JP6159948B2 - 1,5−ナフチリジン誘導体および該誘導体を含むmelk阻害剤 - Google Patents
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Description
X1は、直接の結合、−NR12−、−O−および−S−からなる群から選択される;
R12は、水素原子、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルからなる群から選択される;
Q1は、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリル、(C3−C10シクロアルキル)−C1−C6アルキル、(C6−C10アリール)−C1−C6アルキル、(5員〜10員ヘテロアリール)−C1−C6アルキルおよび(3員〜10員非芳香族ヘテロシクリル)−C1−C6アルキルからなる群から選択され、ただし、Q1は、A1から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
X2は、−CO−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択される;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R11は、A2から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R5は、ハロゲン原子、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A3から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R2、R3およびR4は独立して、水素原子、ハロゲン原子およびC1−C6アルキルからなる群から選択される;
A1およびA3は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR13、−CONR14R15、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR16R17、−OR18、−S(O)nR19、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A2は独立して、ハロゲン原子、シアノ、C3−C10シクロアルキル、カルボキシ、ホルミルオキシ、(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から選択される;
R13、R14およびR15は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R16およびR18は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR20からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R17は、水素原子、および、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R19は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R20は、水素原子、−NR14R15、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
nは、0〜2から独立して選択される整数である;
A4は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR21、−CONR22R23、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR24R25、−OR26、−S(O)nR27、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなることから選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R21、R22およびR23は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R24およびR26は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR28からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R25は、水素原子、および、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R24およびR25は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R27は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R28は独立して、水素原子、−NR22R23、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A5は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR31、−CONR32R33、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR34R35、−OR36、−S(O)nR37、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなることから選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R31、R32およびR33は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R34およびR36は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR38からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R35は、水素原子、および、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R37は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R38は独立して、水素原子、−NR32R33、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A6は独立して、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、−COOR41、−CONR42R43、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR44R45、−OR46、−S(O)nR47、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなることから選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R41、R42およびR43は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R44およびR46は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR48からなる群から選択される;
R45は、水素原子およびC1−C6アルキルからなる群から選択される;
R47は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される;かつ
R48は独立して、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される。
ただし、Q1の前記随意的置換基として定義される基のアルキル成分が、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換され、かつ
Q1の前記随意的置換基として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルが、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される、上記(1)〜(8)のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
1−(6−クロロ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ−d6)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2−クロロ−4−(8−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−((2−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)アミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{6−[3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル]−4−[4−(モルホリノメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
5−(7−アセチル−8−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−ピリミジン−2−カルボニトリル;
1−(6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−アミノシクロヘキシルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[4−(4−アミノシクロヘキシルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−((3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)シクロ−ヘキシル)−2−アミノプロパンアミド;
N−(4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−2−アミノプロパンアミド;
(S)−N−((1R,4S)−4−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル−アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((1R,4S)−4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
1−(6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(ピロリジン−1−イル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル](シクロプロピル)メタノン;
シクロプロピル[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル]メタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
5−(7−アセチル−8−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピコリノニトリル;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩:
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩;
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
(S)−1−(4{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−[((R)−3−フルオロピロリジン−1イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩;
(S)−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−[(ジメチルアミノ)メチル{シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(S)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン;
(R)−1−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
(R)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン三塩酸塩;
1−[6−(3,5−ジクロロ−5−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン二塩酸塩;
1−[6−クロロ−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン二塩酸塩;および
それらの医薬上許容される塩
からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)−シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;および
それらの医薬上許容される塩
からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
下記の式(II)によって表される化合物:
を含むプロセス。
Q1は、C5−C7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピペリジルからなる群から選択され、ただし、Q1は、A1から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
X2は、−CO−および−SO2−からなる群から選択される;
R11は、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R5は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ〜3つの置換基により置換されるフェニルであり、ただし、前記アルキルおよびアルコキシは1つまたは複数のハロゲン原子により任意に置換される;
R2、R3およびR4は水素原子である;
A1は独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)−C1−C6アルキル、カルボキシ−C1−C6アルキル、[(C1−C6アルコキシ)カルボニル]−C1−C6アルキル、カルバモイル−C1−C6アルキル、[N−(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、[N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ、N−(C1−C6アルキル)カルボニル−N−(C1−C6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される;
A1として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルは、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される;かつ
A1として定義される基のアルキル成分は、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される。
X1は−NH−である;かつ、Q1は、C5−C7シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルなど)およびピリジルからなる群から選択され、ただし、Q1は、A1から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A1は独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)−C1−C6アルキル、カルボキシ−C1−C6アルキル、[(C1−C6アルコキシ)カルボニル]−C1−C6アルキル、カルバモイル−C1−C6アルキル、[N−(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、[N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ、N−(C1−C6アルキル)カルボニル−N−(C1−C6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される;
A1として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルは、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換され、かつ、A1として定義される基のアルキル成分は、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される;
X2は、−CO−からなる群から選択される;かつ、R11は、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選択される1つの置換基により任意に置換される;
R2、R3およびR4は水素原子である;かつ、
R5は、1つのヒドロキシおよび2つのハロゲン原子により置換されるフェニルである。
A1は独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)−C1−C6アルキル、カルボキシ−C1−C6アルキル、[(C1−C6アルコキシ)カルボニル]−C1−C6アルキル、カルバモイル−C1−C6アルキル、[N−(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、[N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ、N−(C1−C6アルキル)カルボニル−N−(C1−C6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される;
ただし、A1として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルは、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される;かつ
A1として定義される基のアルキル成分は、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される。
A1は独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)−C1−C6アルキル、カルボキシ−C1−C6アルキル、[(C1−C6アルコキシ)カルボニル]−C1−C6アルキル、カルバモイル−C1−C6アルキル、[N−(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、[N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ、N−(C1−C6アルキル)カルボニル−N−(C1−C6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される;
ただし、A1として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルは、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換され、かつ、A1として定義される基のアルキル成分は、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される。
1−(6−クロロ−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]−シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル)シクロ−ヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロ−ヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシル}−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−[4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロ−ヘキシル}アミノ)−3−メチルスルホニル−1,5−ナフチリジン;
6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロ−ヘキシルアミノ}−3−メチルスルホニル−1,5−ナフチリジン;
2,6−ジクロロ−4−{8−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル}フェノール;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)−エトキシ)ピリジン−3−イル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−((ジメチルアミノ−d6)−メチル)シクロ−ヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2−クロロ−4−(8−(trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−メチル}シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−エタノン;
1−(6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イ(y)]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(メチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{4−[4−(trans−4−ジメチルアミノ)メチルシクロヘキシルアミノ]−6−(ピリジン−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
5−(7−アセチル−8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル;
1−(6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)−メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル−アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロ−ヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{4−[trans−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{4−[trans−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(trans−4−{[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−アミノ}シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシル−アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2−アミノプロパンアミド;
N−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イル−アミノ]シクロヘキシル}−2−アミノプロパンアミド;
(S)−N−{4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシル}ピロリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシル}ピロリジン−2−カルボキサミド;
1−(6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−{trans−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]シクロ−ヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{6−(ピロリジン−1−イル)−4−[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
N−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
シクロプロピル{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル−アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}メタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
5−(7−アセチル−8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピコリノニトリル;
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;および
それらの医薬上許容される塩。
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;および
それらの医薬上許容される塩。
下記の式(IV)によって表される化合物:
Q1−NH2 (V)
(式中、Q1は、上記で定義されるような基であり、ただし、前記基は1つまたは複数の保護基を有する場合がある)と反応させて、下記の式(II)によって表される化合物を得ること
下記の式(IV)によって表される化合物:
Q1−NH2 (V)
(式中、Q1は、本明細書中前記で定義されるような基であり、ただし、前記基は1つまたは複数の保護基を有する場合がある)と反応させて、下記の式(II)によって表される化合物を得ること、
下記の式(II)によって表される化合物:
を含むプロセスが提供される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
ジオキサン、または、ジオキサンおよびDMFの混合液(2:1)における中間体E(1.0当量)の懸濁物に、必要なアミン(1.0〜2.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0〜5.0当量)および微粉末状K2CO3(2.0〜3.0当量)を加え、この反応混合物を、60〜100℃の間で加熱しながら16時間、または、Eが消費されるまで撹拌した(LCMS分析によってモニターされた)。この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物Lを得た。
中間体L(1.0当量)、必要なボロン酸エステル(1.5〜2.0当量)およびPd(dppf)Cl2(0.1〜0.2当量)のジオキサンにおける懸濁物(0.1〜0.2M)に、Cs2CO3(H2Oにおける1.0M、3.0〜4.0当量)を加えた。この反応混合物を窒素により排気させ、80℃で加熱しながら2時間〜24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、3:1のクロロホルム/イソプロパノールで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタンを使用する順相シリカ、または、0.025%のTFAを含有する水/アセトニトリルを使用する逆相シリカ)によって精製して、標的化合物を得た。一部の場合には、生成物をメタノールで希釈し、その後、過剰なHCl(2.0〜5.0当量、エーテル、メタノール、ジオキサンまたは水における溶液として)を加えた。5分後、混合物を濃縮乾固して、標的化合物のHCl塩を得た。
適切な臭化アリール(1.0当量)、ビス(ピナコラド)ジボロン(1.5〜2.0当量)およびKOAc(2.0〜3.0当量)のジオキサンにおける懸濁物(0.1〜0.2M)に、Pd(dppf)Cl2(0.05〜0.1当量)を加えた。この反応混合物を窒素により排気させ、その後、80℃で加熱しながら2時間〜16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes))によって精製して、所望の生成物Mを得た。
THF、メタノールまたはメタノール/塩化メチレンにおけるBoc保護化合物の溶液(0.1M)に、過剰なHCl(2.0〜5.0当量、エーテル、メタノール、ジオキサンまたは水における溶液として)を加えた。この反応液を室温で、または、加熱(50〜70℃)とともに撹拌し、完了したとき(LCMS分析によってモニターされる)、反応混合物を濃縮して、標的化合物のHCl塩を得た。
Boc保護化合物のTHFにおける溶液に、過剰なTFA(2.0〜10当量)を加え、この反応混合物を、反応が(LCMS分析によってモニターされて)完了するまで室温で、または、加熱(50〜70℃)とともに撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールで希釈し、その後、過剰なHCl(2.0〜5.0当量、エーテル、メタノール、ジオキサンまたは水における溶液として)を加えた。5分後、混合物を濃縮乾固して、標的化合物のHCl塩を得た。
1,4−ジオキサンおよびN,N−ジメチルホルムアミド(2:1)の混合物における{4−[(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}メチルメタンスルホネート(1.0mmol)の溶液に、必要なアミン(2.0〜4.0当量)、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0〜3.0当量)、および、ヨウ化カリウム(触媒)を加え、この反応混合物を85℃で加熱しながら18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルにより希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン(hexanes)または塩化メチレン/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た。
1−(4−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン塩酸塩(1.0mmol)のDMFにおける溶液(0.1M)に、必要なアミノ酸(1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)およびHATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(1.2当量)を加え、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルにより希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン(hexanes)または塩化メチレン/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た。
カラム:Gemini−NX(商標)C18カラム、150×4.6mm、5マイクロ、100A(Phenomenex);
移動相:[溶離液A]水+0.05%CF3COOH;
[溶離液B]アセトニトリル+0.05%CF3COOH;
流速:1mL/分
温度:周囲温度
検出波長:223nmまたは254nm
グラジエント操作:
1−(6−クロロ−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−エタノン
実施例2
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例3
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例4
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン二塩酸塩
実施例5
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン二塩酸塩
実施例6
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例7
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例8
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例9
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例10
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例11
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−[4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例12
2,6−ジクロロ−4−(8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール二塩酸塩
実施例13
6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−3−メチルスルホニル−1,5−ナフチリジン二塩酸塩
実施例14
6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−3−メチルスルホニル−1,5−ナフチリジン二塩酸塩
実施例15
2,6−ジクロロ−4−{8−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル}フェノール二塩酸塩
実施例16
2,6−ジクロロ−4−(8−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール二塩酸塩
実施例17
2−クロロ−4−(8−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール二塩酸塩
実施例18
2−クロロ−4−(8−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール二塩酸塩
実施例19
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例20
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例21
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例22
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例23
1−[6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例24
2,6−ジクロロ−4−(8−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール塩酸塩
実施例25
2−クロロ−4−(8−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール二塩酸塩
実施例26
2−クロロ−4−(8−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール
実施例27
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例28
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例29
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例30
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例31
1−[6−(3−クロロ−4−フェノール−5−メトキシフェニル)−4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例32
2−クロロ−4−{8−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル}−6−フルオロフェノール
実施例33
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例34
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例35
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン三塩酸塩
実施例36
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例37
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例38
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン三塩酸塩
実施例39
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン三塩酸塩
実施例40
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン三塩酸塩
実施例41
1−{4−[2−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン三塩酸塩
実施例42
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例43
1−(6−{3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン塩酸塩
実施例44
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩
実施例45
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例46
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例47
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例48
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例49
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]エタノン二塩酸塩
実施例50
1−[6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例51
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン三塩酸塩
実施例52
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン三塩酸塩
実施例53
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イ(y)]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例54
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例55
1−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例56
1−{4−[4−(trans−4−ジメチルアミノ)メチルシクロヘキシルアミノ]−6−(ピリジン−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン三塩酸塩
実施例57
5−(7−アセチル−8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
実施例58
1−(6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例59
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩化物
実施例60
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例61
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例62
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例63
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例64
1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例65
1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例66
1−{4−[trans−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}−エタノン二塩酸塩
実施例67
1−{4−[trans−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例68
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例69
N−(trans−4−{[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}−シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド二塩酸塩
実施例70
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン三塩酸塩
実施例71
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例72
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例73
N−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシル}−2−アミノプロパンアミド二塩酸塩
実施例74
N−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシル}−2−アミノプロパンアミド二塩酸塩
実施例75
(S)−N−{4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシル}ピロリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
実施例76
(S)−N−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}ピロリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
実施例77
1−(6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−{trans−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例78
1−{6−(ピロリジン−1−イル)−4−[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例79
N−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシル}−2−アミノ−3−メチルブタンアミド二塩酸塩
実施例80
シクロプロピル{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}メタノン二塩酸塩
実施例81
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例82
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン三塩酸塩
実施例83
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例84
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例85
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例86
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例87
5−(7−アセチル−8−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピコリノニトリル二塩酸塩
実施例88
1−(4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン二塩酸塩
実施例89
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例90
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩
実施例91
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−エタノン塩酸塩
実施例92
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン塩酸塩
実施例93
1−{6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例94
1−{6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
実施例95
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン三塩酸塩
実施例96
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例97
エチル2−(エトキシメチレン)−3−オキソブタノエート
エチル2−[(6−クロロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)]−3−オキソブタノエート
実施例99
エチル2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]−3−オキソブタノエート
実施例100
1−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例101
1−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
Dowtherm(商標)A(500mL)を含有するフラスコに、250℃で、エチル2−[(6−クロロピリジン−3−イルアミノ)メチレン]−3−オキソブタノエート(10g、27mmol)を3分〜5分かけて少量ずつ加え、この反応混合物をさらに30分間〜45分間撹拌した。反応混合物を熱源から除き、室温に冷却し、ヘキサン(hexanes)で希釈して、沈殿化を促進させた。固体物をろ過し、ヘキサン(hexanes)により洗浄し、真空下で乾燥して、中間体の1−(6−クロロ−4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノンを得て、これを、70℃で4時間、触媒的なN,N−ジメチルホルムアミドとともに無希釈のオキシ塩化リンにおいて加熱した。反応液を冷却し、氷冷されている飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの激しく撹拌している混合物にゆっくり注いだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(3g、2工程で46%)を褐色の固体として得た:ESI MS m/z 241[M+H]+。
エチル2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]−3−オキソブタノエート(70g、0.32mol)のアセトニトリル(800mL)における懸濁物に、トリメチルシリルクロリド(173g、1.6mol)およびヨウ化ナトリウム(140g、0.96mol)を加え、この反応混合物を2時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を濃縮して、アセトニトリルを除き、ブラインで希釈し、固体物をろ過し、乾燥して、中間体の1−(4,6−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノンを得た。この中間体をジクロロエタン(350mL)に懸濁し、その後、オキシ塩化リン(200mL)および触媒的なN,N−ジメチルホルムアミドを加え、この反応混合物を、80℃で加熱しながら3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷の飽和重炭酸ナトリウム水溶液または3N水酸化ナトリウムにゆっくり注ぐことによって反応停止させた。反応停止された反応混合物を濃縮して、ジクロロエタンを除き、生じた固体物をろ過によって集め、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(50g、2工程で74%)を褐色の固体として得た:1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.38(d,J=8.8 Hz,1H),7.74(d,J=8.8 Hz,1H),4.30(q,J=7.1 Hz,2H),3.28−3.18(m,1H),1.36(t,J=7.1 Hz,3H), ESI MS m/z 241[M+H]+.
実施例102
メチル3−(6−クロロピリジン−3−イルアミノ)−2−(シクロプロパンカルボニル)アクリル酸塩
実施例103
シクロプロピル(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン
実施例104
エチル3−(6−クロロピリジン−3−イルアミノ)−2−(メチルスルホニル)アクリル酸塩
実施例105
2,8−ジクロロ−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン
実施例106
2−クロロ−1−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
2−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−オキソエチルアセテート
ベンジル4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルカルバメート
trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミン二酢酸塩
実施例110
tert−ブチル[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル]カルバメート
実施例111
trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンアミン二塩酸塩
実施例112
tert−ブチル(trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシル}カルバメート
実施例113
trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキサンアミン二塩酸塩
N2−[2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン−2,5−ジアミン
6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−アミン
tert−ブチル[1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル](メチル)カルバメート
実施例117
tert−ブチル{trans−4−[((ジメチル−d6−アミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバメート
実施例118
trans−4−[(ジメチルアミノ−d6)メチル]シクロヘキサンアミン二塩酸塩
tert−ブチルtrans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
trans−N1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−アミン
tert−ブチル1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
tert−ブチル4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例125
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2,6−ジクロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
実施例127
2−クロロ−6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
実施例128
1−{6−クロロ−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例129
(6−クロロ−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例130
1−(6−クロロ−4−{trans−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例131
1−(6−クロロ−4−{cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例132
6−クロロ−N−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−3−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
実施例133
trans−N1−[6−クロロ−3−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−N4,N4−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例134
6−クロロ−N−{4−(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
実施例135
1−(6−クロロ−4−{3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例136
1−(6−クロロ−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例137
6−クロロ−N−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
実施例138
1−[6−クロロ−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン
実施例139
1−(6−クロロ−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例140
1−{6−クロロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例141
(S)−tert−ブチル1−{5−[3−(シクロプロパンカルボニル)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イルカルバメート
実施例142
(S)−tert−ブチル1−{5−[6−クロロ−3−(シクロプロパンカルボニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イルカルバメート
実施例143
1−(6−クロロ−4−(trans−4−((ジメチルアミノ−d6)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例144
1−(6−クロロ−4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例145
trans−N1−[6−クロロ−3−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−N4,N4−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
1−{6−クロロ−4−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例147
tert−ブチル1−{5−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピロリジン−3−イルカルバメート
実施例148
tert−ブチル1−[5−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピロリジン−3−イルカルバメート
実施例149
1−(6−クロロ−4−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例150
1−(6−クロロ−4−{4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例151
1−(6−クロロ−4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例152
1−[6−クロロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン
実施例153
(S)−tert−ブチル1−[5−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イルカルバメート
実施例154
1−{6−クロロ−4−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例155
{6−クロロ−4−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン
実施例156
{trans−4−[(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}メチルメタンスルホネート
実施例157
tert−ブチル4−{[trans−4−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
1−{6−クロロ−4−[trans−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例159
1−[6−クロロ−4−(trans−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル]シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン
実施例160
1−{6−クロロ−4−[trans−4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例161
tert−ブチル1−[5−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イルカルバメート
実施例162
1−(6−クロロ−4−{trans−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例163
tert−ブチル{trans−4−[(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例164
2−(6−クロロ−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−オキソエチルアセテート
1−(6−クロロ−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエタノン
1−{4−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン二塩酸塩
1−{6−クロロ−4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン
実施例168
tert−ブチル1−[5−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
実施例169
1−(6−クロロ−4−{6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
実施例170
tert−ブチル4−[7−アセチル−8−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
tert−ブチル1−(5−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
tert−ブチル1−(5−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
tert−ブチル(1−{trans−4−[(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシルアミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
tert−ブチル1−{trans−4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート
tert−ブチルtrans−4−{[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノシクロヘキシル}カルバメート
(R)−tert−ブチル1−(5−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
(R)−tert−ブチル1−(5−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
(R)−tert−ブチル1−(5−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
tert−ブチル[1−(5−{(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル[1−(5−{[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル1−{4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート
tert−ブチル1−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル1−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル2−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルカルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−{4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]−シクロヘキシルカルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−[4−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル1−[4−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル[1−(5−{[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
(S)−tert−ブチル[1−(5−{[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
(S)−tert−ブチル[1−(5−{[3−(シクロプロピルカルボニル)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル4−({trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル1−{4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート
tert−ブチル1−{trans−4−[3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル1−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルアミノ}−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル2−[4−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−{4−[3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ]シクロヘキシルカルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル1−[4−(3−アセチル−6−クロロ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル2−(4−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−trans−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルカルバメート
trans−4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミン
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例202
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例203
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩
実施例204
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩
実施例205
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩
実施例206
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩
実施例207
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩
実施例208
(S)−1−(4{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩
実施例209
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−[((R)−3−フルオロピロリジン−1イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン
実施例210
(S)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン三塩酸塩
実施例211
(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−[(ジメチルアミノ)メチル{シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン
実施例212
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン
実施例213
(R)−1−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩化物
実施例214
(R)−1−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩
実施例215
(R)−1−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン三塩酸塩
実施例216
1−[6−(3,5−ジクロロ−5−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン二塩酸塩
実施例217
1−[6−クロロ−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン
実施例218
(R)−tert−ブチル[1−(5−{[3−(シクロプロパンカルボニル)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
(R)−tert−ブチル[1−(5−{[6−クロロ−3−(シクロプロパンカルボニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
(R)−tert−ブチル[1−(5−{[3−(シクロプロパンカルボニル)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル]カルバメート
2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(6−クロロ−4−((trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
1−(6−クロロ−4−((4−(ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン
1−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン
1−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン
エチル2−(((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)メチレン)−3−オキソペンタノエート
(S)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−(5−((6−クロロ−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
実施例229
(S)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
1−(6−クロロ−4−((4−(((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン
4−(((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサンアミン
(S)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(シクロブタンカルボニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−(5−((6−クロロ−3−(シクロブタンカルボニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
実施例234
シクロブチル(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン
シクロブチル(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン
エチル2−(シクロブタンカルボニル)−3−((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)アクリル酸塩
(6−クロロ−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン
(R)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(R)−tert−ブチル(1−(5−((6−クロロ−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(R)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−プロピオニル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(R)−tert−ブチル(1−(5−((6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−イソブチリル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
(R)−tert−ブチル(1−(5−((6−クロロ−3−イソブチリル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
1−(4,6−ジクロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
1−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
エチル2−(((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)メチレン)−4−メチル−3−オキソペンタノエート
1−(6−クロロ−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
キナーゼアッセイ
MELK活性を、フルオレセインイソチオシアネート標識(FITC標識)されたヒストンH3ペプチドを基質として用いて化合物の存在下または非存在下において求めた。FITC標識されたヒストンH3ペプチドのリン酸化の程度を、固定化金属イオンの親和性に基づく蛍光偏光(IMAP)技術(Sportsman JR他、Assay Drug Dev.Technol.2:205−14、2004)によって、IMAP FP Progressive Binding System(Molecular Devices Corporation)を使用して測定した。試験化合物をDMSOに12.5mMで溶解し、その後、アッセイにおけるDMSO濃度として1%であるように連続希釈した。連続希釈された化合物と、0.8ng/マイクロLのPBK(Carna Biosciences)と、100nMのFITC標識されたヒストンH3ペプチドとを、室温で1時間、反応緩衝液(20mM HEPES、0.01% Tween−20、0.3mM MgCl2、2mMジチオスレイトール、50マイクロM ATP、pH7.4)において反応させた。反応をアッセイ体積の3倍量の進行性結合溶液の添加によって停止させた。室温での0.5時間のインキュベーションの後、蛍光偏光を、Wallac EnVision2103マルチラベルリーダー(PerkinElmer)によって測定した。IC50値を、SigmaPlot(バージョン10.0)(Systat Software,Inc.)を使用して非線形4パラメーター当てはめによって計算した。
MELKの発現状態をいくつかの細胞系において評価するために、ウェスタンブロット分析を、それらの細胞から集められた粗細胞溶解物を使用して行った。抗MELK抗体(クローン31、BD Biosciences)を使用して、発現を可視化した。乳癌細胞系の22Rv1、T47D、A549およびDU4475がMELKを著しく発現していたが、膀胱癌細胞系およびHT1197はMELKの発現を全く示していなかった。
MELKに対する活性な候補阻害剤を、22Rv1細胞、T47D細胞、A549細胞、DU4475細胞、および、陰性コントロールのために使用されるHT−1197細胞を使用してそれらの標的特異的毒性について評価した。100マイクロLの細胞懸濁液を96ウエルマイクロタイタープレート(ViewPlate−96FTC、PerkinElmer)に播種した。22Rv1、T47D、A549、DU4475およびHT1197の初期細胞濃度はそれぞれ、3,000細胞/ウエル、2,000細胞/ウエルおよび2,500細胞/ウエルであった。細胞増殖を、候補阻害剤の曝露後72時間で、Cell Counting Kit−8(DOJINDO)を使用して求めた。IC50を阻害剤の抗増殖活性の指標として使用し、連続希釈法によって計算した(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50および100マイクロM)。正確なIC50値を前記のよう計算した。
MDA−MB−231細胞をNOD.CB17−Prkdcscid/Jマウス(Charles River Laboratory)の乳房脂肪パッドに注入した。A549細胞、MIAPaCa−2細胞およびPC−14細胞(1×107細胞)をメスのBALB/cSLC−nu/nuマウス(Japan SLC,Inc.)の左わき腹に皮下注入した。DU145細胞をオスのBALB/cSLC−nu/nuマウス(Japan SLC,Inc.)の左わき腹に皮下注入した。MDA−MB−231、A549、DU145、MIAPaCa−2およびPC−14の各異種移植片が、100mm3、210mm3、110mm3、250mm3および250mm3の平均体積にそれぞれ達したとき、動物を、6匹のマウスからなる群にランダム化した(ただし、PC−14については、3匹のマウスからなる群を使用した)。経口投与については、化合物を0.5%メチルセルロースのビヒクルにおいて調製し、示された用量およびスケジュールで経口胃管法によって与えた。静脈内投与については、化合物を5%グルコースにおいて配合し、尾静脈に注射した。体重1kgあたり10mLの投与体積を両方の投与経路について使用した。濃度は本文および図に示した。腫瘍体積を、カリパスを使用して1日おきに求めた。結果を、長さ×幅2×1/2の式によって腫瘍体積(mm3)に変換した。マウスの体重を、同じ日に、耐容性の指標として求めた。A549異種移植片を使用する動物実験は、KAC Co.,Ltd.(滋賀県、日本)に委託して、実験動物の管理および使用に関するその施設ガイドラインに従って行われた。それ以外の動物実験は、OncoTherapy Science,Inc.において、実験動物の管理および使用に関するその施設ガイドラインに従って行われた。腫瘍増殖阻害(TGI)を下記の式に従って計算した:{1−(T−T0)/(C−C0)}×100、式中、TおよびT0は、実験群について14日目および0日目の平均腫瘍体積をそれぞれ意味し、C−C0は、ビヒクルコントロール群についての平均腫瘍体積である。すべての値が平均±SDとして示された。統計学的有意性を、スチューデントのt検定を使用してコンピューター計算し、有意水準を、p<0.05で設定した。
Claims (22)
- 下記の式(I)によって表される化合物またはその医薬上許容される塩:
X1は、直接の結合、−NR12−、−O−および−S−からなる群から選択される;
R12は、水素原子、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルからなる群から選択される;
Q1は、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリル、(C3−C10シクロアルキル)−C1−C6アルキル、(C6−C10アリール)−C1−C6アルキル、(5員〜10員ヘテロアリール)−C1−C6アルキルおよび(3員〜10員非芳香族ヘテロシクリル)−C1−C6アルキルからなる群から選択され、ただし、Q1は、A1から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
X2は、−CO−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択される;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R11は、A2から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R5は、ハロゲン原子、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A3から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R2、R3およびR4は独立して、水素原子、ハロゲン原子およびC1−C6アルキルからなる群から選択される;
A1およびA3は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR13、−CONR14R15、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR16R17、−OR18、−S(O)nR19、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A2は独立して、ハロゲン原子、シアノ、C3−C10シクロアルキル、カルボキシ、ホルミルオキシ、(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から選択される;
R13、R14およびR15は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R16およびR18は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR20からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R17は、水素原子、および、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R19は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R20は、水素原子、−NR14R15、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A4から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
nは、0〜2から独立して選択される整数である;
A4は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR21、−CONR22R23、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR24R25、−OR26、−S(O)nR27、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R21、R22およびR23は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R24およびR26は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR28からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R25は、水素原子、および、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R24およびR25は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R27は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R28は独立して、水素原子、−NR22R23、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A5から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A5は独立して、ハロゲン原子、シアノ、−COOR31、−CONR32R33、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR34R35、−OR36、−S(O)nR37、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R31、R32およびR33は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、あるいは、R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R34およびR36は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR38からなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され、R35は、水素原子、および、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜10員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、ただし、前記窒素含有ヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R37は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R38は独立して、水素原子、−NR32R33、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、A6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
A6は独立して、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、−COOR41、−CONR42R43、ホルミル、(C1−C6アルキル)カルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ニトロ、−NR44R45、−OR46、−S(O)nR47、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R41、R42およびR43は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノおよびジ(C1−C6アルキル)アミノからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される;
R44およびR46は独立して、水素原子、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルおよび−COR48からなる群から選択される;
R45は、水素原子およびC1−C6アルキルからなる群から選択される;
R47は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリールおよび5員〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される;かつ
R48は独立して、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、5員〜10員ヘテロアリールおよび3員〜10員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)。 - Q1が、C5−C7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピペリジルからなる群から選択され、ただし、Q1は、A1から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- X2が、−CO−および−SO2−からなる群から選択され、かつ、R11が、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R5が、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ〜3つの置換基により置換されるフェニルであり、ただし、前記アルキルおよびアルコキシは1つまたは複数のハロゲン原子により任意に置換される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2が水素原子である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R3が水素原子である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R4が水素原子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- X1が−NH−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Q1の前記随意的置換基が、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキルアミノ)−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)−C1−C6アルキル、カルボキシ−C1−C6アルキル、[(C1−C6アルコキシ)カルボニル]−C1−C6アルキル、カルバモイル−C1−C6アルキル、[N−(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、[N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル]−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ、N−(C1−C6アルキル)カルボニル−N−(C1−C6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルからなる群から選択され、
ただし、Q1の前記随意的置換基として定義される前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルが、C1−C6アルキル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換され、かつ
Q1の前記随意的置換基として定義される基のアルキル成分が、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基により任意に置換される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Q1の前記随意的置換基が、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルコキシ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、[(アミノ−C1−C6アルキル)カルボニル]アミノ、N−(C1−C6アルキル)ピペリジル、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−ピロリジン−1−イル、アミノ−ピロリジン−1−イル、(ピロリジン−1−イル)−C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)アミノ−ピペリジン−1−イル、アミノ−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、[ジ(C1−C6アルキル)アミノ−C1−C6アルキル]アミノ、[4−(C1−C6アルキル)−ピペラジン−1−イル]−C1−C6アルキル、(ピペラジン−1−イル)−C1−C6アルキル、ピロリジニルカルボニル−アミノ、(ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−C1−C6アルキル、モルホリノ−C1−C6アルキル、[N−(ヒドロキシ−C1−C6アルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−C1−C6アルキルおよび(CD3)2N−C1−C6アルキルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 下記の化合物:
1−(6−クロロ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2,6−ジクロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2,6−ジクロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェノール;
2−クロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
2−クロロ−4−(8−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−メトキシフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ−d6)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
2−クロロ−4−(8−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−(メチルスルホニル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−6−フルオロフェノール;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−((2−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)アミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−{6−[3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル]−4−[4−(モルホリノメチル)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(6−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
5−(7−アセチル−8−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)−ピリミジン−2−カルボニトリル;
1−(6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(4−アミノシクロヘキシルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[4−(4−アミノシクロヘキシルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−((3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)シクロ−ヘキシル)−2−アミノプロパンアミド;
N−(4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル)−2−アミノプロパンアミド;
(S)−N−((1R,4S)−4−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イル−アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((1R,4S)−4−(3−アセチル−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
1−(6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(ピロリジン−1−イル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
N−(4−(3−アセチル−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド;
[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル](シクロプロピル)メタノン;
シクロプロピル[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ]−1,5−ナフチリジン−3−イル]メタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
5−(7−アセチル−8−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピコリノニトリル;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{cis−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル−アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;および
それらの医薬上許容される塩
からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 下記の化合物:
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
シクロプロピル(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)−シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)メタノン;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((trans−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキシル)−アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)エタノン;
(S)−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}(シクロプロピル)メタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−1−{4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ]−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル}エタノン;
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
(R)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロプロピル)メタノン;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−{[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]−2−ヒドロキシエタノン二塩酸塩;
1−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩:
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)]プロパン−1−オン二塩酸塩;
(S)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
(S)−1−(4{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
1−[6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−({4−[((R)−3−フルオロピロリジン−1イル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]エタノン二塩酸塩;
(S)−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−[(ジメチルアミノ)メチル{シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−((4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン二塩酸塩;
(S)−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)(シクロブチル)メタノン;
(R)−1−(4−((6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)プロパン−1−オン三塩酸塩;
(R)−1−(4−{[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン三塩酸塩;
1−[6−(3,5−ジクロロ−5−4−ヒドロキシフェニル)−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン二塩酸塩;
1−[6−クロロ−4−({trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン二塩酸塩;および
それらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含むMELK阻害剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、MELKの過剰発現に伴って発生する疾患のための治療薬および/または予防薬。
- 前記疾患が癌である、請求項16に記載の治療薬および/または予防薬。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、膀胱癌、リンパ腫および子宮癌から選択される、請求項17に記載の治療薬および/または予防薬。
- MELKの過剰発現に伴って発生する疾患の治療および/または予防において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- MELKの過剰発現に伴って発生する疾患のための治療薬および/または予防薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項において定義される、下記の式(I)の化合物:
を含むプロセス。 - 下記の式(II)によって表される化合物またはその医薬上許容される塩:
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