 7,28%H 8,43%N

Encontrado: 79,66%C 7,43%H 8,48%N

EXEMPLO 40

5-Γ Γ2-(3,4-dicloro-fenil)etillaminol-5,6,7,8-tetra-hidro-l-(2-fenil-etil)-2(1H)-quinolinona.

Preparou-se uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2(1H)-quinolinona (7,5 g) de hidreto de lítio (0,59 g) e de dimetil-formamida (300 ml) e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 252C sob uma atmosfera de azoto.

Adicionou-se-lhe brometo de 2-fenil-etilo (9,36 g) e depois agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Efectuou-se a separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo.Lavou-se com água e com uma solução salina os extratos orgânicas combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com éter de petróleo para proporcionar 3,0 g (24%) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-1-(2-fenil-etil)-2(1H)-quinolinona.

Adicionou-se rapidamente tetra-isopropóxido de titânio (7,0 g) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-(2-fenil-etil)-2(1H)-quinolinona (3,0 g) e de 2-(3,4-dicloro-fenil)etil-amina (5,8 g) em acetonitrilo (25 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e depois adicionou-se-lhe dicloro-metano e água. Filtrou-se a mistura, procedeu-se à separação das camadas do filtrado e extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro as fases orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (420 mg) a uma solução de resíduo em álcool etílico (50 ml) e depois agitou-se a· mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Deixou-se recristalizar o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,6 g (52%) de produto, p. f. 120-1222C

ANÁLISES:

Calculado para ^C25^H26^C12^N2^O: 68,03%C 5,94%H 6,35%N

Encontrado: 68,01%C 5,81%H 6,27%N

EXEMPLO 41

5-Γ Γ2-(1-ciclo-hexenil)etil1amino1-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-2(1H)-Quinolinona.

Adicionou-se rápidamente tetra-isopropóxido de titânio (21,0 g) a uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-l-metil)-2(IH)-quinolinona (6,0 g) e de 2-(1-ciclo-hexenil)etil-amina (8,4 g) em acetonitrilo (70 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e depois adicionou-se-lhe dicloro-metano e água. Filtrou-se a mistura, efectuou-se a separação das camadas do filtrado e extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro as fases orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou-se o filtrado.

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,2 mg) a uma solução do resíduo em álcool etílico (150 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura no vácuo, temperou-se o resíduo cuidadosamente com água e extraiu-se a mistura com dicloro-metano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. A recristalizão do resíduo a partir de acetato de etilo/ /hexanos proporcionou 3,5 g (32%) do produto,

p. f. 184-187SC

ANÁLISES:

Calculado para C₁₈H₂₆N₂O: 75,48%C 9,15%H 9,78%N

Encontrado: 75,69%C 9,32%H 9,79%N

DE REACÇAO

W &

CQ

M

em que r\r⁴ ,R⁵ ,R⁷ ,R⁸ ,R⁹, m e n possuem as significações anteriormente definidas.

ESQUEMA B DE REACÇÃO

2 3 ' 4 5 6 7 8

Em que R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , m e n possuem as significações anteriormente definidas.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que X - Y representa um grupo de fórmula

   R em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilino inferior, ou aril-alquilo inferior, ou um grupo de fórmula

   0R^a

   1 . . ...

   em que R representa hidrogénio, alquilo inferior ou anl-alquilo inferior;

   R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, diaril, alquilo inferior, ciclo-(alquelino inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou alcanoilo inferior;

   9 o

   R e R considerados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo de fórmula em que p representa um inteiro 0 ou 1, r~\ um grupo de fórmula n Z \_/

   em que Z representa 0, S ou grupo de fórmula NR^ em que aril-alquilo R⁶ representa hidrogénio, alquilo inferior ou inferior; R⁴ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior ; R⁵ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; m representa o inteiro 0, 1 ou 2; e n representa o inteiro 1 ou 2;

   dos seus isómeros geométricos e ópticos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de:

   a) se fazer contactar um composto de fórmula
2. 2 em que os símbolos R,R$, m e n possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula R²NH₂ em que R² representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, diaril-alquilo inferior, ciclo (alquenilo inferior)alquilo inferior, alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior, para proporcionar uma imina de fórmula

   k.

   e por se reduzir a imina obtida com um boro-hidreto uma metal alcalino para proporcionar um composto de fórmula I em que X - Y representa o grupo

   N.

   em que os símbolos R,R , m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, os radicais R¹ e R⁴ representam o átomo de hidrogénio e o radical R² possui as significações definidas atrás ou

   b) se tratar um composto de fórmula 4

   OR , η em que o radical R representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, o radical R⁴ representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior e os símbolos R^, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, com um • · 7 7 nitrilo de formula R CN em que o radical R representa um gru po alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula

   1 em que X-Y representa o grupo

   OR e o radical R² representa um átomo de hidrogénio, o radical R³ representa um grupo COR⁷, os radicais R¹, R⁴ e R⁷ possuem as significações definidas neste passo e os símbolos R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1.

   c) se hidrogenar opcionalmente um composto de fórmula 1 tal como no passo b) na presença de um catalisador de um metal nobre para proporcionar um composto de fórmula 1 em que X-Y representa um grupo e os símbolos R, R², R³, R⁴, m e n possuem as significações definidas no passo b), ou

   d) se condensar um composto de fórmula 4

   1 4. R em que os símbolos R , R , R³, m e n possuem as significações definidas no passo b), com uma alcoxi-amina de fórmula R⁸CH₂ONH₂, em que o radical R⁸ representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou vários átomos de halogéneo ¢-- ou grupos alcóxi, alquilo ou trifluoro-metilo, para proporcionar um composto de fórmula 1 em que os símbolos R¹, R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas no passo b) , o radical R² representa o átomo de hidrogénio e o radical R³ O , o representa um grupo -OCH₂R°, em que o radical R° possui as significações definidas neste passo,

   e) se tratar opcionalmente um composto de fórmula 1 conforme obtido no passo d) < cionar um composto de
3. 3om um complexo de borano para proporfórmula 1 em que X-Y representa o grupo \

   OR¹ . . 90 .

   e os radicais R e R representam o atomo de hidrogénio e os *1 Â K símbolos R , R , R , m e n possuem as significações definidas no passo b),

   f) se hidrogenar opcionalmente um composto de fórmula 1 tal como obtido no passo e) na presença de um catalisador de um metal nobre para proporcionar um composto de fórmula 1 em que

   H

   X-Y representa um grupo de fórmulas ^ou \

   N OH ^{N 0} • · o o . .

   e os radicais R e R representam um atomo de hidrogénio e os símbolos r\ R⁴, r5, m e n possuem as significações definidas no passo b),

   g) se fazer opcionalmente a alquilaçao de um composto de fórmula 1 em que X-Y representa um grupo de fórmula e os símbolos R², R³, R⁴, R^, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, com um haleto de fórmula R Hal, em que o radical R representa um grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilino inferior, ou aril-alquilo inferior para proporcionar um composto de fórmula 1 em que X-Y representa um grupo em que o radical R possui as significações definidas neste passo e os símbolos R², R³' R⁴, R^, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1,

   h) se fazer opcionalmente a alquilação de um composto de fórmula 1 em que X-Y representa o grupo

   OR¹ em gue o radical R¹ possui as significações definidas para a fórmula 1 com excepção do átomo de hidrogénio, o radical R² representa o átomo de hidrogénio, o radical R³ representa um grupo -OCH₂R⁸ em que o radical R⁸ representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou vários átomos de halogéneo ou com grupos aleoxi, alquilo ou trifluoro-metilo e os símbolos R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, formando primeiro o anião amino com um grupo alquil- ou aril-metal alcalino e tratando o anião assim formado com um haleto de fórmula R²HALL em que o radical R² representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior, diaril-alquilo inferior ou ciclo(alquileno inferior)-alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula 1 em que os símbolos X-Y, R¹, R³' R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas neste passo e o radical R² representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior, diaril-alquilo inferior ou ciclo(alquenilo inferior)-alquilo inferior,

   i) se fazer facultativamente a clivagem do grupo OCH₂R⁸a partir de um composto de fórmula 1 tal como obtido no passo h) por meio de um complexo de borano para proporcionar um composto de fórmula 1 em que

   X-Y representa o grupo

   OR¹ e o radical R possui as significações definidas para a fórmula 1 com excepção do átomo de hidrogénio, o radical R² possui as significações definidas no passo h) , o radical R^J representa o átomo de hidrogénio e os símbolos R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1,

   j) se hidrogenar opcionalmente um composto de fórmula 1 tal como obtido no passo 1) para proporcionar um composto de fórmula 1 em que

   X-Y representa o grupo de fórmula \ Nou\ ^iN 0 N OH

   H e o radical R² possui as significações definidas no passo h), , o _{t t} o radical R representa o átomo de hidrogénio e os símbolos R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, ou

   k) se fazer a condensação de um composto de fórmula 23

   OR em que o radical R representa um grupo aralquilo e os símbolos R , m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, com uma amina primária de fórmula R²R³NH, em que o ra dical R representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior e o radical R³ representa o átomo de hidrogénio, para proporcionar uma imina de fórmula 24 e se reduzir o composto obtido com um boro-hidreto de um metal alcalino para proporcionar um composto de fórmula 1 em que os radicais R, R², e R³ possuem as significações definidas neste passo e o radical R⁴ representa o átomo de hidrogénio e os símbolos R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1,

   1) se hidrogenar opcionalmente um composto de fórmula 1 tal como obtido no passo k) para proporcionar um composto de fórmula 1 em que os símbolos R², R³' R⁴, R^, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1 e X-Y representa um grupo de fórmula

   O ^ou OH

   H ou

   m) se fazer opcionalmente a acilação de um composto de fórmula 1 em que X-Y representa um grupo de fórmula I \

   N OR em que o o radical R representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, o radical R² representa um grupo aril. , , , o

   -alcoxi inferior, o radical R representa o atomo de hidrogénio, o radical R⁴ representa o átomo de hidrogénio, R⁵, m e n possuem as significações definidas para a fórmula 1, com um composto de formula (ITCO^O em que o radical R representa um grupo alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula 1 em que os símbolos X-Y, R, R², R⁴, R⁵, m e n possuem as significações definidas neste passo e o radical R representa um grupo de fórmula R⁷CO em que o radical R⁷ possui as significações definidas neste passo.

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por m representar o inteiro 1.

   _ ₃a _

   Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de o radical representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alquenilo inferior ou fenil-alquilo inferior; o radical R¹ representar um grupo alquilo inferior; os radicais R² e R³ representarem independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, ou fenil-alcóxi inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituído uma ou duas vezes com cloro, trifluoro-metilo, nitro ou alcoxi inferior ou os radicais e R representam mdependentemente um grupo naftilo ou alcanoilo inferior; R⁴ representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior, o radical R representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo n representar o inteiro 1 ou 2.

   - 43 Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de X-Y representar um grupo de fórmula em que o radical R representa um grupo alquilo inferior, o radical R² representar o átomo e hidrogénio ou um grupo benziloxi, o radical R³ representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcanoilo inferior ou fenil-alquilo inferior, em que o grupo fenilo pode ser substituído uma ou duas vezes com cloro, trifluor o-met ilo, nitro ou álcoxi inferior; R⁴ representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R⁵ representar o átomo de hidrogénio e o símbolo n representar o inteiro 1.

   _ ₅a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter N-(1,2,5,6,7,8-hexa-hidro-5-metil-2-oxo-5-quinolinil) acetamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter l-metil-5-[(2-fenil-etil)-amino]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-(lH)-quinolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 7a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter 5-[[2-(4-metoxi -fenil)etil]amino]-l-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-(IH)-quinoli nona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 8^ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter 5-[[2-(3,4-dicloro -fenil)etil]amino)-5,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-2-(IH)-quinoli nona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - ga _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter 5,6,7,8-tetra-hidro-5-[(2-fenil-etil)amino]-l-propil-2(IH)-quinolinona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 10ã Processo para a preparação de uma composição caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de
4. 4 · fórmula 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 03 de Dezembro de