KR101920109B1 - 1,5-나프티리딘 유도체 및 이를 포함하는 ｍｅｌｋ 저해제 - Google Patents

1,5-나프티리딘 유도체 및 이를 포함하는 ｍｅｌｋ 저해제 Download PDF

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KR101920109B1
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조엘 알 워커
레이먼드 헌틀리
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온코세라피 사이언스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물에 관한 것이다.

Description

1,5-나프티리딘 유도체 및 이를 포함하는 ＭＥＬＫ 저해제 {1,5-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AND MELK INHIBITORS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 MELK 에 대한 저해 활성을 갖는 1,5-나프티리딘 유도체, 그 제조 방법 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
MELK, 모성 배아 류신 지퍼 키나아제 (maternal embryonic leucine zipper kinase) 는 포유류 배아 발달에 연루되는 신규의 수많은 snf1/AMPK 세린-트레오닌 키나아제 패밀리로서 이미 식별되었다 (Heyer BS et al., Dev Dyn. 1999 Aug 215(4):344-51). 상기 유전자는 줄기 세포 재생 (Nakano I et al., J Cell Biol. 2005 Aug 1, 170(3):413-27), 세포 주기 진행 (Blot J et al., Dev Biol. 2002 Jan 15, 241(2):327-38; Seong HA et al., Biochem J. 2002 Feb 1, 361(Pt 3):597-604) 및 사전-mRNA 스플리싱 (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 2004 Mar 5, 279(10):8642-7. Epub 2003 Dec 29) 에서 중요 역할을 수행하는 것으로 나타났다. 추가로, 23,040 개의 유전자를 포함하는 유전자 전체 cDNA 마이크로어레이를 사용하는 유전자 발현 프로파일 분석을 통해, MELK 가 최근 유방암에서 상향 조절되는 것으로 나타났다 (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1):R17, WO2006/016525, WO2008/023841). 사실상, MELK 는 수개의 암 세포, 예를 들어 폐, 방광, 림프종 및 자궁경부암 세포에서 상향 조절된다 (WO2004/031413, WO2007/013665 및 WO2006/085684 참조, 이의 개시물이 본원에 참조로 포함되어 있음). 다중 인간 조직 및 암 세포주에서의 노던 블롯 (Northern blot) 분석은, MELK 가 대부분의 유방암 및 세포주에서 상당히 높은 수준으로 과발현되었지만, 정상적 중요 기관 (심장, 간, 폐 및 신장) 에서는 발현되지 않은 것으로 나타났다 (WO2006/016525). 나아가, siRNA 에 의한 MELK 발현의 억제는 인간 유방암 세포의 성장을 상당히 저해하는 것으로 나타났다. 따라서, MELK 는 다수의 암 유형의 치료에서 암 치료법에 적합한 표적인 것으로 간주된다.
본 발명자들은 MELK 의 유효 저해제를 개발하는데 애써왔고, 특정 화합물이 MELK 의 활성을 선택적 저해할 수 있는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (24) 에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112014078332653-pct00001
[식 중,
X1 은 직접 결합, -NR12-, -O- 및 -S- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 수소 원자, C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1 은 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴, (C3-C10 시클로알킬)-C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)-C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-C6 알킬 및 (3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
X2 는 -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11 은 독립적으로 A2 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R5 는 할로겐 원자, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 및 A3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR13, -CONR14R15, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR16R17, -OR18, -S(O)nR19, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A2 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 카르복시, 포르밀옥시, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14 및 R15 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R16 및 R18 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR20 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R17 은 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R19 는 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R20 은 수소 원자, -NR14R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 독립적으로 0 내지 2 로부터 선택되는 정수이고;
A4 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR21, -CONR22R23, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR24R25, -OR26, -S(O)nR27, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R21, R22 및 R23 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R22 및 R23 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R24 및 R26 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR28 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R25 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R24 및 R25 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R27 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R28 은 독립적으로 수소 원자, -NR22R23, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A5 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR31, -CONR32R33, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR34R35, -OR36, -S(O)nR37, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R31, R32 및 R33 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R32 및 R33 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R34 및 R36 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR38 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R35 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R34 및 R35 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R37 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R38 은 독립적으로 수소 원자, -NR32R33, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A6 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 카르복시, -COOR41, -CONR42R43, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR44R45, -OR46, S(O)nR47, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R41, R42 및 R43 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R44 및 R46 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR48 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R45 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R48 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
(2) 상기 언급된 (1) 에 있어서, Q1 이 C5-C7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 이 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(3) 상기 언급된 (1) 또는 (2) 에 있어서, X2 가 -CO- 및 -SO2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11 이 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기가 독립적으로 히드록시 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(4) 상기 언급된 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 독립적으로 히드록시, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 알킬 및 알콕시가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(5) 상기 언급된 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(6) 상기 언급된 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(7) 상기 언급된 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(8) 상기 언급된 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, X1 이 -NH- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(9) 상기 언급된 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, Q1 의 임의 치환기가 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1 의 임의 치환기로서 정의된 기의 알킬 부분이 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;
Q1 의 임의 치환기로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐이 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(10) 상기 언급된 (9) 에 있어서, Q1 의 임의 치환기가 히드록시, 아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노, [(아미노-C1-C6 알킬)카르보닐]아미노, N-(C1-C6 알킬)피페리딜, 디(C1-C6 알킬)아미노-피롤리딘-1-일, 아미노-피롤리딘-1-일, (피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아미노-피페리딘-1-일, 아미노-피페리딘-1-일, 히드록시-C1-C6 알킬, [디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬]아미노, [4-(C1-C6 알킬)-피페라진-1-일]-C1-C6 알킬, (피페라진-1-일)-C1-C6 알킬, 피롤리디닐카르보닐-아미노, (히드록시-피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, 모르폴리닐-C1-C6 알킬, [N-(히드록시-C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-C1-C6 알킬 및 (CD3)2N-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(11) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
1-(6-클로로-4-(4-((디메틸아미노)메틸) 시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)메타논;
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(4-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2,6-디클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
2,6-디클로로-4-(8-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2,6-디클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2,6-디클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸-술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2-클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
2-클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노-d6)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2-클로로-4-(8-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
1-(4-((2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(히드록시메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{6-[3,5-디클로로-4-히드록시페닐]-4-[4-(모르폴리노메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(피리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
5-(7-아세틸-8-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)-피리미딘-2-카르보니트릴;
1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로-헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(4-아미노시클로헥실아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[4-(4-아미노시클로헥실아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
N-(4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
N-(4-((3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)시클로-헥실)-2-아미노프로판아미드;
N-(4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노프로판아미드;
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일-아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-카르복사미드;
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노) 시클로헥실)피롤리딘-2-카르복사미드;
1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥실-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(피롤리딘-1-일)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
N-(4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일](시클로프로필)메타논;
시클로프로필[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일]메타논;
1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논;
1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-메톡시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
5-(7-아세틸-8-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피콜리노니트릴;
1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필)메타논;
(R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필) 메타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드;
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
(S)-1-(4{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({4-[((R)-3-플루오로피롤리딘-1일)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드;
(S)-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-[(디메틸아미노)메틸{시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
(S)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논;
(R)-1-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
(R)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
1-[6-(3,5-디클로로-5-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 디히드로클로라이드;
1-[6-클로로-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 디히드로클로라이드;
및 그 약학적으로 허용가능한 염.
(12) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 메타논;
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필) 메타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-(2-(디메틸아미노)에틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
(S)-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일} (시클로프로필) 메타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
및 그 약학적으로 허용가능한 염.
(13) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
(14) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 MELK 저해제.
(15) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 MELK-발현 조정제.
(16) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 항종양제.
(17) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, MELK 의 과발현을 포함하는 질환을 위한 치료제 및/또는 예방제.
(18) 상기 언급된 (17) 에 있어서, 질환이 암인 치료제 및/또는 예방제.
(19) 상기 언급된 (18) 에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 방광암, 림프종 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 및/또는 예방제.
(20) 유효량의 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, MELK 의 과발현을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(21) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, MELK 의 과발현을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
(22) MELK 의 과발현을 포함하는 질환을 위한 치료제 및/또는 예방제의 제조에서의, 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(23) 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure 112014078332653-pct00002
[식 중, R5 는 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이고; Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 및 A3 은 상기 언급된 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 기임]
하기 식 (II) 로 나타내는 화합물
Figure 112014078332653-pct00003
[식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, X11 은 염소 원자와 같은 할로겐 원자임]
을 하기 식 (III) 의 화합물
Figure 112014078332653-pct00004
[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은데, 단 R5 의 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, R51 및 R52 는 독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R51 및 R52 는 이들이 부착된 보론 원자와 함께 5- 내지 7-원 시클릭 보론산 에스테르 (독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성함]
과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
(24) 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112014078332653-pct00005
[식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 언급된 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, X11 은 할로겐 원자임].
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제시된다:
Figure 112014078332653-pct00006
[식 중,
X1 은 -NH- 이고;
Q1 은 C5-C7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
X2 는 -CO- 및 -SO2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 은 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 히드록시 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R5 는 독립적으로 히드록시, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되고;
R2, R3 및 R4 는 수소 원자이고;
A1 은 독립적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐은 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;
A1 로서 정의된 기의 알킬 부분은 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환됨].
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제시된다:
Figure 112014078332653-pct00007
[식 중,
X1 은 -NH- 이고; Q1 은 시클로헥실 및 피리딜과 같은 C5-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A1 은 독립적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐은 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고; A1 로서 정의된 기의 알킬 부분은 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;
X2 는 -CO- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11 은 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 히드록시 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R2, R3 및 R4 는 수소 원자이고;
R5 는 하나의 히드록시 및 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐임].
이하에 지시된 식 (I) 의 정의들 중 하나의 양태에서, Q1 의 임의 치환기는 히드록시, 아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노, [(아미노-C1-C6 알킬)카르보닐]아미노, N-(C1-C6 알킬)피페리딜, 디(C1-C6 알킬)아미노-피롤리딘-1-일, 아미노-피롤리딘-1-일, (피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아미노-피페리딘-1-일, 아미노-피페리딘-1-일, 히드록시-C1-C6 알킬, [디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬]아미노, [4-(C1-C6 알킬)-피페라진-1-일]-C1-C6 알킬, (피페라진-1-일)-C1-C6 알킬, 피롤리디닐카르보닐-아미노, (히드록시-피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, 모르폴리닐-C1-C6 알킬, [N-(히드록시-C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-C1-C6 알킬 및 (CD3)2N-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, X1 은 -NH- 이고; Q1 은 시클로헥실 및 피리딜과 같은 C5-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A1 은 독립적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐은 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;
A1 로서 정의된 기의 알킬 부분은 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 양태에서, X1 은 -NH- 이고; Q1 은 하기 식으로 나타내는 시클로헥실 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112014078332653-pct00008
[식 중, R61 은 아미노-피페리딘-1-일, (C1-C6 알킬)아미노-피페리딘-1-일 및 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬이고; R62 는 디(C1-C6 알킬)아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]. 하나의 구현예에서, R61 은 3-아미노-피페리딘-1-일이고, R62 는 디메틸아미노 또는 디메틸아미노-메틸이다.
하나의 양태에서, X1 은 직접 결합이고; Q1 은 5-원 질소-포함 방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴 및 3- 내지 10-원 질소-포함 비방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 질소 원자는 나프티리딘 고리에 부착되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 양태에서, X1 은 직접 결합이고; Q1 은 5-원 질소-포함 방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 3- 내지 10-원 질소-포함 비방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 질소 원자는 나프티리딘 고리에 부착되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
A1 은 독립적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐은 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고; A1 로서 정의된 기의 알킬 부분은 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된다.
하나의 양태에서, X2 는 -CO- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11 은 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 히드록시 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 양태에서, X2 는 -CO- 이고; R11 은 메틸, 히드록시메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R5 는 하나의 히드록시 및 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R5 는 3,5-디클로로-4-히드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐 및 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제시된다:
1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)메타논;
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸)시클로-헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥실}-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-[4-히드록시-3-(트리플루오로-메톡시)페닐]-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2,6-디클로로-4-(8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-7-(메틸-술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실}아미노)-3-메틸술포닐-1,5-나프티리딘;
6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-3-메틸술포닐-1,5-나프티리딘;
2,6-디클로로-4-{8-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일}페놀;
2,6-디클로로-4-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2-클로로-4-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
2-클로로-4-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)-에톡시)피리딘-3-일-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2,6-디클로로-4-(8-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
2-클로로-4-(8-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
2-클로로-4-(8-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-((디메틸아미노-d6)-메틸)시클로-헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(디메틸아미노)-에틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
2-클로로-4-(8-(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
1-(4-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(모르폴리노메틸)시클로헥실]-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-메틸}시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)-아미노]메틸}시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-에타논;
1-(6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(메틸아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{4-[4-(트랜스-4-디메틸아미노)메틸시클로헥실아미노]-6-(피리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
5-(7-아세틸-8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-카르보니트릴;
1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)-메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)-시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로-헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{4-[트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{4-[트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
N-(트랜스-4-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-아미노}시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(피페라진-1-일메틸)-시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
N-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-2-아미노프로판아미드;
N-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일-아미노]시클로헥실}-2-아미노프로판아미드;
(S)-N-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일-아미노]시클로헥실}피롤리딘-2-카르복사미드;
(S)-N-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실}피롤리딘-2-카르복사미드;
1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-{트랜스-4-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-{6-(피롤리딘-1-일)-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)-시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
N-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
시클로프로필{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}메타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-5-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
(S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-메톡시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
5-(7-아세틸-8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피콜리노니트릴;
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({시스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({시스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
및 그 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제시된다:
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 메타논;
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필) 메타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일} (시클로프로필) 메타논;
1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
및 그 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 상기 언급된 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제시되는데:
Figure 112014078332653-pct00009
[식 중, X1 은 -NH- 이고; X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 언급된 (1) 내지 (10) 중 어느 하나 또는 이하의 기타 설명에서 정의된 바와 같은 기임]
하기 식 (IV) 로 나타내는 화합물
Figure 112014078332653-pct00010
[식 중, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 이하에 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고; X11 및 X12 는 독립적으로 염소 원자와 같은 할로겐 원자로부터 선택됨]
을 하기 식 (V) 로 나타내는 화합물
Q1-NH2 (V)
[식 중, Q1 은 상기 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있음]
과 반응시켜 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112014078332653-pct00011
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 언급된 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제시되는데:
Figure 112014078332653-pct00012
[식 중, X1 은 -NH- 이고; R5 는 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이고; Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 언급된 (1) 내지 (10) 중 어느 하나 또는 이하의 기타 설명에서 정의된 바와 같은 기임]
하기 식 (IV) 로 나타내는 화합물:
Figure 112014078332653-pct00013
[식 중, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 이하에 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, X11 및 X12 는 독립적으로 염소 원자와 같은 할로겐 원자로부터 선택됨]
을 하기 식 (V) 로 나타내는 화합물:
Q1-NH2 (V)
[식 중, Q1 은 이하에 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있음]
과 반응시켜 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물을 수득하고:
Figure 112014078332653-pct00014
하기 식 (II) 로 나타내는 화합물:
Figure 112014078332653-pct00015
[식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, X11 은 할로겐 원자임]
을 하기 식 (III) 으로 나타내는 화합물:
Figure 112014078332653-pct00016
[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은데, 단 R5 의 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고; R51 및 R52 는 독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R51 및 R52 는 이들이 부착된 보론 원자와 함께 5- 내지 7-원 시클릭 보론산 에스테르 (독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성함] 과 반응시키는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, -NH- 및/또는 -NH2 를 보호하는 보호기는 C1-C6 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸), C1-C6 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 페닐(C1-C6 알콕시)카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), (C1-C6 알콕실)C1-C6 알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 페닐(C1-C6 알콕시)메틸 (예를 들어, 벤질옥시메틸) 및 (페닐)C1-C6 알킬 (예를 들어, 벤질) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 히드록시를 보호하는 보호기는 C1-C6 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸), C1-C6 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 페닐(C1-C6 알콕시)카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), (C1-C6 알콕실)C1-C6 알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 페닐(C1-C6 알콕시)메틸 (예를 들어, 벤질옥시메틸), (페닐)C1-C6 알킬 (예를 들어, 벤질), 트리(C1-C6 알킬)실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸-디메틸실릴), 디(C1-C6 알킬)페닐실릴, (C1-C6 알킬)디페닐실릴 및 트리페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가로, 카르복시기는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸 및 에틸), (페닐)C1-C6 알킬 (예를 들어, 벤질), (C1-C6 알콕실)C1-C6 알킬 (예를 들어, 메톡시메틸) 또는 페닐(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬 (예를 들어, 벤질옥시메틸) 로 보호되어 상응하는 에스테르를 형성할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제시된다:
Figure 112014078332653-pct00017
[식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 언급된 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 기인데, 단 상기 기에 포함된 -NH- 및/또는 -NH2 는 C1-C6 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸), C1-C6 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 페닐(C1-C6 알콕시)카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), (C1-C6 알콕실)C1-C6 알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 페닐(C1-C6 알콕시)메틸 (예를 들어, 벤질옥시메틸) 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고; X11 은 할로겐 원자임].
도 1 은 화합물 실시예 6 의 시험관내 항증식 활성을 나타내는 일련의 그래프 (a)-(e) 로 구성된다. 그래프는 각종 유형의 인간 암 세포주; (a) A549 (폐암), (b) T47D (유방암), (c) DU4475 (유방암) 및 (d) 22Rv1 (전립선암) 세포 (여기서, MELK 가 과발현), 뿐만 아니라 (e) HT1197 (방광암) 세포주 (여기서, MELK 발현이 거의 검출가능하지 않음) 에 대한 화합물 실시예 6 의 성장 저해 곡선을 나타낸다.
도 2 는 각종 인간 암 이종이식의 성장에 대한 실시예 6 의 유효성을 나타내는 마우스 이종이식 모델을 나타내는 일련의 그래프 (a)-(h) 로 구성된다. (a,b) MDA-MB-231 (삼중-음성 유방암), (c,d) A549 (폐암), (e) DU145 (전립선암) 또는 (f) MIAPaCa-2 (췌장암) 를 보유한 나체 마우스를 14 일 동안 소정 농도의 비히클 대조군 또는 화합물 실시예 6 으로 처리하였다. 투여량은 MDA-MB-231 의 경우에는 (a) 2 일마다 1 회 정맥내 20 mg/kg, 또는 (b) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg; A549 의 경우에는 (c) 1 일 1 회 정맥내 1, 5 또는 10 mg/kg, 또는 (d) 1 일 1 회 경구 5 또는 10 mg/kg; DU145 의 경우에는 (e) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg; 및 MIAPaCa-2 의 경우에는 (f) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg 이었다. 평균 종양 부피 ± SD (각 처리군의 경우 n = 6) 가 나타나 있다. (g) A549 및 PC-14 이종이식 마우스로부터 취한 종양 샘플의 용해물을 항-MELK 및 항-ACTB 항체로 면역블롯팅하였다. (h) 화합물 실시예 6 을 PC-14 (MELK-음성 방광암 세포) 를 보유한 나체 마우스에 1 일 1 회 10 mg/kg 의 투여량으로 경구 투여하였다. 평균 종양 부피 ± SD (군 당 n = 3) 가 나타나 있다. i.v. q.2d; 정맥내 2 일마다 1 회, i.v. q.d.; 정맥내 1 일 1 회, p.o. q.d.; 경구 1 일 1 회.
도 3 은 마우스 이종이식 모델에서의 체중에 대한 실시예 6 의 효과를 나타내는 일련의 그래프 (a)-(f) 로 구성된다. (a,b) MDA-MB-231 (MELK-양성, 삼중 음성 유방암), (c,d) A549 (폐암), (e) DU145 (전립선암) 또는 (f) MIAPaCa-2 (췌장암) 세포를 보유한 나체 마우스에 14 일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 실시예 6 을 투여하였다. 투여 직전 평균 체중과 비교되는, 평균 상대 체중 ± SD (각 처리군 당 n = 6) 가 나타나 있다. 투여 14 일 후의 평균 상대 체중은 하기였다: MDA-MB-231 의 경우 (a) 2 일마다 1 회 정맥내 20 mg/kg 에서는 0.93, MDA-MB-231 의 경우 (b) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg 에서는 0.89; A549 의 경우 (c) 1 일 1 회 정맥내 1 mg/kg 에서는 1.06, 1 일 1 회 정맥내 5 mg/kg 에서는 1.03 및 1 일 1 회 정맥내 10 mg/kg 에서는 1.00; A549 의 경우 (d) 1 일 1 회 경구 5 mg/kg 에서는 0.99 및 1 일 1 회 경구 10 mg/kg 에서는 0.98; DU145 의 경우 (e) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg 에서는 0.96; MIAPaCa-2 의 경우 (f) 1 일 1 회 경구 10 mg/kg 에서는 0.97. i.v. q.2d; 정맥내 2 일마다 1 회, i.v. q.d.; 정맥내 1 일 1 회, p.o. q.d.; 경구 1 일 1 회.
본 발명의 목적은 증식 질환, 예컨대 암의 치료에 유용한 MELK 에 대한 저해 활성을 갖는 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 증식 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이하에서, 식 (I) 로 나타내는 화합물은 화합물 (I) 로 칭할 것이다. 동일하게는, 기타 식 숫자로 나타내는 화합물에 적용된다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 본 문맥에서 명백하게 나타나지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "기" 를 언급하는 것은 달리 언급되지 않는 한 하나 이상의 기를 언급하는 것이다.
상기 지시된 식의 기 각각의 정의에서, "C1-C6 알킬", 및 "C1-C6 알콕시", "C1-C6 알킬아미노", "디(C1-C6 알킬)아미노", (C1-C6 알킬)카르보닐 등의 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 구체적으로, "C1-C6 알킬" 및 "C1-C6 알킬 부분" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 헥실, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-이소프로필프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 3-에틸부틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-C6 알케닐", 및 "C2-C6 알케닐옥시" 등의 C2-C6 알케닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다. 구체적으로, "C1-C6 알케닐" 및 "C1-C6 알케닐 부분" 의 예는 에테닐 (비닐), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일 (알릴), 프로펜-2-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일 및 1,3-부트-디엔-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-C6 알키닐", 및 "C2-C6 알키닐옥시" 등의 C2-C6 알키닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 의미한다. 구체적으로, "C1-C6 알키닐" 및 "C1-C6 알키닐 부분" 의 예는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일 (프로파르길), 프로핀-2-일, 1-부틴-1-일, 2-부틴-1-일 및 1,3-부트-디인-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 설명에서, 각 기의 C1-C6 알킬 부분은 달리 언급되지 않는 한 상기 언급된 "C1-C6 알킬 부분" 과 동일한 정의를 갖는다. 기가 복수의 C1-C6 알킬 부분을 포함하는 경우, C1-C6 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다.
"C1-C6 알콕시" 의 구체예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-C6 알콕시카르보닐" 은 -C(=O)O-(C1-C6 알킬) 로 나타내는 1 가 기로 칭한다. "C1-C6 알콕시카르보닐" 의 구체예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"(C1-C6 알킬)카르보닐" 은 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 로 나타내는 1 가 기로 칭한다. "C1-C6 알킬카르보닐" 의 구체예는 메틸카르보닐 (즉, 아세틸), 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 및 헥실카르보닐을 포함하지만, 이제 제한되지는 않는다.
"C1-C6 알킬아미노" 의 구체예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 tert-부틸아미노, 펜틸아미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"디(C1-C6 알킬)아미노" 의 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다. "디(C1-C6 알킬)아미노" 의 구체예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디(sec-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 에틸(메틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 이소프로필(메틸)아미노, 부틸(메틸)아미노, 이소부틸(메틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, tert-부틸(메틸)아미노 및 펜틸(메틸)아미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
식: -S(O)nR19 는 -SR19 (n=0), -SOR19 (n=1) 및 -SO2R19 (n=2) 를 나타내고, 그 예는 "C1-C6 알킬티오", 예컨대 메틸티오, 에틸티오 및 이소프로필티오, "C1-C6 알킬술포닐", 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 이소프로필술포닐 및 "C1-C6 알킬술피닐", 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 이소프로필술피닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이는 식 -S(O)nR27 및 -S(O)nR37 의 정의에 적용될 것이다.
"할로겐 원자" 의 구체예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
용어 "C3-C10 시클로알킬" 은, 2 개 이상의 포화 모노시클릭 탄화수소가 2 개 이상의 탄소 원자를 공유하는 경우 형성되는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소기 및 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 브릿지 시클릭 탄화수소기로 칭한다. 용어 "C3-C10 시클로알킬" 은 또한 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리가 축합된 시클로알킬기를 포함한다. 구체적으로, "C3-C10 시클로알킬" 의 예는 포화 모노시클릭 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 및 브릿지 시클릭 탄화수소기, 예컨대 아다만틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C6-C10 아릴" 은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭기로 칭하고, 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리가 축합된 방향족 카르보시클릭기를 포함한다. 구체예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 2,3-디히드로-1H-인데닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴" 은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기로 칭한다. 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴" 은 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리, 또는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리가 축합된 방향족 헤테로시클릭기를 포함하고, 또한 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리가 축합된 방향족 카르보시클릭기를 포함한다. 구체예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, [1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딜 및 피롤로[2,3-b]피리딜을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딜이 바람직하다.
용어 "3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴" 은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기로 칭한다. 용어 "3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴" 은 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리, 또는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리가 축합된 비방향족 헤테로시클릭기를 포함하고, 또한 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리가 축합된 비방향족 카르보시클릭기를 포함한다. 구체예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 (피페리디노 포함), 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 (모르폴리노 포함), 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐, 옥세타닐, 1,2-디히드로피리딜, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-일, 2,5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 피페리딘-4-스피로-3'-피롤리딘-1-일 및 이소인돌릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 1,2-디히드로피리딜, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-일, 2,5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴 또는 피페리딘-4-스피로-3'-피롤리딘-1-일이 바람직하다.
용어 "3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴" 은 하나의 질소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기로 칭한다. 용어 "3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴" 은 바이시클릭기의 형성을 위한 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리, 또는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리가 축합된 헤테로시클릭기를 포함한다. 구체예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜 (피페리디노 포함), 아제파닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
"(C3-C10 시클로알킬)-C1-C6 알킬" 의 구체예는 (C3-C10 시클로알킬)-C1-C2 알킬, 즉 (C3-C10 시클로알킬)-메틸, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸 및 시클로옥틸메틸; 1-(C3-C10 시클로알킬)-에틸, 예컨대 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 1-시클로헵틸에틸 및 1-시클로옥틸에틸; 및 2-(C3-C10 시클로알킬)-에틸, 예컨대 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로헵틸에틸 및 2-시클로옥틸에틸을 포함한다. "(C6-C10 아릴)-C1-C6 알킬" 의 구체예는 (C6-C10 아릴)-C1-C2 알킬, 즉 (C6-C10 아릴)-메틸, 예컨대 벤질, 2-페닐에틸 및 1-페닐에틸을 포함한다. (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-C6 알킬의 구체예는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-C2 알킬, 즉 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-메틸, 예컨대 피리딜메틸, 즉 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸 및 피리딘-4-일메틸을 포함한다. "(3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴)-C1-C6 알킬" 의 구체예는, 다시 말해 (3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴)-C1-C2 알킬, (3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴)-메틸, 예컨대 피페리딜메틸, 즉 피페리딘-1-일메틸 (즉, 피페리디노메틸), 피페리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일메틸 및 피페리딘-4-일메틸; 피페라지닐메틸, 즉 피페라진-1-일메틸 및 피페라진-2-일메틸; 및 모르폴리닐메틸, 즉 모르폴린-2-일메틸, 모르폴린-3-일메틸 및 모르폴린-4-일메틸 (즉, 모르폴리노메틸) 을 포함한다.
아미노-C1-C6 알킬의 구체예는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필을 포함한다. (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬의 구체예는 (메틸아미노)-C1-C6 알킬, 예컨대 (메틸아미노)메틸, 1-(메틸아미노)에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 1-(메틸아미노)프로필, 2-(메틸아미노)프로필, 3-(메틸아미노)프로필 및 (C1-C6 알킬아미노)-메틸, 예컨대 (메틸아미노)메틸, (에틸아미노)메틸, (프로필아미노)메틸, (이소프로필아미노)메틸, (부틸아미노)메틸, (이소부틸아미노)메틸, (sec-부틸아미노)메틸, (tert-부틸아미노)메틸 및 (펜틸아미노)메틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬의 구체예는 (디메틸아미노)-C1-C6 알킬, 예컨대 (디메틸아미노)메틸, 1-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 1-(디메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)프로필, 3-(디메틸아미노)프로필 및 디(C1-C6 알킬)아미노-메틸, 예컨대 (디메틸아미노)메틸, (디에틸아미노)메틸, (디프로필아미노)메틸, (디이소프로필아미노)메틸, (디부틸아미노)메틸, (디이소부틸아미노)메틸, [디(sec-부틸)아미노]-메틸, [(tert-부틸)아미노]메틸, (디펜틸아미노)메틸, [에틸(메틸)아미노]메틸, [프로필(메틸)아미노]메틸, [이소프로필(메틸)아미노]메틸, [부틸(메틸)아미노]메틸, [이소부틸(메틸)아미노]메틸, [sec-부틸(메틸)아미노]메틸, [tert-부틸(메틸)아미노]메틸 및 [펜틸(메틸)아미노]메틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
아미노-C1-C6 알콕시의 구체예는 아미노메톡시, 1-아미노에톡시, 2-아미노에톡시, 1-아미노프로폭시, 2-아미노프로폭시, 3-아미노프로폭시를 포함한다. (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시의 구체예는 (메틸아미노)-C1-C6 알콕시, 예컨대 (메틸아미노)메톡시, 1-(메틸아미노)에톡시, 2-(메틸아미노)에톡시, 1-(메틸아미노)프로폭시, 2-(메틸아미노)프로폭시, 3-(메틸아미노)프로폭시 및 (C1-C6 알킬아미노)-메톡시, 예컨대 (메틸아미노)메톡시, (에틸아미노)메톡시, (프로필아미노)메톡시, (이소프로필아미노)메톡시, (부틸아미노)메톡시, (이소부틸아미노)메톡시, (sec-부틸아미노)메톡시, (tert-부틸아미노)메톡시 및 (펜틸아미노)메톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시의 구체예는 (디메틸아미노)-C1-C6 알콕시, 예컨대 (디메틸아미노)메톡시, 1-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 1-(디메틸아미노)프로폭시, 2-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디메틸아미노)프로폭시 및 디(C1-C6 알킬)아미노-메톡시, 예컨대 (디메틸아미노)메톡시, (디에틸아미노)메톡시, (디프로필아미노)메톡시, (디이소프로필아미노)메톡시, (디부틸아미노)메톡시, (디이소부틸아미노)메톡시, [디(sec-부틸)아미노]-메톡시, [디(tert-부틸)아미노]메톡시, (디펜틸아미노)메톡시, [에틸(메틸)아미노]메톡시, [프로필(메틸)아미노]메톡시, [이소프로필(메틸)아미노]메톡시, [부틸(메틸)아미노]메톡시, [이소부틸(메틸)아미노]메톡시, [sec-부틸(메틸)아미노]메톡시, [tert-부틸(메틸)아미노]메톡시 및 [펜틸(메틸)아미노]메톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
히드록시-C1-C6 알킬의 구체예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필을 포함한다. (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬의 구체예는 메톡시-C1-C6 알킬, 예컨대 메톡시메틸, 1-(메톡시)에틸, 2-(메톡시)에틸, 1-(메톡시)프로필, 2-(메톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필 및 (C1-C6 알콕시)-메틸, 예컨대 (메톡시)메틸, (에톡시)메틸, (프로폭시)메틸, (이소프로폭시)메틸, (부톡시)메틸, (이소부톡시)메틸, (sec-부톡시)메틸, (tert-부톡시)메틸 및 (펜톡시)메틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
카르복시-C1-C6 알킬의 구체예는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시프로필, 2-카르복시프로필 및 3-카르복시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬의 구체예는 메톡시카르보닐-C1-C6 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐-메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(메톡시카르보닐)프로필 및 3-(메톡시카르보닐)프로필; 및 [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-메틸, 예컨대 (메톡시카르보닐)메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(메톡시카르보닐)프로필 및 3-(메톡시카르보닐)프로필을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
카르바모일-C1-C6 알킬의 구체예는 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 1-카르바모일프로필, 2-카르바모일프로필 및 3-카르바모일프로필을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬의 구체예는 N-메틸카르바모일-C1-C6 알킬, 예컨대 N-메틸카르바모일-메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(메틸카르바모일)프로필, 2-(N-메틸카르바모일)프로필 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필; 및 [N-(C1-C6 알콕실)카르바모일]-메틸, 예컨대 (N-메틸카르바모일)메틸, (N-에틸카르바모일)메틸, (N-프로필카르바모일)메틸, (N-이소프로필카르바모일)메틸, (N-부틸카르바모일)메틸, [N-(tert-부틸)카르바모일]메틸 및 [N-(sec-부틸)카르바모일]메틸을 포함하지만; 이에 제한되지는 않는다. [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬의 구체예는 (N,N-디메틸카르바모일)-C1-C6 알킬, 예컨대 (N,N-디메틸카르바모일)메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디메틸 카르바모일)프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필; 및 [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-메틸, 예컨대 (N,N-디메틸 카르바모일)메틸, (N,N-디에틸카르바모일)메틸, (N,N-디프로필카르바모일)메틸, (N,N-디이소프로필카르바모일)메틸, (N,N-디부틸카르바모일)메틸, (N,N-디이소부틸카르바모일)메틸, [N,N-디(sec-부틸)카르바모일]메틸, [N,N-디(tert-부틸)카르바모일]메틸, (N,N-디펜틸카르바모일)메틸, [N-에틸-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-프로필-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-이소프로필-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-부틸-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-이소부틸-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-sec-부틸-N-(메틸)카르바모일]메틸, [N-tert-부틸-N-(메틸)카르바모일]메틸 및 [N-펜틸-N-(메틸)카르바모일]메틸을 포함하지만; 이에 제한되지는 않는다.
(C1-C6 알킬)카르보닐아미노의 구체예는 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노 및 펜틸카르보닐아미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노의 구체예는 N-아세틸-N-(C1-C6 알킬)아미노, 예컨대 N-아세틸-N-메틸아미노, N-아세틸-N-에틸아미노, N-아세틸-N-프로필아미노, N-아세틸-N-이소프로필아미노, N-아세틸-N-부틸아미노, N-아세틸-N-이소부틸아미노, N-아세틸-N-sec-부틸아미노, N-아세틸-N-tert-부틸아미노 및 N-아세틸-N-펜틸아미노; 및 N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(메틸)아미노, 예컨대 N-아세틸-N-(메틸)아미노, N-에틸카르보닐-N-(메틸)아미노, N-프로필카르보닐-N-(메틸)아미노, N-이소프로필카르보닐-N-(메틸)아미노, N-이소부틸카르보닐-N-(메틸)아미노, N-tert-부틸카르보닐-N-(메틸)아미노, N-부틸카르보닐-N-(메틸)아미노, N-펜틸카르보닐-N-(메틸)아미노 및 N-헥실카르보닐-N-(메틸)아미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 7-원 시클릭 보론산 에스테르의 구체예는 하기 식으로 나타나 있다:
Figure 112014078332653-pct00018
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화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 산-부가염, 아미노산-부가염 등을 의미한다. 화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 산-부가염의 구체예는 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트, 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트 등을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 아미노산-부가염의 예는, 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 또는 글루탐산의 부가염을 포함한다. 특히, 화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염, 디히드로클로라이드 염 및 트리히드로클로라이드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 MELK 의 과발현을 포함하는 질환의 예는 암, 유방암, 방광암, 자궁경부암, 담관세포 암종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 결장직장암, 자궁내막증, 식도암, 위암, 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암종 및 소세포 폐암 (SCC) 을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 치료 및/또는 예방될 수 있는 암의 예는 유방암, 방광암, 자궁경부암, 담관세포 암종, CML, 결장직장암, 자궁내막증, 식도암, 위암, 간암, NSCLC, 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암종 및 SCC 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
화합물 (I) 은 입체이성질체, 예컨대 구조이성질체, 기하학이성질체, 광학이성질체 및 호변이성질체 및 상기를 포함하는 모든 가능한 이성질체를 가질 수 있는 화합물을 포함하고, 그 혼합물이 본 발명에 포함된다.
화합물 (I) 은 또한 하나 이상의 안정성이 작은 동위원소 또는 방사성 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 등을 갖는 화합물을 포함하며, 이는 상기 지시된 하나 이상의 동위원소로 화합물을 제조하기 위한 종래 절차에 따라 제조될 수 있다.
나아가, 화합물 (I) 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 물과의 용매화물 (수화물) 또는 각종 기타 용매 형태로 존재할 수 있고, 이들 용매화물이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 의 구체예가 표 1 에 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 화합물이 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112014078332653-pct00019
Figure 112014078332653-pct00020
Figure 112014078332653-pct00021
Figure 112014078332653-pct00022
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Figure 112014078332653-pct00036
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Figure 112014078332653-pct00040
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Figure 112014078332653-pct00042
화합물 (I) 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체가 단일 투여될 수 있지만; 통상적으로 이들은 요망되게는 각종 유형의 약학 제형물로서 제공된다. 상기 약학 제형물은 동물 또는 인간에 사용된다.
본 발명의 약학 제형물은 치료를 위해 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 단독, 또는 임의의 기타 활성 성분과의 혼합물을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 나아가, 이들 약학 제형물은 하나 이상의 유형의 약학적으로 허용가능한 담체 (예를 들어, 희석제, 용매 및 부형제) 와 함께 활성 성분을 혼합함으로써 약물 제형물의 기술 분야에 익히 공지된 임의 방법에 의해 제조된다.
요망되게는, 치료에 가장 유효한 투여 경로가 사용되고, 그 예는 경구 경로 또는 비경구 경로, 예컨대 정맥내 경로를 포함한다.
투여 형태는, 예를 들어 정제 및 주사이다.
정제는 경구 투여에 적절하고, 부형제, 예컨대 락토오스, 붕괴제, 예컨대 전분, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스를 사용해 제조될 수 있다.
주사는 비경구 투여에 적절하고, 예를 들어 용매 또는 희석제, 예컨대 염 용액, 글루코오스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 사용해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여수는 투여 형태, 환자의 연령 및 체중, 치료되는 증상의 본질 또는 경중도 등에 따라 상이하지만, 일반적으로 경구 투여의 경우 성인에게는 0.01 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.05 mg 내지 100 mg 범위이고, 1 일 1 회 내지 수 회 투여된다. 비경구 투여, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 0.001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 100 mg 이 1 일 1 회 내지 수 회 성인에게 투여된다. 그러나, 이들 투여량 및 투여수는 상기 언급된 각종 조건에 따라 가변적이다.
상기 언급된 화합물의 일반적 제조 방법이 하기 지시될 것이다.
반응식 1
Figure 112014078332653-pct00043
식 -X2-R11 이 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, (C1-C6 알킬)술포닐 및 (C3-C10 시클로알킬)술포닐과 같이 이하에 정의되어 있으며, 이때 알킬카르보닐, (시클로알킬)카르보닐, 알킬술포닐 및 시클로알킬술포닐은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된다. -X2-R11 의 구체예는 아세틸, 에틸카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 시클로프로필술포닐, 클로로아세틸, 1-클로로에틸카르보닐, 2-클로로에틸카르보닐, 클로로시클로프로필카르보닐, 클로로메틸술포닐, 1-클로로에틸술포닐, 2-클로로에틸술포닐 및 클로로시클로프로필술포닐을 포함한다.
2-클로로-5-아미노피리딘 A 를 에스테르 B 및 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에 가열하여 올레핀 이성질체의 혼합물로서 축합물 C 로 전환시킨다 (반응식 1). 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 문헌 절차를 사용해 제조되는 각종 에스테르가 반응에 적용가능하다. 중간체 C 를 고온 다우섬TM A 에 첨가하여 고리 폐쇄를 촉진시키고, 1,5-나프티리딘 D 를 수득한다. 인 옥시클로라이드로의 D 의 처리를 통해 주요 중간체 E 를 수득한다 (반응식 1).
반응식 2
Figure 112014078332653-pct00044
주요 중간체 E 의 수득을 위한 대안 합성 순서가 반응식 2 에 기재되어 있다. 시판용 2-메톡시-5-아미노피리딘 F 를 에스테르 B 및 트리에틸 오르토포르메이트의 존재 하에 가열하여 올레핀 이성질체의 혼합물로서 축합물 G 로 전환시킨다 (반응식 2). 중간체 G 를 고온 다우섬TM A 에 첨가하여 고리 폐쇄를 촉진시키고, 1,5-나프티리딘 H 를 수득한다. H 의 6-위치의 탈메틸화를 환류 아세토니트릴 중에 트리메틸실릴 클로라이드 및 요오드화나트륨으로 처리함으로써 수행하여 중간체 I 를 수득하며, 이를 정제 없이 인 옥시클로라이드와의 반응에 사용하여 주요 중간체 E 를 수득할 수 있다 (반응식 2).
반응식 3
Figure 112014078332653-pct00045
식 -X1-Q1 이 C5-C7 시클로알킬아미노, 페닐아미노, 피리딜아미노, 피라졸릴아미노, 피리미디닐아미노, 피페리딜 아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-1-일과 같이 이하에 정의되어 있으며, 이는 이하에 정의된 바와 같이 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
식 -R5 가 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴과 같이 할로겐 원자 이외에 이하에 정의되어 있으며; 이때 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이하에 정의된 바와 같이 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. R5 의 구체예는 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 1 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐, 예컨대 3,5-디클로로-4-히드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐 및 3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐을 포함한다.
표적 화합물의 제조가 반응식 3 에 기재되어 있다. 중간체 E 를 4-위치에서 H-X1-Q1 로서 정의된 화합물과 반응시켜 X1-Q1 로서 지시된 치환기를 도입시킨다. 식 (II) 로 카테고리화되는 화합물에 속하는 수득한 중간체 K 를 6-위치에서 R5-B(OR51)OR52, 식 (III) 으로 카테고리화되는 화합물과 반응시켜 R5 로서 지시된 치환기를 도입시킨다.
반응식 4
Figure 112014078332653-pct00046
1,5-나프티리딘 고리의 4-위치에의 아미노기의 도입을 위해, E 를 염기의 존재 하에 적절한 아민과 함께 가열하여 식 (II) 에 속하는 중간체 L 을 수득한다 (반응식 4). 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 문헌 절차를 사용해 제조되는 각종 아민이 반응에 적용가능하다. 중간체 L 을 보로네이트 에스테르 N 과 표준 Suzuki 교차-커플링 반응 처리하여 식 (I) 에 속하는 화합물을 수득한다. 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 문헌 절차를 사용해 제조되는 각종 보로네이트 에스테르가 반응에 적용가능하다. 반응식 4 에서, 유기팔라듐의 존재 하에 아릴 브로마이드 M 을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시킴으로써 보로네이트 에스테르 N 을 제조하여 식 (I) 에 속하는 화합물을 수득한다. 필요에 따라, 보호기 제거를 Suzuki 반응 후에 수행하여 표적 화합물을 수득한다.
반응식 4 에서, A3 은 상기 정의된 바와 같은 벤젠 고리 상의 임의 치환기를 나타내고, m 은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 으로부터 선택되는 정수를 나타낸다.
하기 실시예에서 주목하는 중간체 및 화합물을 달리 명시되지 않는 한 합성 유기 화학에 통상 사용되는 분리 및 정제 방법으로 처리하여 단리 및 정제할 수 있고, 그 예는 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정화 및 각종 유형의 크로마토그래피를 포함한다. 대안적으로, 중간체를 다음 반응에 정제 없이 쓸 수 있다.
이하에서, 본 발명이 실시예를 참조하여 구체적으로 기재될 것이지만, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것으로 간주되어서는 안 된다.
나아가, 하기 제시된 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 정의된 기가 제조 방법의 조건 하에 변경되거나, 또는 방법을 수행하는데 적합하지 않은 경우, 합성 유기 화학에 통상 사용되는 보호기를 도입 및 제거하는 방법을 사용함으로써 주목되는 화합물을 제조할 수 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). 나아가, 치환기 도입과 같은 반응 공정의 순서가 필요에 따라 변경될 수 있다.
실시예
일반 절차 I (4-위치에서의 치환)
디옥산 중의 중간체 E (1.0 당량) 의 현탁물 또는 디옥산 및 DMF (2:1) 의 혼합물에 필수 아민 (1.0 - 2.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0-5.0 당량) 및 미분쇄 K2CO3 (2.0-3.0 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 - 100 ℃ 의 가열 하에 16 시간 동안 또는 E 가 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 목적하는 생성물 L 을 수득하였다.
일반 절차 II (6-위치에서의 치환)
디옥산 (0.1 - 0.2 M) 중의 중간체 L (1.0 당량), 필수 보론산 에스테르 (1.5 - 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 - 0.2 당량) 의 현탁물에 Cs2CO3 (H2O 중 1.0 M, 3.0 - 4.0 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 2 - 24 시간 동안 80 ℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 상에 붓고, 3:1 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄을 사용하는 정상 실리카, 또는 0.025% TFA 를 포함하는 물/아세토니트릴을 사용하는 역상 실리카) 로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다. 일부 예로, 생성물을 메탄올 중에 희석한 후, 과량의 HCl (에테르, 메탄올, 디옥산 또는 물 중의 용액으로서 2.0 - 5.0 당량) 을 첨가하였다. 5 분 후에, 상기 혼합물을 농축 건조시켜 표적 화합물의 HCl 염을 수득하였다.
일반 절차 III ( 보론산 에스테르의 합성)
디옥산 (0.1 - 0.2 M) 중의 적절한 아릴 브로마이드 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.5 - 2.0 당량) 및 KOAc (2.0 - 3.0 당량) 의 현탁물에 Pd(dppf)Cl2 (0.05 - 0.1 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 2 - 16 시간 동안 80 ℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 목적하는 생성물 M 을 수득하였다.
일반 절차 IV -1 ( Boc - 탈보호 프로토콜)
THF, 메탄올 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드 (0.1 M) 중의 Boc-보호 화합물의 용액에 과량의 HCl (에테르, 메탄올, 디옥산 또는 물 중의 용액으로서 2.0 - 5.0 당량) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 또는 가열 하에 (50 - 70 ℃) 교반하고, 완료시에 (LCMS 분석으로 모니터링) 반응 혼합물을 농축시켜 표적 화합물의 HCl 염을 수득하였다.
일반 절차 IV -2 ( Boc - 탈보호 프로토콜)
THF 중의 Boc-보호 화합물의 용액에 과량의 TFA (2.0 - 10 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 또는 가열 하에 (50 - 70 ℃) 반응이 완료될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 메탄올 중에 희석한 후, 과량의 HCl (에테르, 메탄올, 디옥산 또는 물 중의 용액으로서 2.0 - 5.0 당량) 을 첨가하였다. 5 분 후에, 상기 혼합물을 농축 건조시켜 표적 화합물의 HCl 염을 수득하였다.
일반 절차 V
1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드 (2:1) 의 혼합물 중의 {4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실}메틸 메탄술포네이트 (1.0 mmol) 의 용액에 필수 아민 (2.0 - 4.0 당량), 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 - 3.0 당량) 및 요오드화칼륨 (대략) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 85 ℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산 또는 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 절차 VI
DMF (0.1 M) 중의 1-(4-((4-아미노시클로헥실)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 히드로클로라이드 (1.0 mmol) 의 용액에 필수 아미노산 (1.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (5.0 당량) 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (1.2 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산 또는 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
tR 로서 지시된 체류 시간에 관하여, HPLC 분석을 하기 조건 하에 수행하였다:
컬럼: Gemini-NXTM C18 컬럼 150 x 4.6 mm, 5 마이크로 100 A (Phenomenex);
이동상: [용리액 A] 물 w/0.05% CF3COOH;
[용리액 B] 아세토니트릴 w/0.05% CF3COOH;
유속: 1 mL/분
온도: 주위
검출 파장: 223 nm 또는 254 nm
구배 작업:
Figure 112014078332653-pct00047
실시예 1
1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-에타논
Figure 112014078332653-pct00048
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (360 mg, 1.5 mmol) 을 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산아민 디아세트산 염 (500 mg, 1.8 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (340 mg, 63%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00049
실시예 2
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00050
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (61 mg, 0.16 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (76 mg, 90%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00051
실시예 3
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00052
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (45 mg, 0.12 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (47 mg, 0.17 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (6.9 mg, 11%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00053
실시예 4
시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)메타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00054
일반 절차 II 에 따라, (6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논 (60 mg, 0.16 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (66 mg, 73%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00055
실시예 5
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00056
일반 절차 II 에 따라, (6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논 (60 mg, 0.16 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (54 mg, 61%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00057
실시예 6
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00058
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (20 mg, 0.055 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (29 mg, 0.10 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (18 mg, 58%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00059
실시예 7
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00060
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (20 mg, 0.055 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (27 mg, 0.10 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (16 mg, 52%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00061
실시예 8
1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00062
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (20 mg, 0.055 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (28 mg, 1.0 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (18 mg, 59%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00063
실시예 9
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00064
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (58 mg, 0.2 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (64 mg, 83%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00065
실시예 10
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00066
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (55 mg, 0.2 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (58 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00067
실시예 11
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-[4-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)-페닐]-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00068
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (55 mg, 0.15 mmol) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페놀 (68 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (71 mg, 79%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00069
실시예 12
2,6-디클로로-4-(8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00070
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (56 mg, 0.14 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.21 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (43 mg, 51%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00071
실시예 13
6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-아미노)-3-메틸술포닐-1,5-나프티리딘 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00072
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (61 mg, 0.15 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (63 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (52 mg, 59%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00073
실시예 14
6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-3-메틸술포닐-1,5-나프티리딘-디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00074
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (24 mg, 0.061 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (28 mg, 0.10 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (23 mg, 64%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00075
실시예 15
2,6-디클로로-4-{8-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일}페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00076
일반 절차 II 에 따라, 트랜스-N1-[6-클로로-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-N4,N4-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (40 mg, 0.10 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (45 mg, 75%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00077
실시예 16
2,6-디클로로-4-(8-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00078
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (50 mg, 0.14 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.21 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (35 mg, 42%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00079
실시예 17
2-클로로-4-(8-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00080
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (50 mg, 0.14 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (58 mg, 0.21 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (51 mg, 63%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00081
실시예 18
2-클로로-4-(8-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00082
일반 절차 II 에 따라, 6-클로로-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민 (50 mg, 0.14 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (60 mg, 0.21 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (44 mg, 54%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00083
실시예 19
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00084
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (59 mg, 0.15 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (67 mg, 75%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00085
실시예 20
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00086
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (59 mg, 0.15 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (63 mg, 72%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00087
실시예 21
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00088
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (56 mg, 0.20 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 노랑-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (63 mg, 83%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00089
실시예 22
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00090
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (53 mg, 0.20 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (40 mg, 54%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00091
실시예 23
1-[6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00092
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (20 mg, 0.052 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (28 mg, 0.10 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (22 mg, 74%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00093
실시예 24
2,6-디클로로-4-(8-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00094
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (60 mg, 0.14 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (70 mg, 79%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00095
실시예 25
2-클로로-4-(8-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00096
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (50 mg, 0.16 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (58 mg, 80%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00097
실시예 26
2-클로로-4-(8-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀
Figure 112014078332653-pct00098
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (49 mg, 0.12 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (50 mg, 0.18 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (56 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00099
실시예 27
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00100
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (60 mg, 0.18 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (78 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (7.3 mg, 7.6%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00101
실시예 28
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00102
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (153 mg, 0.42 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (180 mg, 0.63 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (164 mg, 69%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00103
실시예 29
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00104
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (40 mg, 0.11 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (17 mg, 28%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00105
실시예 30
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00106
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (40 mg, 0.11 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (41 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (13 mg, 22%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00107
실시예 31
1-[6-(3-클로로-4-페놀-5-메톡시페닐)-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00108
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (40 mg, 0.11 mmol) 을 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (57 mg, 0.20 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (40 mg, 66%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00109
실시예 32
2-클로로-4-{8-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-6-플루오로페놀
Figure 112014078332653-pct00110
일반 절차 II 에 따라, 트랜스-N1-(6-클로로-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-일)-N4,N4-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (28 mg, 0.073 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (41 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (30 mg, 72%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00111
실시예 33
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노]-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00112
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]에타논 (77 mg, 0.21 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (87 mg, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (67 mg, 57%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00113
실시예 34
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00114
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (74 mg, 0.18 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (78 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (84 mg, 77%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00115
실시예 35
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00116
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐 아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (74 mg, 0.18 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (74 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (96 mg, 93%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00117
실시예 36
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00118
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (60 mg, 0.16 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (54 mg, 60%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00119
실시예 37
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00120
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (60 mg, 0.16 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (73 mg, 83%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00121
실시예 38
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00122
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노) 에틸아미노]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (69 mg, 0.18 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (78 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 노랑-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (87 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00123
실시예 39
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노)에틸아미노]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00124
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[2-(디메틸아미노) 에틸아미노]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (69 mg, 0.18 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (74 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 노랑-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (71 mg, 66%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00125
실시예 40
(S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00126
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 1-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일카르바메이트 (73 mg, 0.11 mmol) 를 TFA (3 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (31 mg, 42%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00127
실시예 41
1-{4-[2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00128
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 1-{5-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리미딘-2-일}피롤리딘-3-일카르바메이트 (123 mg, 0.20 mmol) 를 6 N HCl (2 mL) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (62 mg, 50%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00129
실시예 42
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00130
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (55 mg, 0.15 mmol) 을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.225 mmol) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (32 mg, 42%) 을 수득하였다:
실시예 43
1-(6-{3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00132
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[4-(히드록시메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (34 mg, 0.10 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (44 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (40 mg, 80%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00133
실시예 44
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00134
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 (18 mg, 0.048 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (18 mg, 0.062 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (9.1 mg, 33%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00135
실시예 45
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00136
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (70 mg, 0.22 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (95 mg, 0.33 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (52 mg, 53%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00137
실시예 46
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00138
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (69 mg, 0.22 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (88 mg, 0.32 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (44 mg, 47%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00139
실시예 47
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(모르폴리노메틸)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논
Figure 112014078332653-pct00140
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{[4-(모르폴리노메틸)시클로헥실]-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (85 mg, 0.21 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (91 mg, 0.31 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (59 mg, 53%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00141
실시예 48
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00142
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)-아미노]메틸}시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (70 mg, 0.18 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (76 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (68 mg, 64%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00143
실시예 49
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-메틸}시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00144
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-메틸} 시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (30 mg, 0.076 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (31 mg, 0.11 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (32 mg, 73%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00145
실시예 50
1-[6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00146
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (65 mg, 0.18 mmol) 을 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (69 mg, 0.27 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (87 mg, 90%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00147
실시예 51
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00148
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (55 mg, 0.134 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (58 mg, 0.20 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (75 mg, 86%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00149
실시예 52
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00150
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (55 mg, 0.134 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (55 mg, 0.20 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (85 mg, 99%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00151
실시예 53
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00152
일반 절차 D-1 에 따라, tert-부틸 1-{5-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (0.183 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황-노랑색 고체로서 목적하는 생성물 (57 mg, 49% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00153
실시예 54
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00154
일반 절차 D-1 에 따라, tert-부틸 1-{5-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐]-1,5-나프티리딘-4-일아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-일(메틸) 카르바메이트 (0.189 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (73 mg, 63% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00155
실시예 55
1-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00156
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (68 mg, 0.188 mmol) 을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (69 mg, 0.282 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 노랑-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (76 mg, 73%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00157
실시예 56
1-{4-[4-(트랜스-4-디메틸아미노)메틸시클로헥실아미노]-6-(피리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00158
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로-헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (89 mg, 0.247 mmol) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (45 mg, 0.370 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (108 mg, 85%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00159
실시예 57
5-(7-아세틸-8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure 112014078332653-pct00160
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (87 mg, 0.24 mmol) 을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카르보니트릴 (83 mg, 0.36 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (24 mg, 23%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00161
실시예 58
1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00162
일반 절차 D-1 에 따라, tert-부틸 4-(7-아세틸-8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)-메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.25 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 발포체로서 목적하는 생성물 (96 mg, 72% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00163
실시예 59
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디클로라이드
Figure 112014078332653-pct00164
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (60 mg, 0.166 mmol) 을 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (62 mg, 0.25 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (41 mg, 48%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00165
실시예 60
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노]-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00166
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (72 mg, 0.189 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (82 mg, 0.284 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (50 mg, 45%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00167
실시예 61
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00168
일반 절차 II 에 따라, 1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)-시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (67 mg, 0.17 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (58 mg, 0.21 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (36 mg, 36%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00169
실시예 62
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00170
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)-시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (86 mg, 0.22 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (90 mg, 0.33 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (75 mg, 69%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00171
실시예 63
1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00172
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (32 mg, 0.076 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (26 mg, 0.092 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (31 mg, 67%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00173
실시예 64
1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00174
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.20 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (31 mg, 30% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00175
실시예 65
1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00176
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.20 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (33 mg, 33% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00177
실시예 66
1-{4-[트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}-에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00178
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 (4-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트 (0.23 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 회색 고체로서 목적하는 생성물 (32 mg, 27% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00179
실시예 67
1-{4-[트랜스-(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00180
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 (4-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트 (0.20 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 백색 고체로서 목적하는 생성물 (45 mg, 45% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00181
실시예 68
1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00182
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (53 mg, 0.13 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (41 mg, 0.152 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (11 mg, 14%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00183
실시예 69
N-(트랜스-4-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00184
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 [1-(트랜스-4-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}시클로헥실아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (0.19 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (35 mg, 30% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00185
실시예 70
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(피페라진-1-일메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00186
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 4-((4-((3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.298 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (84 mg, 47% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00187
실시예 71
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00188
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.197 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (42 mg, 33% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00189
실시예 72
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00190
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.20 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황-노랑색 고체로서 목적하는 생성물 (42 mg, 34% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00191
실시예 73
N-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-2-아미노프로판아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00192
일반 절차 IV-1 에 따라, 미정제 tert-부틸 1-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.13 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (32 mg, 41% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00193
실시예 74
N-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]-시클로헥실}-2-아미노프로판아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00194
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.13 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물 (6.0 mg, 8% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00195
실시예 75
(S)-N-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]-시클로헥실}피롤리딘-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00196
일반 절차 IV-1 에 따라, (S)-tert-부틸 2-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.19 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (70 mg, 58% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00197
실시예 76
(S)-N-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]-시클로헥실}피롤리딘-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00198
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.19 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (46 mg, 45% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00199
실시예 77
1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-{트랜스-4-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00200
일반 절차 V 에 따라, {4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일)-아미노]시클로헥실메틸 메탄술포네이트 (170 mg, 0.41 mmol) 를 피롤리딘-3-올 (680 mg, 7.8 mmol) 과 반응시켜 주황-갈색 고체로서 생성물 (33 mg, 17%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00201
실시예 78
1-{6-(피롤리딘-1-일)-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00202
일반 절차 V 에 따라, {4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]-시클로헥실}메틸 메탄술포네이트 (180 mg, 0.437 mmol) 를 피롤리딘 (34 mg, 0.48 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (34 mg, 18%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00203
실시예 79
N-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]-시클로헥실}-2-아미노-3-메틸부탄아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00204
일반 절차 IV-2 에 따라, tert-부틸 1-(4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노) 시클로헥실아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (0.19 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (55 mg, 47% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00205
실시예 80
시클로프로필{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)-시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}메타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00206
일반 절차 II 에 따라, {6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (65 mg, 84%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00207
실시예 81
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00208
일반 절차 II 에 따라, {6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논 (50 mg, 0.13 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (61 mg, 0.23 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (58 g, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00209
실시예 82
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00210
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (60 mg, 0.17 mmol) 을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 mg, 0.25 mmol) 과 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (7.5 mg, 9%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00211
실시예 83
(S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논
Figure 112014078332653-pct00212
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 1-{5-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피페리딘-3-일카르바메이트 (100 mg, 0.16 mmol) 를 TFA (3 mL) 와 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (33 mg, 40%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00213
실시예 84
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-메톡시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00214
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (72 g, 0.20 mmol) 을 (4-메톡시페닐)보론산 (45 g, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (80 mg, 79%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00215
실시예 85
1-[6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00216
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (77 g, 0.21 mmol) 을 (3,5-디클로로-4-메톡시페닐)보론산 (70 g, 0.32 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (80 g, 66%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00217
실시예 86
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00218
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (74 g, 0.21 mmol) 을 (6-히드록시피리딘-3-일)보론산 (43 g, 0.31 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (49 g, 48%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00219
실시예 87
5-(7-아세틸-8-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00220
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (77 g, 0.21 mmol) 을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (72 g, 0.32 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (100 g, 95%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00221
실시예 88
1-(4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00222
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (76 g, 0.21 mmol) 을 (4-히드록시페닐)보론산 (43 g, 0.32 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (35 g, 34%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00223
실시예 89
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00224
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실] 메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (100 mg, 0.27 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (86 g, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 엷은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (50 mg, 38%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00225
실시예 90
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)-시클로헥실]메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00226
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (100 g, 0.27 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (85 g, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 백색 고체로서 목적하는 생성물 (50 g, 38%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00227
실시예 91
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-에타논 히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00228
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (160 mg, 0.50 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (165 mg, 0.60 mmol) 과 반응시킨 후, 히드로클로라이드 염의 형성으로 엷은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (120 mg, 56%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00229
실시예 92
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00230
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 (160 mg, 0.50 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (160 g, 0.60 mmol) 과 반응시킨 후, 히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (120 mg, 57%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00231
실시예 93
1-{6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00232
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (120 mg, 0.30 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (100 mg, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 81%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00233
실시예 94
1-{6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({시스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00234
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (120 mg, 0.30 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (100 mg, 0.30 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 81%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00235
실시예 95
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00236
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (60 mg, 0.10 mmol) 를 TFA (1.5 mL) 와 반응시켜 노랑-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (37 mg, 74%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00237
실시예 96
(R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00238
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (100 mg, 0.16 mmol) 를 TFA (2.0 mL) 와 반응시켜 노랑-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (56 mg, 67%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00239
실시예 97
에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트
Figure 112014078332653-pct00240
에틸 아세토아세테이트 (100 g, 0.77 mol), 트리에틸 오르토포르메이트 (130 g, 0.92 mol) 및 아세트산 무수물 (150 g, 1.5 mol) 의 혼합물을 135 ℃ 에서 6 - 18 시간 동안 증류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 가열하여 반응 동안 생성된 에탄올을 수합하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시키고, 그 잔류물을 고진공 하에 증류시켜 엷은 황색 오일로서 목적하는 생성물 (100 g, 70%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 187 [M + H]+.
실시예 98
에틸 2-[(6-클로로피리딘-3-일아미노)메틸렌)]-3-옥소부타노에이트
Figure 112014078332653-pct00241
클로로벤젠 (150 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (48 g, 0.26 mol) 및 2-클로로-5-아미노피리딘 (33 g, 0.26 mol) 의 혼합물을 135 ℃ 에서 4 시간 동안 증류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 가열하여 반응 동안 생성된 에탄올을 수합하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축시키고, 그 잔류물을 디에틸에테르 중에서 분쇄하고, 여과하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (55 g, 79%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00242
실시예 99
에틸 2-[(6-메톡시피리딘-3-일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트
Figure 112014078332653-pct00243
클로로벤젠 (500 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (100 g, 0.54 mol) 및 2-메톡시-5-아미노피리딘 (67 g, 0.54 mol) 의 혼합물을 135 ℃ 에서 4 시간 동안 증류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 가열하여 반응 동안 생성된 에탄올을 수합하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축시키고, 그 잔류물을 디에틸에테르 중에서 분쇄하고, 여과하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (120 g, 84%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00244
실시예 100
1-(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00245
250 ℃ 의 다우섬TM A (500 mL) 를 포함하는 플라스크에 에틸 2-[(6-메톡시피리딘-3-일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트 (75 g, 0.28 mol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과하고, 헥산 및 아세토니트릴로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (60 g, 46%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00246
실시예 101
1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00247
반응식 1 에 약술된 합성 경로를 따르는 제조:
250 ℃ 의 다우섬TM A (500 mL) 를 포함하는 플라스크에 에틸 2-[(6-클로로피리딘-3-일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트 (10 g, 27 mmol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 1-(6-클로로-4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일)에타논을 수득하며, 이를 4 시간 동안 70 ℃ 에서 촉매 N,N-디메틸포름아미드와 함께 니트 (neat) 인 옥시클로라이드 중에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 격렬히 교반한 혼합물 내에 서서히 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (3 g, 46% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다: ESI MS m/z 241 [M + H]+.
반응식 2 에 약술된 합성 경로를 따르는 제조:
아세토니트릴 (800 ml) 중의 에틸 2-[(6-메톡시피리딘-3-일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트 (70 g, 0.32 mol) 의 현탁물에 트리메틸실릴클로라이드 (173 g, 1.6 mol) 및 요오드화나트륨 (140 g, 0.96 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오술페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 염수로 희석하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 중간체 1-(4,6-디히드록시-1,5-나프티리딘-3-일)에타논을 수득하였다. 상기 중간체를 디클로로에탄 (350 mL) 중에 현탁시킨 후, 인 옥시클로라이드 (200 mL) 및 촉매 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 또는 3 N 수산화나트륨 내에 서서히 부음으로써 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 농축시켜 디클로로에탄을 제거하고, 수득한 고체를 여과로 수합하고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 여과하여 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (50 g, 74% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00248
실시예 102
메틸 3-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트
Figure 112014078332653-pct00249
메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (7.2 g, 50 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (13 mL, 75 mmol) 및 2-클로로-5-아미노피리딘 (6.4 g, 50 mmol) 의 혼합물을 145 ℃ 에서 3 시간 동안 단거리 증류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 가열하여 반응 동안 생성된 에탄올을 수합하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시키고, 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 목적하는 생성물 (4.2 g, 28%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00250
실시예 103
시클로프로필(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)메타논
Figure 112014078332653-pct00251
250 ℃ 의 다우섬TM A (500 mL) 를 포함하는 플라스크에 메틸 3-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-(시클로프로판카르보닐)아크릴레이트 (4.2 g, 15 mmol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 (6-클로로-4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논을 수득하며, 이를 4 시간 동안 촉매 N,N-디메틸포름아미드와 함께 니트 인 옥시클로라이드 (10 mL) 중에서 70 ℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 격렬히 교반한 혼합물 내에 서서히 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트) 로 정제하여 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (0.78 g, 20% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00252
실시예 104
에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-(메틸술포닐)아크릴레이트
Figure 112014078332653-pct00253
클로로벤젠 (16 mL) 중의 에틸 3-에톡시-2-(메틸술포닐)아크릴레이트 (7.0 g, 32 mmol) 및 2-클로로-5-아미노피리딘 (4.1 g, 32 mmol) 의 혼합물을 135 ℃ 에서 3 시간 동안 단거리 증류기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 가열 하에 교반하여 반응 동안 생성된 에탄올을 수합하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시키고, 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 목적하는 생성물 (8.2 g, 84%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00254
실시예 105
2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘
Figure 112014078332653-pct00255
250 ℃ 의 다우섬TM A (500 mL) 를 포함하는 플라스크에 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-(메틸술포닐)아크릴레이트 (8.2 g, 30 mmol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과로 수합하고, 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 6-클로로-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-올을 수득하며, 이를 4 시간 동안 촉매 N,N-디메틸포름아미드와 함께 니트 인 옥시클로라이드 (31 mL) 중에서 70 ℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 격렬히 교반한 혼합물 내에 서서히 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (2.7 g, 33% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00256
실시예 106
2-클로로-1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00257
THF (120 mL) 중의 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (3.0 g, 12 mmol) 의 용액에 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (4.3 g, 12 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 로 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (1.1 g, 32%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 275 [M + H]+.
실시예 107
2-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112014078332653-pct00258
아세톤 (20 mL) 중의 아세트산 (0.32 mL, 5.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.87 mL, 5.0 mmol) 의 용액에 2-클로로-1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (0.26 g, 0.96 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (0.12 g, 42%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 299 [M + H]+.
실시예 108
벤질 4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00259
물 (150 mL) 중의 시판용 벤질 4-(아미노메틸)시클로헥실-카르바메이트 (15 g, 57 mmol) 의 현탁물에 포름알데히드 (14 mL, 0.17 mol, 37% 용액) 및 포름산 (6.5 mL, 0.17 mol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 2 N NaOH 를 사용해 중화시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색의 왁스성 고체로서 목적하는 생성물 (16 g, 96%) 을 수득하였다: APCI MS m/z 291 [C17H26N2O2 + H]+.
실시예 109
트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산아민 디아세트산 염
Figure 112014078332653-pct00260
메탄올/아세트산 (100 mL, 3:1) 중의 Pd/C (1.5 g, Degussa 유형 E101) 를 포함하는 플라스크에 메탄올/아세트산 (300 mL, 3:1) 중의 벤질 4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실카르바메이트 (16 g, 54 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 의 분위기 하에 (1 atm) 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 그 여과물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비혼합하였다. 걸쭉한 오일을 진공 하에 건조시켜 왁스성 고체로서 목적하는 생성물 (18 g, 미정제) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112014078332653-pct00261
실시예 110
tert-부틸 [트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00262
아세토니트릴 (30 mL) 중의 트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (1.8 g, 6.0 mmol), K2CO3 (1.7 g, 12 mmol) 및 KI (600 mg, 3.6 mmol) 의 현탁물에 피롤리딘 (5.0 mL, 60 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, CHCl3/이소프로판올 (3:1) 의 혼합물로 추출하였다. 수합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (1.3 g, 76%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 283 [C16H30N2O2 + H]+
실시예 111
트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산아민 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00263
THF (15 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실)카르바메이트 (1.3 g, 4.5 mmol) 의 용액에 수성 6 N HCl (6 mL) 및 물 (6 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (1.2 g, >99%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 183 [C11H22FN2 + H]+
실시예 112
tert-부틸 (트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥실}카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00264
메탄올 (40 mL) 중의 tert-부틸 [트랜스-4-(2-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트 (970 mg, 4.0 mmol) 및 파라포름알데히드 (360 mg, 12 mmol) 의 현탁물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (750 mg, 12 mmol) 및 아세트산 (1 방울) 을 첨가하였다. 수득한 현탁물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, CHCl3/이소프로판올 (3:1) 의 혼합물로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (340 mg, 31%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 271 [C15H30N2O2 + H]+
실시예 113
트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산아민 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00265
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 {트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-시클로헥실}카르바메이트 (330 mg, 1.2 mmol) 를 6 N HCl (2 mL) 과 반응시켜 점성 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 114
N2-[2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2,5-디아민
Figure 112014078332653-pct00266
THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 의 용액에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (310 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.3 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 나타낸 바와 같이 반응이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (40 Psi) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 보라색 고체로서 목적하는 생성물 (280 mg, 50%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 181 [C9H16N4 + H]+.
실시예 115
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-아민
Figure 112014078332653-pct00267
실온의 디옥산 (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 의 용액에 2-(디메틸아미노)에탄올 (309 mg, 3.5 mmol) 및 60 중량% NaH (0.15 g, 3.7 mmol) 를 첨가하고, LCMS 분석에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 상에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.3 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 환원이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (40 Psi) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 보라색 고체로서 목적하는 생성물 (340 mg, 61%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 182 [C9H15N3O + H]+.
실시예 116
tert-부틸 [1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일](메틸)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00268
THF (25 mL) 중의 시판용 tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 g, 5.0 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.0 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 (1.0 g, 정량) 을 수득하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.5 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 환원이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (1 atm) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 적색 오일로서 목적하는 생성물 (940 mg, 100%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+
실시예 117
tert-부틸 {트랜스-4-[(디메틸-d6-아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00269
아세토니트릴 (4 mL) 중의 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실]메틸 메탄술포네이트 (310 mg, 1.0 mmol), KI (330 mg, 2.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10 mmol) 의 현탁물에 디메틸-d6-아민 히드로클로라이드 (350 mg, 4.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 용기를 CEM® 마이크로웨이브에서 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 생성물 (240 mg, 90%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 263 [C14H22D6N2O2 + H]+
실시예 118
트랜스-4-[(디메틸아미노-d6)메틸]시클로헥산아민 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00270
THF (10 mL) 중의 tert-부틸 {트랜스-4-[(디메틸-d6-아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트 (750 mg, 2.9 mmol) 의 용액에 물 (5 mL) 및 HCl (H2O 중 6.0 M, 5.0 mL, 30 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하고, 농축시키고, 건조시켜 백색 반고체를 수득하며, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
실시예 119
tert-부틸 트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00271
메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 트랜스-4-아미노시클로헥실카르바메이트 (750 mg, 3.5 mmol), 파라포름알데히드 (320 mg, 10 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (660 mg, 13 mmol) 의 용액에 아세트산 (촉매) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 층을 분리시켰다. 1 M 수산화나트륨을 사용해 수성층의 pH 를 10 으로 조정한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물 (800 mg, 95%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 243 [C13H26N2O2 + H]+.
실시예 120
트랜스-N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민
Figure 112014078332653-pct00272
tert-부틸 트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실카르바메이트 (800 mg, 3.3 mmol) 의 용액에 TFA (5 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 18 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 SCX® 이온-교환 컬럼 (메탄올 및 이후에는 메탄올 중 7 N 암모니아로 플러싱) 상에 적재하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축 건조시켜 주황색 오일로서 자유 염기로서의 목적하는 생성물 (400 mg, 85%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 143 [C8H18N2 + H]+.
실시예 121
6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-아민
Figure 112014078332653-pct00273
THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (400 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.3 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 나타낸 바와 같이 환원이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (40 Psi) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 보라색 고체로서 목적하는 생성물 (360 mg, 56%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 207 [C11H18N4 + H]+.
실시예 122
tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00274
THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 의 용액에 tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (700 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.3 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 나타낸 바와 같이 환원이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (40 Psi) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 보라색 고체로서 목적하는 생성물 (850 mg, 93%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
실시예 123
(S)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00275
THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 3.1 mmol) 의 용액에 (S)-tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (700 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시키고, 촉매 10 중량% Pd/C (0.3 g) 로 충전하고, LCMS 분석에 의해 나타낸 바와 같이 환원이 완료될 때까지 수소 분위기 하에 (40 Psi) 반응 혼합물을 두었다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 그 여과물을 농축시켜 보라색 고체로서 목적하는 생성물 (945 mg, 정량) 을 수득하였다: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
실시예 124
tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00276
실온의 THF (200 mL) 중의 니트로피라졸 (3.0 g, 25 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g, 30 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.9 g, 30 mmol) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (6.0 g, 30 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (4.2 g, 57%) 을 수득하였다.
실시예 125
1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민
Figure 112014078332653-pct00277
THF (15 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (0.32 g, 8.4 mmol) 의 현탁물에 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.7 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 에탄올 (0.3 mL) 및 이후에는 물 (0.3 mL) 및 마지막으로는 3 N 수성 NaOH (0.3 mL) 를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 그 여과물을 농축시키고, 건조시켜 목적하는 생성물 (280 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 사용하였다: ESI MS m/z 181 [M + H]+.
실시예 126
2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
Figure 112014078332653-pct00278
플라스크에 4-브로모-2,6-디클로로페놀 (45 g, 0.20 mol), KOAc (39 g, 0.40 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (61 g, 0.22 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8.1 g, 0.010 mol) 를 충전한 후, 1,4-디옥산 (1200 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 90 ℃ 에서 16 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 여과하고, 그 여과물을 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 황색 오일을 수득하며, 이를 헥산으로 처리하고, 수득한 고체를 여과하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (24 g, 44%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00279
실시예 127
2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
Figure 112014078332653-pct00280
실시예 106 에 약술된 절차를 따라, 4-브로모-2-클로로-6-플루오로페놀 (270 mg, 1.2 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (305 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.12 mmol) 와 반응시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물 (340 mg, 정량) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00281
실시예 128
1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00282
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 트랜스-N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (336 mg, 1.6 mmol) 와 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (156 mg, 38%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00283
실시예 129
(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논
Figure 112014078332653-pct00284
일반 절차 I 에 따라, 시클로프로필(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-메타논 (267 mg, 1.0 mmol) 을 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸] 시클로헥산아민 디아세트산 염 (270 mg, 1.0 mmol) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 39%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00285
실시예 130
1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00286
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 트랜스-4-[2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산아민 디히드로클로라이드 (300 mg, 1.2 mmol) 와 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (140 mg, 36%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00287
실시예 131
1-(6-클로로-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00288
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (500 mg, 2.1 mmol) 을 시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산아민 (300 mg, 2.0 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (400 mg, 55%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 361 [M + H]+;
실시예 132
6-클로로-N-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민
Figure 112014078332653-pct00289
일반 절차 I 에 따라, 2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘 (150 mg, 0.54 mmol) 을 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산아민 디아세트산 염 (190 mg, 0.68 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 68%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00290
실시예 133
트랜스-N1-[6-클로로-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-N4,N4-디메틸시클로헥산-1,4-디아민
Figure 112014078332653-pct00291
일반 절차 I 에 따라, 2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘 (140 mg, 0.52 mmol) 을 트랜스-N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (140 mg, 0.65 mmol) 와 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (68 mg, 34%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00292
실시예 134
6-클로로-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민
Figure 112014078332653-pct00293
일반 절차 I 에 따라, 2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘 (150 mg, 0.53 mmol) 을 4-[(디메틸아미노)메틸]아닐린 (120 mg, 0.80 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 80%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00294
실시예 135
1-(6-클로로-4-{3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00295
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아닐린 (240 mg, 1.3 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (230 mg, 57%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00296
실시예 136
1-(6-클로로-4-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00297
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (170 mg, 0.71 mmol) 을 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-아민 (160 mg, 0.90 mmol) 과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (120 mg, 44%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00298
실시예 137
6-클로로-N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-아민
Figure 112014078332653-pct00299
일반 절차 I 에 따라, 2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘 (150 mg, 0.54 mmol) 을 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-아민 (120 mg, 0.65 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (160 mg, 70%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00300
실시예 138
1-[6-클로로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논
Figure 112014078332653-pct00301
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (480 mg, 2.0 mmol) 을 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (287 mg, 2.5 mmol) 과 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (500 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00302
실시예 139
1-(6-클로로-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00303
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (300 mg, 1.2 mmol) 을 트랜스-4-(아미노메틸)-N,N-디메틸시클로헥산아민 (350 mg, 1.5 mmol) 과 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (400 mg, 86%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00304
실시예 140
1-{6-클로로-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00305
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (160 mg, 1.3 mmol) 과 반응시켜 밝은 노랑-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (170 mg, 49%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00306
실시예 141
(S)-tert-부틸 1-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00307
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 1-{5-[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일카르바메이트 (98 mg, 0.19 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (87 mg, 0.30 mmol) 과 반응시켜 적-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (73 mg, 60%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00308
실시예 142
(S)-tert-부틸 1-{5-[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]-피리딘-2-일}피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00309
일반 절차 I 에 따라, 시클로프로필(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-메타논 (267 mg, 1.0 mmol) 을 (S)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)-피페리딘-3-일카르바메이트 (340 mg, 1.2 mmol) 와 반응시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (329 mg, 63%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00310
실시예 143
1-(6-클로로-4-(트랜스-4-((디메틸아미노-d6)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00311
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (100 mg, 0.42 mmol) 을 트랜스-4-[(디메틸아미노-d6)메틸]시클로헥산아민 (87 mg, 0.37 mmol) 과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (85 mg, 63%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00312
실시예 144
1-(6-클로로-4-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00313
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (150 mg, 0.64 mmol) 을 4-[2-(디메틸아미노)에틸)아닐린 (110 mg, 0.64 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (143 mg, 60%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00314
실시예 145
트랜스-N1-[6-클로로-3-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-4-일]-N4,N4-디메틸시클로헥산-1,4-디아민
Figure 112014078332653-pct00315
일반 절차 I 에 따라, 2,8-디클로로-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘 (140 mg, 0.52 mmol) 을 트랜스-N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (140 mg, 0.65 mmol) 와 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (68 mg, 34%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 383 [M + H]+
실시예 146
1-{6-클로로-4-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00316
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (216 mg, 1.2 mmol) 과 반응시켜 밝은 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (304 mg, 76%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00317
실시예 147
tert-부틸 1-{5-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리미딘-2-일}피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00318
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일카르바메이트 (120 mg, 0.25 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (110 mg, 0.38 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 생성물 (120 mg, 80%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00319
실시예 148
tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00320
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (300 mg, 1.2 mmol) 을 tert-부틸 1-(5-아미노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (380 mg, 1.4 mmol) 와 반응시켜 노랑-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (468 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00321
실시예 149
1-(6-클로로-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00322
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]아닐린 (260 mg, 1.3 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (250 mg, 58%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00323
실시예 150
1-(6-클로로-4-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00324
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘 (230 mg, 1.3 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (190 mg, 47%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00325
실시예 151
1-(6-클로로-4-{6-[2-(디메틸아미노) 에틸아미노]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00326
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (300 mg, 1.2 mmol) 을 N2-[2-(디메틸아미노)에틸]피리딘-2,5-디아민 (320 mg, 1.5 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (210 mg, 37%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00327
실시예 152
1-[6-클로로-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논
Figure 112014078332653-pct00328
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (220 mg, 0.91 mmol) 을 1-메틸피페리딘-4-아민 (160 mg, 1.4 mmol) 과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (200 mg, 69%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00329
실시예 153
(S)-tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00330
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (260 mg, 1.1 mmol) 을 (S)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (470 mg, 1.6 mmol) 와 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (350 mg, 65%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00331
실시예 154
1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00332
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (200 mg, 0.83 mmol) 을 (트랜스-4-아미노시클로헥실)메탄올 (130 mg, 1.0 mmol) 과 반응시켜 주황-노랑색 고체로서 목적하는 생성물 (180 mg, 65%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00333
실시예 155
{6-클로로-4-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논
Figure 112014078332653-pct00334
일반 절차 I 에 따라, 시클로프로필(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일) 메타논 (243 mg, 0.91 mmol) 을 트랜스-N1,N1-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (168 mg, 1.2 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 44%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00335
실시예 156
{트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실}메틸 메탄술포네이트
Figure 112014078332653-pct00336
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 (140 mg, 0.42 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.84 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (65 μL, 0.84 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리시키고, 유기층을 농축시켜 황색 고체로서 미정제 생성물 (180 mg) 을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure 112014078332653-pct00337
실시예 157
tert-부틸 4-{[트랜스-4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노) 시클로헥실]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00338
일반 절차 V 에 따라, {4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]-시클로헥실}메틸 메탄술포네이트 (170 mg, 0.42 mmol) 를 tert-부틸 4-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (93 mg, 0.50 mmol) 와 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 73%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 502 [M + H]+
실시예 158
1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(모르폴리노메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00339
일반 절차 V 에 따라, {트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)-아미노]시클로헥실}메틸 메탄술포네이트 (230 mg, 0.56 mmol) 를 모르폴린 (72 mg, 0.84 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (85 mg, 38%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00340
실시예 159
1-[6-클로로-4-(트랜스-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸]시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논
Figure 112014078332653-pct00341
일반 절차 V 에 따라, {트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)-아미노]시클로헥실}메틸 메탄술포네이트 (240 mg, 0.58 mmol) 를 2-메틸아미노 에탄올 (88 mg, 1.2 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (110 mg, 47%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00342
실시예 160
1-{6-클로로-4-[트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00343
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (220 mg, 0.92 mmol) 을 4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산아민 (200 mg, 1.1 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (67 mg, 19%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00344
실시예 161
tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00345
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (610 mg, 2.5 mmol) 을 tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (590 mg, 3.0 mmol) 와 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (420 mg, 35%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00346
실시예 162
1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00347
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥산아민 (330 mg, 1.6 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (32 mg, 7%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00348
실시예 163
tert-부틸 {트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실}카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00349
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (480 mg, 2.0 mmol) 을 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (430 mg, 2.0 mmol) 와 반응시켜 밝은 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (600 mg, 71%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00350
실시예 164
2-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112014078332653-pct00351
일반 절차 I 에 따라, 2-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (101 mg, 0.33 mmol) 를 트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥산 아민 (67 mg, 0.43 mmol) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (90 mg, 65%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 419 [M + H]+.
실시예 165
1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논
Figure 112014078332653-pct00352
메탄올 중의 2-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (90 mg, 0.22 mmol) 의 용액에 막 분쇄한 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 (18 mg, 22%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 377 [M + H]+.
실시예 166
1-{4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00353
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 {트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실}카르바메이트 (360 mg, 0.86 mmol) 를 HCl (5 mL, 에테르 중 2 M) 과 반응시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물 (190 mg, 56%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 318 [M + H]+
실시예 167
1-{6-클로로-4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논
Figure 112014078332653-pct00354
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (200 mg, 0.83 mmol) 을 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 (310 mg, 1.24 mmol) 과 반응시켜 갈색-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (78 mg, 25%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00355
실시예 168
tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일]-피롤리딘-3-일(메틸)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00356
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (200 mg, 0.83 mmol) 을 tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 (메틸) 카르바메이트 (360 mg, 1.2 mmol) 와 반응시켜 암적색 고체로서 목적하는 생성물 (360 mg, 85%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00357
실시예 169
1-(6-클로로-4-{6-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00358
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (250 mg, 1.0 mmol) 을 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (260 mg, 1.2 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (380 mg, 89%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00359
실시예 170
tert-부틸 4-[7-아세틸-8-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-2-일]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00360
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (92 mg, 0.25 mmol) 을 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.37 mmol) 와 반응시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 (100 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 521 [M + H]+
실시예 171
tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일)피롤리딘-3-일(메틸)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00361
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 (메틸) 카르바메이트 (91 mg, 0.183 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (79 mg, 0.273 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 미정제 생성물 (72 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 623 [M + H]+
실시예 172
tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일(메틸)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00362
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 1-[5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (94 mg, 0.19 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (77 mg, 0.28 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 미정제 생성물 (79 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 607 [M + H]+
실시예 173
tert-부틸 (1-{트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실-아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00363
일반 절차 VI 에 따라, 1-{4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드 (300 mg, 0.94 mmol) 를 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산 (310 mg, 1.4 mmol) 과 반응시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물 (320 mg, 65%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 518 [M + H]+
실시예 174
tert-부틸 1-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00364
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 (1-{트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]시클로헥실아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (50 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 황백색 고체로서 미정제 생성물 (115 mg) 을 수득하였다: ESI MS m/z 628 [M + H]+.
실시예 175
tert-부틸 트랜스-4-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노시클로헥실}카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00365
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 트랜스-4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)-아미노시클로헥실]카르바메이트 (100 mg, 0.23 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (81 mg, 0.28 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 545 [M + H]+.
실시예 176
(R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00366
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (340 mg, 1.4 mmol) 을 (R)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (500 mg, 1.7 mmol) 와 반응시켜 갈색-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (410 mg, 58%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 497 [M + H]+
실시예 177
(R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00367
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.40 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (170 mg, 0.60 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (210 mg, 85%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 623 [M + H]+
실시예 178
(R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00368
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 1-(5-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.40 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (165 mg, 0.60 mmol) 과 반응시켜 노랑-주황색 고체로서 목적하는 생성물 (125 g, 51%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 607 [M + H]+
실시예 179
tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00369
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 (1-{5-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.24 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 607 [M + H]+.
실시예 180
tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00370
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 (1-{5-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (68 mg, 0.24 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물 (45 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 623 [M + H]+.
실시예 181
tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00371
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 [1-({4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일)아미노]시클로헥실}아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 (80 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 644 [M + H]+
실시예 182
tert-부틸 1-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00372
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 1-[트랜스-4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (65 mg, 0.13 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (45 mg, 0.16 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다.
실시예 183
tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00373
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 1-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (68 mg, 0.13 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.16 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물를 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다.
실시예 184
(S)-tert-부틸 2-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00374
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (63 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 (75 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 626 [M + H]+
실시예 185
(S)-tert-부틸 2-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]-시클로헥실카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00375
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.195 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (66 mg, 0.234 mmol) 과 반응시켜 황색 고체 생성물로서 미정제 생성물 (113 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다.
실시예 186
(S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)-시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00376
일반 절차 V 에 따라, 1-[4-(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노)-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드 (220 mg, 0.564 mmol) 를 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (145 mg, 0.676 mmol) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (290 mg, 99%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 518 [M + H]+
실시예 187
tert-부틸 1-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00377
일반 절차 V 에 따라, {1-[4-(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일}에타논 디히드로클로라이드 (130 mg, 0.35 mmol) 를 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (78 mg, 0.42 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (130 mg, 79%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 490 [M + H]+
실시예 188
(S)-tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00378
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-{5-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (82 mg, 0.30 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물 (72 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 607 [M + H]+.
실시예 189
(S)-tert-부틸 [1-(5-{[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00379
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-{5-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일)-아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일)카르바메이트 (98 mg, 0.20 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (85 mg, 0.30 mmol) 과 반응시켜 생성물 (56 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 625 [M + H]+.
실시예 190
(S)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로필카르보닐)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00380
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 1-{5-[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]피리딘-2-일}피페리딘-3-일카르바메이트 (131 mg, 0.25 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (102 mg, 0.38 mmol) 과 반응시켜 주황-적색 고체로서 목적하는 생성물 (100 mg, 63%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 633 [M + H]+.
실시예 191
tert-부틸 4-({트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실}메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00381
일반 절차 II 에 따라, tert-부틸 4-{[트랜스-4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노) 시클로헥실]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (130 mg, 0.45 mmol) 과 반응시켜 생성물 (170 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 628 [M + H]+.
실시예 192
tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00382
일반 절차 B 에 따라, tert-부틸 (1-{4-[(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일)아미노시클로헥시]아미노}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 (80 mg) 을 수득하였다. ESI MS m/z 644 [M + H]+
실시예 193
tert-부틸 1-{트랜스-4-[3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00383
일반 절차 B 에 따라, tert-부틸 1-[트랜스-4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (65 mg, 0.13 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (45 mg, 0.16 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
실시예 194
tert-부틸 1-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실아미노}-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00384
일반 절차 B 에 따라, tert-부틸 1-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (68 mg, 0.13 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.16 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 진행시켰다.
실시예 195
(S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)-시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00385
일반 절차 D 에 따라, 1-[4-(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드 (220 mg, 0.564 mmol) 를 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (145 mg, 0.676 mmol) 과 반응시켜 황백색 고체로서 목적하는 생성물 (290 mg, 99%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 518 [M + H]+
실시예 196
(S)-tert-부틸 2-{4-[3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노]시클로헥실카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00386
일반 절차 B 에 따라, (S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (63 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물 (75 mg) 을 수득하며, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 626 [M + H]+
실시예 197
tert-부틸 1-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-4-일아미노)시클로헥실아미노]-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00387
일반 절차 C 에 따라, 1-[4-(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 디히드로클로라이드 (130 mg, 0.35 mmol) 를 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (78 mg, 0.42 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물 (130 mg, 79%) 을 수득하였다. ESI MS m/z 490 [M + H]+
실시예 198
(S)-tert-부틸 2-(4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014078332653-pct00388
일반 절차 B 에 따라, (S)-tert-부틸 2-[4-(3-아세틸-6-클로로-1,5-나프티리딘-트랜스-4-일아미노)시클로헥실카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (66 mg, 0.23 mmol) 과 반응시켜 황색 고체로서 미정제 생성물 (113 mg) 을 수득하며, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 진행시켰다.
실시예 199
tert-부틸 [트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00389
메탄올 (40 mL) 중의 tert-부틸 [트랜스-4-아미노시클로헥실]메틸카르바메이트 (1.15 g, 5.00 mmol), 파라포름알데히드 (454 mg, 15.0 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (940 mg, 15.0 mmol) 의 용액에 아세트산 (촉매) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 1 M 수성 수산화나트륨을 사용해 수성층의 pH 를 10 으로 조정한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 걸쭉한 오일로서 목적하는 생성물 (1.2 g, 96%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.
실시예 200
트랜스-4-(아미노메틸)-N,N-디메틸시클로헥산아민
Figure 112014078332653-pct00390
일반 절차 IV-1 에 따라, tert-부틸 [트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸 카르바메이트 (1.2 g, 4.8 mmol) 를 3 M 염산 (10 mL) 과 반응시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물 (1.2 g, >99%) 로서의 디히드로클로라이드 염을 수득하였다: ESI MS m/z 230 [C9H20N2 + H]+.
실시예 201
(R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논
Figure 112014078332653-pct00391
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일}아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.18 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시켰다. 생성물의 수득한 트리플루오로아세테이트 염을 자유 염기로 전환시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (67 mg, 67%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00392
실시예 202
(R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논
Figure 112014078332653-pct00393
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아르바메이트 (0.98 g, 0.16 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시켰다. 생성물의 수득한 트리플루오로아세테이트 염을 자유 염기로 전환시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (58 mg, 71%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00394
실시예 203
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00395
일반 절차 II 에 따라, 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시)]-1-{6-클로로-4-[(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (44 mg, 0.093 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.15 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 생성물 (10 mg, 20%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00396
실시예 204
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00397
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 (49 mg, 0.13 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (53 mg, 0.12 mmol) 과 반응시킨 후, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황백색 고체로서 생성물 (31 mg, 42%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00398
실시예 205
1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00399
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 (170 mg, 0.50 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (170 mg, 0.60 mmol) 과 반응시켰다. 워크업 및 정제 후에, 디히드로클로라이드 염을 황백색 고체로서 수득하였다 (31 mg, 42%):
Figure 112014078332653-pct00400
실시예 206
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00401
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로 헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 (170 mg, 0.50 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (170 mg, 0.60 mmol) 과 반응시켰다. 워크업 및 정제 후에, 디히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 14%):
Figure 112014078332653-pct00402
실시예 207
(S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00403
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (0.195 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (78 mg, 62% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00404
실시예 208
(S)-1-(4{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00405
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 [1-(5-{[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일]아미노]피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.21 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 녹-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (67 mg, 52%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00406
실시예 209
1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({4-[((R)-3-플루오로피롤리딘-1일)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논
Figure 112014078332653-pct00407
일반 절차 II 에 따라, 1-(6-클로로-4-((4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸) 시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (58 mg, 0.143 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (62 mg, 0.21 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (52 mg, 60%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00408
실시예 210
(S)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00409
일반 절차 IV-2 에 따라, (S)-tert-부틸 [1-(5-{[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(시클로부탄카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.20 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (94 mg, 72% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00410
실시예 211
(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-[(디메틸아미노)메틸{시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논
Figure 112014078332653-pct00411
일반 절차 II 에 따라, (6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 (40 mg, 0.10 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (43 mg, 0.15 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (53 mg, 68%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00412
실시예 212
(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논
Figure 112014078332653-pct00413
일반 절차 II 에 따라, (6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 (65 mg, 0.16 mmol) 을 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (65 mg, 0.24 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물 (72 mg, 77%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00414
실시예 213
(R)-1-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리클로라이드
Figure 112014078332653-pct00415
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (120 mg, 0.19 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (78 mg, 65%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00416
실시예 214
(R)-1-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00417
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (80 mg, 0.12 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (48 mg, 62%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00418
실시예 215
(R)-1-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 트리히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00419
일반 절차 IV-2 에 따라, (R)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-이소부티릴-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (168 mg, 0.26 mmol) 를 TFA (2 mL) 와 반응시킨 후, 트리히드로클로라이드 염의 형성으로 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (110 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00420
실시예 216
1-[6-(3,5-디클로로-5-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 디히드로클로라이드
Figure 112014078332653-pct00421
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로 헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.25 g, 0.64 mmol) 을 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.28 g, 0.96 mmol) 과 반응시켰다. 워크업 및 정제 후에, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 황색 고체로서 목적하는 생성물 (150 mg, 41%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00422
실시예 217
1-[6-클로로-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00423
일반 절차 II 에 따라, 1-[6-클로로-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로 헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 (0.25 g, 0.64 mmol) 을 3,5-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.26 g, 0.96 mmol) 과 반응시켰다. 워크업 및 정제 후에, 디히드로클로라이드 염의 형성으로 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (175 mg, 46%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00424
실시예 218
(R)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00425
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(5-{[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (150 mg, 0.29 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (120 mg, 0.43 mmol) 과 반응시켜 주황색 고체로서 생성물 (119 mg, 64%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 649 [M + H]+.
실시예 219
(R)-tert 부틸 [1-(5-{[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노} 피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00426
일반 절차 I 에 따라, 4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일(시클로프로필) 메타논 (400 mg, 1.5 mmol) 을 (R)-tert-부틸 [1-(5-아미노피리딘-2-일) 피페리딘-3-일]카르바메이트 (550 mg, 1.9 mmol) 와 반응시켜 주황색 발포체로서 생성물 (600 mg, 76%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 523 [M + H]+.
실시예 220
(R)-tert-부틸 [1-(5-{[3-(시클로프로판카르보닐)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00427
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 [1-(5-{[6-클로로-3-(시클로프로판카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (150 mg, 0.29 mmol) 를 2-클로로6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (120 mg, 0.43 mmol) 과 반응시켜 주황-적색 고체로서 생성물 (100 mg, 54%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 633 [M + H]+.
실시예 221
2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(6-클로로-4-((트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00428
일반 절차 I 에 따라, 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (87 mg, 0.23 mmol) 을 트랜스-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (50 mg, 0.35 mmol) 과 반응시켜 밝은 황색 오일로서 생성물 (44 mg, 40%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 477 [M + H]+.
실시예 222
2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00429
DMF (5 mL) 중의 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 (128 mg, 0.5 mmol) 의 용액에 이미다졸 (68 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (90 mg, 0.6 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, NaHCO3 (포화) 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 생성물 (87 mg, 47%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 371 [M + H]+.
실시예 223
1-(6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00430
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 (255 mg, 1.0 mmol) 을 트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥산아민 (310 mg, 2.0 mmol) 과 반응시켜 백색 고체로서 생성물 (350 mg, 93%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 375 [M + H]+.
실시예 224
1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00431
아세토니트릴 (100 ml) 중의 1-(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 (5.2 g, 22.4 mmol) 의 현탁물에 트리메틸실릴클로라이드 (12 g, 112 mmol) 및 요오드화나트륨 (10 g, 67 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오술페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 염수로 희석하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 중간체 1-(4,6-디히드록시-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온을 수득하였다. 상기 중간체를 디클로로에탄 (10 mL) 중에 현탁시킨 후, 인 옥시클로라이드 (10 mL) 및 촉매 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 또는 3 N 수산화나트륨 내에 서서히 부음으로써 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 농축시켜 디클로로에탄을 제거하고, 수득한 고체를 여과로 수합하고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (3.2 g, 56% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다: ESI MS m/z 255 [M + H]+.
실시예 225
1-(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00432
250 ℃ 의 다우섬TM A (200 mL) 를 포함하는 플라스크에 에틸 2-[(6-클로로피리딘-3-일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트 (10 g, 36 mmol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (5.0 g, 미정제) 을 수득하였다: ESI MS m/z 241 [M + H]+.
실시예 226
에틸 2-(((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-3-옥소펜타노에이트
Figure 112014078332653-pct00433
2-메톡시-5-아미노피리딘 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소펜타노에이트를 사용해 실시예 99 에 기재된 조건으로 에틸 2-(((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-3-옥소펜타노에이트를 제조하였다.
실시예 227
(S)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00434
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (85 mg, 0.30 mmol) 과 반응시켜 생성물 (100 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 637 [M + H]+.
실시예 228
(S)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00435
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 (250 mg, 0.98 mmol) 을 (S)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (430 mg, 1.5 mmol) 와 반응시켜 암갈색 고체로서 목적하는 생성물 (550 mg, 미정제) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00436
실시예 229
(S)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00437
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (83 mg, 0.31 mmol) 과 반응시켜 생성물 (102 mg) 을 수득하며, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 621 [M + H]+.
실시예 230
1-(6-클로로-4-((4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논
Figure 112014078332653-pct00438
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에타논 (240 mg, 1.0 mmol) 을 4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥산아민 (100 mg, 0.5 mmol) 과 반응시켜 갈색 고체로서 생성물 (61 mg, 15%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 405 [M + H]+.
실시예 231
4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥산아민
Figure 112014078332653-pct00439
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실] 메틸 메탄술포네이트 및 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용해 실시예 117 및 118 에 기재된 조건으로 4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥산아민을 제조하였다.
실시예 232
(S)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(시클로부탄카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00440
일반 절차 II 에 따라, (S)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-(시클로부탄카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (110 mg, 0.20 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (82 mg, 0.30 mmol) 과 반응시켜 생성물 (134 mg) 을 수득하여, 이를 임의 정제 없이 진행시켰다: ESI MS m/z 647 [M + H]+.
실시예 233
(S)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-(시클로부탄카르보닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00441
일반 절차 I 에 따라, 시클로부틸(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)메타논 (200 mg, 0.71 mmol) 을 (S)-tert-부틸 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (311 mg, 1.1 mmol) 와 반응시켜 주황색 고체로서 목적하는 생성물 (350 mg, 78%) 을 수득하였다:
Figure 112014078332653-pct00442
실시예 234
시클로부틸(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)메타논
Figure 112014078332653-pct00443
시클로부틸(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)메타논을 사용해 실시예 101 (반응식 2) 에 기재된 조건으로 시클로부틸(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)메타논을 제조하였다.
실시예 235
시클로부틸(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)메타논
Figure 112014078332653-pct00444
에틸 2-(시클로부탄카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)아크릴레이트를 사용해 실시예 100 에 기재된 조건으로 시클로부틸(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)메타논을 제조하였다.
실시예 236
에틸 2-(시클로부탄카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)아크릴레이트
Figure 112014078332653-pct00445
2-메톡시-5-아미노피리딘 및 에틸 2-(시클로부탄카르보닐)-3-에톡시아크릴레이트를 사용해 실시예 99 에 기재된 조건으로 에틸 2-(시클로부탄카르보닐)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)아크릴레이트를 제조하였다.
실시예 237
(6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논
Figure 112014078332653-pct00446
시클로부틸(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)메타논 및 트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥산아민을 사용해 실시예 131 에 기재된 조건으로 (6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논을 제조하였다.
실시예 238
(R)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00447
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (175 mg, 0.34 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (140 mg, 0.51 mmol) 과 반응시켜 고체로서 목적하는 생성물 (120 mg, 57%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 621 [M + H]+.
실시예 239
(R)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00448
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 (500 mg, 1.96 mmol) 을 (R)-tert-부틸 (1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (860 mg, 2.94 mmol) 와 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 목적하는 생성물 (850 mg, 84%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 511 [M + H]+.
실시예 240
(R)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00449
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-프로피오닐-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (175 mg, 0.34 mmol) 를 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (149 mg, 0.51 mmol) 과 반응시켜 고체로서 목적하는 생성물 (100 mg, 46%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 637 [M + H]+.
실시예 241
(R)-tert-부틸 (1-(5-((6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-이소부티릴-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00450
일반 절차 II 에 따라, (R)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-이소부티릴-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (225 mg, 0.63 mmol) 를 2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (175 mg, 0.66 mmol) 과 반응시켜 고체로서 목적하는 생성물 (168 mg, 62%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 635 [M + H]+.
실시예 242
(R)-tert-부틸 (1-(5-((6-클로로-3-이소부티릴-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112014078332653-pct00451
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (500 mg, 1.85 mmol) 을 (R)-tert-부틸 (1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (815 mg, 2.78 mmol) 와 반응시켜 적색 고체로서 목적하는 생성물 (880 mg, 88%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 525 [M + H]+.
실시예 243
1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00452
아세토니트릴 (250 ml) 중의 1-(4,6-디히드록시-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (15.5 g, 63.0 mmol) 의 현탁물에 트리메틸실릴클로라이드 (20.5 g, 189 mmol) 및 요오드화나트륨 (28.3 g, 189 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오술페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 염수로 희석하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 중간체 1-(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온을 수득하였다. 상기 중간체를 인 옥시클로라이드 (60 mL) 및 촉매 N,N-디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉 포화 수성 중탄산나트륨 또는 3 N 수산화나트륨 내에 서서히 부음으로써 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 농축시켜 디클로로에탄을 제거하고, 수득한 고체를 여과로 수합하고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 (12.0 g, 75% (2 개의 단계 거침)) 을 수득하였다: ESI MS m/z 255 [M + H]+.
실시예 244
1-(4-히드록시-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00453
250 ℃ 의 다우섬TM A (400 mL) 를 포함하는 플라스크에 에틸 2-(((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (11.5 g, 39.3 mmol) 를 3 내지 5 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 헥산으로 희석하여 침전을 촉진하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 노랑-갈색 고체로서 목적하는 생성물 (13.7 g, 미정제) 을 수득하였다: ESI MS m/z 247 [M + H]+.
실시예 245
에틸 2-(((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Figure 112014078332653-pct00454
2-메톡시-5-아미노피리딘 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 사용해 실시예 99 에 기재된 조건으로 에틸 2-(((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 제조하였다.
실시예 246
1-(6-클로로-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112014078332653-pct00455
일반 절차 I 에 따라, 1-(4,6-디클로로-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (500 mg, 1.85 mmol) 을 트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥산아민 (436 mg, 2.78 mmol) 과 반응시켜 백색 고체로서 생성물 (640 mg, 89%) 을 수득하였다: ESI MS m/z 389 [M + H]+.
특히 상기 실시예들에 기재되어 있지 않은 본 출원의 본 발명의 화합물을 또한 상기 언급된 실시예들 등을 참조함으로써 비슷하거나 또는 유사한 방법에 의해 합성하였다.
다음으로, 화합물 (I) 의 약학 활성이 하기 시험예에 기재될 것이다.
[시험예]
키나아제 어세이
MELK 활성을 기질로서 플루오레세인 이소티오시아네이트-라벨링된 (FITC-라벨링된) 히스톤 H3 펩티드를 사용해 화합물의 유무 하에 측정하였다. FITC-라벨링된 히스톤 H3 펩티드 인산화 정도를, IMAP FP Progressive Binding System (Molecular Devices Corporation) 을 사용하는 고정화 금속 이온 친화도-기재 형광 편광 (IMAP) 기법 (Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004) 으로 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 12.5 mM 로 용해시킨 후, 어세이의 DMSO 농도가 1% 이도록 일련 희석시켰다. 일련 희석 화합물, 0.8 ng/μL PBK (Carna Biosciences) 및 100 nM FITC-라벨링된 히스톤 H3 펩티드를 반응 완충액 (20 mM HEPES, 0.01% Tween-20, 0.3 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 50 μM ATP, pH 7.4) 중에서 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 3 배 어세이 부피의 진행 결합 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 실온에서 0.5 시간 인큐베이션 후에, 형광 편광을 Wallac EnVision 2103 멀티라벨 판독기 (PerkinElmer) 로 측정하였다. SigmaPlot, 버전 10.0 (Systat Software, Inc.) 을 사용해 맞춘 비선형의 4 매개 변수로 IC50 값을 산출하였다.
본 발명의 전형적인 화합물의 IC50 값이 하기 표 2 에 나타나 있다:
Figure 112014078332653-pct00456
Figure 112014078332653-pct00457
Figure 112014078332653-pct00458
Figure 112014078332653-pct00459
Figure 112017016564307-pct00487
Figure 112014078332653-pct00461
Figure 112014078332653-pct00462
Figure 112014078332653-pct00463
Figure 112014078332653-pct00464
웨스턴 블롯 분석
수개의 세포주에서의 MELK 의 발현 상태를 평가하기 위해, 이들 세포로부터 수합한 미정제 세포 용해물을 사용해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 항-MELK 항체 (클론 31, BD Biosciences) 를 발현의 가시화에 사용하였다. 유방암 세포주, 22Rv1, T47D, A549 및 DU4475 가 MELK 를 상당히 발현하였지만, 방광암 세포주 및 HT1197 은 MELK 의 발현을 나타내지 않았다.
세포-기재 어세이
MELK 에 대한 활성 후보 저해제를 22Rv1, T47D, A549, DU4475 및 HT-1197 세포 (음성 대조군으로 사용) 를 사용해 그 표적-특이적 세포독성에 대해서 평가하였다. 100 μL 의 세포 현탁물을 96-웰 마이크로티터 플레이트 (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer) 에 시딩하였다. 22Rv1, T47D, A549, DU4475 및 HT1197 의 초기 세포 농도는 각각 3,000 개 세포/웰, 2,000 개 세포/웰 및 2,500 개 세포/웰이었다. 후보 저해제의 노출 72 시간 후에, Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) 을 사용해 세포 성장을 측정하였다. IC50 을 저해제의 항증식 활성의 지표로서 사용하였고, 일련 희석 방법 (0, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 및 100 μM) 으로 산출하였다. 정확한 IC50 값을 상기 기재된 바와 같이 산출하였다.
본 발명의 전형적인 화합물의 IC50 값이 하기 표 3 에 나타나 있다:
Figure 112014078332653-pct00465
Figure 112014078332653-pct00466
Figure 112014078332653-pct00467
Figure 112014078332653-pct00468
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Figure 112014078332653-pct00470
Figure 112014078332653-pct00471
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Figure 112014078332653-pct00477
Figure 112014078332653-pct00478
각종 암 세포주의 성장에 대한 화합물 실시예 6 의 성장 저해 효과를 추가 검사하였다. MELK 가 고발현되었던 A549 (폐), T47D (유방), DU4475 (유방) 및 22Rv1 (전립선) 암 세포를 사용하는 시험관내 항증식 어세이는 각각 6.7, 4.3, 2.3 및 6.0 nM 의 IC50 값을 나타냈다 (도 1a-d). 다른 한편으로, MELK 발현이 거의 검출가능하지 않았던 HT1197 (방광) 암 세포는 97 nM 의 IC50 값을 나타냈으며, 이는 상기 화합물의 MELK-의존적 성장 저해 효과를 분명히 시사한다.
이종이식 모델 항종양 어세이
MDA-MB-231 세포를 NOD.CB17-Prkdc scid /J 마우스 (Charles River Laboratory) 의 유방 지방체 내에 주사하였다. A549, MIAPaCa-2 및 PC-14 세포 (1 x 107 개 세포) 를 암컷 BALB/cSLC-nu/nu 마우스 (Japan SLC, Inc.) 의 좌측에 피하내 주사하였다. DU145 세포를 수컷 BALB/cSLC-nu/nu 마우스 (Japan SLC, Inc.) 의 좌측에 피하내 주사하였다. MDA-MB-231, A549, DU145, MIAPaCa-2 및 PC-14 이종이식의 평균 부피가 각각 100, 210, 110, 250 및 250 mm3 에 도달한 경우, 6 마리 마우스 군으로 동물을 램덤화하였다 (PC-14 는 제외, 이 경우에는 3 마리 마우스 군 사용). 경구 투여의 경우, 0.5% 메틸셀룰로오스의 비히클 중에 화합물을 제조하고, 지시된 투여량 및 스케줄로 경구 가비지 (garbage) 에 의해 제공한다. 정맥내 투여의 경우, 5% 글루코오스 중에 화합물을 제형화하고, 꼬리 정맥 내에 주사하였다. 체중의 kg 당 10 mL 의 투여 부피를 두 투여 경로 모두에서 사용하였다. 농도가 본문 및 도에 나타나 있다. 종양 부피를 캘리퍼 (caliper) 를 사용해 격일로 측정하였다. 그 결과를 식 길이 x 너비2 x 1/2 로 종양 부피 (mm3) 로 전환시켰다. 같은 날에, 마우스의 체중을 용인성의 지표로서 측정하였다. A549 이종이식을 사용하는 동물 실험을 그 [Institutional Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals] 에 따라 KAC Co., Ltd. (Shiga, Japan) 와의 계약 하에 수행하였다. 그 밖의 동물 실험을 [Institutional Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals] 에 따라 OncoTherapy Science, Inc 에서 수행하였다. 종양 성장 저해율 (TGI) 을 식 {1 - (T - T 0 ) / (C - C 0 )}×100 (식 중, T 및 T 0 는 각각 14 일 및 0 일의 실험군에서의 평균 종양 부피이고, C - C 0 는 비히클 대조군의 경우임) 에 따라 산출하였다. 모든 값을 평균 ± SD 로 나타냈다. 통계적 유의성을 스튜던트 t-시험을 사용해 전산화하고, 유의성의 수준을 p<0.05 로 설정하였다.
이후, 본 발명자들은 MDA-MB-231 세포 (MELK-양성, 삼중-음성 유방암 세포) 를 사용하는 이종이식 모델에 의한 화합물 실시예 6 의 생체내 항-종양 효과를 검사하였다. 종양 크기가 약 100 mm3 에 도달한 후 14 일 동안 이종이식을 보유한 마우스에 화합물을 투여하였다. 종양 크기를 약물 반응의 대리 마커 (surrogate marker) (종양 성장 저해율 (TGI)) 로서 측정하였다 (방법 참조). 2 일마다 1 회 20 mg/kg 의 실시예 6 의 정맥내 투여는 73% 의 TGI 를 유도하였다 (도 2a). 상기 화합물의 생체이용률이 매우 높은 것으로 예측되기 때문에 (데이터는 제시되어 있지 않음), 상기 화합물의 경구 투여를 시도하였다. 1 일 1 회 10 mg/kg 의 경구 투여는 72% 의 TGI 를 나타냈다 (도 2b). 각종 암 세포주에 대한 고성장-억제 효과로 인해, 기타 유형의 암 세포주를 사용하는 생체내 성장-억제 효과를 추가 조사하였고, 체중의 손실 없이 또는 거의 없이 투여량-의존적 방식으로의 다중 암 유형에 있어서 실시예 6 에 의한 상당한 종양 성장 억제를 밝혀냈다 (도 2 및 도 3). 예를 들어, 정맥내 투여에 의해 실시예 6 의 1 일 1 회 1, 5 및 10 mg/kg 으로 처리받은 A549 (폐암) 이종이식을 보유한 마우스는 각각 51, 91 및 108 의 TGI 를 나타냈고 (도 2c), 경구 투여에 의해 1 일 1 회 5 및 10 mg/kg 으로 처리받은 것들은 각각 95 및 124% 의 TGI 를 나타냈다 (도 2d). 추가로, 본 발명자들은 1 일 1 회 10 mg/kg 의 경구 투여에 의한 DU145 (전립선암) 및 MIAPaCa-2 (췌장암) 이종이식 모델을 검사하였고, 각각 106 및 87% 의 TGI 를 관찰하였다 (도 2e 및 f). MELK-특이적 생체내 종양 억제 효과의 추가 입증을 위해, 본 발명자들은 MELK 발현이 거의 검출가능하지 않았던 PC-14 폐암 세포를 검사하였다 (도 2g). 14 일 동안 1 일 1 회 10 mg/kg 실시예 6 의 경구 투여는, PC-14 이종이식에 대한 종양 성장 억제 효과를 나타내지 않았으며 (도 2h), 이는 실시예 6 의 MELK-의존적 항종양 활성을 추가로 시사한다.
본 발명은 MELK 저해 효과를 갖는 신규의 퀴놀린 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 MELK 의 저해를 위한 약학 조성물을 위해 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 암의 치료 및 예방에 적합하다.

Claims (24)

  1. 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018087516291-pct00479

    [식 중,
    X1 은 직접 결합 및 -NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1 은 C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴, (C3-C10 시클로알킬)-C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)-C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-C6 알킬 및 (3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 은 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    X2 는 -CO- 및 -SO2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 은 C3-C10 시클로알킬, 및 비치환되거나 OH-로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 할로겐 원자, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A1 및 A3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR13, -CONR14R15, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR16R17, -OR18, -S(O)nR19, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R13, R14 및 R15 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R16 및 R18 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR20 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R17 은 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R16 및 R17 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R19 는 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R20 은 수소 원자, -NR14R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A4 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    n 은 독립적으로 0 내지 2 로부터 선택되는 정수이고;
    A4 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR21, -CONR22R23, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR24R25, -OR26, -S(O)nR27, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R21, R22 및 R23 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R22 및 R23 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R24 및 R26 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR28 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R25 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R24 및 R25 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R27 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R28 은 독립적으로 수소 원자, -NR22R23, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A5 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    A5 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, -COOR31, -CONR32R33, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR34R35, -OR36, -S(O)nR37, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R31, R32 및 R33 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R32 및 R33 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R34 및 R36 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR38 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R35 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 R34 및 R35 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 질소-포함 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R37 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R38 은 독립적으로 수소 원자, -NR32R33, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 A6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    A6 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 카르복시, -COOR41, -CONR42R43, 포르밀, (C1-C6 알킬)카르보닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 니트로, -NR44R45, -OR46, S(O)nR47, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R41, R42 및 R43 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디(C1-C6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R44 및 R46 은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴 및 -COR48 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R45 는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R47 은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R48 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 비방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, Q1 이 C5-C7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q1 이 독립적으로 A1 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R11 이 C3-C7 시클로알킬, 및 비치환되거나 OH-로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R5 가 독립적으로 히드록시, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 알킬 및 알콕시가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, X1 이 -NH- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, Q1 의 임의 치환기가 히드록시, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬아미노)-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 카르복시-C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐]-C1-C6 알킬, 카르바모일-C1-C6 알킬, [N-(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, [N,N-디(C1-C6 알킬)카르바모일]-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1 의 임의 치환기로서 정의된 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐이 C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;
    Q1 의 임의 치환기로서 정의된 기의 알킬 부분이 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, Q1 의 임의 치환기가 히드록시, 아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노, [(아미노-C1-C6 알킬)카르보닐]아미노, N-(C1-C6 알킬)피페리딜, 디(C1-C6 알킬)아미노-피롤리딘-1-일, 아미노-피롤리딘-1-일, (피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아미노-피페리딘-1-일, 아미노-피페리딘-1-일, 히드록시-C1-C6 알킬, [디(C1-C6 알킬)아미노-C1-C6 알킬]아미노, [4-(C1-C6 알킬)-피페라진-1-일]-C1-C6 알킬, (피페라진-1-일)-C1-C6 알킬, 피롤리디닐카르보닐-아미노, (히드록시-피롤리딘-1-일)-C1-C6 알킬, 모르폴리노-C1-C6 알킬, [N-(히드록시-C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-C1-C6 알킬 및 (CD3)2N-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(6-클로로-4-(4-((디메틸아미노)메틸) 시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)메타논;
    (6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(4-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    2,6-디클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
    2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
    2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
    2,6-디클로로-4-(8-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
    2,6-디클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
    2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
    2-클로로-4-(8-((4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    2,6-디클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸-술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)페놀;
    2-클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
    2-클로로-4-(8-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-메톡시페놀;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노-d6)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    2-클로로-4-(8-((4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-7-(메틸술포닐)-1,5-나프티리딘-2-일)-6-플루오로페놀;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
    1-(4-((2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(1H-피라졸-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(히드록시메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]-시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-{6-[3,5-디클로로-4-히드록시페닐]-4-[4-(모르폴리노메틸)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(피리딘-4-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    5-(7-아세틸-8-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)-피리미딘-2-카르보니트릴;
    1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-6-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로-헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(4-아미노시클로헥실아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-[4-(4-아미노시클로헥실아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    N-(4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    N-(4-((3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)시클로-헥실)-2-아미노프로판아미드;
    N-(4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노프로판아미드;
    (S)-N-((1R,4S)-4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일-아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (S)-N-((1R,4S)-4-(3-아세틸-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노) 시클로헥실)피롤리딘-2-카르복사미드;
    1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)시클로헥실-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(6-(피롤리딘-1-일)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    N-(4-(3-아세틸-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-4-일아미노)-시클로헥실)-2-아미노-3-메틸부탄아미드;
    [6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-[4-(디메틸아미노)시클로헥실아미노]-1,5-나프티리딘-3-일](시클로프로필)메타논;
    시클로프로필[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-[4-(디메틸아미노)시클로헥실-아미노]-1,5-나프티리딘-3-일]메타논;
    1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}(시클로프로필)메타논;
    1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-메톡시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    5-(7-아세틸-8-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-1,5-나프티리딘-2-일)피콜리노니트릴;
    1-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실아미노}-6-(4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]메틸-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-메틸아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-히드록시시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{시스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실-아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]에타논;
    (R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
    (R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
    및 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    시클로프로필(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 메타논;
    (6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필) 메타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
    1-(6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)-시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
    1-(6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((트랜스-4-(2-(디메틸아미노)에틸)시클로헥실)-아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) 에타논;
    (S)-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로프로필)메타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로-헥실아미노}-1,5-나프티리딘-3-일]-2-히드록시에타논;
    1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-1-(4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)에타논;
    (S)-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일} (시클로프로필) 메타논;
    (R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
    (R)-1-{4-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일아미노]-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일}에타논;
    (R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필)메타논;
    (R)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로프로필) 메타논;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-{[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]아미노}-1,5-나프티리딘-3-일)-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드;
    1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]-2-히드록시에타논 디히드로클로라이드;
    1-[6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)]프로판-1-온 디히드로클로라이드;
    (S)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
    (S)-1-(4{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
    1-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-({4-[((R)-3-플루오로피롤리딘-1일)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]에타논 디히드로클로라이드;
    (S)-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
    (6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-((4-[(디메틸아미노)메틸{시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일) (시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
    (6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논 디히드로클로라이드;
    (S)-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)(시클로부틸)메타논;
    (R)-1-(4-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
    (R)-1-(4-{[6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-6-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-1,5-나프티리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 트리히드로클로라이드;
    1-[6-(3,5-디클로로-5-4-히드록시페닐)-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 디히드로클로라이드;
    1-[6-클로로-4-({트랜스-4-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-1,5-나프티리딘-3-일]-2-메틸프로판-1-온 디히드로클로라이드;
    및 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 항종양제.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, MELK 의 과발현을 포함하는 질환을 위한 치료제 및/또는 예방제로서, 여기서 질환은 암인 치료제 및/또는 예방제.
  18. 삭제
  19. 제 17 항에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 방광암, 림프종 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 및/또는 예방제.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, MELK 의 과발현을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, MELK 의 과발현을 포함하는 질환을 위한 치료제 및/또는 예방제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112017016564307-pct00488

    [식 중, R5 는 독립적으로 A3 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이고; Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 및 A3 은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 기임]
    하기 식 (II) 로 나타내는 화합물
    Figure 112017016564307-pct00489

    [식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 기인데, 단 그 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, X11 은 할로겐 원자임]
    을 하기 식 (III) 으로 나타내는 화합물
    Figure 112017016564307-pct00490

    [식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은데, 단 R5 의 기는 하나 이상의 보호기를 가질 수 있고, R51 및 R52 는 독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R51 및 R52 는 이들이 부착된 보론 원자와 함께 5- 내지 7-원 시클릭 보론산 에스테르 (독립적으로 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 를 형성함]
    과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 하기 식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018055019700-pct00491

    [식 중, Q1, X1, X2, R11, R2, R3 및 R4 는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 기이고, X11 은 할로겐 원자임].
  24. 삭제
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