JPH0232078A - 4―アミノ―3―カルボキシ―ナフチリジン誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents
4―アミノ―3―カルボキシ―ナフチリジン誘導体、その製法および医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は4−アミノ−3−カルボキシ−ナフチリジン、
その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に関す
る。
その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に関す
る。
本発明の要旨は式■
〔式中、
R1およびR7は独立して、水素、C+ −Csのアル
キル、フェニル、またはベンジルから選ばれるか、また
はRIおよびR1はそれらが結會している窒素原子と一
体とともに、C4Coの飽和異項環を形成していてもよ
く、R3およびR4は独立して、水素、またはC,−C
,アルキルから選ばれ、R5は水素、六ロゲン、または
ClO4のアルキル、C1C4のアルコキシ、ニトロ、
またはトリフルオロメチル、nは1,2、または3、お
よび記号ASB、C1またはDのうち1つはNを表わし
、その他はCH,および異項環窒素のN−オキシドを表
わす〕 の化合物および薬学的に許容し得る酸、またはR3がH
であるときに薬学的に許容し得る塩基との付加塩である
。
キル、フェニル、またはベンジルから選ばれるか、また
はRIおよびR1はそれらが結會している窒素原子と一
体とともに、C4Coの飽和異項環を形成していてもよ
く、R3およびR4は独立して、水素、またはC,−C
,アルキルから選ばれ、R5は水素、六ロゲン、または
ClO4のアルキル、C1C4のアルコキシ、ニトロ、
またはトリフルオロメチル、nは1,2、または3、お
よび記号ASB、C1またはDのうち1つはNを表わし
、その他はCH,および異項環窒素のN−オキシドを表
わす〕 の化合物および薬学的に許容し得る酸、またはR3がH
であるときに薬学的に許容し得る塩基との付加塩である
。
アルキル基は直鎖、分枝、または環状であってもよい。
フェニル、またはベンジル基は、所望によりC10gア
ルキル、C,−C,アルコキシ、トリフルオロメチル、
またはニトロ基、またはハロゲン原子(複数も可)で置
換されていてもよい。
ルキル、C,−C,アルコキシ、トリフルオロメチル、
またはニトロ基、またはハロゲン原子(複数も可)で置
換されていてもよい。
酸の付加塩は、ハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸な
どの無機酸と、またはモノ−もしくはジ−カルボン酸、
例えば酢酸、蟻酸、こはく酸、酒石酸、修酸もしくはア
スパラギン酸などの有機酸と、またはメタンスルホン酸
もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と形成し
てもよい。
どの無機酸と、またはモノ−もしくはジ−カルボン酸、
例えば酢酸、蟻酸、こはく酸、酒石酸、修酸もしくはア
スパラギン酸などの有機酸と、またはメタンスルホン酸
もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と形成し
てもよい。
塩基との塩は、アルカリ、またはアルカリ土類の塩、ま
たはリジン、ピペラジンもしくはエタノールアミンなど
のアミンと形成していてもよい。
たはリジン、ピペラジンもしくはエタノールアミンなど
のアミンと形成していてもよい。
本発明の好ましい化合物のうちで、1.5−ナフチリジ
ン〔式中、R1はメチル、またはエチル、R4は水素お
よびnはl〕の誘導体類、すなわち、グリシンアミド類
、およびさらに詳細には、l。
ン〔式中、R1はメチル、またはエチル、R4は水素お
よびnはl〕の誘導体類、すなわち、グリシンアミド類
、およびさらに詳細には、l。
5−ナフチリジン誘導体〔式中、R,およびR7はCa
Csのアルキル基、またはR9はC1もしくはC2
のアルキル基およびR7はフェニル基〕、およびその塩
が挙げられる。
Csのアルキル基、またはR9はC1もしくはC2
のアルキル基およびR7はフェニル基〕、およびその塩
が挙げられる。
さらに、本発明は、式■:
の化合物と式111:R4NH(CHりncONR,R
,のアミン〔各式中、R3、R3、R4、R6、n、
A、B、C,Dは式■におけると同意義を有し、R’
3は、アルキル基、およびXは、ハロゲン元素、もしく
は脂肪族もしくは芳香族スルホネート基から選ばれる] を反応させることからなる、式■の化合物の製造方法に
関する。
,のアミン〔各式中、R3、R3、R4、R6、n、
A、B、C,Dは式■におけると同意義を有し、R’
3は、アルキル基、およびXは、ハロゲン元素、もしく
は脂肪族もしくは芳香族スルホネート基から選ばれる] を反応させることからなる、式■の化合物の製造方法に
関する。
アミン■の置換は、標準的条件下、60℃−150℃の
温度にて、好ましくは生成した酸HXと結合させるため
三級アミンまたは無機塩基の存在下で芳香族炭化水素、
アルコール、または極性非プロトン溶媒などの溶媒中で
行うことができる。
温度にて、好ましくは生成した酸HXと結合させるため
三級アミンまたは無機塩基の存在下で芳香族炭化水素、
アルコール、または極性非プロトン溶媒などの溶媒中で
行うことができる。
(III)は、反応液中でアミンを遊離させるため相当
虫の塩基と共に塩の形で反応混合物に添加することがで
きる。
虫の塩基と共に塩の形で反応混合物に添加することがで
きる。
式I〔式中、R,=1−11の化合物は、酸性または塩
基性媒体中で相当するエステルを加水分解することによ
って得られる。
基性媒体中で相当するエステルを加水分解することによ
って得られる。
アミンの塩は、通常の方法で、式■のアミンに少なくと
も酸の1モル当量を作用させて得られる。
も酸の1モル当量を作用させて得られる。
式■の化合物は公知である:特に、式;の1.5−ナフ
チリジン誘導体はケミカル・アブストラクト(Chem
、Abstr、)第97巻162862nに記載されて
いる;これは相当する3−エトキンカルボニル−4−ヒ
ドロキシ−1,5−ナフチリジンにPOCLを作用させ
て製造されている。
チリジン誘導体はケミカル・アブストラクト(Chem
、Abstr、)第97巻162862nに記載されて
いる;これは相当する3−エトキンカルボニル−4−ヒ
ドロキシ−1,5−ナフチリジンにPOCLを作用させ
て製造されている。
化合物■は通常、次の反応式。
〔各式中、R’3、R3、ASB、C,Dは式■におけ
ると同じである〕 により、アミノピリクンから出発して、相当するヒドロ
キシ化誘導体である中間体から得られる。
ると同じである〕 により、アミノピリクンから出発して、相当するヒドロ
キシ化誘導体である中間体から得られる。
これらの化合物または相当する塩化物誘導体のN−オキ
シド体は、通常の方法により過酸を作用させて製造する
。
シド体は、通常の方法により過酸を作用させて製造する
。
これらの製造方法は、ヘテロサイクリック・コンパウン
ド(Heterocyclic Compounds)
第7巻第199−236頁(1961年)、ジョン・ウ
ィリー刊、およびコンプリヘンシブ・ヘテロサイクリッ
ク“ケミストリー(Comprehensive I(
eteroeyelic Chemistry)第58
2−625頁(1984年)、ベルガモン刊、に記載さ
れている。
ド(Heterocyclic Compounds)
第7巻第199−236頁(1961年)、ジョン・ウ
ィリー刊、およびコンプリヘンシブ・ヘテロサイクリッ
ク“ケミストリー(Comprehensive I(
eteroeyelic Chemistry)第58
2−625頁(1984年)、ベルガモン刊、に記載さ
れている。
式IIIの化合物のいくつかは公知である:その他は、
アール・デイ・ハワースら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ(J 、Chem、Soe、)第29
71−2980(1952年)に記載された化合物など
の類似化合物について記載された方法により製造するこ
とができる。これらでは弐■:〔式中、R,=H)の化
合物をフタルイミド中間体を経由して製造している。ま
たはジー、ビー、ベット口およびジェイ・エフ・カバリ
ヤ、カゼツタ・ヒミカ・イタリアナ(Gazz、Che
m、 I tal、)第896−90’7(1954年
)記載の、アミンR2NH。
アール・デイ・ハワースら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ(J 、Chem、Soe、)第29
71−2980(1952年)に記載された化合物など
の類似化合物について記載された方法により製造するこ
とができる。これらでは弐■:〔式中、R,=H)の化
合物をフタルイミド中間体を経由して製造している。ま
たはジー、ビー、ベット口およびジェイ・エフ・カバリ
ヤ、カゼツタ・ヒミカ・イタリアナ(Gazz、Che
m、 I tal、)第896−90’7(1954年
)記載の、アミンR2NH。
を、CI CHt COC11,:N HRIR2を作
用させて得られたC1−(CH2)−CONR,R,塩
素化誘導体と反応させてるものである〔各式中、R1、
R1およびR4は式Iにおけると同じである〕。
用させて得られたC1−(CH2)−CONR,R,塩
素化誘導体と反応させてるものである〔各式中、R1、
R1およびR4は式Iにおけると同じである〕。
式■の化合物およびそれらの塩は、インビトロおよびイ
ンビボで、ベンゾジアゼピンの中枢および末梢受容体に
対し著しい親和性を示し、本発明の別の目的は、本発明
の化合物の少くとも1つを活性成分として含む医薬組成
物である。
ンビボで、ベンゾジアゼピンの中枢および末梢受容体に
対し著しい親和性を示し、本発明の別の目的は、本発明
の化合物の少くとも1つを活性成分として含む医薬組成
物である。
ベンゾジアゼピンの中枢受容体に作用するナフチリジン
類は、ヨーロッパ特許公開第023491号に記載の1
.8−ナフチリジン類などがすでに公知であるが、この
先行文献に記載された異項環の置換体は、式Iの生成物
のそれと非常にかけ離れている一方、ケミカル・アブス
トラクト(Chem、 A bstr、)第97巻第1
62862n記載4〜アミノ−15−ナラチリノン−3
−イル−カルボン酸類などの、他のより類似の構造の誘
導体は、抗菌活性、すなわち、非常に異種の活性を有ず
ろにすぎない。
類は、ヨーロッパ特許公開第023491号に記載の1
.8−ナフチリジン類などがすでに公知であるが、この
先行文献に記載された異項環の置換体は、式Iの生成物
のそれと非常にかけ離れている一方、ケミカル・アブス
トラクト(Chem、 A bstr、)第97巻第1
62862n記載4〜アミノ−15−ナラチリノン−3
−イル−カルボン酸類などの、他のより類似の構造の誘
導体は、抗菌活性、すなわち、非常に異種の活性を有ず
ろにすぎない。
これらの化合物は、経口、直腸もしくは腸管外経由で投
与することができ、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆
粒製剤、シロップ、坐剤または注射液の調製に通常使用
される賦形剤とともに式■の化合物およびそれらの塩を
含む。
与することができ、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆
粒製剤、シロップ、坐剤または注射液の調製に通常使用
される賦形剤とともに式■の化合物およびそれらの塩を
含む。
ベンゾジアゼピンの中枢受容体に対する作用薬が抗不安
、鎮痙、鎮静および緊張緩和活性を有し、一方、末梢受
容体のバインダーは抗不安、心臓血管拡張、または免疫
変調活性を有し得ることが知られている。
、鎮痙、鎮静および緊張緩和活性を有し、一方、末梢受
容体のバインダーは抗不安、心臓血管拡張、または免疫
変調活性を有し得ることが知られている。
本発明の化合物は、5mg−300m9の1日当り投与
量で病的状態の処置に有効であり、化合物の製造、患者
の年令、およびその症状の重大性により1−3回投与す
ることが可能である。
量で病的状態の処置に有効であり、化合物の製造、患者
の年令、およびその症状の重大性により1−3回投与す
ることが可能である。
本発明の化合物は生化学的試薬として使用することがで
きる。
きる。
下記の実施例は、本発明を具体的に説明するものである
。製造化合物の元素分析値は許容標準値に相当する;掲
載融点は瞬間融点である。核磁気共鳴スペクトルにおけ
る化学シフトは、5i(CH,l)sを内部標錦として
測定したものである;qはカドルプレット、tはトリプ
レット、mはマルチブレット、Sはシングレット、dは
ダブレットおよび(XH)はXプロトンに相当するシグ
ナルである。
。製造化合物の元素分析値は許容標準値に相当する;掲
載融点は瞬間融点である。核磁気共鳴スペクトルにおけ
る化学シフトは、5i(CH,l)sを内部標錦として
測定したものである;qはカドルプレット、tはトリプ
レット、mはマルチブレット、Sはシングレット、dは
ダブレットおよび(XH)はXプロトンに相当するシグ
ナルである。
式Hの化合物の製造
1)4−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル−カ
ルボン酸エチル(式U : Rs = Ct Hs 。
ルボン酸エチル(式U : Rs = Ct Hs 。
R,=H,A=N、B=C=D=CH,X=CI)PO
Cl30.64m12を、還流テトラヒドロ”yラン2
5m+!中ケミカル・アブストラクト(Chem、Ab
str、)第9゛7巻162862nに引用された方法
を使用して製造した4−ヒドロキン−1,5−ナフチリ
ジン−3−イル−カルボン酸エチル1.27gおよびト
リエチルアミン0.98m(2の溶液に滴下しつつ加え
、溶媒および過剰のPOCl3を減圧下留去する;残渣
を氷水にて処理し、混合物を濃NH,OHを添加して中
和し、水層をエチルエーテルで抽出する。
Cl30.64m12を、還流テトラヒドロ”yラン2
5m+!中ケミカル・アブストラクト(Chem、Ab
str、)第9゛7巻162862nに引用された方法
を使用して製造した4−ヒドロキン−1,5−ナフチリ
ジン−3−イル−カルボン酸エチル1.27gおよびト
リエチルアミン0.98m(2の溶液に滴下しつつ加え
、溶媒および過剰のPOCl3を減圧下留去する;残渣
を氷水にて処理し、混合物を濃NH,OHを添加して中
和し、水層をエチルエーテルで抽出する。
有機溶媒を除去後、得られた固体をシリカカラム上クロ
マトグラフィーにより、シクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物(80/20)で溶出して精製する。精製物
の融点は7ピCである。
マトグラフィーにより、シクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物(80/20)で溶出して精製する。精製物
の融点は7ピCである。
2)4.6−ジクロロ−15−ナフチリジン−3−イル
−カルボン酸エチル(II:X=CI。
−カルボン酸エチル(II:X=CI。
Rs = Ct Hs 、 Rs = 6 CI 、
A = N 、 B = C=D=CH) a)ナフチリジンの製造 5−アミノ−2〜クロロピリジンIQ、2gおよびエチ
ル−エトキシメチレンマロネート16mffを140−
145°Cに加熱する。生成すると同時にエタノールを
留去する。シリカカラム上クロマトグラフィーによりシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(8/2)で溶
出して精製後、エチル−N−(2−クロロ−5−ピリジ
ル)アミノメチレンマロネートを回収する。m、p、=
126℃(シクロヘキサン)。収率:85%。
A = N 、 B = C=D=CH) a)ナフチリジンの製造 5−アミノ−2〜クロロピリジンIQ、2gおよびエチ
ル−エトキシメチレンマロネート16mffを140−
145°Cに加熱する。生成すると同時にエタノールを
留去する。シリカカラム上クロマトグラフィーによりシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(8/2)で溶
出して精製後、エチル−N−(2−クロロ−5−ピリジ
ル)アミノメチレンマロネートを回収する。m、p、=
126℃(シクロヘキサン)。収率:85%。
前記化合物17gとダウテルムA(ジフェニルエーテル
lI5.7m12およびビフェニル45gから製造する
)中に240℃にて添加する。
lI5.7m12およびビフェニル45gから製造する
)中に240℃にて添加する。
ついで、この溶液を245℃に加熱し、この温度を45
分間維持する。生成すると同時にエタノールを留去する
。室温に冷却後、沈澱を濾取し、石油エーテルで洗滌す
る。以上の条件下、(6−クロロ−4−ヒドロキン−1
,5−ナフチリジン−3)−イル−カルボン酸エチルお
よび(6−クロロ−4−ヒドロキシ−1,7−ナフチリ
ジン−3)イル−カルボン酸エチルを前者に対し95重
%含有するらのを得る。
分間維持する。生成すると同時にエタノールを留去する
。室温に冷却後、沈澱を濾取し、石油エーテルで洗滌す
る。以上の条件下、(6−クロロ−4−ヒドロキン−1
,5−ナフチリジン−3)−イル−カルボン酸エチルお
よび(6−クロロ−4−ヒドロキシ−1,7−ナフチリ
ジン−3)イル−カルボン酸エチルを前者に対し95重
%含有するらのを得る。
2種の異性体の分離は誘導体Hの段階で行う。
b)塩素化
前記異性体の混合物12gをPOCl3100m12に
添加し、還流温度に05時間維持し、つぎに過剰のPO
CIsを減圧下留去する。
添加し、還流温度に05時間維持し、つぎに過剰のPO
CIsを減圧下留去する。
ついで、残渣を氷水にて処理し、5−1O℃の温度で、
NaOH水溶液を添加して中和する:水層をジクロロメ
タン150m12で2回抽出し、有機層をMg5O,で
乾燥後濃縮する。
NaOH水溶液を添加して中和する:水層をジクロロメ
タン150m12で2回抽出し、有機層をMg5O,で
乾燥後濃縮する。
式■〔式中、X=01 and A−N、B=C=DC
i、((1、5−−ナフチリジンC=N A=B=DC
H(1、7−ナフチリジン〕 の化合物をシリカカラム−4ニクロマトグラフイーにか
け、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(951
5)で溶出して分離する。
i、((1、5−−ナフチリジンC=N A=B=DC
H(1、7−ナフチリジン〕 の化合物をシリカカラム−4ニクロマトグラフイーにか
け、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(951
5)で溶出して分離する。
シクロヘキサンから再結晶後、1.5−X導体の融点は
114°Cである: ’HNMR(60Ml(Z、CDCl 3) 二1.1
0−1.30(t、3H)4 。104 、60(Q、
2H)7.40−7.50(d、1ll)8.05−
8.30(d、 LH)9 、15(s、 IH)、9
.40(s、 IH)。
114°Cである: ’HNMR(60Ml(Z、CDCl 3) 二1.1
0−1.30(t、3H)4 。104 、60(Q、
2H)7.40−7.50(d、1ll)8.05−
8.30(d、 LH)9 、15(s、 IH)、9
.40(s、 IH)。
1.7−誘導体は同−条件下界なるNMRスペクトルを
示す:1.404.75(t、3H)4.40−4.8
0(Q、2H)8゜20(s、 1ll)9.15(s
、 IH)9.40(s、 IH)。
示す:1.404.75(t、3H)4.40−4.8
0(Q、2H)8゜20(s、 1ll)9.15(s
、 IH)9.40(s、 IH)。
3 X4 、7−フクロロー1.8−ナフチリジン3)
−イル−カルボン酸エチル POCI、 36m0.および上記2−a記載の方法
で、6−アミノ−2−クロロピリジンから出発して製造
1.た(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1,8ナフヂリ
ジン−3)−イル−カルボン酸エチル10gの混合物を
還流下1時間加熱する。シクロヘキサンから再結晶後融
点は134−136℃である。
−イル−カルボン酸エチル POCI、 36m0.および上記2−a記載の方法
で、6−アミノ−2−クロロピリジンから出発して製造
1.た(7−クロロ−4−ヒドロキシ−1,8ナフヂリ
ジン−3)−イル−カルボン酸エチル10gの混合物を
還流下1時間加熱する。シクロヘキサンから再結晶後融
点は134−136℃である。
4)(4−クロロ−1,6−ナフチリジン−3)イル−
カルボン酸エチル(■・R,=C,H,、R2O,A=
C=D=CH,B=N、X=CI)。
カルボン酸エチル(■・R,=C,H,、R2O,A=
C=D=CH,B=N、X=CI)。
この化合物は、エム・ジェイ・ワイス、ヘテロサイクリ
ック・コムバウンド(Hetero cyclic C
ompound)(1961年)第7巻第216頁、エ
ルグ−フィールドに記載の方法を用い、(4−ヒドロキ
シ−1,6−ナフチリジン−3)−イル−カルポン酸エ
チルから出発1.て製造する。
ック・コムバウンド(Hetero cyclic C
ompound)(1961年)第7巻第216頁、エ
ルグ−フィールドに記載の方法を用い、(4−ヒドロキ
シ−1,6−ナフチリジン−3)−イル−カルポン酸エ
チルから出発1.て製造する。
融点は71℃である。
5 X4 、6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン3)
−イル−カルエチ酸エヂルの1−オキシド (n:R3=c2H5,R5=6 − cl、A−N、
BC=D=CH,X=CI) (4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3)イル
−カルボン酸エチル10gおよびメタクロロ過安息香酸
13.8gを、酢酸200m12中、室温にて96時間
撹拌する。ついで溶媒を減圧上留去し、残渣を冷ヘキサ
ンから再結晶する。
−イル−カルエチ酸エヂルの1−オキシド (n:R3=c2H5,R5=6 − cl、A−N、
BC=D=CH,X=CI) (4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3)イル
−カルボン酸エチル10gおよびメタクロロ過安息香酸
13.8gを、酢酸200m12中、室温にて96時間
撹拌する。ついで溶媒を減圧上留去し、残渣を冷ヘキサ
ンから再結晶する。
沈澱物をジクロロメタンに溶解12、溶液を炭酸すトリ
ウムの水溶液、ついで水で洗滌する。溶媒を留去j7、
残渣をエタノールから再結晶する。融点は140〜15
0℃の範囲である。
ウムの水溶液、ついで水で洗滌する。溶媒を留去j7、
残渣をエタノールから再結晶する。融点は140〜15
0℃の範囲である。
実施例1
[6−クロロ〜l(N、N−ジプロピルカルバモイルメ
チルアミノ月、5−ナフチリジン−31イル−カルボン
酸エチル(参照:5R25966)。
チルアミノ月、5−ナフチリジン−31イル−カルボン
酸エチル(参照:5R25966)。
式1 :R,=R,= C,H,、R,、=C,H5,
R,=H。
R,=H。
R5=6−CI、A=N、B=C=D=CH,n= 1
゜(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3)イ
ル−カルボン酸エチル3.9gを前記と同様に製造1−
12−アミノ−N、N’−ジプロピルアセトアミド塩酸
塩27gおよびエタノール30mQ中トリエチルアミン
4.5m12とともに還流する。溶媒を減圧上留去後、
残渣をジクロロメタン5〇−中に溶解し、有機層を水洗
し、乾燥後、溶媒を除去する。
゜(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3)イ
ル−カルボン酸エチル3.9gを前記と同様に製造1−
12−アミノ−N、N’−ジプロピルアセトアミド塩酸
塩27gおよびエタノール30mQ中トリエチルアミン
4.5m12とともに還流する。溶媒を減圧上留去後、
残渣をジクロロメタン5〇−中に溶解し、有機層を水洗
し、乾燥後、溶媒を除去する。
残渣は、シリカカラム上クロマトグラフィーにかけ、シ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出し、つい
でシクロヘキサンから再結晶することができる。M、P
、= 126℃(収率72%)。
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出し、つい
でシクロヘキサンから再結晶することができる。M、P
、= 126℃(収率72%)。
IHNMR(80Ml2.CDC13)δ(ppn):
0.80−1.2(Q、6)1)125−1.50(t
、 3H)1.50−1.85(m、411)3.10
−3.50(q、 41f)4 、20−4.50(Q
、2H)4.80−5.00(d、 2H)7.18−
7 、36(d、 II+)7.90−8.10(LH
)9.10(s、1H)10.30−10.55(m、
lli、互変性) 実施例2−27 式Iの1.5−ナフチリジン〔式中、n−1または2〕
を、実施例【記載の方法を用いて製造し、下記第1表に
示す。
0.80−1.2(Q、6)1)125−1.50(t
、 3H)1.50−1.85(m、411)3.10
−3.50(q、 41f)4 、20−4.50(Q
、2H)4.80−5.00(d、 2H)7.18−
7 、36(d、 II+)7.90−8.10(LH
)9.10(s、1H)10.30−10.55(m、
lli、互変性) 実施例2−27 式Iの1.5−ナフチリジン〔式中、n−1または2〕
を、実施例【記載の方法を用いて製造し、下記第1表に
示す。
実施例22の酸は、相当するエステル2.5gi、:0
.5N NaOH60[l112を還流下2時間作用
させて製造する。
.5N NaOH60[l112を還流下2時間作用
させて製造する。
実施例27の化合物は実施例26の化合物のNオキシド
である。
である。
実施例28
[6=クロロ−4−(N、N−ジプロピルカルバモイル
メチルアミノ)1.7−ナフチリジン−3]−イル−カ
ルボン酸エチル(SR26224):式%式% イル−カルボン酸エチル0.83g、2−アミノ−(N
、N−ジプロピル)アセトアミド塩酸塩0.65g1
トリエチルアミン0.94meおよび無水アルコール2
0mQから出発して実施例1の方法により製造。シリカ
カラム上(溶出剤:トルエンおよびエタノール、99/
l)精製後、残渣をシクロヘキサンから再結晶する。M
、l)、−150’(: 収率−85%)。
メチルアミノ)1.7−ナフチリジン−3]−イル−カ
ルボン酸エチル(SR26224):式%式% イル−カルボン酸エチル0.83g、2−アミノ−(N
、N−ジプロピル)アセトアミド塩酸塩0.65g1
トリエチルアミン0.94meおよび無水アルコール2
0mQから出発して実施例1の方法により製造。シリカ
カラム上(溶出剤:トルエンおよびエタノール、99/
l)精製後、残渣をシクロヘキサンから再結晶する。M
、l)、−150’(: 収率−85%)。
’HNMR(60Mtlz CDC+3)δ:0.80
−1.LO(t、6H)1.201、95(m、 7H
) 2. to−2,50(q 、 4H) 4.30
−3.65(m、 4H)7.95(s、 18)9.
05(s、LH)10.10−10.30(m、IH)
。
−1.LO(t、6H)1.201、95(m、 7H
) 2. to−2,50(q 、 4H) 4.30
−3.65(m、 4H)7.95(s、 18)9.
05(s、LH)10.10−10.30(m、IH)
。
実施例29
[4−(N−メチル−N−クロロフェニル−カルバモイ
ルメチルアミノ)l、7−ナフチリジン−3]イル−カ
ルボン酸エチル(SR26773)式■: R+ −C
Ha ; Rt = (4C1) Ce H4; Rs
= Ct Hs; R4= Rs = H; A =
B = D = CH; C= N ; n = 1
゜ジェイ・シー・ムレイおよびシー・アール、ハウザー
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J
、Org、Chem、)第2008−2014頁(1
954年)記載の(4−クロロ−1,7−ナフチリジン
−3)−イル−カルボン酸エチル0.69g1工タノー
ル10m(中2−アミノ−(N−メチルN−4−クロロ
フェニル)アセトアミド塩酸塩0.66gから出発して
、トリエチルアミン0.8nσの存在下、実施例1記載
の方法により製造。最終生成物を、シリカカラム上、ク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンおよびエタノール(
9515−V/V)で溶出して分離し、トルエンから再
結晶する。M、p、= 242°C(収率:32%)’
HNMR(80MH2CDC13)δ1.2−1.5(
t、38);3.3(s、3H) ;4.1−4 、6
(m、 4H) ;7.1−7.6(m、 5H) ;
8.3−8.5(d、 IH);9.1(s、LH);
9.2(s、IH):9.8−10.1(m、IH)。
ルメチルアミノ)l、7−ナフチリジン−3]イル−カ
ルボン酸エチル(SR26773)式■: R+ −C
Ha ; Rt = (4C1) Ce H4; Rs
= Ct Hs; R4= Rs = H; A =
B = D = CH; C= N ; n = 1
゜ジェイ・シー・ムレイおよびシー・アール、ハウザー
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J
、Org、Chem、)第2008−2014頁(1
954年)記載の(4−クロロ−1,7−ナフチリジン
−3)−イル−カルボン酸エチル0.69g1工タノー
ル10m(中2−アミノ−(N−メチルN−4−クロロ
フェニル)アセトアミド塩酸塩0.66gから出発して
、トリエチルアミン0.8nσの存在下、実施例1記載
の方法により製造。最終生成物を、シリカカラム上、ク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンおよびエタノール(
9515−V/V)で溶出して分離し、トルエンから再
結晶する。M、p、= 242°C(収率:32%)’
HNMR(80MH2CDC13)δ1.2−1.5(
t、38);3.3(s、3H) ;4.1−4 、6
(m、 4H) ;7.1−7.6(m、 5H) ;
8.3−8.5(d、 IH);9.1(s、LH);
9.2(s、IH):9.8−10.1(m、IH)。
実施例30−32
18−ナフチリジン誘導体を前記と同様に製造して得る
。
。
実施例30:(Sr(26305)
式1 :R,=R2=C3H?、R3=C2H5;R,
=H。
=H。
R5=7−CI、A=B=C=CH,D=N、n−1゜
2−へアミノ−NN−ジプロピルアセトアミド塩酸塩1
.28g、(4,7−ジクロロ−1,8−ナフチリジン
−3)−イル−カルボン酸エチル、エタノール30m(
!中トリエチルアミン1.85m(!を2時間還流する
。
2−へアミノ−NN−ジプロピルアセトアミド塩酸塩1
.28g、(4,7−ジクロロ−1,8−ナフチリジン
−3)−イル−カルボン酸エチル、エタノール30m(
!中トリエチルアミン1.85m(!を2時間還流する
。
揮発性物質を減圧下で除去し、最終生成物をシクロヘキ
サンで残渣からソックスレーで抽出する。
サンで残渣からソックスレーで抽出する。
収率76%。M、p、= 151℃
’It NMR(60MH2CDC13) :0.70
1.10(t、611)1.3(1−1゜90(m、
711)3.00−3.60(4,4H)4.20−4
.70(m、411)7.00−720(d、 1)t
)8.30−8.50(d、 IH)9.0(s、1B
)10.5(m、 IH)。
1.10(t、611)1.3(1−1゜90(m、
711)3.00−3.60(4,4H)4.20−4
.70(m、411)7.00−720(d、 1)t
)8.30−8.50(d、 IH)9.0(s、1B
)10.5(m、 IH)。
実施例31・(SR26285)
式I : Rl= Rt ” Ca HT 、 R3−
C2H6、R4= H。
C2H6、R4= H。
R5−7−CH,+、A=B=C=CH,D=N、n=
1゜M、p、−162°C(酢酸エチルから再結晶)’
tl NMR(60MHz CDCl、)δ:0.70
−1.05(m、6H)1,301 、90(m、 7
1()2.60(s 、 3H)3.0−3.55(q
、 4H)4.20−4.60(m4H)6.95−7
.10(d、 IH)8.30−8.50(d、 LH
)9.10(s 、 IH)10、10−10.40(
m、 IH)。
1゜M、p、−162°C(酢酸エチルから再結晶)’
tl NMR(60MHz CDCl、)δ:0.70
−1.05(m、6H)1,301 、90(m、 7
1()2.60(s 、 3H)3.0−3.55(q
、 4H)4.20−4.60(m4H)6.95−7
.10(d、 IH)8.30−8.50(d、 LH
)9.10(s 、 IH)10、10−10.40(
m、 IH)。
実施例32
式I :Rt−CHa、Rt”(4C1)CeH+、R
3−=C2H5,R,=H,R5=7−C1,A=B=
C=CHD=N、n=1゜ M、p、= 174℃(アセトニトリルから再結晶)実
施例33 [1−(N−=メチルーN−4−クロロフェニルカルバ
モイルメチルアミノ)■、6−ナフチリジン3]−イル
ーカルボン酸エチル(SR26625)(式1:R+=
CH3;Rt−(4C1)CaH−;R3=C2Hs
: R−= Rs二H,A=C=D−CH:BN;n=
1)。
3−=C2H5,R,=H,R5=7−C1,A=B=
C=CHD=N、n=1゜ M、p、= 174℃(アセトニトリルから再結晶)実
施例33 [1−(N−=メチルーN−4−クロロフェニルカルバ
モイルメチルアミノ)■、6−ナフチリジン3]−イル
ーカルボン酸エチル(SR26625)(式1:R+=
CH3;Rt−(4C1)CaH−;R3=C2Hs
: R−= Rs二H,A=C=D−CH:BN;n=
1)。
M、p、−232℃(エタノールから再結晶後)’HI
IMR(80MH2CDC13)δ:1.20−1.6
0(t、3H)+3.4(sJH);4.1−4.6(
m、4■);7.1−7.7(m、5H);8.4−8
.6(d、111):9−9.2(d、211);10
.4−10.7(m、 1)l)。
IMR(80MH2CDC13)δ:1.20−1.6
0(t、3H)+3.4(sJH);4.1−4.6(
m、4■);7.1−7.7(m、5H);8.4−8
.6(d、111):9−9.2(d、211);10
.4−10.7(m、 1)l)。
実施例34:
[4−(N、N−−ジプロピルカルバモイルメチルアミ
ノ)■、6−ナフチリジンー3]−イル−カルボン酸(
SR25874) (式1 :R,=R,=C3H?:R,=CtH,;R
,=R、=H,A=C=D=CH,B=N)。
ノ)■、6−ナフチリジンー3]−イル−カルボン酸(
SR25874) (式1 :R,=R,=C3H?:R,=CtH,;R
,=R、=H,A=C=D=CH,B=N)。
M、p、= 145°シクロヘキサンから再結晶後。
実施例35:
実施例15の生成物を含む錠剤
錠剤は従来技術により、5R26130の30m7およ
び賦形剤として、ラクトース(80m9)、トウモロコ
シデンプン(4II+9)、ステアリン酸マグネシウム
(l g9)およびポリビニルピロリドン(2Q)を用
いて調製する。
び賦形剤として、ラクトース(80m9)、トウモロコ
シデンプン(4II+9)、ステアリン酸マグネシウム
(l g9)およびポリビニルピロリドン(2Q)を用
いて調製する。
実施例3G
実施例1の生成物を含むカプセル
セルローズlO巧、ラクトーズ30m9、タルク5π9
、ナトリウムカルボキンメチルデンプン5巧およびステ
アリン酸マグネシウム1m9を充填したサイズ1のゼラ
ヂンカプセルに、5R25966の25R9を封入する
。
、ナトリウムカルボキンメチルデンプン5巧およびステ
アリン酸マグネシウム1m9を充填したサイズ1のゼラ
ヂンカプセルに、5R25966の25R9を封入する
。
面述の実施例による化合物はほとんど母性がない記載の
ように、マウスにおけるL D s oは経口投与にお
いて実施例1の化合物では18006/kgである。中
枢性および末梢性ベンゾンアゼピン受容器に対するイン
ビトロにおける親和性を、インビボにおいて抗不安、緊
張緩和および鎮痙作用を有するものについて測定した。
ように、マウスにおけるL D s oは経口投与にお
いて実施例1の化合物では18006/kgである。中
枢性および末梢性ベンゾンアゼピン受容器に対するイン
ビトロにおける親和性を、インビボにおいて抗不安、緊
張緩和および鎮痙作用を有するものについて測定した。
a)インビトロにおける中枢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性ニ ブレストラップおよびスフワイア、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミイ(Proc、Nat、A
cad、)U S A、第74巻(9)第3805−3
809頁(1977年)に記載に類似する方法を使用し
たがインキュベーションは4°Cにて90分間、1.5
mM−フルニトラゼバムの存在下で行った。
に対する親和性ニ ブレストラップおよびスフワイア、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミイ(Proc、Nat、A
cad、)U S A、第74巻(9)第3805−3
809頁(1977年)に記載に類似する方法を使用し
たがインキュベーションは4°Cにて90分間、1.5
mM−フルニトラゼバムの存在下で行った。
結果を第2表に示す。
第2表
Kl 1195の特異的結合を50%阻害する被験化合
物の濃度である;N−1−メチルプロピル(2−クロロ
−1−フェニル)−3−イソキノリル−カルボキサミド
(セー・工・ア社製、フランス)の粉剤。ジエイ、ベナ
ヴイドら、プレイン・リサーチ・ブレタン(Brain
Res、Bull、)第60−77頁(1984年)
記載の方法と類似する方法を用いた。
物の濃度である;N−1−メチルプロピル(2−クロロ
−1−フェニル)−3−イソキノリル−カルボキサミド
(セー・工・ア社製、フランス)の粉剤。ジエイ、ベナ
ヴイドら、プレイン・リサーチ・ブレタン(Brain
Res、Bull、)第60−77頁(1984年)
記載の方法と類似する方法を用いた。
得られた結果を下記の第3表に示す。
b)インビトロにおける末梢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性 ICs。は公知の末梢型受容体の結合体であるP第3表 rm、 E xp、 T her、)第402−407
頁(1944年)記載の方法により、ベンテトラゾール
(pentetrazole)投与による痙章発作トリ
ガーに対する抑制の程度を測定した。 被験化合物をマ
ウス10匹の各群に経口投与し、30分後、ベンテトラ
ゾール125 x9/ kgの皮下注射をする。痙寧剤
投与後30分間に緊張性発作のなかった動物数を計数し
、動量量50、すなわち、その投与量で動物の50%が
防御される、を測定した。
に対する親和性 ICs。は公知の末梢型受容体の結合体であるP第3表 rm、 E xp、 T her、)第402−407
頁(1944年)記載の方法により、ベンテトラゾール
(pentetrazole)投与による痙章発作トリ
ガーに対する抑制の程度を測定した。 被験化合物をマ
ウス10匹の各群に経口投与し、30分後、ベンテトラ
ゾール125 x9/ kgの皮下注射をする。痙寧剤
投与後30分間に緊張性発作のなかった動物数を計数し
、動量量50、すなわち、その投与量で動物の50%が
防御される、を測定した。
これらの化合物および公知の鎮痙剤について得られた結
果を第4表に示す;フィニーの方法を適用して、信頼限
界は95%であった。
果を第4表に示す;フィニーの方法を適用して、信頼限
界は95%であった。
C)鎮痙作用
生成物の動物についてのエベレットおよびリチャード、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・イクス
ペリメンタル・テラブチク(J、Pha第4表 実施例 クロルジアゼポキシド フェノバルビタール メブロバメ−1・ E D 5o(Q/ kg) 信頼区間 11(’l−16) d)抗不安作用 アール・ンエイ・スチーフン、プリティッシコ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジイ(B ritJ 、 P
harm、)記載の方法を使用した。
ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・イクス
ペリメンタル・テラブチク(J、Pha第4表 実施例 クロルジアゼポキシド フェノバルビタール メブロバメ−1・ E D 5o(Q/ kg) 信頼区間 11(’l−16) d)抗不安作用 アール・ンエイ・スチーフン、プリティッシコ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジイ(B ritJ 、 P
harm、)記載の方法を使用した。
不慣れな環境に置かれたり、未経験の食物を与えられた
マウスに観察される摂食抑制を減少させることが知られ
ている。
マウスに観察される摂食抑制を減少させることが知られ
ている。
実施例I9の化合物は、32m97kgの経口投与令で
、食物摂取を130%に増大したが、同一条件下で、ク
ロルジアゼポキシドは16M9/kg投与で73%、ジ
アゼパムは4my/kg投与で80%、メプロバメート
は60my/kg投与で95%に減少さUただけであっ
た。
、食物摂取を130%に増大したが、同一条件下で、ク
ロルジアゼポキシドは16M9/kg投与で73%、ジ
アゼパムは4my/kg投与で80%、メプロバメート
は60my/kg投与で95%に減少さUただけであっ
た。
e)インビボにおける催眠作用
作用をジャンセン、ジャーナル・オブ・メディンン・ア
ンド・ファーマコロジカル・ケミストリー (J 、
Med、 P harm、 Chem、)第281頁(
1959年)記載の方法により検討した。この方法によ
ると、実施例1の化合物のED5.はi、v投I4で、
8/+g/kgであるが、チオベンタールナトリウムの
それは17i9/kgであっノこ。
ンド・ファーマコロジカル・ケミストリー (J 、
Med、 P harm、 Chem、)第281頁(
1959年)記載の方法により検討した。この方法によ
ると、実施例1の化合物のED5.はi、v投I4で、
8/+g/kgであるが、チオベンタールナトリウムの
それは17i9/kgであっノこ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 R_1およびR_2は独立して、水素、C_1−C_6
のアルキル、フェニル、またはベンジルから選ばれるか
、またはR_1およびR_2はそれらが結合している窒
素原子と一体とともに、C_4−C_8の飽和異項環を
形成していてもよく、R_3およびR_4は独立して、
水素、またはC_1−C_6アルキルから選ばれ、R_
5は水素、ハロゲン、またはC_1−C_4のアルキル
、C_1−C_4のアルコキシ、ニトロ、またはトリフ
ルオロメチル、nは1、2、または3、および記号A、
B、C、またはDのうち1つはNを表わし、その他はC
H、および異項環窒素のN−オキシドを表わす〕 化合物およびそれらの薬学的に許容し得る酸または塩基
の付加塩。 2、式 I のAがN、およびB、C、Dが各 々CHを表わす、請求項1記載の化合物。 3、式 I 〔式中、R_4がHを表わし、nが1である
〕の化合物である、請求項1および2のいずれか1項記
載の化合物。 4、式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Xはハロゲン、またはスルホニルから選ばれ、
R’_3はアルキル、R_5およびA、B、C、Dは式
I におけると同じ意義を有する〕の誘導体を、式III: ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、R_1、R_2、R_4およびnは式 I にお
けると同じ意義を有する〕 のアミンと反応させ、所望により、かくして得られたエ
ステル( I )を相当する酸(R_3=H)に加水分解
することを特徴とする請求項1記載の式 I の化合物の
製造方法。 5、請求項1−3のいずれか1項記載の化 合物を有効成分として含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8807723 | 1988-06-09 | ||
FR8807723A FR2632639B1 (fr) | 1988-06-09 | 1988-06-09 | Derives d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0232078A true JPH0232078A (ja) | 1990-02-01 |
JP2815614B2 JP2815614B2 (ja) | 1998-10-27 |
Family
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Country Status (6)
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---|---|
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EP (1) | EP0346207B1 (ja) |
JP (1) | JP2815614B2 (ja) |
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FR (1) | FR2632639B1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999028320A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives |
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US6919351B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-07-19 | Merck & Co., Inc. | Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
JP2004517860A (ja) * | 2000-10-12 | 2004-06-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 |
NZ525088A (en) | 2000-10-12 | 2004-11-26 | Merck & Co Inc | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
AR036256A1 (es) * | 2001-08-17 | 2004-08-25 | Merck & Co Inc | Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento |
ATE370948T1 (de) * | 2002-01-17 | 2007-09-15 | Merck & Co Inc | Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen |
ATE409187T1 (de) * | 2002-03-15 | 2008-10-15 | Merck & Co Inc | N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6- naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv- integrase-hemmer |
US8575203B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-11-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chemical compounds |
ES2642720T3 (es) * | 2012-01-19 | 2017-11-17 | Oncotherapy Science, Inc. | Derivados de 1,5-naftiridina como inhibidores de MELK |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4324893A (en) * | 1979-04-18 | 1982-04-13 | American Home Products Corporation | 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives |
FR2581382B1 (fr) * | 1985-05-06 | 1987-06-26 | Sanofi Sa | Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes |
-
1988
- 1988-06-09 FR FR8807723A patent/FR2632639B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-05 EP EP89401547A patent/EP0346207B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 DE DE68913365T patent/DE68913365T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-05 JP JP1143955A patent/JP2815614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 AT AT89401547T patent/ATE102199T1/de active
- 1989-06-06 US US07/362,104 patent/US4996213A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5973571A (en) * | 1997-02-27 | 1999-10-26 | Nec Corporation | Semiconductor integrated circuit having a phase locked loop |
WO1999028320A1 (fr) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives |
US6372740B1 (en) | 1997-12-03 | 2002-04-16 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative, process for the producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof |
US6956395B2 (en) | 2002-01-18 | 2005-10-18 | Advantest Corporation | Tester for testing an electronic device using oscillator and frequency divider |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE102199T1 (de) | 1994-03-15 |
EP0346207A1 (fr) | 1989-12-13 |
JP2815614B2 (ja) | 1998-10-27 |
FR2632639A1 (fr) | 1989-12-15 |
DE68913365T2 (de) | 1994-08-11 |
EP0346207B1 (fr) | 1994-03-02 |
US4996213A (en) | 1991-02-26 |
FR2632639B1 (fr) | 1990-10-05 |
DE68913365D1 (de) | 1994-04-07 |
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