JPH0232078A

JPH0232078A - ４―アミノ―３―カルボキシ―ナフチリジン誘導体、その製法および医薬組成物

Info

Publication number: JPH0232078A
Application number: JP1143955A
Authority: JP
Inventors: Etienne Mendes; エチエンヌ・マンデス; Jean-Claude Vernieres; ジャン―クロード・ベルニエール; Jacques Edouard Simiand; ジャック・エドワール・シミアン; Peter E Keane; ペテル・ユジエーヌ・カーン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1988-06-09
Filing date: 1989-06-05
Publication date: 1990-02-01
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: ATE102199T1; EP0346207A1; JP2815614B2; FR2632639A1; DE68913365T2; EP0346207B1; US4996213A; FR2632639B1; DE68913365D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は４−アミノ−３−カルボキシ−ナフチリジン、
その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に関す
る。

〔発明の構成〕

本発明の要旨は式■ 〔式中、Ｒ１およびＲ７は独立して、水素、Ｃ＋　−Ｃｓのアル
キル、フェニル、またはベンジルから選ばれるか、また
はＲＩおよびＲ１はそれらが結會している窒素原子と一
体とともに、Ｃ４Ｃｏの飽和異項環を形成していてもよ
く、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、またはＣ，−Ｃ
，アルキルから選ばれ、Ｒ５は水素、六ロゲン、または
ＣｌＯ４のアルキル、Ｃ１Ｃ４のアルコキシ、ニトロ、
またはトリフルオロメチル、ｎは１，２、または３、お
よび記号ＡＳＢ、Ｃ１またはＤのうち１つはＮを表わし
、その他はＣＨ，および異項環窒素のＮ−オキシドを表
わす〕の化合物および薬学的に許容し得る酸、またはＲ３がＨ
であるときに薬学的に許容し得る塩基との付加塩である
。

アルキル基は直鎖、分枝、または環状であってもよい。

フェニル、またはベンジル基は、所望によりＣ１０ｇア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、トリフルオロメチル、
またはニトロ基、またはハロゲン原子（複数も可）で置
換されていてもよい。

酸の付加塩は、ハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸な
どの無機酸と、またはモノ−もしくはジ−カルボン酸、
例えば酢酸、蟻酸、こはく酸、酒石酸、修酸もしくはア
スパラギン酸などの有機酸と、またはメタンスルホン酸
もしくはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸と形成し
てもよい。

塩基との塩は、アルカリ、またはアルカリ土類の塩、ま
たはリジン、ピペラジンもしくはエタノールアミンなど
のアミンと形成していてもよい。

本発明の好ましい化合物のうちで、１．５−ナフチリジ
ン〔式中、Ｒ１はメチル、またはエチル、Ｒ４は水素お
よびｎはｌ〕の誘導体類、すなわち、グリシンアミド類
、およびさらに詳細には、ｌ。

５−ナフチリジン誘導体〔式中、Ｒ，およびＲ７はＣａ
　　Ｃｓのアルキル基、またはＲ９はＣ１もしくはＣ２
のアルキル基およびＲ７はフェニル基〕、およびその塩
が挙げられる。

さらに、本発明は、式■：の化合物と式１１１：Ｒ４ＮＨ（ＣＨりｎｃＯＮＲ，Ｒ
，のアミン〔各式中、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ｎ、　
Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄは式■におけると同意義を有し、Ｒ’　
３は、アルキル基、およびＸは、ハロゲン元素、もしく
は脂肪族もしくは芳香族スルホネート基から選ばれる］を反応させることからなる、式■の化合物の製造方法に
関する。

アミン■の置換は、標準的条件下、６０℃−１５０℃の
温度にて、好ましくは生成した酸ＨＸと結合させるため
三級アミンまたは無機塩基の存在下で芳香族炭化水素、
アルコール、または極性非プロトン溶媒などの溶媒中で
行うことができる。

（ＩＩＩ）は、反応液中でアミンを遊離させるため相当
虫の塩基と共に塩の形で反応混合物に添加することがで
きる。

式Ｉ〔式中、Ｒ，＝１−１１の化合物は、酸性または塩
基性媒体中で相当するエステルを加水分解することによ
って得られる。

アミンの塩は、通常の方法で、式■のアミンに少なくと
も酸の１モル当量を作用させて得られる。

式■の化合物は公知である：特に、式；の１．５−ナフ
チリジン誘導体はケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ
、Ａｂｓｔｒ、）第９７巻１６２８６２ｎに記載されて
いる；これは相当する３−エトキンカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−１，５−ナフチリジンにＰＯＣＬを作用させ
て製造されている。

化合物■は通常、次の反応式。

〔各式中、Ｒ’３、Ｒ３、ＡＳＢ、Ｃ，Ｄは式■におけ
ると同じである〕により、アミノピリクンから出発して、相当するヒドロ
キシ化誘導体である中間体から得られる。

これらの化合物または相当する塩化物誘導体のＮ−オキ
シド体は、通常の方法により過酸を作用させて製造する
。

これらの製造方法は、ヘテロサイクリック・コンパウン
ド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）
第７巻第１９９−２３６頁（１９６１年）、ジョン・ウ
ィリー刊、およびコンプリヘンシブ・ヘテロサイクリッ
ク“ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｉ（
ｅｔｅｒｏｅｙｅｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第５８
２−６２５頁（１９８４年）、ベルガモン刊、に記載さ
れている。

式ＩＩＩの化合物のいくつかは公知である：その他は、
アール・デイ・ハワースら、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、）第２９
７１−２９８０（１９５２年）に記載された化合物など
の類似化合物について記載された方法により製造するこ
とができる。これらでは弐■：〔式中、Ｒ，＝Ｈ）の化
合物をフタルイミド中間体を経由して製造している。ま
たはジー、ビー、ベット口およびジェイ・エフ・カバリ
ヤ、カゼツタ・ヒミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｅ
ｍ、　Ｉ　ｔａｌ、）第８９６−９０’７（１９５４年
）記載の、アミンＲ２ＮＨ。

を、ＣＩ　ＣＨｔ　ＣＯＣ１１，：Ｎ　ＨＲＩＲ２を作
用させて得られたＣ１−（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ，Ｒ，塩
素化誘導体と反応させてるものである〔各式中、Ｒ１、
Ｒ１およびＲ４は式Ｉにおけると同じである〕。

式■の化合物およびそれらの塩は、インビトロおよびイ
ンビボで、ベンゾジアゼピンの中枢および末梢受容体に
対し著しい親和性を示し、本発明の別の目的は、本発明
の化合物の少くとも１つを活性成分として含む医薬組成
物である。

ベンゾジアゼピンの中枢受容体に作用するナフチリジン
類は、ヨーロッパ特許公開第０２３４９１号に記載の１
．８−ナフチリジン類などがすでに公知であるが、この
先行文献に記載された異項環の置換体は、式Ｉの生成物
のそれと非常にかけ離れている一方、ケミカル・アブス
トラクト（Ｃｈｅｍ、　Ａ　ｂｓｔｒ、）第９７巻第１
６２８６２ｎ記載４〜アミノ−１５−ナラチリノン−３
−イル−カルボン酸類などの、他のより類似の構造の誘
導体は、抗菌活性、すなわち、非常に異種の活性を有ず
ろにすぎない。

これらの化合物は、経口、直腸もしくは腸管外経由で投
与することができ、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆
粒製剤、シロップ、坐剤または注射液の調製に通常使用
される賦形剤とともに式■の化合物およびそれらの塩を
含む。

ベンゾジアゼピンの中枢受容体に対する作用薬が抗不安
、鎮痙、鎮静および緊張緩和活性を有し、一方、末梢受
容体のバインダーは抗不安、心臓血管拡張、または免疫
変調活性を有し得ることが知られている。

本発明の化合物は、５ｍｇ−３００ｍ９の１日当り投与
量で病的状態の処置に有効であり、化合物の製造、患者
の年令、およびその症状の重大性により１−３回投与す
ることが可能である。

本発明の化合物は生化学的試薬として使用することがで
きる。

下記の実施例は、本発明を具体的に説明するものである
。製造化合物の元素分析値は許容標準値に相当する；掲
載融点は瞬間融点である。核磁気共鳴スペクトルにおけ
る化学シフトは、５ｉ（ＣＨ，ｌ）ｓを内部標錦として
測定したものである；ｑはカドルプレット、ｔはトリプ
レット、ｍはマルチブレット、Ｓはシングレット、ｄは
ダブレットおよび（ＸＨ）はＸプロトンに相当するシグ
ナルである。

式Ｈの化合物の製造１）４−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル−カ
ルボン酸エチル（式Ｕ　：　Ｒｓ　＝　Ｃｔ　Ｈｓ　。

Ｒ，＝Ｈ，Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝ＣＨ，Ｘ＝ＣＩ）ＰＯ
Ｃｌ３０．６４ｍ１２を、還流テトラヒドロ”ｙラン２
５ｍ＋！中ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａｂ
ｓｔｒ、）第９゛７巻１６２８６２ｎに引用された方法
を使用して製造した４−ヒドロキン−１，５−ナフチリ
ジン−３−イル−カルボン酸エチル１．２７ｇおよびト
リエチルアミン０．９８ｍ（２の溶液に滴下しつつ加え
、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を減圧下留去する；残渣
を氷水にて処理し、混合物を濃ＮＨ，ＯＨを添加して中
和し、水層をエチルエーテルで抽出する。

有機溶媒を除去後、得られた固体をシリカカラム上クロ
マトグラフィーにより、シクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物（８０／２０）で溶出して精製する。精製物
の融点は７ピＣである。

２）４．６−ジクロロ−１５−ナフチリジン−３−イル
−カルボン酸エチル（ＩＩ：Ｘ＝ＣＩ。

Ｒｓ　＝　Ｃｔ　Ｈｓ　、　Ｒｓ　＝　６　　ＣＩ　、
　Ａ　＝　Ｎ　、　Ｂ　＝　Ｃ＝Ｄ＝ＣＨ）ａ）ナフチリジンの製造５−アミノ−２〜クロロピリジンＩＱ、２ｇおよびエチ
ル−エトキシメチレンマロネート１６ｍｆｆを１４０−
１４５°Ｃに加熱する。生成すると同時にエタノールを
留去する。シリカカラム上クロマトグラフィーによりシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）で溶
出して精製後、エチル−Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジ
ル）アミノメチレンマロネートを回収する。ｍ、ｐ、＝
　１２６℃（シクロヘキサン）。収率：８５％。

前記化合物１７ｇとダウテルムＡ（ジフェニルエーテル
ｌＩ５．７ｍ１２およびビフェニル４５ｇから製造する
）中に２４０℃にて添加する。

ついで、この溶液を２４５℃に加熱し、この温度を４５
分間維持する。生成すると同時にエタノールを留去する
。室温に冷却後、沈澱を濾取し、石油エーテルで洗滌す
る。以上の条件下、（６−クロロ−４−ヒドロキン−１
，５−ナフチリジン−３）−イル−カルボン酸エチルお
よび（６−クロロ−４−ヒドロキシ−１，７−ナフチリ
ジン−３）イル−カルボン酸エチルを前者に対し９５重
％含有するらのを得る。

２種の異性体の分離は誘導体Ｈの段階で行う。

ｂ）塩素化前記異性体の混合物１２ｇをＰＯＣｌ３１００ｍ１２に
添加し、還流温度に０５時間維持し、つぎに過剰のＰＯ
ＣＩｓを減圧下留去する。

ついで、残渣を氷水にて処理し、５−１Ｏ℃の温度で、
ＮａＯＨ水溶液を添加して中和する：水層をジクロロメ
タン１５０ｍ１２で２回抽出し、有機層をＭｇ５Ｏ，で
乾燥後濃縮する。

式■〔式中、Ｘ＝０１　ａｎｄ　Ａ−Ｎ、Ｂ＝Ｃ＝ＤＣ
ｉ、（（１、５−−ナフチリジンＣ＝Ｎ　Ａ＝Ｂ＝ＤＣ
Ｈ（１、７−ナフチリジン〕の化合物をシリカカラム−４ニクロマトグラフイーにか
け、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５１
５）で溶出して分離する。

シクロヘキサンから再結晶後、１．５−Ｘ導体の融点は
１１４°Ｃである： ’ＨＮＭＲ（６０Ｍｌ（Ｚ、ＣＤＣｌ　３）　二１．１
０−１．３０（ｔ、３Ｈ）４　。１０４　、６０（Ｑ、
　２Ｈ）７．４０−７．５０（ｄ、１ｌｌ）８．０５−
８．３０（ｄ、　ＬＨ）９　、１５（ｓ、　ＩＨ）、９
．４０（ｓ、　ＩＨ）。

１．７−誘導体は同−条件下界なるＮＭＲスペクトルを
示す：１．４０４．７５（ｔ、３Ｈ）４．４０−４．８
０（Ｑ、２Ｈ）８゜２０（ｓ、　１ｌｌ）９．１５（ｓ
、　ＩＨ）９．４０（ｓ、　ＩＨ）。

３　Ｘ４　、７−フクロロー１．８−ナフチリジン３）
−イル−カルボン酸エチルＰＯＣＩ、　　３６ｍ０．および上記２−ａ記載の方法
で、６−アミノ−２−クロロピリジンから出発して製造
１．た（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，８ナフヂリ
ジン−３）−イル−カルボン酸エチル１０ｇの混合物を
還流下１時間加熱する。シクロヘキサンから再結晶後融
点は１３４−１３６℃である。

４）（４−クロロ−１，６−ナフチリジン−３）イル−
カルボン酸エチル（■・Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ２Ｏ，Ａ＝
Ｃ＝Ｄ＝ＣＨ，Ｂ＝Ｎ、Ｘ＝ＣＩ）。

この化合物は、エム・ジェイ・ワイス、ヘテロサイクリ
ック・コムバウンド（Ｈｅｔｅｒｏ　ｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄ）（１９６１年）第７巻第２１６頁、エ
ルグ−フィールドに記載の方法を用い、（４−ヒドロキ
シ−１，６−ナフチリジン−３）−イル−カルポン酸エ
チルから出発１．て製造する。

融点は７１℃である。

５　Ｘ４　、６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン３）
−イル−カルエチ酸エヂルの１−オキシド（ｎ：Ｒ３＝ｃ２Ｈ５，Ｒ５＝６　−　ｃｌ、Ａ−Ｎ、
ＢＣ＝Ｄ＝ＣＨ，Ｘ＝ＣＩ）（４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３）イル
−カルボン酸エチル１０ｇおよびメタクロロ過安息香酸
１３．８ｇを、酢酸２００ｍ１２中、室温にて９６時間
撹拌する。ついで溶媒を減圧上留去し、残渣を冷ヘキサ
ンから再結晶する。

沈澱物をジクロロメタンに溶解１２、溶液を炭酸すトリ
ウムの水溶液、ついで水で洗滌する。溶媒を留去ｊ７、
残渣をエタノールから再結晶する。融点は１４０〜１５
０℃の範囲である。

実施例１［６−クロロ〜ｌ（Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルメ
チルアミノ月、５−ナフチリジン−３１イル−カルボン
酸エチル（参照：５Ｒ２５９６６）。

式１　：Ｒ，＝Ｒ，＝　Ｃ，Ｈ，、Ｒ，、＝Ｃ，Ｈ５，
Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ５＝６−ＣＩ、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝ＣＨ，ｎ＝　１
゜（４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３）イ
ル−カルボン酸エチル３．９ｇを前記と同様に製造１−
１２−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ジプロピルアセトアミド塩酸
塩２７ｇおよびエタノール３０ｍＱ中トリエチルアミン
４．５ｍ１２とともに還流する。溶媒を減圧上留去後、
残渣をジクロロメタン５〇−中に溶解し、有機層を水洗
し、乾燥後、溶媒を除去する。

残渣は、シリカカラム上クロマトグラフィーにかけ、シ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出し、つい
でシクロヘキサンから再結晶することができる。Ｍ、Ｐ
、＝　１２６℃（収率７２％）。

ＩＨＮＭＲ（８０Ｍｌ２．ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｎ）：
０．８０−１．２（Ｑ、６）１）１２５−１．５０（ｔ
、　３Ｈ）１．５０−１．８５（ｍ、４１１）３．１０
−３．５０（ｑ、　４１ｆ）４　、２０−４．５０（Ｑ
、２Ｈ）４．８０−５．００（ｄ、　２Ｈ）７．１８−
７　、３６（ｄ、　ＩＩ＋）７．９０−８．１０（ＬＨ
）９．１０（ｓ、１Ｈ）１０．３０−１０．５５（ｍ、
ｌｌｉ、互変性）実施例２−２７式Ｉの１．５−ナフチリジン〔式中、ｎ−１または２〕
を、実施例【記載の方法を用いて製造し、下記第１表に
示す。

実施例２２の酸は、相当するエステル２．５ｇｉ、：０
．５Ｎ　　ＮａＯＨ６０［ｌ１１２を還流下２時間作用
させて製造する。

実施例２７の化合物は実施例２６の化合物のＮオキシド
である。

実施例２８［６＝クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル
メチルアミノ）１．７−ナフチリジン−３］−イル−カ
ルボン酸エチル（ＳＲ２６２２４）：式％式％イル−カルボン酸エチル０．８３ｇ、２−アミノ−（Ｎ
、Ｎ−ジプロピル）アセトアミド塩酸塩０．６５ｇ１　
トリエチルアミン０．９４ｍｅおよび無水アルコール２
０ｍＱから出発して実施例１の方法により製造。シリカ
カラム上（溶出剤：トルエンおよびエタノール、９９／
ｌ）精製後、残渣をシクロヘキサンから再結晶する。Ｍ
、ｌ）、−１５０’（：　　収率−８５％）。

’ＨＮＭＲ（６０Ｍｔｌｚ　ＣＤＣ＋３）δ：０．８０
−１．ＬＯ（ｔ、６Ｈ）１．２０１、９５（ｍ、　７Ｈ
）　２．　ｔｏ−２，５０（ｑ　、　４Ｈ）　４．３０
−３．６５（ｍ、　４Ｈ）７．９５（ｓ、　１８）９．
０５（ｓ、ＬＨ）１０．１０−１０．３０（ｍ、ＩＨ）
。

実施例２９［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロフェニル−カルバモイ
ルメチルアミノ）ｌ、７−ナフチリジン−３］イル−カ
ルボン酸エチル（ＳＲ２６７７３）式■：　Ｒ＋　−Ｃ
Ｈａ　；　Ｒｔ　＝　（４Ｃ１）　Ｃｅ　Ｈ４；　Ｒｓ
　＝　Ｃｔ　Ｈｓ；　Ｒ４＝　Ｒｓ　＝　Ｈ；　Ａ　＝
　Ｂ　＝　Ｄ　＝　ＣＨ；　Ｃ＝　Ｎ　；　ｎ　＝　１
゜ジェイ・シー・ムレイおよびシー・アール、ハウザー
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第２００８−２０１４頁（１
９５４年）記載の（４−クロロ−１，７−ナフチリジン
−３）−イル−カルボン酸エチル０．６９ｇ１工タノー
ル１０ｍ（中２−アミノ−（Ｎ−メチルＮ−４−クロロ
フェニル）アセトアミド塩酸塩０．６６ｇから出発して
、トリエチルアミン０．８ｎσの存在下、実施例１記載
の方法により製造。最終生成物を、シリカカラム上、ク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンおよびエタノール（
９５１５−Ｖ／Ｖ）で溶出して分離し、トルエンから再
結晶する。Ｍ、ｐ、＝　２４２°Ｃ（収率：３２％）’
ＨＮＭＲ（８０ＭＨ２ＣＤＣ１３）δ１．２−１．５（
ｔ、３８）；３．３（ｓ、３Ｈ）　；４．１−４　、６
（ｍ、　４Ｈ）　；７．１−７．６（ｍ、　５Ｈ）　；
８．３−８．５（ｄ、　ＩＨ）；９．１（ｓ、ＬＨ）；
９．２（ｓ、ＩＨ）：９．８−１０．１（ｍ、ＩＨ）。

実施例３０−３２１８−ナフチリジン誘導体を前記と同様に製造して得る
。

実施例３０：（Ｓｒ（２６３０５）式１　：Ｒ，＝Ｒ２＝Ｃ３Ｈ？、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５；Ｒ，
＝Ｈ。

Ｒ５＝７−ＣＩ、Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝ＣＨ，Ｄ＝Ｎ、ｎ−１゜
２−へアミノ−ＮＮ−ジプロピルアセトアミド塩酸塩１
．２８ｇ、（４，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン
−３）−イル−カルボン酸エチル、エタノール３０ｍ（
！中トリエチルアミン１．８５ｍ（！を２時間還流する
。

揮発性物質を減圧下で除去し、最終生成物をシクロヘキ
サンで残渣からソックスレーで抽出する。

収率７６％。Ｍ、ｐ、＝　１５１℃ ’Ｉｔ　ＮＭＲ（６０ＭＨ２ＣＤＣ１３）　：０．７０
１．１０（ｔ、６１１）１．３（１−１゜９０（ｍ、　
７１１）３．００−３．６０（４，４Ｈ）４．２０−４
．７０（ｍ、４１１）７．００−７２０（ｄ、　１）ｔ
）８．３０−８．５０（ｄ、　ＩＨ）９．０（ｓ、１Ｂ
）１０．５（ｍ、　ＩＨ）。

実施例３１・（ＳＲ２６２８５）式Ｉ　：　Ｒｌ＝　Ｒｔ　”　Ｃａ　ＨＴ　、　Ｒ３−
Ｃ２Ｈ６、Ｒ４＝　Ｈ。

Ｒ５−７−ＣＨ，＋、Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝ＣＨ，Ｄ＝Ｎ、ｎ＝
１゜Ｍ、ｐ、−１６２°Ｃ（酢酸エチルから再結晶）’
ｔｌ　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　ＣＤＣｌ、）δ：０．７０
−１．０５（ｍ、６Ｈ）１，３０１　、９０（ｍ、　７
１（）２．６０（ｓ　、　３Ｈ）３．０−３．５５（ｑ
、　４Ｈ）４．２０−４．６０（ｍ４Ｈ）６．９５−７
．１０（ｄ、　ＩＨ）８．３０−８．５０（ｄ、　ＬＨ
）９．１０（ｓ　、　ＩＨ）１０、１０−１０．４０（
ｍ、　ＩＨ）。

実施例３２式Ｉ　：Ｒｔ−ＣＨａ、Ｒｔ”（４Ｃ１）ＣｅＨ＋、Ｒ
３−＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ，＝Ｈ，Ｒ５＝７−Ｃ１，Ａ＝Ｂ＝
Ｃ＝ＣＨＤ＝Ｎ、ｎ＝１゜Ｍ、ｐ、＝　１７４℃（アセトニトリルから再結晶）実
施例３３［１−（Ｎ−＝メチルーＮ−４−クロロフェニルカルバ
モイルメチルアミノ）■、６−ナフチリジン３］−イル
ーカルボン酸エチル（ＳＲ２６６２５）（式１：Ｒ＋＝
ＣＨ３；Ｒｔ−（４Ｃ１）ＣａＨ−；Ｒ３＝Ｃ２Ｈｓ　
：　Ｒ−＝　Ｒｓ二Ｈ，Ａ＝Ｃ＝Ｄ−ＣＨ：ＢＮ；ｎ＝
１）。

Ｍ、ｐ、−２３２℃（エタノールから再結晶後）’ＨＩ
ＩＭＲ（８０ＭＨ２ＣＤＣ１３）δ：１．２０−１．６
０（ｔ、３Ｈ）＋３．４（ｓＪＨ）；４．１−４．６（
ｍ、４■）；７．１−７．７（ｍ、５Ｈ）；８．４−８
．６（ｄ、１１１）：９−９．２（ｄ、２１１）；１０
．４−１０．７（ｍ、　１）ｌ）。

実施例３４：［４−（Ｎ、Ｎ−−ジプロピルカルバモイルメチルアミ
ノ）■、６−ナフチリジンー３］−イル−カルボン酸（
ＳＲ２５８７４）（式１　：Ｒ，＝Ｒ，＝Ｃ３Ｈ？：Ｒ，＝ＣｔＨ，；Ｒ
，＝Ｒ、＝Ｈ，Ａ＝Ｃ＝Ｄ＝ＣＨ，Ｂ＝Ｎ）。

Ｍ、ｐ、＝　１４５°シクロヘキサンから再結晶後。

実施例３５：実施例１５の生成物を含む錠剤錠剤は従来技術により、５Ｒ２６１３０の３０ｍ７およ
び賦形剤として、ラクトース（８０ｍ９）、トウモロコ
シデンプン（４ＩＩ＋９）、ステアリン酸マグネシウム
（ｌ　ｇ９）およびポリビニルピロリドン（２Ｑ）を用
いて調製する。

実施例３Ｇ実施例１の生成物を含むカプセルセルローズｌＯ巧、ラクトーズ３０ｍ９、タルク５π９
、ナトリウムカルボキンメチルデンプン５巧およびステ
アリン酸マグネシウム１ｍ９を充填したサイズ１のゼラ
ヂンカプセルに、５Ｒ２５９６６の２５Ｒ９を封入する
。

面述の実施例による化合物はほとんど母性がない記載の
ように、マウスにおけるＬ　Ｄ　ｓ　ｏは経口投与にお
いて実施例１の化合物では１８００６／ｋｇである。中
枢性および末梢性ベンゾンアゼピン受容器に対するイン
ビトロにおける親和性を、インビボにおいて抗不安、緊
張緩和および鎮痙作用を有するものについて測定した。

ａ）インビトロにおける中枢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性ニブレストラップおよびスフワイア、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａ
ｃａｄ、）Ｕ　Ｓ　Ａ、第７４巻（９）第３８０５−３
８０９頁（１９７７年）に記載に類似する方法を使用し
たがインキュベーションは４°Ｃにて９０分間、１．５
ｍＭ−フルニトラゼバムの存在下で行った。

結果を第２表に示す。

第２表Ｋｌ　１１９５の特異的結合を５０％阻害する被験化合
物の濃度である；Ｎ−１−メチルプロピル（２−クロロ
−１−フェニル）−３−イソキノリル−カルボキサミド
（セー・工・ア社製、フランス）の粉剤。ジエイ、ベナ
ヴイドら、プレイン・リサーチ・ブレタン（Ｂｒａｉｎ
　Ｒｅｓ、Ｂｕｌｌ、）第６０−７７頁（１９８４年）
記載の方法と類似する方法を用いた。

得られた結果を下記の第３表に示す。

ｂ）インビトロにおける末梢性ベンゾジアゼピン受容体
に対する親和性ＩＣｓ。は公知の末梢型受容体の結合体であるＰ第３表ｒｍ、　Ｅ　ｘｐ、　Ｔ　ｈｅｒ、）第４０２−４０７
頁（１９４４年）記載の方法により、ベンテトラゾール
（ｐｅｎｔｅｔｒａｚｏｌｅ）投与による痙章発作トリ
ガーに対する抑制の程度を測定した。　被験化合物をマ
ウス１０匹の各群に経口投与し、３０分後、ベンテトラ
ゾール１２５　ｘ９／　ｋｇの皮下注射をする。痙寧剤
投与後３０分間に緊張性発作のなかった動物数を計数し
、動量量５０、すなわち、その投与量で動物の５０％が
防御される、を測定した。

これらの化合物および公知の鎮痙剤について得られた結
果を第４表に示す；フィニーの方法を適用して、信頼限
界は９５％であった。

Ｃ）鎮痙作用生成物の動物についてのエベレットおよびリチャード、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・イクス
ペリメンタル・テラブチク（Ｊ、Ｐｈａ第４表実施例クロルジアゼポキシドフェノバルビタールメブロバメ−１・Ｅ　Ｄ　５ｏ（Ｑ／　ｋｇ）信頼区間１１（’ｌ−１６）ｄ）抗不安作用アール・ンエイ・スチーフン、プリティッシコ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジイ（Ｂ　ｒｉｔＪ　、　Ｐ
　ｈａｒｍ、）記載の方法を使用した。

不慣れな環境に置かれたり、未経験の食物を与えられた
マウスに観察される摂食抑制を減少させることが知られ
ている。

実施例Ｉ９の化合物は、３２ｍ９７ｋｇの経口投与令で
、食物摂取を１３０％に増大したが、同一条件下で、ク
ロルジアゼポキシドは１６Ｍ９／ｋｇ投与で７３％、ジ
アゼパムは４ｍｙ／ｋｇ投与で８０％、メプロバメート
は６０ｍｙ／ｋｇ投与で９５％に減少さＵただけであっ
た。

ｅ）インビボにおける催眠作用作用をジャンセン、ジャーナル・オブ・メディンン・ア
ンド・ファーマコロジカル・ケミストリー　（Ｊ　、　
Ｍｅｄ、　Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、）第２８１頁（
１９５９年）記載の方法により検討した。この方法によ
ると、実施例１の化合物のＥＤ５．はｉ、ｖ投Ｉ４で、
８／＋ｇ／ｋｇであるが、チオベンタールナトリウムの
それは１７ｉ９／ｋｇであっノこ。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６
のアルキル、フェニル、またはベンジルから選ばれるか
、またはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している窒
素原子と一体とともに、Ｃ＿４−Ｃ＿８の飽和異項環を
形成していてもよく、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して、
水素、またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルから選ばれ、Ｒ＿
５は水素、ハロゲン、またはＣ＿１−Ｃ＿４のアルキル
、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルコキシ、ニトロ、またはトリフ
ルオロメチル、ｎは１、２、または３、および記号Ａ、
Ｂ、Ｃ、またはＤのうち１つはＮを表わし、その他はＣ
Ｈ、および異項環窒素のＮ−オキシドを表わす〕化合物およびそれらの薬学的に許容し得る酸または塩基
の付加塩。２、式 I のＡがＮ、およびＢ、Ｃ、Ｄが各々ＣＨを表わす、請求項１記載の化合物。３、式 I 〔式中、Ｒ＿４がＨを表わし、ｎが１である
〕の化合物である、請求項１および２のいずれか１項記
載の化合物。４、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｘはハロゲン、またはスルホニルから選ばれ、
Ｒ’＿３はアルキル、Ｒ＿５およびＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄは式
I におけると同じ意義を有する〕の誘導体を、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびｎは式 I にお
けると同じ意義を有する〕のアミンと反応させ、所望により、かくして得られたエ
ステル（ I ）を相当する酸（Ｒ＿３＝Ｈ）に加水分解
することを特徴とする請求項１記載の式 I の化合物の
製造方法。５、請求項１−３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。