ES2565627T3 - Derivados de quinolina e inhibidores de MELK que contienen los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que, R1 representa un alquilsulfonilo C1-C6, o -CO-R5 [en el que, R5 es un alquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10, R2 representa un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo C de sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes, o -NR6AR7A en el que R6A representa un átomo de hidrógeno y R7A representa -(CH2)n-R10A en el que, n representa un entero de 0 a 6, y R10A es un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo D de sustituyentes, un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo E de sustituyentes, un grupo heterocíclico aromático que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo I de sustituyentes, o un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R6A y R7A forman con un átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes, R3 representa un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo G de sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes, R4 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno, R representa un átomo de hidrógeno, o un halógeno, y R101 representa un átomo de hidrógeno, y los sustituyentes mencionados anteriormente C a I son uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los siguientes grupos de sustituyentes: Grupo C de sustituyentes: un halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1-C6, y un di(alquil C1-C6)amino; Grupo D de sustituyentes: un hidroxi, un alquilo C1-C6, un aminoalquilo C1-C6, un heterociclo alifático-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el heterocíclico alifático puede tener un amino, un hidroxi, un hidroxialquilo C1-C6, un alcoxi C1- C6, o un halógeno como sustituyente), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino- (alquilenilo C1-C6) (en el que, uno de alquilo C1-C6 puede tener un hidroxi o un ciano como sustituyente, y en el que el átomo de hidrógeno de alquilo C1-C6 puede estar sustituido con átomo de deuterio), un amino, un alquilamino C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilcarbonilamino C1-C6, un di(alquil C1- C6)amino(alquilenil C1-C6)carbonilamino, un grupo heterocíclico alifático (en el que, el grupo heterocíclico alifático puede tener un alcoxi C1-C6 como sustituyente), y un heterociclo alifático-carbonilamino; Grupo E de sustituyentes: un halógeno, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el alquilenilo C1-C6 puede tener un hidroxi como sustituyente), un amino, un alcanoilamino C2-C7, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilo C1-C6, y un heterociclo alifático-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el heterociclo alifático puede tener un alquilo C1-C6 como sustituyente); Grupo F de sustituyentes: un carbamoílo, un amino, un aminoalquilo C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un heterociclo alifático-(alquilenilo C1-C6), y un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6; Grupo G de sustituyentes: un halógeno, un hidroxi, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un trifluorometoxi, un aminoalquilo C1-C6, un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un amino, un alquilsulfonilamino C1-C6, un carbamoílo, un sulfamoílo, un (alquil C1-C6)ureído, un bencilureído, y un grupo heterocíclico alifático; Grupo H de sustituyentes: un halógeno, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un amino, un carbamoílo, un dimetilaminopropilaminocarbonilo, y un aminociclohexilaminocarbonilo; Grupo I de sustituyentes: un grupo heterocíclico alifático (en el que, el grupo heterocíclico alifático puede tener un alquilo C1-C6, un grupo amino o un alquilamino C1-C6 como sustituyente); un heterociclo alifático-(alquilenilo C1- C6); un heterociclo alifático-amino (en el que, el heterociclo alifático puede tener un alquilo C1-C6 o un amino como sustituyente); un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6); un aminoalquiloxi C1-C6; un di(alquil C1- C6)amino-(alquilenil C1-C6)oxi; un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)amino; un ciclohexilo (en el que, el ciclohexilo puede tener un amino o un aminoalquilo C1-C6 como sustituyente).
Description
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DESCRIPCION
Derivados de quinolina e inhibidores de MELK que contienen los mismos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de quinolina para inhibir la actividad MELK, un metodo para la preparacion del mismo, y una composicion farmaceutica que contiene el compuesto como ingrediente activo.
Tecnica anterior
MELK, quinasa de cremallera de leucina embrionaria materna, se identifico previamente como un nuevo miembro de la familia de serina-treonina quinasa snfl/AMPK que esta implicada en el desarrollo embrionario de mairnferos (Heyer BS et al., Dev Dyn. agosto de 1999, 215(4):344-51). El gen demostro desempenar un papel importante en la renovacion de celulas madre (Nakano I et al., J Cell Biol. 1 de agosto de 2005, 170(3):413-27), la progresion del ciclo celular (Blot J et al., Dev Biol. 15 de enero de 2002, 241 (2):327-38; Seong HA et al., Biochem J. 1 de febrero de 2002, 361(Pt 3):597-604) y el corte y ayuste de pre-ARNm (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 5 de marzo de 2004, 279(10):8642-7, Epub 29 de diciembre de 2003). Ademas, a traves del analisis del perfil de expresion genica usando una microserie de ADNc de todo el genoma que contiene 23.040 genes, recientemente se demostro que MELK esta regulada positivamente en cancer de mama (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1):R17, documento WO 2006/016525, documento WO 2008/023841). De hecho, MELK esta regulada positivamente en varias celulas cancerosas, por ejemplo, celulas cancerosas de pulmon, vejiga, linfoma y de cancer cervical (veanse los documentos WO 2004/031413, WO 2007/013665, y WO 2006/085684, cuyas descripciones se incorporan por referencia en este documento). El analisis de transferencia de Northern sobre multiples tejidos humanos y lmeas celulares cancerosas demostro que MELK se sobre-expresaba a un nivel significativamente elevado en una gran mayona de canceres de mama y lmeas celulares, pero no se expresaba en organos vitales normales (corazon, tugado, pulmon y rinon) (documento WO 2006/016525). Ademas, la supresion de la expresion de MELK por ARNip demostro inhibir significativamente el crecimiento de celulas cancerosas de mama humanas. Por consiguiente, se considera que MELK es una diana adecuada para terapia contra el cancer en el tratamiento de una amplia serie de tipos de cancer. Los presentes inventores han procurado desarrollar un inhibidor eficaz de MELK y han descubierto que un compuesto puede inhibir selectivamente la actividad de MELK.
El documento WO 2011/022439 A1 se refiere a entidades heterodclicas que modulan la actividad PI3 quinasa, composiciones farmaceuticas que contienen las entidades heterodclicas, y metodos de uso de estas entidades qmmicas para tratar enfermedades y afecciones asociadas con la actividad PI3 quinasa.
El documento WO 2009/122180 A1 se refiere a un compuesto de formula (I), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, formula (I): en la que: R1 es cicloalquilo C3-8; X es O, NR7 o heterocicloalquilo C3-6; R2 es arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo C3-6 condensado o no condensado o heteroaril-heterocicloalquilo C3-6 condensado o no condensado, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y un grupo A, donde dicho grupo alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre arilo, heteroarilo, R10 y un grupo A, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R10; y donde dicho grupo heterocicloalquilo C3-6 contiene opcionalmente uno o mas grupos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno y CO; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre arilo, heteroarilo, - NR4R5, -OR6, -NR7(CO)R6, -NR7(CO)NR4R5, -NR7SO2R6, -NR7COOR7, -CONR4R5, heterocicloalquilo C3-6 y la formula (a, b, c): en la que R4-7 y A son como se definen en las reivindicaciones y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de diversos trastornos terapeuticos, y mas particularmente como inhibidores de una o mas quinasas.
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Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a los siguientes (1) a (14).
(1) Un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
en la que,
R1 representa
un alquilsulfonilo C1-C6, o -CO-R5 [donde,
R5 es
un alquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10,
R2 representa
un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo C de sustituyentes,
un grupo heterodlico aromatico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyente, o -NR6AR7A donde
R representa un atomo de hidrogeno y R7A representa
-(CH2)n-R10A donde,
n representa un entero de 0 a 6, y
R10A es
un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo D de sustituyentes,
un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo E de sustituyentes,
un grupo heterodclico aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo I de sustituyentes, o
un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R6A y R7A forman con un atomo de nitrogeno adyacente un grupo heterodclico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes,
R3 representa
un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo G de sustituyentes, o
un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes,
R4 representa
un atomo de hidrogeno o un halogeno,
R representa
un atomo de hidrogeno, o un halogeno, y
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R101 representa
un atomo de hidrogeno, y
los sustituyentes mencionados anteriormente C a I son uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los siguientes grupos de sustituyentes:
Grupo C de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un alcoxi C1-C6, y un di(alquil C1-C6)amino;
Grupo D de sustituyentes: un hidroxi, un alquilo C1-C6, un aminoalquilo C1-C6, un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6) (donde, el heterodclico alifatico puede tener un amino, un hidroxi, un hidroxialquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, o un halogeno como sustituyente), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6) (donde, uno de alquilo C1-C6 puede tener un hidroxi o un ciano como sustituyente, y donde el atomo de hidrogeno de alquilo C1-C6 puede estar sustituido con atomo de deuterio), un amino, un alquilamino C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilcarbonilamino C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino(alquilenil C1-
C6)carbonilamino, un grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alcoxi C1- C6 como sustituyente), y un heterociclo alifatico-carbonilamino;
Grupo E de sustituyentes: un halogeno, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6) (donde, el alquilenilo C1-C6 puede tener un hidroxi como sustituyente), un amino, un alcanoilamino C2-C7, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilo C1-C6, y un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6) (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 como sustituyente);
Grupo F de sustituyentes: un carbamoMo, un amino, un aminoalquilo C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6), y un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6;
Grupo G de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un trifluorometoxi, un aminoalquilo C1-C6, un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un amino, un alquilsulfonilamino C1-C6, un carbamoflo, un sulfamoflo, un (alquil C1-C6)ure^do, un bencilurefdo, y un grupo heterodclico alifatico;
Grupo H de sustituyentes: un halogeno, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un amino, un carbamoflo, un dimetilaminopropilaminocarbonilo, y un aminociclohexilaminocarbonilo;
Grupo I de sustituyentes: un grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alquilo C1-C6, un grupo amino o un alquilamino C1-C6 como sustituyente); un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1- C6); un heterociclo alifatico-amino (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 o un amino como sustituyente); un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6); un aminoalquiloxi C1-C6; un di(alquil C1-C6)amino- (alquilenil C1-C6)oxi; un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)amino; un ciclohexilo (donde, el ciclohexilo puede tener un amino o un aminoalquilo C1-C6 como sustituyente).
(2) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R1 es -COR5A.
(3) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R1 es un metilsulfonilo.
(4) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R2 es - NR6AR7A (donde, R6A y R7Atienen el mismo significado que el descrito en (1)).
(5) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (4), donde R6A es un atomo de hidrogeno, y R7A es -(CH2)n-R10A (donde, n y R10Atienen cada uno el mismo significado que el descrito en (1)).
(6) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (4), donde R6A y R7A forman con un atomo de nitrogeno adyacente un grupo heterodclico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en (1).
(7) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R2 es un piperidin-4-espiro-3'- pirrolidin-1-ilo, un piperidilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en (1), o un 1-piperazinilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en (1).
(8) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R2 es un arilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo C de sustituyentes descrito en (1).
(9) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R2 es un fenilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo C de sustituyentes descrito en (1).
(10) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de (1), donde R3 es un arilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo G de sustituyentes descrito en (1), o un grupo heterodclico aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes descrito en (1).
(11) Un compuesto de acuerdo con (1) seleccionado entre
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)-ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona;
2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)-quinolin-6-il)fenol
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ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4S)-4-((dimetilamino)-metil)cido-hexilamino)quinolin-3-il)metanona;
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)-metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-
ona;
1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)-cidohexil-amino)quinolin-3-il)propan-1-ona;
1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)metil)cido-hexilamino)quinolin-3-il)etanona;
1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)metil)-cidohexilamino)quinolin-3-il)etanona;
cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)-metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)metanona;
(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)(cidopropil)metanona;
(S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)(cidopropil)metanona;
(R) -4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)(cidopropil)metanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)propan-1-ona; y
(S) -1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)propan-1-ona; y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
(12) Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de uno cualquiera de (1) a (11).
(13) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de uno cualquiera de (1) a (11), para su uso en el tratamiento o prevencion de un cancer que implica la sobre-expresion de MELK, incluyendo cancer de mama, cancer pulmonar, cancer de vejiga, linfoma, y cancer uterino.
(14) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de uno cualquiera de (1) a (11), para su uso en la inhibicion de MELK, o la modulacion de la expresion de MELK.
Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto para inhibir la actividad MELK.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un inhibidor que tenga alta actividad inhibidora contra MELK.
Otro objeto mas de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar el compuesto.
Un objeto adicional de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que incluya el compuesto, una sal, hidrato, solvato, o isomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
Descripcion de realizaciones
Definicion
A partir de ahora en este documento, un compuesto representado por la formula (I) se mencionara como compuesto (I). Los mismo se aplica a los compuestos representados por los otros numeros de formula. Debe apreciarse que segun se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el", "la" incluyen referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, una referencia a un "grupo" a una referencia a uno o mas grupos.
En las definiciones de cada uno de los grupos de formulas (I), (IA), y (IB),
El "alquilo C-i-Ce', y la "parte alquilo C1-C6" de "alcoxi C-i-Ce', "alquilsulfinilo C-i-Ce', y "alquilsulfonilo C1-C6" significan un "grupo alquilo monovalente (un grupo formado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un alcano)" de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono. Espedficamente, ejemplos del "alquilo C1-C6" y la "parte alquilo C1-C6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, isopentilo, terc-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, hexilo, 1- metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, 1-isopropilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, y 3-etilbutilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, para R5 o R5a, se prefiere metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, o terc-butilo, y metilo, etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo es el mas preferido.
En adelante, en esta memoria descriptiva, la parte alquilo C1-C6 en cada grupo tiene la misma definicion que la "parte alquilo C1-C6" mencionada anteriormente salvo que se indique de otro modo.
Ejemplos espedficos de "alcoxi C1-C6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutiloxi, terc-butiloxi, butoxi, pentiloxi, y hexiloxi, pero sin limitarse a ellos. En particular, para R5, se prefiere etoxi. En particular, para R4, se prefiere metoxi.
"Alcoxicarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo monovalente en que el "alcoxi C1-C6" se une a un carbonilo.
Ejemplos preferidos de "alquilsulfonilo C1-C6" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, y demas, pero sin
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limitarse a ellos. En particular, metilsulfonilo es el mas preferido.
Ejemplos preferidos de "alquilsulfinilo C1-C6" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, y demas, pero sin limitarse a ellos. En particular, metilsulfinilo es el mas preferido.
El termino "halogeno" significa cada uno de los atomos de fluor, cloro, bromo, y yodo.
La expresion "alquilo C1-C6 halogenado" se refiere a "alquilo C1-C6" sustituido por el "halogeno" definido anteriormente, donde el alquilo C1-C6 tiene el mismo significado que el definido anteriormente. Ejemplos preferidos de "alquilo C1-C6 halogenado" incluyen trifluorometilo y demas, pero sin limitarse a ellos.
El termino "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico saturado que tiene de tres a ocho atomos de carbono, y un grupo hidrocarburo dclico unido que tiene de cuatro a diez atomos de carbono que se forma cuando dos o mas hidrocarburos monodclicos saturados comparten dos o mas atomos de carbono. Espedficamente, ejemplos de "cicloalquilo C3-C10" incluyen grupos hidrocarburo monodclicos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo, y grupos hidrocarburo dclicos unidos tales como adamantilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, para R5 o R, se prefiere ciclopropilo o ciclopentilo, y ciclopropilo es el mas preferido. En particular, para R o R , se prefiere ciclohexilo o adamantilo.
El termino "cicloalquenilo C3-C8" se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico insaturado que tiene de tres a ocho atomos de carbono. Ejemplos espedficos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, se prefiere ciclohexenilo.
El termino "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de seis a 14 atomos de carbono, y un grupo bidclico o tridclico en que estan condensados un grupo hidrocarburo aromatico y un hidrocarburo dclico de tres a ocho miembros. Ejemplos espedficos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, y 2,3-dihidro- 1H-indenilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, se prefiere fenilo o 2,3-dihidro-1H-indenilo.
La expresion "grupo heterodclico" se refiere a un grupo heterodclico aromatico y/o un grupo heterodclico alifatico.
La expresion "grupo heterodclico aromatico" se refiere a un grupo heterodclico aromatico monodclico de cinco miembros o seis miembros que comprende al menos un heteroatomo, preferiblemente uno a tres heteroatomos, seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, o un atomo de azufre; y un grupo heterodclico aromatico condensado bidclico o tridclico que comprende al menos un atomo, preferiblemente uno a tres atomos, seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, o un atomo de azufre formado por fusion de anillos de cuatro a ocho miembros. Ejemplos espedficos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, 1H- indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, y pirrolo[2,3-b]piridilo, pero sin limitarse a ellos. Particularmente, se prefiere tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, o pirrolo[2,3-b]piridilo. En particular, para R1, piridilo o bencimidazolilo es el mas preferido. En particular, para R3 o R3A, tienilo, piridilo, pirimidinilo, 1H-indazolilo, o bencimidazolilo es el mas preferido. En particular, para R5 o R5A, tienilo es el mas preferido. En particular, para R10 o R10A, es mas preferido piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tienilo o imidazolilo, y piridilo, pirazolilo, o tienilo es el mas preferido.
La expresion "grupo heterodclico alifatico" se refiere a un grupo heterodclico alifatico monodclico de tres a ocho miembros que comprende al menos un heteroatomo, preferiblemente uno a tres atomos, seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre; un grupo heterodclico alifatico condensado bidclico o tridclico que comprende al menos un atomo, preferiblemente uno a tres atomos, seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre formado por fusion de anillos de tres a ocho miembros; y un grupo heterodclico alifatico espiro-dclico o dclico unido que comprende al menos un heteroatomo, preferiblemente uno a tres atomos, seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre. Tambien se incluye un grupo de un heterociclo alifatico condensado con un grupo arilo o un heterociclo aromatico en la definicion de "grupo heterodclico alifatico".
Ejemplos espedficos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidilo, azepanilo, 1,2,5,6- tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-1H- cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo, oxetanilo, 1,2-dihidropiridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octilo, piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo, e isoindolilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, se
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prefiere azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, morfolino, morfolinilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,2,5,a- tetrahidropiridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,3- dihidrobencimidazolilo, o piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo. En particular, para R3 o R3A, morfolino, morfolinilo, 1,2- dihidropiridilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, o 2,3-dihidrobencimidazolilo es el mas preferido. En particular, para R10 o R10A, es mas preferido piperidilo, pirrolidinilo, o piperazinilo, y piperidilo o piperazinilo es el mas preferido.
"Grupo heterodclico formado con un atomo de nitrogeno adyacente" se refiere a un grupo formado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno sobre un atomo de nitrogeno en heterociclos de un grupo heterodclico monodclico de tres a ocho miembros que comprende al menos un atomo de nitrogeno, preferiblemente uno a dos atomos (el grupo heterodclico monodclico puede contener otros atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno, o atomos de azufre); un grupo heterodclico condensado bidclico o tridclico que comprende al menos un atomo de nitrogeno, preferiblemente uno a dos atomos, formado por fusion de anillos de tres a ocho miembros (el grupo heterodclico condensado puede contener otros atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno, o atomos de azufre); y un grupo heterodclico espiro-dclico que comprende al menos un atomo de nitrogeno, preferiblemente uno a dos atomos (el grupo heterodclico monodclico puede contener otros atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno, o atomos de azufre). Ejemplos espedficos incluyen 1 -aziridinilo, 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 1-azepanilo, 1-perhidroazepinilo, 1- perhidroazocinilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolidinilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolidinilo, 1 -pirazolinilo, 1 -pirazolilo, 1 -piperadinilo, 1-homopiperadinilo, 1 -oxazolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-dihidroindolilo, 2-dihidroisoindolilo, 1 -indolilo, 2- isoindolilo, 1 -tetrahidroquinolilo, 2-tetrahidroisoquinolilo, y piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo, pero sin limitarse a ellos. En particular, se prefieren piperidino, 1 -piperazinilo, y piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo.
"Heterociclo aromatico-(alquilenilo C-i-Ca)" y "heterociclo alifatico-(alquilenilo C-i-Ca)" se refieren a un grupo monovalente en que un heterociclo aromatico o un heterociclo alifatico se une a una parte alquileno C1-C6. La "parte alquileno C1-C6" de "heterociclo aromatico-(alquilenilo C1-Ca)" y "heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-Ca)" significa un "grupo alquilo divalente (un grupo formado por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno de un alcano)" de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono. Ejemplos espedficos incluyen grupos formados por la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno de cada uno de los grupos indicados como ejemplos para el "alquilo C1-Ca" mencionado anteriormente. La "parte de grupo heterodclico aromatico" de heterociclo aromatico-(alquilenilo C1-Ca) tiene el mismo significado que el grupo heterodclico aromatico mencionado anteriormente, y ejemplos espedficos incluyen grupos indicados como ejemplos para el grupo heterodclico aromatico mencionado anteriormente. La "parte de grupo heterodclico alifatico" de heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-Ca) tiene el mismo significado que el grupo heterodclico alifatico mencionado anteriormente, y ejemplos espedficos incluyen grupos indicados como ejemplos para el grupo heterodclico alifatico mencionado anteriormente.
En adelante, en esta memoria descriptiva, el "-(alquilenilo C1-Ca)" en cada grupo tiene la misma definicion que el "- (alquilenilo C1-Ca)" mencionado anteriormente salvo que se indique de otro modo.
Ejemplos preferidos de "heterociclo aromatico-(alquilenilo C1-Ca)" incluyen metilo heterodclico aromatico, etilo heterodclico aromatico, y propilo heterodclico aromatico, y ejemplos mas preferidos incluyen imidazolilmetilo, imidazoliletilo, y imidazolilpropilo, y ejemplos mucho mas preferidos incluyen imidazoliletilo, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos preferidos de "heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-Ca)" incluyen metilo heterodclico alifatico, etilo heterodclico alifatico, y propilo heterodclico alifatico, y ejemplos mas preferidos incluyen morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperadinilmetilo, piperadiniletilo, piperadinilpropilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, piperidilpropilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, y pirrolidinilpropilo y ejemplos mucho mas preferidos incluyen morfolinopropilo, pirrolidinilmetilo, piperadinilmetilo, piperadiniletilo, y piperidilmetilo, pero sin limitarse a ellos.
"Heterociclo aromatico-(alquilenil C1-Ca)amino" y "heterociclo alifatico-(alquilenil C1-Ca)amino" se refieren a un grupo en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con el "heterociclo aromatico-(alquilenilo)" o "heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-Ca)" mencionados anteriormente.
"Heterociclo alifatico-amino" se refiere a un grupo en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con el grupo heterodclico alifatico mencionado anteriormente.
"Aminoalquilo C1-Ca" se refiere a un grupo en que cualquier atomo de hidrogeno del grupo alquilo mencionado anteriormente esta remplazado con un grupo amino.
"Alquilamino C1-Ca" y "di(alquil C1-Ca)amino" se refieren a un grupo en que uno y dos atomos de hidrogeno, respectivamente de un grupo amino estan remplazados con el grupo alquilo C1-Ca mencionado anteriormente. En este documento, un atomo de hidrogeno en la parte alquilo C1-Ca del "alquilamino C1-Ca" y "di(alquil C1-Ca)amino" puede ser un deuterio.
"Alcanoilamino C2-C7" y "alquilsulfonilamino C1-Ca" se refieren a un grupo en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con "alcanoilo C2-C7" y "alquilsulfonilo C1-Ca", respectivamente.
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"Alquilamino Ci-C6-(alquilenilo C1-C6)", "di(alquil Ci-C6)amino-(alquilenilo C1-C6)", y "alcanoilamino C2-C7-(alquilenilo C1-C6)" se refieren a un grupo en que "alquilamino C1-C6", "di(alquil C1-C6)amino", y "alcanoilamino C2-C7", respectivamente se unen a "(alquilenilo C1-C6)".
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquileniloxi C1-C6)" se refiere a un grupo en que "di(alquil C1-C6)amino" se une a "(alquileniloxi C1-C6)".
La "parte alquileno C1-C6" de "alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6)", "di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6)", "alcanoilamino C2-C7-(alquilenilo C1-C6)", y "di(alquil C1-C6)amino-(alquileniloxi C1-C6)" significa un "grupo alquilo divalente (un grupo formado por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno de un alcano)" de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono. Ejemplos espedficos incluyen grupos producidos por la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno de cada uno de los grupos indicados como ejemplos para el "alquilo C1-C6" mencionado anteriormente.
La "parte alquilo C1-C6" de "aminoalquilo C1-C6", "alquilamino C1-C6", "di(alquil C1-C6)amino", "alquilamino C1-C6- (alquilenilo C1-C6)", "di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6)", "alcanoilamino C2-C7-(alquilenilo C1-C6)", y "di(alquil C1-C6)amino-(alquileniloxi C1-C6)" tiene el mismo significado que la parte alquilo C1-C6 mencionada anteriormente, y ejemplos espedficos incluyen grupos indicados como ejemplos para la parte alquilo C1-C6 mencionada anteriormente. Las dos partes alquilo de di(alquil C1-C6)amino pueden ser iguales o diferentes.
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo monovalente en que el "di(alquil C1- C6)amino-(alquilenilo C1-C6)" mencionado anteriormente se une a un carbonilo.
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)aminocarbonilo" se refiere a un grupo monovalente en que un grupo en que un atomo de hidrogeno de un amino esta remplazado con el "di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6)" mencionado anteriormente se une a un carbonilo.
"Aminoalquilcarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo monovalente en que el "aminoalquilo C1-C6" mencionado anteriormente se une a un carbonilo.
"Aminoalquilcarbonilamino C1-C6" se refiere a un grupo monovalente en que un atomo de hidrogeno de un amino esta remplazado con el "aminoalquilcarbonilo C1-C6" mencionado anteriormente.
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo monovalente en que el "di(alquil C1- C6)amino-(alquilenilo C1-C6)" mencionado anteriormente se une a un carbonilo.
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquil C1-C6)carbonilamino" se refiere a un grupo monovalente en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con el "di(alquil C1-C6)amino-(alquil C1-C6)carbonilo" mencionado anteriormente.
"Grupo heterodclico alifatico-carbonilo" se refiere a un grupo monovalente en que el "grupo heterodclico alifatico" mencionado anteriormente se une a un carbonilo.
"Grupo heterodclico alifatico-carbonilamino" se refiere a un grupo monovalente en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con el "grupo heterodclico alifatico-carbonilo" mencionado anteriormente.
"Di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)amino" se refiere a un grupo monovalente en que un atomo de hidrogeno de un grupo amino esta remplazado con el "di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6)" mencionado anteriormente.
"Hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo en que cualquier atomo de hidrogeno de un grupo alquilo esta remplazado con un grupo hidroxi.
"Aminoalquiloxi C1-C6" se refiere a un grupo monovalente en que un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi esta remplazado con el "aminoalquilo C1-C6" mencionado anteriormente.
Ejemplos preferidos de "aminoalquilo C1-C6" incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, 1-amino-1-metiletilo, y 3-amino-2-metilpropilo.
Ejemplos preferidos de "alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6)" incluyen metilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, y etilaminopropilo.
Ejemplos preferidos de "di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)" incluyen dimetilaminometilo, (metil)(etil)aminometilo, dietilaminometilo, di(t-butil)aminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, y dietilaminopropilo.
Ejemplos preferidos de "alcanoilamino C2-C7-(alquilenilo C1-C6)" incluyen acetilaminometilo, acetilaminoetilo, acetilaminopropilo, y 3-(acetilamino)-2-metilpropilo.
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Ejemplos preferidos de "di(alquil Ci-C6)amino-(alquileniloxi Ci-Ca)" incluyen di(alquil Ci-C6)aminometiloxi, di(alquil Ci-C6)aminoetiloxi, y di(alquil C1-C6)aminopropiloxi, y ejemplos mas preferidos incluyen dimetilaminoetiloxi y dimetilaminopropiloxi.
Sustituyentes del alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, el alcoxi Ci-Ca opcionalmente sustituido, el alquilsulfinilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, el alquilsulfonilo Ci-Ca opcionalmente sustituido, el alcanoilamino C2-C7-(alquilenilo Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alquilamino Ci-Ca-(alquilenilo Ci-Ca) opcionalmente sustituido, y el di(alquil Ci- Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca) opcionalmente sustituido pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser de uno a una cantidad admisible de sustituyentes, por ejemplo, preferiblemente de uno a tres sustituyentes. Ejemplos espedficos incluyen halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi Ci-Ca, trifluorometoxi, amino, alquilamino Ci-Ca, di(alquil Ci-Ca)amino, alquilsulfonilamino Ci-Ca, carbamoflo, sulfamoflo, bencilurefdo, (alquil Ci-Ca)urefdo, alcanoilamino C2-C7, grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con alquilo Ci-Ca (el alquilo Ci-Ca tiene el mismo significado que el alquilo Ci-Ca mencionado anteriormente), dimetilaminopropilaminocarbonilo, aminociclohexilaminocarbonilo, oxo, y heterociclo alifatico-carbonilo que puede estar sustituido con alquilo Ci-Ca (el alquilo Ci-Ca tiene el mismo significado que el alquilo Ci-Ca mencionado anteriormente) pero sin limitarse a ellos.
Sustituyentes del cicloalquilo C3-Cio opcionalmente sustituido, el cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, el arilo opcionalmente sustituido, el grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido, el grupo heterodclico alifatico opcionalmente sustituido, el heterociclo aromatico-(alquilenilo Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el heterociclo alifatico-(alquilenilo Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el grupo heterodclico opcionalmente sustituido formado con un atomo de nitrogeno adyacente, y el di(alquil Ci-Ca)amino-(alquileniloxi Ci-Ca) opcionalmente sustituido pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser de uno a una cantidad admisible de sustituyentes, por ejemplo, preferiblemente de uno a tres sustituyentes. Ejemplos espedficos incluyen
halogeno,
hidroxi,
ciano,
alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, carboxilo,
alcoxicarbonilo Ci-Ca,
trifluorometoxi,
difluorometoxi,
trifluorometilo,
difluorometilo,
amino,
alquilamino Ci-Ca (donde, alquilo Ci-Ca puede tener hidroxi como sustituyente),
di(alquil Ci-Ca)amino,
dialilamino,
alquilsulfonilamino Ci-Ca, alcanoilamino C2-C7, carbamoflo, sulfamoflo, bencilurefdo,
(alquil Ci-Ca)urefdo, hidroxialquilo Ci-Ca, aminoalquilo Ci-Ca, aminoalquileniloxi Ci-Ca,
alquilamino Ci-Ca-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, alquilo Ci-Ca puede tener halogeno como sustituyente), di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, alquilo Ci-Ca o alquilenilo Ci-Ca puede tener hidroxi o ciano como sustituyente, y donde un atomo de hidrogeno de alquilo Ci-Ca puede estar sustituido con un atomo de deuterio),
di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)oxi, di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)amino, di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)carbonilo, di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)carbonilamino, di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)aminocarbonilo,
grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener alquilo Ci-Ca, amino, hidroxi, halogeno, di(alquil Ci-Ca)amino, alquilamino Ci-Ca, o alcoxi Ci-Ca como sustituyente),
heterociclo alifatico-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener alquilo Ci-Ca, amino, hidroxi, hidroxialquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, alquilamino Ci-Ca, di(alquil Ci-Ca)amino, o halogeno como sustituyente),
un heterociclo alifatico-carbonilo (donde, el heterodclico alifatico puede tener alquilo Ci-Ca como sustituyente), un heterociclo alifatico-carbonilamino (donde, el heterociclo alifatico puede tener alquilo Ci-Ca como sustituyente),
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un heterociclo alifatico-amino (donde, el heterociclo alifatico puede tener alquilo C1-C6 o amino como sustituyente),
heterociclo alifatico-(alquilenil Ci-C6)amino, heterociclo alifatico-(alquilenil Ci-C6)oxi, heterociclo aromatico-(alquilenilo Ci-Ca),
heterociclo alifatico-sulfonilo que puede estar sustituido con alquilo Ci-Ca, aminoalquilcarbonilamino Ci-Ca,
hidroxifenilo,
dimetilaminocarbonilo,
aminociclohexilaminocarbonilo,
metilpiperazinilfosfonilo,
cicloalquilo C3-C8 (donde, el cicloalquilo puede tener amino, alquilamino Ci-Ca, o aminoalquilo Ci-Ca como
sustituyente), y
oxo, pero sin limitarse a ellos.
En particular, sustituyentes seleccionados entre el grupo A o B de sustituyentes como sustituyentes mas preferidos en la formula (I) son los siguientes.
Grupo A de sustituyentes: un halogeno;
Grupo B de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un ciano, un alquilo Ci-Ca, un alcoxi Ci-Ca, un trifluorometoxi, un amino,
un alquilamino Ci-Ca, un di(alquil Ci-Ca)amino, un alquilsulfonilamino Ci-Ca, un aminoalquilo Ci-Ca,
un grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alquilo Ci-Ca, un amino, un alquilamino Ci-Ca, o un alcoxi Ci-Ca como sustituyente),
un heterociclo alifatico-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo Ci-Ca, un amino, un hidroxi, un hidroxialquilo Ci-Ca, un alcoxi Ci-Ca, o un halogeno como sustituyente),
un heterociclo alifatico-amino (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo Ci-Ca o un amino como sustituyente),
un alquilamino Ci-Ca-(alquilenilo Ci-Ca),
un di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, alquilo Ci-Ca o alquilenilo Ci-Ca pueden tener hidroxi o ciano
como sustituyente, y donde un atomo de hidrogeno de alquilo Ci-Ca puede estar sustituido con un atomo de
deuterio),
un carbamoMo,
un sulfamoflo,
un (alquil Ci-Ca)urefdo,
un bencilurefdo,
un dimetilaminopropilaminocarbonilo,
un aminociclohexilaminocarbonilo,
un aminoalquilcarbonilamino Ci-Ca,
un di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)carbonilamino,
un di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)oxi,
un di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenil Ci-Ca)amino,
un heterociclo alifatico-carbonilamino,
un alcanoilamino C2-C7,
un aminoalquileniloxi Ci-Ca,
un ciclohexilo (donde, el ciclohexilo puede tener un amino o un aminoalquilo Ci-Ca como sustituyente), y un oxo.
Ademas, sustituyentes seleccionados entre los grupos C a I de sustituyentes como sustituyentes mas preferidos en las formulas (IA) y (IB) son los siguientes.
Grupo C de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un alcoxi Ci-Ca, y un di(alquil Ci-Ca)amino;
Grupo D de sustituyentes: un hidroxi, un alquilo Ci-Ca, un aminoalquilo Ci-Ca, un heterociclo alifatico-(alquilenilo Ci- Ca) (donde, el heterociclo alifatico puede tener un amino, un hidroxi, un hidroxialquilo Ci-Ca, un alcoxi Ci-Ca, o un halogeno como sustituyente), un alquilamino Ci-Ca-(alquilenilo Ci-Ca), un di(alquil Ci-Ca)amino-(alquilenilo Ci-Ca) (donde, alquilo Ci-Ca puede tener un hidroxi o un ciano como sustituyente, y donde un atomo de hidrogeno de alquilo Ci-Ca puede estar sustituido con un atomo de deuterio), un amino, un alquilamino Ci-Ca, un di(alquil Ci-
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C6)amino, un aminoalquilcarbonilamino C1-C6, un di(alquil Ci-C6)amino(alquilenil Ci-C6)carbonilamino, un grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alcoxi C1-C6 como sustituyente), y un heterociclo alifatico-carbonilamino;
Grupo E de sustituyentes: un halogeno, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6) (donde, el alquilenilo C1-C6 puede tener un hidroxi como sustituyente), un amino, un alcanoilamino C2-C7, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilo C1-C6, y un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6) (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 como sustituyente);
Grupo F de sustituyentes: un carbamoMo, un amino, un aminoalquilo C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1- C6), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6), y un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6;
Grupo G de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un trifluorometoxi, un aminoalquilo C1-C6, un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un amino, un alquilsulfonilamino C1-C6, un carbamoflo, un sulfamoflo, un (alquil C1-C6)ure^do, un bencilurefdo, y un grupo heterodclico alifatico;
Grupo H de sustituyentes: un halogeno, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un amino, un carbamoflo, un dimetilaminopropilaminocarbonilo, y un aminociclohexilaminocarbonilo;
Grupo I de sustituyentes: un grupo heterodclico alifatico (donde, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alquilo C1-C6, un grupo amino, o un alquilamino C1-C6 como sustituyente); un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6); un heterociclo alifatico-amino (donde, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 o un amino como sustituyente); un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6); un aminoalquileniloxi C1-C6; un di(alquil C1-C6)amino- (alquilenil C1-C6)oxi; un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)amino; un ciclohexilo (donde, el ciclohexilo puede tener un amino o un aminoalquilo C1-C6 como sustituyente).
La "parte alquilo C1-C6" de un (alquil C1-C6)urefdo, un hidroxialquilo C1-C6, un alquilamino C1-C6, un di(alquil C1- C6)amino, un alcanoilamino C2-C7, y un alquilsulfonilamino C1-C6 de cada sustituyente ejemplificado en este documento tiene el mismo significado que la parte alquilo C1-C6 mencionada anteriormente, y ejemplos espedficos incluyen los grupos y los indicados como ejemplos para la parte alquilo C1-C6 mencionada anteriormente. Las dos partes alquilo de di(alquil C1-C6)amino pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos preferidos de "(alquil C1-C6)urefdo" incluyen metilurefdo y etilurefdo, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos preferidos de "hidroxialquilo C1-C6" incluyen hidroximetilo y hidroxietilo, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos preferidos de "alquilsulfonilamino C1-C6" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, y
isopropilsulfonilamino, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos preferidos de "alquilamino C1-C6" incluyen metilamino y etilamino, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos preferidos de "di(alquil C1-C6)amino" incluyen dimetilamino y dietilamino, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplos espedficos de "alcanoilamino C2-C7" incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, y hexanoilamino, pero sin limitarse a ellos. En particular, se prefiere acetilamino.
Ademas, se muestran a continuacion ejemplos mas preferidos entre cada uno de los grupos de sustituyentes.
Como sustituyente C, un dimetilamino es el mas preferido.
Como sustituyente D, un metilo, hidroxi, un aminometilo, un dimetilaminometilo, (CD3)2NCH2- (donde D significa atomo de deuterio), un etilmetilaminometilo, un dietilaminometilo, un di-terc-butilaminometilo, un dimetilaminoetilo, un amino, un metilamino, un dimetilamino, un dietilamino, un metilaminometilo, un cianometil(metil)aminometilo, un 2- hidroxietil(metil)aminometilo, un pirrolidinilo, un metoxipirrolidinilo, un pirrolidinilmetilo, un pirrolidiniletilo, un piperazinilmetilo, un fluoropirrolidinilmetilo, un hidroxipirrolidinilmetilo, un hidroximetilpirrolidinilmetilo, un metoxipirrolidinilmetilo, un aminopiperidinilmetilo, un dimetilaminometilcarbonilamino, un 1-aminoetilcarbonilamino, un 1-aminoisobutilcarbonilamino, o un pirrolidinilcarbonilamino es el mas preferido.
Como sustituyente E, es mas preferido un halogeno, un aminometilo, un 1-amino-1-metiletilo, un 2-(dimetilamino)-1- hidroxietilo, un dimetilaminometilo, un dimetilaminoetilo, un acetilamino, un dimetilamino, un metilpiperazinilmetilo, un pirrolidinilmetilo, un pirrolidiniletilo, o un metilpiperaziniletilo, y un dimetilaminometilo es el mas preferido.
Como sustituyente F, se prefiere un carbamoflo, un amino, un aminometilo, un metilaminometilo, un dimetilaminometilo, un 1-(dimetilamino)etilo, un pirrolidinilmetilo, un pirrolidiniletilo, un morfolino, un morfolinometilo,
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o un 4-metilpiperazinilo, y un dimetilaminometilo, un 1-(dimetilamino)etilo, un pirrolidinilmetilo, un morfolinometilo, o un 4-metilpiperazinil es el mas preferido.
Como sustituyente G, es mas preferido un halogeno, un hidroxi, un ciano, un metilo, un metoxi, un etoxi, un trifluorometoxi, un amino, un metilsulfonilamino, un carbamoMo, un sulfamoflo, un dimetilaminometilo, un metilurefdo, un bencilure^do, o un piperazinilo, y un halogeno, un hidroxi, un metoxi, un etoxi, o un trifluorometoxi es el mas preferido.
Como sustituyente H, se prefiere un halogeno, un ciano, un metilo, un metoxi, un amino, un carbamoMo, o un dimetilaminopropilaminocarbonilo, o un aminociclohexilaminocarbonil, y un ciano es el mas preferido.
Como sustituyente I, un dimetilaminometilo, un piperazinilo, un metilpiperazinilo, un piperidilo, metilpiperidilo, un aminopiperidilo, un metilaminopiperidilo, un metilpirrolidinilo, un pirrolidinilmetilo, un aminopirrolidinilo, un metilaminopirrolidinilo, un dimetilaminopirrolidinilo, un piperidilamino, un pirrolidinilamino, un aminociclohexilo, un metilaminociclohexilo, un 2-aminoetoxi, un 2-(dimetilamino)etoxi, un 2-(dimetilamino)etilamino, un 2-pirrolidiniletilo, o un dimetilaminoetiloxi es el mas preferido.
Sales farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) significa, por ejemplo, sales de adicion de acidos, sales de adicion de aminoacidos, o demas farmaceuticamente aceptables. Ejemplos espedficos de las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, sulfato, y fosfato, sales de acidos organicos tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, y demas, y ejemplos de sales de adicion de aminoacidos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion tales como de lisina, glicina, fenilalanina, acido de asparagina, o acido glutamico.
Ejemplos de enfermedades que implican sobre-expresion de MELK, que pueden tratarse y/o prevenirse por composiciones farmaceuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la presente invencion incluyen cancer, cancer de mama, cancer de vejiga, cancer cervical, carcinoma colangiocelular, leucemia mieloide cronica (CML), cancer colorrectal, endometriosis, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de Idgado, cancer pulmonar no microdtico (NSCLC), linfoma, osteosarcoma, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de prostata, carcinoma renal y cancer pulmonar microcftico (SCC), pero sin limitarse a ellos. Ejemplos del cancer que puede tratarse y/o prevenirse incluyen cancer de mama, cancer de vejiga, cancer cervical, carcinoma colangiocelular, CML, cancer colorrectal, endometriosis, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de hfgado, NSCLC, linfoma, osteosarcoma, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de prostata, carcinoma renal y SCC, pero sin limitarse a ellos.
Compuesto (I) incluye compuestos que pueden tener estereoisomeros tales como regioisomeros, isomeros geometricos, isomeros opticos, y tautomeros, y todos los posibles isomeros que los incluyen y mezclas de los mismos se incluyen en la presente invencion.
Cuando tiene que obtenerse una sal de compuesto (I), so se obtiene compuesto (I) en forma de una sal, puede purificarse tal cual, y si se obtiene en una forma libre, puede aislarse compuesto (I) y purificarse disolviendolo o suspendiendolo en un disolvente apropiado, y anadiendo un acido o aminoacido para formar una sal.
Ademas, puede existir compuesto (I) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo en una forma de aductos con agua o diversos disolventes diferentes, y estos aductos tambien se incluyen en la presente invencion.
Se muestran ejemplos espedficos de compuesto (I) de la presente invencion y tambien compuestos comparativos en la Tabla 1.
Sin embargo, los compuestos de la presente invencion no estan limitados a los ejemplos espedficos de compuesto (I). (El n.° de Ejemplo corresponde al numero de compuesto mencionado anteriormente.)
Tabla 1
N.°
Estructura
Nombre del compuesto
ESI
MS
1
2
3
4
5
(m/z)
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-metoxiquinolin-3- carboxilato de etilo
331
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-metilquinolin-3- carboxilato de etilo
315
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-fluoroquinolin-3- carboxilato de etilo
319
4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
301
4-(4-acetamidofenilamino)-6-metilquinolin-3- carboxilato de etilo
363
6
7
8
9
10
11
4-(4-acetamidofenilamino)-6-metoxiquinolin-3- carboxilato de etilo
379
4-(4-acetamidofenilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
349
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6- (trifluorometoxi)quinolin-3-carboxilato de etilo
385
N1-(3-bromoquinolin-4-il)-N3,N3-dimetilpropano-1
diamina
4-(4-acetamidofenilamino)-6-fluoroquinolin-3- carboxilato de etilo
,3-
308
367
N1,N1-dimetil-N3-(quinolin-4-il)propano-1,3-diamina
229
12
N-(4-(quinolin-4-ilamino)fenil)acetamida
277
13
14
15
16
17
N1,N1 -dimetil-N3-(3-(tiofen-2-il)quinolin-4- il)propano-1,3-diamina
311
N-(4-(6-doro-3-(4-dorobenzoN)quinolin-4-
ilamino)fenil)acetamida
450
(6-cloro-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-
il)(4-clorofenil)metanona
402
4-(4-acetamidofenilamino)-N-(4-clorofenil)quinolin-3-
carboxamida
431
N-(4-clorofenil)-4-(3-
(dimetilamino)propiIamino)quinolin-3-carboxamida
383
18
19
20
21
22
23
24
N-(4-(6-doro-3-(ddopropanocarbonN)quinolin-4-
ilamino)fenil)acetamida
380
(6-cloro-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
332
N-(4-dorofenN)-4-(4-dorofenilaiTiino)quinoNn-3-
carboxamida
408
4-(4-acetamidofenilaiTiino)-6- (trifluorometoxi)quinolin-3-carboxilato de etilo
433
N-(4-clorofenil)-4-(piperidin-3-ilmetilamino)quinolin-
3-carboxamida
395
N-(4-clorofenil)-4-((1 -etilpirrolidin-2- il)metilamino)quinolin-3-carboxamida
409
4-(4-acetamidofenilamino)-6-cloroquinolin-3- carboxilato de etilo
384
- 25
- HO l 4-(3-(dimetilaiTiino)propNaiTiino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo 393
- 26
- 6-bromo-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo 380
- 27
- 4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(tiofen-2- il)quinolin-3-carboxilato de etilo 384
- 28
- cr ^o 6-cloro-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo 336
- 29
- NH S'-"^\ N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-3-(tiofen-2-il)quinoIin-4- amina 337
- 30
- H Y'oxr° N-(4-(3-(tiofen-2-il)quinolin-4-ilamino)fenil)acetamida 359
31
32
33
34
35
36
37
4-(4-acetamidofenilamino)-6-bromoquinoIin-3- carboxilato de etilo
428
4-((trans)-4-aminociclohexiIamino)-N-(4-
clorofenil)quinolin-3-carboxamida
395
(4-((trans)-4-aminociclohexiIamino)-6-cloroquinolin-
3-il)(ciclopropil)metanona
344
(4-(3-aminopropilamino)6-cloroquinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
304
N-(4-(6-bromo-3-(tiofeno-2-carbonil)quinolin-4-
ilamino)fenil)acetamida
466
(6-bromo-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-
il)(tiofen-2-il)metanona
418
N1,N1-dimetil-N3-(6-(trifluorometoxi)quinolin-4-
il)propano-1,3-diamina
313
38
39
40
41
42
43
44
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(piridin-4- il)quinolin-3-carboxilato de etilo
378
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(3- hidroxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo
(6-cloro-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
330
4-cloro-1-(6-cloro-4-(piperidin-3-ilamino)quinoIin-3-
il)butan-1-ona
366
(6-cloro-4-((3-
(dimetilamino)propil)(metil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
346
(6-cloro-4-(4-(dimetilamino)fenilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
366
4-(4-aminofenilamino)-6-cloroquinolin-3-carboxilato de etilo
342
- 45
- 1 6-doro-4-(4-(dimetNairiino)fenNaiTiino)quinoNn-3- carboxilato de etilo 370
- 46
- 1 4-(4-(dimetilaiTiino)fenNaiTiino)-6- (trifluorometoxi)quinolin-3-carboxilato de etilo 419
- 47
- (4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(tiofen-2-il)metanona 432
- 48
- (6-bromo-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 376
- 49
- OH Uy^A 4,4'-(quinolin-4,6-diil)difenol 313
- 50
- 4-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-6-il)fenol 321
- 51
- 9> ^j._K o' \ N1-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-metoxiquinolin-4- il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina 375
52
53
54
55
56
57
58
4-(4-((trans)-4-aminocidohexNaiTimo)quinoNn-6-
il)fenol
333
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(tiofen-2-il)metanona
444
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-
3-il)(tiofen-2-il)metanona
430
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
402
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-
3-il)(ciclopropil)metanona
388
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-metoxi-N,N-
dimetilquinolin-3-carboxamida
330
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-metoxi-N-
metilquinolin-3-carboxamida
316
59
60
6-(4-aminofenil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
392
6-(4-carbamoilfenil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
421
61
62
6-(6-cianopiridin-3-il)-4-(3- (dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
6-(6-aminopiridin-3-il)-4-(3- (dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
403
393
63
64
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(4- (metilsulfonamido)fenil)quinolin-3-carboxilato de etilo
471
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo
424
- 65
- 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(4- metoxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo 408
- 66
- 0 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(1H-pirazol-4- il)quinolin-3-carboxilato de etilo 367
- 67
- 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(1H-indazol-5- il)quinolin-3-carboxilato de etilo 418
- 68
- ov 0 i V ^ l h^t 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(4- sulfamoilfenil)quinolin-3-carboxilato de etilo 457
- 69
- N-(3-(dimetNamino)propN)-5-(4-(3- (dimetilamino)propilamino)-3-(tiofen-2-il)quinolin-6- il)picolinamida 517
- 70
- h2n Xx 4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin- 3-carboxilato de etilo 392
- 7]
- "Q 6-bromo-4-((trans)-4-hidroxiciclohexilamino)quinolin- 3-carboxilato de etilo 393
- 72
- NH, V 4-(3-aminopropilamino)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo 352
- 73
- NH O NSN^ 6-bromo-4-(2-(dietilamino)etilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo 394
- 74
- 6-bromo-4-((1-etilpirrolidin-2-il)metilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo 406
- 75
- (6-bromo-4-(3-(dimetilamino)propoxi)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 377
- 76
- ■CO, 5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)picolinonitrilo 411
- 77
- ■OG 5-(4-((trans)-4-aminoddohexNairiino)-3-(tiofeno-2- carbonil)quinolin-6-il)picolinonitrMo 454
- 78
- 4-(quinolin-6-il)fenol 221
- 79
- ho L 4-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-(tiofen-2- il)quinolin-6-il)fenol 404
- 80
- HCI diclorhidrato del acido 4-(3- (dimetilamino)propilamino)-6-(4-metoxifenil)quinolin- 3-carbox^lico 379
- 81
- OO (4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 432
- 82
- \^NH o 'SVV^\ 6-bromo-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo 392
- 83
- G"Q (4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(6- metoxipiridin-3-il)quinolin-3-il)(tiofen-2-il)metanona 459
84
85
86
87
88
89
N-((trans)-4-aminoddohexN)-5-(4-((trans)-4-
aminoddohexNamino)-3-(tiofen-2-N)quinolin-6-
il)picolinamida
540
6-bromo-4-(3-(dietNamino)propNamino)quinoNn-3- carboxilato de etilo
408
4-(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-3-(tiofen-2-
il)quinolin-6-il)fenol
416
N-((trans)-4-aminociclohexil)-5-(4-cloro-3-(tiofen-2-
il)quinolin-6-il)picolinamida
463'
4-((trans)-4-(aminometN)ddohexNamino)-6- bromoquinolin-3-carboxilato de etilo
406
4-(2-(dietilamino)etilamino)-6-(4-hidroxifenil)quinolin- 3-carboxilato de etilo
408
4-((1-etilpirrolidin-2-il)metilamino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo
91
92
93
94
95
6-bromo-4-(piperidin-4-ilmetilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
392
6-bromo-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
378
4-(3-aminopropilamino)-6-(4-hidroxifenil)quinoIin-3- carboxilato de etilo
365
6-bromo-4-(2-(piperazin-1-il)etilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
407
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(piridin-3- il)quinolin-3-carboxilato de etilo
378
96
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
412
97
1-(6-bromo-4-(3-(dimetilamino)propilamino)quinolin-
3-il)-4-morfolinobutan-1-ona
463
98
99
100
101
102
103
6-bromo-4-((trans)-4-
(dietilamino)cidohexilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
448
4-((cis)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo
392
6-bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1 il)quinolin-3-carboxilato de etilo
420
4-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-6-bromoquinolin- 3-carboxilato de etilo
403
4-(3-ciclopropil-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-6-il)-2-
metoxifenol
392
4-(3-ciclopropil-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-6-il)fenol
361
104
105
4-(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-3-
ciclopropilquinolin-6-il)fenol
373
4-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-6-il)fenol
438
106
6-(4-cianofenil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
402
107
1-(4-((trans)-4-aminociclohexiIamino)-6-(4-hidroxi-3-
metoxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
434
108
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
isobutirilquinolin-6-il)picolinonitrilo
414
109
1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-
bromoquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
390
110
111
6-bromo-4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)quinolin- 3-carboxilato de etilo
406
4-((3-(aminometN)cidohexN)metNamino)-6- bromoquinolin-3-carboxilato de etilo
420
112
4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(6-cianopiridin- 3-il)quinolin-3-carboxilato de etilo
415
113
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-6-(4-hidroxifenil)-
N,N-dimetilquinolin-3-carboxamida
392
114
115
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-N-etil-6-(4-
hidroxifenil)quinolin-3-carboxamida
392
4-(3-(dimetilamino)propilamino)-N-((trans)-4-
hidroxiciclohexiI)-6-(4-hidroxifenil)quinolin-3-
carboxamida
463
- 116
- OO (4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 426
- 117
- OO (trans)-N1-(6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4- il)ciclohexano-1,4-diamina 398
- 118
- OQ \ \/ \Wu l> NH o o 4-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-2-metoxifenol 442
- 119
- 5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3- (ddopropanocarboml)quinolm-6-il)tiofeno-2- carbonitrilo 417
- 120
- o ^NH O 6-bromo-4-(piperidin-3-ilmetilamino)quinoIin-3- carboxilato de etilo 392
- 121
- 03. 4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-carboxilato de etilo 405
- 122
- 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(4-hidroxifenN)-N- (2-(piperazin-1-il)etil)quinolin-3-carboxamida 477
- 123
- \ 4-(3-(dimetNamino)propNamino)-6-(4-hidroxifenN)-N- ((1-metilpiperidin-4-il)metil)quinolin-3-carboxamida 476
- 124
- (4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(3-doro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 436
- 125
- ^Sv'~'/^ y//NH o 5-(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)picoMnamida 440
- 126
- jX (4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 466
- 127
- \ NH 6-bromo-4-(3-(2- hidroxietilamino)propilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo 396
128
129
130
131
4-(3-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo
392
4-(3-acetamido-2-metilpropilamino)-6-bromoquinolin- 3-carboxilato de etilo
408
6-bromo-4-(3-carbamoilpiperidin-1-il)quinolin-3- carboxilato de etilo
406
6-bromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-il)quinolin-3- carboxilato de etilo
406
132
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)piridin-2(1H)-ona
402
- 133
- 1 ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6- (4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona 460
- 134
- _ \ N-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-4-(3- (dimetNamino)propNamino)-6-(4-hidroxifenN)qumoNn- 3-carboxamida 459
- 135
- k /""! ll NH 0 1 1 N-((trans)-4-aminociclohexil)-4-(3- (dimetilamino)propilamino)-6-(4-hidroxifenil)quinolin- 3-carboxamida 462
- 136
- 1 'Y^X 5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 441
- 137
- 1 (6-bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1- il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 416
- 138
- NH, 4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo 378
139
140
141
6-bromo-4-(3-((dimetilamino)metil)piperidin-1 il)quinolin-3-carboxilato de etilo
420
6-bromo-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-N)quinoNn- 3-carboxilato de etilo
418
6-(4-hidroxifenil)-4-(piperidin-3-ilmetilamino)quinolin- 3-carboxilato de etilo
405
142
6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-carboxilato de etilo
296
143
144
(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(3,5-
dimetilisoxazol-4-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
405
(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(1H-pirrol-3-
il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
374
145
4-(4-(aminometil)piperidin-1 -il)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo
392
146
4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6- morfolinoquinolin-3-carboxilato de etilo
398
147
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-
(aminometil)fenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
415
148
149
150
(6-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-((trans)-4-
aminociclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
427
6-bromo-4-(piridin-4-ilmetilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
386
4-(4-aminobencilamino)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo
400
151
6-bromo-4-(quinuclidin-3-ilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
404
152
153
154
155
6-bromo-4-(pirrolidin-3-ilmetilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
378
4-(azetidin-3-ilmetilamino)-6-bromoquinolin-3- carboxilato de etilo
364
6-bromo-4-(4-((metilamino)metil)piperidin-1 il)quinolin-3-carboxilato de etilo
406
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2,8-
diazaespiro[4.5]decan-8-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
492
156
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3,5-difluoro-4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
437
157(a)
clorhidrato de (4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
470
157(b)
diclorhidrato de (4-((trans)-4-aminoddohexNairiino)- 6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
470
158
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-fluoro-4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
419
159
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)-2-
hidroxibenzonitrilo
427
160
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(2,5-dicloro-4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
470
161
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3,
dimetilfenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
162
163
(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(2,8-
diazaespiro[4.5]decan-8-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
(4-((cis)-4-aminocidohexilamino)-6-(3-cloro-4-
hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
164
5-(4-((cis)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
165
(4-((cis)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3-
metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
166
(4-((cis)-4-aminociclohexilamino)-6-(1H-
benzo[d]imidazol-5-il)quinoIin-3-
il)(ciclopropil)metanona
5-
430
452
466
412
432
426
167
6-bromo-4-(dimetilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
323
168
6-bromo-4-(etilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
323
169
(4-((trans)-4-ammoddohexNaiTiino)-6-(3-doro-4-
metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
450
170
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(1-metilpiperidin-4-
ilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
412
171
6-bromo-4-(4-
((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- carboxilato de etilo
428
172
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)-3-
metilpicolinonitrilo
426
173
6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4- (dimetilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo
401
174
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(1 - metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona
437
175
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 - metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona
470
176
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(1 -metilpiperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropiI)metanona
436
177
ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(1-
metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona
432
178
5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)-1H-
benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
442
- 179
- (4-((trans)-4-aminoddohexNairiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 454
- 180
- HjN XX (4-((ds)-4-aminoddohexNairiino)-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 437
- 181
- 1 AaYv ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(1 - (dimetilaiTiino)etN)pipendin-1-N)quinoNn-3- il)metanona 480
- 182
- wv/\ 4-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3- (ddopropanocarbonN)quinolin-6-N)-1H-pimd-2- carbonitrilo 399
- 183
- XOs (4-((trans)-4-aminoddohexNairiino)-6-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 426
- 184
- J\ X 6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4- (etilamino)quinolin-3-carboxilato de etilo 401
185(a)
clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4- (4-(dietNammo)cidohexNammo)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona
522
185(b)
diclorhidrato de (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)- 4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
522
186
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
469
187
ciclopropil(4-(4-(1 -(dimetilamino)etil)piperidin-1 -il)-6- (4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
474
188
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4-
(hidroximetil)fenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
416
189
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(2,5-difluoro-4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
437
190
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(2,3-difluoro-4-
hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
437
191
4-(4-((trans)-4-aminociclohexiIamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-fluorofenol
464
192
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
492
193
ciclopropil(4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-6-(4-
hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
488
194
ciclopropil(4-(4-(dietilamino)cidohexilamino)-6-(3,5-
difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)metanona
494
195
4-(4-((trans)-4-aminocidohexNaiTiino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-M)-2-clorofenol
446
196
ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-((1-
metilpiperidin-4-il)metilamino)quinolin-3-il)metanona
446
197
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4-
hidroxi-5-metilfenil)quinoMn-3-
il)(ciclopropil)metanona
450
198
199
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(4- hidroxiciclohex-1 -enil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
406
(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
482
200
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-((1 -metilpiperidin-4- il)metilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
427
201
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((1-
metilpiperidin-4-il)metilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
480
N.
202
(6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-((1-metilpiperidin-4-
il)metilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
440
203
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-((1-metilpiperidin-4-
il)metilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
450
204
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-((1 - metilpiperidin-4-il)metilamino)quinolin-3-il)metanona
452
205
1-(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3-doro-5-
fluoro-4-hidroxifenil)quinoMn-3-il)-2-metilpropan-1-
ona
456
206
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(1,2,3,6-
tetrahidropiridin-4-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
391
207
208
4-(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2,6-difluorofenol
447
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-
(piperazin-1-il)etilamino)quinoIin-3-il)metanona
452
209
(4-((cis)-4-aminociclohexilamino)-6-(2-
clorofenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
420
210
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-1
il)etilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
481
211
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-
(dimetilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
397
212
(4-((trans)-4-aminocidohexNamino)-6-(piridin-4-
il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
386
213
(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(1H-pirazol-4-
il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
375
214
1-(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(3,5-difluoro-
4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
439
215
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin-1-
il)etilamino)quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona
451
216
ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-
1-il)etilamino)quinolin-3-il)metanona
447
- 217
- HQ \ / (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(dimetilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 367
- 218
- ciclopropil(4-(dimetilamino)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-3-il)metanona 362
- 219
- ^Xi '"NH 0 1-(4-((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3-doro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 438
- 220
- /Ti 5-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)-3- fluoropicolinonitrilo 429
- 221
- 'l L J h°yS, ° (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4- (dietilamino)quinolin-3-il)(ciclopropiI)metanona 425
- 222
- i n ho. X L J (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(pipendin-1- il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 437
223
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(dietilamino)quinolin-6-
il)pirimidin-2-carbonitrilo
371
224
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(piperidin-1 -il)quinolin- 6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
383
225(a)
1-(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(3,5-didoro-
4-hidroxifenil)quinoIin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
472
225(b)
diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4- aminoddohexilamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
472
226
4-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2,6-diclorofenol
480
227
4-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-metoxifenol
476
228
(4-((trans)-4-aininocidohexNaiTiino)-6-(2-
metoxipiridin-4-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
417
229
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3-iTietiMH-
pirazol-4-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
389
230
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3,4-
dimetoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
446
231
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-
(ciclopentilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona
437
232
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(pentan-3-
ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
439
233
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
407
234
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(dietMamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
395
235
N1-(6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il)-N4,N4-
dietilciclohexano-1,4-diamina
454
236
2-cloro-4-(4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
502
237
(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(2-doropmdin-
4-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
421
238
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(pentan-3-
ilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
385
239
5-(4-(ddopentilamino)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
383
240
241
242
243
244
diclorhidrato de 2-cloro-4-(4-(4- (dietNamino)cidohexNaiTimo)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol
532
ciclopropiI(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-
4-ilmetilamino)quinolin-3-il)metanona
ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(piperidin-4-
ilmetilamino)quinolin-3-il)metanona
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(piperidin-4-
ilmetilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
437
432
466
5-(4-(4-(1-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
465
245
246
247
248
249
2-cloro-4-(4-(4-(1-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol
518
2-cloro-4-(4-(4-(1-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
488
5-(4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
479
1 -(1-(6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il)piperidin- 4-il)-N,N-dimetiletanamina
440
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1
metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
466
250
251
252
253
254
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(1 - (dimetilamino)etil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
508
2-cloro-4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-
(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
460
2-cloro-6-metoxi-4-(4-((1-metilpiperidin-4-
il)metilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
490
6-bromo-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-
(metilsulfonil)quinolin-4-amina
412
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
466
255
256
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropiI)metanona
494
1-(4-((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3,5-didoro-
4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
444
257
1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-
bromoquinolin-3-il)etanona
362
258
1-(4-((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3,5-difluoro-
4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
411
259
1-(4((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3-doro-4-
hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona
440
260
1-(4-((trans)-4-aminociclohexiIamino)-6-
bromoquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona
404
261
1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-
4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona
454
262
1-(4-((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3-doro-4-
hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-3-metilbutan-1-
ona
482
263
264
265
266
ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
482
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
464
ddopropil(4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3-
metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
460
267
268
269
270
diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4- aminocidohexNamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-3-metilbutan-1 -ona
486
5-(3-(ddopropanocarbonil)-4-((trans)-4-
(dimetNamino)ddohexNamino)quinoNn-6-N)pirimidin-
2-carbonitrilo
441
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(1-
(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
496
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1-
metilpiperidin-4-il)metilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
468
271
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1 -metilpiperidin- 4-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
454
272
1-(1 -(6-bromo-3-(isopropilsulfonM)quinolin-4- il)piperidin-4-il)-N,N-dimetiletanamina
273
(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-6-(2-
fluoropiridin-4-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanon
468
404
a
274
275
276
2-cloro-4-(4-(4-(1-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-3-
(isopropiIsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol
546
2-cloro-4-(4-(4-(1-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-3-
(isopropilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
516
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
494
277
278
279
280
281
(6-bromo-4-(4-(pirroIidin-1 -ilmetil)piperidin-1- il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
442
ciclopropil(4-((trans)-4-
(dimetNamino)cidohexNamino)-7-fluoro-6-(4-hidroxi-
3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
478
(6-(3-cloro-4-hidroxifenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
464
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1 ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
520
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1 ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
490
282
283
284
285
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4-(pirrolidin-1 - ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1
ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
467
508
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3-doro-4-
hidroxi-5-metoxifenN)-7-fluoroquinoNn-3-
il)(ciclopropiI)metanona
484
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3,5-difluoro-4-
hidroxifenN)-7-fluoroquinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
455
286
287
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-7-fluoro-6-(4-
hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
450
(4-((trans)-4-aminoddohexNaiTiino)-6-(3-doro-5-
fluoro-4-hidroxifenil)-7-fluoroquinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
472
289
290
291
292
293
(4-((trans)-4-aminocidohexNamino)-6-(2-doro-3-
fluoropiridin-4-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-fluoroquinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
512
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-fluoroquinolin-6-
il)pirimidin-2-carbonitrilo
459
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropiI)metanona
454
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
400
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-
(dimetilamino)propilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
442
295
296
297
298
299
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetNamino)ddohexNamino)-7-fluoroquinoNn-3-
il)metanona
(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)-7-fluoroquinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
500
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-
metilpropan-1-ona
496
1-(4-((trans)-4-(dimetNamino)ddohexNamino)-6-(3-
fluoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-2-
metilpropan-1-ona
480
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(1 - (dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-7-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
526
ciclopropil(4-(4-(1 -(dimetilamino)etil)piperidin-1 -il)-7- fluoro-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3- il)metanona
492
301
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(1 - (dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-7-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(1 - (dimetilamino)etil)piperidin-1-il)-7-fluoroquinolin-3- il)metanona
530
302
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-2-
metilpropan-1-ona
496
303
304
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
496
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-4-
ilmetilamino)quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona
454
306
307
308
309
310
1 -(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)etanona
1-(4-((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-6-(4-
hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-3-il)-2-
metilpropan-1-ona
516
ciclopropil(6-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)metanona
504
{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(3-
amino)adamantilamino]quinolin-3-
il}(ciclopropil)metanona
506
{6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[(3-
amino)adamantilamino]quinolin-3-
il}(ciclopropil)metanona
518
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-
4-ilmetilamino)quinolin-3-il)metanona
470
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((ds)-4-
(dietNammo)ddohexNairimo)qumoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
312
313
314
315
316
1-(4-((trans)-4-ammoddohexNairiino)-6-(3,5-
diclorofenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
456
ddopropN(6-(4-hidroxi-3-(trifluoroiTietoxi)fenN)-4-(4- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)metanona
540
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((trans)-4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
522
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexil)metilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
508
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)cidohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
508
- 317
- 1 1-(4-((trans)-4-(dimetNamino)cidohexNamino)-6-(3- etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 476
- 318
- a Yi 6. 1 -(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1- ona 492
- 319
- o .! 0 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(pirroNdm- 1 -ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1- ona 522
- 320
- \----o 1-(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-il)etanona 464
- 321
- r ^ \\ 0 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin- 1 -ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)etanona 494
323
324
325
326
1 -(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4- (dimetNairiino)ddohexNaiTiino)quinoNn-3-N)-2- metilpropan-1-ona
1 -(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1 - ona
510
ddopropM(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)cidohexilamino)quinolinh3-
il)metanona
512
ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(((trans)-4-
(dimetilamino)cidohexil)metilamino)quinolin-3-
il)metanona
512
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)cidohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
496
327
328
329
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(((trans)-4-
(dimetNamino)cidohexN)metNamino)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexil)metilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
496
478
478
330
331
332
1-(4-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-3-
isobutirilquinolin-6-il)fenil)-3-bencilurea
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-3-
metilbutan-1-ona
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4- (morfolinometil)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
536
510
506
1-(4-(4-((trans)-4-aminoddohexNamino)-3-
isobutirilquinolin-6-il)fenil)-3-metilurea
334
335
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- (morfolinometil)piperidin-l -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
1-(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
536
466
336
337
1 -(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-il)etanona
482
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxilfenil)-4-(4- (morfolinometil)piperidin-l -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
524
- 338
- -vIkCX (6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(4- ((dimetNammo)metN)fenNammo)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 472
- 339
- „ T Vi (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 502
- 340
- H 0 ddopropN(4-(dimetNamino)-6-(3-(piperazm-1- il)fenil)quinolin-3-il)metanona 401
- 341
- Q u (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((trans)-4- (pirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 508
- 342
- o HO \jH 0 (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-(pirrolidin-1 - N)ddohexNamino)quinoNn-3-NXddopropN)metanona 490
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((trans)-4-
(pirrolidin-1-il)ciclohexMamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
344
345
346
347
1-(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-3-
metilbutan-1-ona
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-
il)metanona
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinoIin-3-
il)(ciclopropil)metanona
480
506
490
482
349
350
351
352
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-((trans)-4-
(dimetNairiino)ddohexNaiTiino)quinoNn-3-N)-3-
metilbutan-1-ona
(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(4-(4-irietNpiperazm-1-
il)piperidin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
(4,6-bis(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
523
505
535
510
ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-M)-6-
(3-etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)metanona
354
355
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
510
498
356
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)fenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
487
357
(4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-6-(4-
((dimetilamino)metil)fenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
487
359
360
361
362
/
1 -(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-M)-2,2- dimetilpropan-1-ona
ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-6-(4-
hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
468
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
498
1-(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
480
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)etanona
456
363
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((trans)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
510
- 364
- 1 ^ ?) 1-(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)etanona 438
- 365
- Q Vx ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin- 1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 494
- 366
- O JL^CX ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- (pirroIidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 532
- 367
- o -vjxx (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenilamino)quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona 498
- 368
- Q r V"1 HV>\ l^^NH O (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 528-
- 369
- 5-(3-acetil-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1- il)quinoIin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 441
- 370
- o j (|) o \0AiYYV\7 (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(2-(pirroNdin- 1 -il)etil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 534
- 371
- 0 ^ 6 jl^ (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin-1 - il)etil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 504
- 372
- 0 »i 0 (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin- 1 -il)etil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 522
374
375
376
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(1 - metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(l-metilpiperidin-4-
il)piperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(1- metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
480
505
523
1 -(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinoIin-3-il)etanona
378
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3-
il)etanona
470
379
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenN)-4-((trans)-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
486
380
5-(3-(ciclopropanocarbonN)-4-(4-(pirroNdin-1-
ilmetil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
475
381
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-
(dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopentil)metanona
550
- 382
- 1 -r & (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 522
- 383
- -J. UL VSs^Vs'fT (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 530
- 384
- 1 r 6" (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 510
- 385
- a -oJi O NH 0 (6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-(4- (dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 520
- 386
- O V-N *JL XX (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- (dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 538
- 387
- 1 Sf^l HXx^Xy^ (6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 500
- 388
- i (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 518
- 397
- 1 0 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4- iTietNpiperazin-1-N)iTietN)fenNaiTiino)quinoNn-3- il)metanona 562
- 398
- 6 I Sri Y' |j NH 0 Vs^srr (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 557
- 399
- "n'' o 1 V^l HVl" xv i/VYYY' 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 500
- 400
- i V^i H ri v c.AApJY^ 2,6-dicloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)- 3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 516
- 401
- i Vi HVS ^yh °\ ° JL 11 I V ci/vyyy^ " *HCI clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 516
- 402
- s „i 0 [I V ° cM|Yy\7 (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin- 1 -il)etil)piperazin-1 -il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 523
- 403
- V s 0 ll NO (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirroIidin-1- il)etil)piperazin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 505
- 404
- HN' \ n^-N -id y |] nh o Sv^sr (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(5-(piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 530
- 405
- i 0 N Vi ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-lil)metil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona 523
- 406
- 1 0 (6-(3-doro-4-hidroxifenN)-4-(4-((4-metNpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 527
- 407
- <x -vA 6 Xx^Jtx 2-cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-6-il)fenol 518
- 408
- <X v, 6 r ii f o^,° L 1 ^ I V c^vyyVs 2-cloro-4-(3-(metilsulfonil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-6-il)fenol 500
- 409
- HN""X \_N |) NH O ci’^x^T^Yi\7 ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)metanona 534
- 410
- a / oA ixDz w "m o' o 1 / 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinoIin-6-il)-6-metoxifenol 512
- 411
- Vi 11 . I y cAApvy^. r 2-doro-4-(4-(4-((dimetNamino)metN)fenNamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 482
- 412
- <x OL 6 OCXjAx 2-doro-6-metoxi-4-(3-(metNsulfonN)-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-6-il)fenol 530
- 413
- "v^h/xX 'Y 0 5-(3-acetil-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 449
- 414
- n\,»^Ci 5-(3-acetil-4-(4- ((dimetNamino)metN)fenNamino)qumoNn-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 422
- 415
- V YU il NH 9 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1 - ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 506
- 416
- u xSn H<SA VAbh « *2HBr dibromhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 506
- 417
- Cl HtsA| kANH 0 ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(5- ((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)metanona 507
- 418
- T "Vi ^““ ? 5-(3-acetil-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 429
- 419
- Q i Srx HOyY kJkNH 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(pirroNdm- 1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 502
- 420
- c xkn HVl xv c/vYYyK 2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetNamino)metN)cidohexNammo)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 522
- 421
- H0y\^> V YAnJ 2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetNamino)metN)ddohexNamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 522
- 422
- Au LI I V xo^YYV^ 2-cloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetNamino)metN)ddohexNamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol 518
- 423
- „. iSn 0yS r y K^ky 2-cloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 506
- 424
- HYl w 2-cloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 488
- 425
- HN \ V—fi _r Q (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 518
- 426
- Ocx o NYY-%YYk XXy 5-(3-(ddopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 455
- 427
- hO V--Nv ^s^S‘fr (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(5-(piperazin-1 -il)piridin- 2-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 500
- 428
- <X -'A 6 J j Q''y^'" 6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(pirroHdin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinoIin-3-carbonitrilo 477
- 429
- Cl h°\J^ (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(5- ((dimetNamino)metN)pmdin-2-Namino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 503
- 430
- 1 0 N c.jo'y^yjv ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-3-il)metanona 532
- 431
- 1 “ ^N\ ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona 491
- 432
- 1 ^C\ "VS ^nh Li ^ A ^N xXy 6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- carbonitrilo 447
- 433
- CL H0\^\ k k JL 1 ^ I c,AA^YY 6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-carbonitrilo 447
435
436
6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1 ilmetil)piperidin-1 -il)quinolin-3-carbonitrilo
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(5-
((dimetNamino)metN)pmdm-2-Namino)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
491
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1
ilmetil)fenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
513
437
438
439
1-(4-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)-2-
(dimetilamino)etanona
523
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(4-
metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-3-
il)(cidopropil)metanona
528
5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(5-
((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-6-
il)pirimidin-2-carbonitrilo
450
- 440
- s CU M. F > HOvYJii 0 c'^/|PYi^vV 4-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)-1 -(2-(pirrolidin-1- il)etil)piperazin-2-ona 537
- 441
- V »Y^ 0 1-(4-(6-(3-doro-4-hidroxifenN)-3- (ddopropanocarbonN)quinoMn-4-N)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona 493
- 442
- V -s± 0 1-(4-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-3- (ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona 511
- 443
- /^tr' ci r jn (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(5-(1- metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 517
- 444
- a l^f NH 0 (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-4-(5-(1- metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 529
- 445
- Ci \^Jj* HO%V^|l NH 0 ci>^0jAjAv ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(5-(1 - metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)metanona 533
- 446
- / »Ox Q ii nh 1 1 ^ cAAjyy 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-carbonitrilo 439
/
448
449
450
451
452
453
6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-carbonitrilo
(6-(5-doro-4-hidroxi-2-metNfenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
478
ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-
(6-hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3-il)metanona
480
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-
morfolinoetilamino)piridin-3-il)quinolin-3-il)metanona
563
4-(3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-
hidroxifenil)quinolin-4-il)-N-(2-
(dimetilamino)etil)benzamida
548
ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(4-
(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)quinolin-3-il)metanona
ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-
(1H-indol-5-il)quinolin-3-il)metanona
453
/
ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-M)-6-
(4-hidroxi-3-(trifluorometM)fenil)quinolin-3-
il)metanona
455
/
1-((1S,4S)-5-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-
(dimetilamino)etanona
523
456
1-((1S,4S)-5-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-3-
(ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-
(dimetilamino)etanona
535
457
458
459
(6-(3-cloro-5-etoxi-4-hidroxifenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
508
ddopropN(6-(4-(difluorometoxi)fenN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)metanona
480
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-
(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinolin-3-il)metanona
519
461
462
463
/
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-
(morfoNnoirietN)fenNaiTiino)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
5-(3-(cidopropanocarbonil)-4-(4-
(morfolinometil)fenilamino)quinoIin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
491
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(4-
(morfolinometil)fenilamino)quinoIin-3-
il)(ciclopropil)metanona
544
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-
(morfolinometil)fenilamino)quinolin-3-il)metanon
548
a
464
465
1-((1S,4S)-5-(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-
(dimetilamino)etanona
505
ciclopropil(6-(4-(difluorometil)fenil)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3-
il)metanona
464
- 466
- 1 ii N 0 XXv 2-doro-4-(4-(4-((dimetNamino)metN)piperidin-1-N)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol 458
- 467
- i V, ^ j| N O clAAj0A^^ 2-doro-4-(4-(4-((dimetNamino)metN)piperidin-1-N)-3- (metilsulfinil)quinolin-6- il)-6-fluorofenol 476
- 468
- i ^ ?> I) N ° 2-doro-4-(4-(4-((dimetNamino)metN)piperidin-1-N)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol 488
- 469
- "p k/Nx^N\ Xxxia 5-(3-(ddopropanocarbonN)-4-(6-(4-metNpiperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo 491
- 470
- \ _ P h°\ X\ ^—\ Xx r i 'V7 (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 471
- \ _ N-^X V— Nv -JL Q, ^S^sklr (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 472
- \ __ N \ \—x jQ 1^ 0 NH 0 PP ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 548
474
475
476
2,
6-didoro-4-(4-(4-((diirietNaiTiino)iTietN)fenNaiTiino)-
3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol
5-(3-(cidopropanocarbonN)-4-(4-
((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6-
il)indolin-2-ona
469
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(2-(4-
metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)quinoIin-3-
il)(ciclopropil)metanona
530
(4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-3-
(ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)fenN)(4-
metilpiperazin-1-il)metanona
556
477
478
1-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-4-il)piperazin-1 -il)-2- (dimetilamino)etanona
497
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-((4-
metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona
546
480
481
"0
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-
metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)quinolin-3-
il)metanona
1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNamino)-6-(5-hidroxi-
1H-indol-2-il)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
443
4-(3-(ddopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoato de metilo
472
482
483
ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-
metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona
546
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)etanona
518
484
1-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-
hidroxifenil)quinoIin-4-il)piperazin-1-il)-2-
(dimetilamino)etanona
485
486
487
488
489
490
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-
(pirroIidin-1-il)etoxi)fenil)quinolin-3-il)metanona
1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNamino)-6-(3-doro-5-
etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
454
1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)etanona
506
1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)etanona
506
(4-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenilamino)-6-(3-cloro-
5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
513
(4-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenilamino)-6-(3-cloro-
4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
525
492
493
494
4-(4-(1R,4R)-4-aminocidohexNaiTiino)-3- (metilsulfinil)quinoMn-6- il)-2,6-diclorofenol
acido 4-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoico
458
(4-(1R,4R)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-
cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
480
clorhidrato de (4-(1R,4R)-4- (aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
480
495
496
•2HCI
(4-(1R,4R)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3,5-
dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
484
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin-1
il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
519
498
499
500
501
502
503
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(2-
(piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino)quinoMn-3-
il)metanona
4-(4-(1R,4R)-4-aminocidohexNamino)-3- (metilsulfinil)quinolin-6- il)-2-cloro-6-fluorofenol
448
4-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-3-
(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-clorofenol
430
4-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-3-
(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-metoxifenol
460
(4-(1R,4R)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-
cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
468
1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4-
hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-
ona
468
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-1
il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
531
- 504
- nh2 f ["I Y NH 0 (4-(4-(aminoirietN)fenNaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona 462
- 505
- nh2 v Yi H0^Qj^^nho^ •2HCI clorhidrato de (4-(4-(aminometil)fenilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 462
- 506
- NH: ?' ^NH 0 (4-(4-(aminoirietN)fenNaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 474
- 507
- nh2 J ["1 HC\A ^NH 0 (4-(4-(aminoirietN)fenNaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 478
- 508
- NH2 " r r^i H<\A o C|AArfLAv *2HCI clorhidrato de (4-(4-(aminoirietN)fenNaiTiino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinoIin-3- il)(ciclopropil)metanona 478
- 509
- nh2 Oa. „ 5-(4-(4-(aminometil)fenilamino)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo 420
- 510
- 1 -jXt 'T ll NH O ciAA^yIA Vs#^nr ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 484
- 511
- Q LanJ ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 - (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona 522
- 512
- Q Vi0- • (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1-(piperidin-4- N)-1H-pirazol-4-Namino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 518
- 513
- ''A -jlScx (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolinh3- il)(ciclopropil)metanona 508
- 514
- XA x Vi (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolinh3- il)(ciclopropil)metanona 496
- 515
- nh2 Xgri (4-((1s,4s)-4-(aminometN)ddohexNamino)-6-(3-doro- 5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 468
- 516
- rO-v)z o' o 1 / (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 435
- 517
- 1 HN. .at), Y | NH 0 VV^YY^Ay (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((1R,4R)-4- (metilamino)cidohexil)amino)quinolin-3- il)(cidopropil)metanona 480
518
519
520
2-((((1s,4s)-4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-3-
(ddopropanocarbonN)quinolin-4-
ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo
533
(6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(1 -(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
488
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(piperidin-4-
il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
506
521
522
523
1-(4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinoIin-4-il)-5,6-dihidropiridin-
1(2H)-il)-2-(dimetilamino)etanona
520
5-(3-(ddopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4-
(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-
carbonitrilo
427
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-
(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
468
- 524
- 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-3- (ciclopropanocarbonN)quinoMn-4- ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo 521
- 525
- Lj , t< h°Y F •HCI (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(5-(piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 518
- 526
- r Y HOyS O ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1s,4s)-4- ((dimetNamino)metN)ciclohexNamino)quinoNnh3- il)metanona 512
- 527
- h2n* «j. 'Q y^ | NH 0 1-(4-(1R,4R)-4-aminocidohexNamino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 428
- 528
- “O N—N r a H°Tl 1 0 •HCI clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4- (5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 530
- 529
- h2n^ »JL Q | NH 0 AV 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona 468
- 530
- 'v' i Sa h0A] kANH 0 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona 508
- 531
- '"N/ i'Vl HOyk 0 •2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((diiTietNaiTiino)iTietN)fenNaiTiino)quinoNn-3-N)butan-1- ona 508
- 532
- h2n^ -yL Cl Ss^Ssir 1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona 456
- 533
- . i -a, 9, 9An9 (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- metilpiperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 452
- 534
- i ■yS 0. (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- metilpiperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 440
- 535
- h2\ .a Q. | NH o ^An9 1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairiino)-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1 -ona 472
- 536
- Cl HN—N h%a y ° y^YyVSz (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1H-pirazol-4- il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 420
- 537
- ''N/ Vi^. . 9An9 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona 492
- 538
- A''' 1 Vi ho. A A, |J NH O 9An9 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona 504
- 539
- vtYxa.. 5-(3-butiril-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 451
- 540
- Vi o (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetNairimo)iTietN)fenNaiTiino)-7-fluoroquinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 541
- i Vi (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 508
- 542
- 1 HN* x ex |1 NH 0 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-inetoxifenil)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 454
- 543
- / HN, \ -X Q. y^ | NH o *2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 454
- 544
- NHj ^O. 4-(3-acetil-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)quinoNn- 4-ilamino)benzamida 462
- 545
- nh2 V> 4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino)benzamida 466
- 546
- nh2 ^Po. Y' ll NH O 4-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)benzamida 488
- 547
- H0! Sol c|/JvYYVv ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetNairimo)iTietN)fenNaiTiino)-7-fluoroquinoNn-3- il)metanona 524
- 548
- NH; -I 0 | H| | (4-(6-(4-aminopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
- 548
- 549
- h2n ja •3HC1 clorhidrato de (4-(6-(4-aminopiperidin-1 -il)piridin-3- Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 548
- 550
- 0" -1 0 ll HN 0 (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 551
- rVx H0\^\ kA F (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinoIin-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 552
- l Vi H%A ^Ajh 0 F ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinolin-3- il)metanona 524
- 553
- h2n U -i Q NH 0 (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 545
- 554
- hjw^O NH 0 (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 555
- H2N, .jl Q F (4-(1R,4R)-4-aminoddohexNamino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 472
- 556
- *""0^ ~x 0 (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 548
- 557
- h2n Jfc ^NHC) (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 558
- / £'Cl HO. X \^\ 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 458
- 559
- \—N \=N ? V-) HOwx ---\ Y' |] NH O ci^^y^Ytv fA^LnJ _ ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7-fluoro-4-(6- (piperazin-1-N)piridin-3-Namino)quinoNn-3- il)metanona 552
- 560
- 1 HN/, Vi Cl „ 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 442
- 561
- hjn^O .i Q (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 562
- „»1 0 •3HC1 clorhidrato de (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3- ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 563
- hoY^X VS V'-'Vh O cAY^yY F (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 508
- 564
- -oj; Q F (4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 484
- 565
- h2N4 -vS ^ F (4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 488
- 566
- m2n ? V\ N's^=^\ Y NH 0 (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenM)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 549
- 567
- H2N\^\ 9y\ HCxI NxA (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 533
- 568
- h2n o \—Nv (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 530
- 569
- \ Q ^Xa (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (((R)-3-fluoropirrolidin-1- N)metN)cidohexNamino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 552
- 570
- 0 lYl HOyS ^h o c|/^A^YT\7 (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((R)- 3-fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 540
- 571
- \ 0 i ln HtS^| 0 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (((R)-3-fluoropirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 556
- 572
- h2n 6 ' XX |) NH 0 (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 519
- 573
- h2n 6 F Y\ NH 0 cA/WySz N -3HCI clorhidrato de (4-(2-(3-aminopirrolidin-1 -il)pirimidin- 5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 519
- 574
- H2N Cl c, Y\ ho JL0 r il nh o (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 535
- 575
- o X o* \ / i (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 534
- 576
- h2n <s V—N. . (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 518
- 577
- h2n 6 "Vi ^1 kAN^ •3HCI clorhidrato de (4-(6-(3-aminopirrolidin-1 -il)piridin-3- ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona) 518
578
579
580
581
582
583
(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-7-fluoro-4-(6-
(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinoMn-3-
il)(ciclopropil)metanona
548
(4-((1R,3r,5S)-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-ilamino)-6-
(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
478
(4-((1R,3r,5S)-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-ilamino)-6-
(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
482
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((3,3-
difluoropirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3-
il)metanona
568
(4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-
doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3-
il)(ciclopropil)metanona
531
ddopropN(4-(4-(diaNlamino)-4-metNddohexNamino)-
6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)metanona
565
- 584
- Q ""Vl 0 clAA^AAv cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinoIin-3- il)metanona 539
- 585
- V ho)^x5aA_ •2HCI clorhidrato de ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1 - ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 539
- 586
- 9 -xXX ^NH 0 (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 534
- 587
- v i1'Ci Y) .A™ o (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 522
- 588
- Q jXCX h°Ti ? -2HCI clorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexiIamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 522
- 589
- h2nx f XX HO N=s!S\ 'Y' |] NH O (4-(6-aminopiridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 461
- 590
- h2n | NH O (4-(6-aminopiridm-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 465
- 591
- H2N j:Q vAnJ (4-(6-aminopiridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 449
- 592
- \ Q N\ T \Jl (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 593
- \ Q -,X -X ll NH O c.a^y^yS/x7 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona 536
- 594
- HN---\ \_N »JL O 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin- 1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona 493
- 595
- ’ ‘ H ,N. Cl 1^1 ^KT 0 (4-(4,4'-bipiperidin-1 -il)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 520
- 596
- H .Nk HV"l 0 c,^mV\7 (4-(4,4'-bipiperidin-1 -il)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 524
- 597
- Xq. 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 498
- 598
- \ -xSa NH o clAA^\AAy cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((3-metoxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 569
- 599
- \ r xi "°yS| ^a« - (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(1R,4R)-4-((3- metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 564
- 600
- An H(\^| 0 ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 555
- 601
- NH2 XQ ^| NH O •2HCI clorhidrato de (4-(4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino)- 6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 506
- 602
- nh2 -Y^ LLNJ (4-(4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino)-6-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 506
- 603
- r % (4-(4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 502
- 604
- >r ,*1 M (4-(4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino)-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 490
- 605
- 'Nf'' yQ Y | NH 0 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 514
- 606
- ?Y) “SA ' ^ '~NH O kANJ 1 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 510
- 607
- -jM Y |1 nh 0 LLy 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 510
- 608
- i Vi HaY^>| \^""'"NH 0 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 514
- 609
- P aQ Y NH O %AAryykv kANJ (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-4-(6-(piperidin-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 610
- HN'-'X 9 .iQ ll NH ? ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (piperidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 548
- 611
- HN-"X 9 aQ (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(piperidin-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 612
- / HO. J (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 516
- 613
- / Y' |1 NH O ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 520
- 614
- / JVx NH O •2HC1 clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 520
- 615
- / X (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(2- (dimetNairiino)etN)fenNaiTiino)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 504
- 616
- HN-'-X c, v\ hon^n Nn==^ o |] NH 0 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(2-(piperazm- 1 -il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona 505
- 617
- HN-"X X^fi v,Q 3\ NH if 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(6-(piperazm- 1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 532
- 618
- i 0 #.. CIAA^AX^ ciclopropM(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)metanona 568
- 619
- i 0 J *HCI clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 568
- 620
- X' -a b 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 498
- 621
- Cl HN^\| ho! UA (4-((1R,3r,5S)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-Namino)-6- (3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 466
- 622
- 1 jrTx HOyS ^Anh o x°XW/v (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(3- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 502
- 623
- HN \ \^-Nv aQ 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(piperazin- 1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 520
- 624
- 1 | NH 0 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- ((dimetNamino)metN)fenNammo)qumoNn-3- il)metanona 506
- 625
- HN-—S. \_nk Y | NH O □/Vyyy^ 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 536
- 626
- ■'X) . -JL -U NH 0 (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 533
- 627
- / b ibi HCSA L^^nh o (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4-((3- metoxipirroNdin-1-N)metN)ciclohexNamino)quinoMn-3- il)(ciclopropil)metanona 552
- 628
- :?a | NH 0 kANJ (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenM)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 549
- 629
- 1 A ■ "X^aXvXJL (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(3- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropiI)metanona 490
- 630
- b ikn "VbAHO (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1 -il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 550
- 631
- "b ikCi "Aii n a^YfYv (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1 -il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 538
- 632
- I Tl HOYb L^A<h 0 c'^lfAl\7 ■ aa (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino) quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 526
- 633
- \ /OH N i Sn HO\ k (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino) quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona 538
- 634
- \ ,OH N i 'n H<N^^ ^"^NH O ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)cidohexiIamino) quinolin-3-il)metanona 542
- 635
- \ /OH N hnA 0>nh o •HCI clorhidrato de ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)cidohexilamino) quinolin-3-il)metanona 542
- 636
- 1 0 xxi -yX-Xi (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 551
- 637
- i 0 :^yv (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 563
- 638
- h2n -iXX | NH 0 c|AA^AA (4-(4-amino-4-metilciclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 484
- 639
- h2n 1 ho. J. N—\ ^s^ir (4-(4-amino-4-metNcidohexNamino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 480
- 640
- i H°\ kA NH 0 ^oAA^yVV 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetNamino)metN)fenNammo)qumoNn-3-N)-2- metilpropan-1-ona 504
- 641
- »yK ^^nh o c,/J^Yiii 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetNamino)metN)fenNammo)qumoNn-3-N)-2- metilpropan-1-ona 508
- 642
- F 6 3C. (R)-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 526
- 643
- F 6 V—Nx -v^O ^1 1 NH 0 CI^^1^]^J\7 (R)-ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(3- fluoropirroNdin-1-N)ddohexNamino)quinoNn-3- il)metanona 542
- 644
- HiN-^Onx „ i -O HO. | NH 0 (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 545
- 645
- 6 Vi ^ • (R)-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(3- fluoropirroIidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 538
- 646
- h2n^\_,( HO^iXX j| NH 0 (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 548
- 647
- h2n*''\v_n/ ■<sX O Y' | NH 0 ^ N ‘3HCI clorhidrato de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin- 3-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 548
- 648
- H2N”'\^- N ^ ^ 0 NH 0 (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-N)piridin-3-Namino)-6- (3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 649
- HtN'"V,N' -xO. . | NH o (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-ilamino)-6- (3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 650
- ......\^l *1 o. | NH O (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 548
- 651
- (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-ilamino)-6- (3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 652
- -ifc.. c|/^v|YV\7 Ss^»r ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1s,4s)-4- ((dimetNamino)metN)-4- hidroxiciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 528
- 653
- i 0 i Sr\ vAn^ 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinoIin-3- il)etanona 531
- 654
- 1 0 N i Vi "V\ O 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 535
- 655
- 1 0 ' -AXn 0 ^ ^ *2HC) 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)quinoIin-3- il)etanona 535
- 656
- f 0 N rVl xX^cxa 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 519
- 657
- i Vi HCYS o ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- ((dimetNamino)metN)pmdin-3-Namino)quinoNn-3- il)metanona 507
- 658
- o N x Sr"1'! H ii ^nh ° Cl cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(6- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 533
- 659
- -»xxx ■ (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(pirroMdin-1- ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 529
- 660
- Yo XX r x (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 661
- b Ij NH 0 cX^l^Tll\7 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3- metoxipirroNdin-1-N)ddohexNamino)quinoNn-3- il)metanona 555
- 662
- / — N "Xx^Xi (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1 - N)metN)ddohexNamino)quinoNn-3- il)(cidopropiI)metanona 565
/
663
664
665
666
667
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-
((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-
il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
582
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3,3-
difluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)metanona
560
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-
ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
530
ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-
(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)metanona
534
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-
ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
518
- 668
- / -—N ■ (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((1R,4R)-4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-l - N)metN)ddohexNamino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 577
- 669
- h ViQ- • (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(3- hidroxipirroIidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 531
- 670
- b -JL Q Y'^ NH O ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3- hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 535
- 671
- b „„ t O (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(3- hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 519
- 672
- Q xVi (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(cidopropil)metanona 517
- 673
- I OH -xIOl (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 512
- 674
- "P „oPU. . 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(piperazin- 1 -il)piridin-3-ilamino)quinoMn-3-il)-2-metilpropan-1- ona 520
- 675
- \ /"'P F ,u (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 544
- 676
- XI ,n HOyk NH Q Xo/pYTV (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 556
- 677
- r> p (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(2- hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinoIin-3- il)(ciclopropil)metanona 505
- 678
- <; "Vs HOPU 'p ^j| NH O ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 509
679
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenM)-4-(6-(2-
hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
493
680
681
682
683
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(piperazin- 1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1- ona
532
1 -(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
522
ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-((4-
metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)metanona
562
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-((4-
metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
558
- 684
- 1 ' ' 0 (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 546
- 685
- '"'NH -UVCX 1 NH O c’ iCXjv cidopropM(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((metNamino)metN)ddohexNamino)quinoNn-3- il)metanona 498
- 686
- 6 NH O (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(3- metoxipirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 538
- 687
- A h aQ ^j| NH o -<AAqAAv (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(3- metoxipirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 550
- 688
- nh2 cl XX 3C. 3l 3C ° kANJ 1 -(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 518
- 689
- / i W >KJ o <x \ / x (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-l -il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 558
- 690
- <%i XX ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-l -il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)metanona 562
- 691
- ya »^x XX (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 546
- 692
- 7>x yr&P °-0 0 o 1 / (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 516
- 693
- „„ jr (\ T (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 504
- 694
- / —'N 0 vb-, ciAa^AA ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)metanona 576
- 695
- / 'b N 1 l! "XXjCXA^ ^ N *HCI clorhidrato de ddopropN(6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)-4-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 576
- 696
- / ----N yXL, C|AArrYv <r (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-l -il)metil)fenilamino)quinoIin- 3-il)(ciclopropil)metanona 559
- 697
- / —N (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-l -il)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 571
- 698
- o g /y_o zCr1 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 520
- 699
- / /—N Q (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1-(1- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 700
- F\^nh An ^NH 0 ■ ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((2-fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)metanona 530
- 701
- i Yi "V'l \^NH 0 cK^N^[7\7 (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((2- fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 514
- 702
- -xO. N »3HC1 clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 508
- 703
- g x Xvo Qp^ O-1 ciclopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1-(1- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona 536
- 704
- "O ^vs ^iXX kANJ •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)- 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 504
- 705
- —NH r, /N-~. HYS 0 C1^wy\7 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1R,4R)- 4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 550
- 706
- H2Pi Q *JL <X Y ^ NH O C|/^|AM\7 •2HCI clorhidrato de (4-(1-(1R,4R)-4-aminociclohexil)-1H- pirazol-4-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 536
- 707
- / OH -o^Q (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 708
- / OH (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4-(2- (dimetNairiino)-1-hidroxietN)fenNaiTiino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 709
- / OH Y' j| NH O cAA^AA AY ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetNairiino)-1-hidroxietN)fenNaiTiino)quinoNn-3- il)metanona 536
- 710
- X N— L -JL O (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 521
- 711
- N _ N— v aQ | NH 0 ci^^nA^j\7 ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 537
- 712
- \ N s -jl'Q Y || NH O x-^-A^A^a^ (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 533
- 713
- i A HO. Jv. k A,, Y ^| "NH 0 Av 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3- il)propan-1-ona 496
715
716
1 -(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)propan-1-ona
500
diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-
((1R,4R)-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)propan-1-ona
500
717
718
719
720
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3-
((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3-
il)etanona
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3-
((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3-
il)etanona
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-4-
ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
456
472
440
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(dimetilamino)-
2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona
506
- 721
- 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 454
- 722
- nh2 HOO °o Or^ >| NH 0 oOO^yyOy-^ (4-(6-(2-aminoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenN)quinoMn-3- il)(ciclopropil)metanona 505
- 723
- nm2 j:^ | NH o cl^YyT^ vAnJ (4-(6-(2-aminoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 509
- 724
- nh2 S nh ° (4-(6-(2-ammoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 493
- 725
- H2N'A_.n/ .o O V^iJ (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 516
- 726
- Cl HlOO ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin- 4-ilamino)quinolin-3-il)metanona 456
728
729
730
731
732
(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(piperidin-4-
ilamino)quinoIin-3-il)(ciclopropil)metanona
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenN)-4-((1R,3R)-3-((4-
metNpiperazin-1-N)metN)cidopentNamino)quinoNn-3-
il)etanona
527
1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
494
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(3-(2-
(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
490
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-
(pirroIidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
496
1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-
cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
506
734
735
736
737
738
1 -(4-((6-(3-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-il)amino)-6- (3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4-
(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
508
(4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-4-ilamino)-6-(3,5-
dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
548
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)propan-1-ona
520
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)propan-1-ona
536
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-(2-
(dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
496
- 739
- 1 JV) HCS^| O 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 500
- 740
- i ^o. 'NH o •2HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 500
- 741
- 1 Ty, 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 484
- 742
- 1 ^o. •2HC1 diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)- 4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 484
- 743
- / »Jr^ It ii nh o 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 490
- 744
- / -Tq |) NH 0 CiAA^>y^ 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 494
- 745
- 1 Xq . 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 478
- 746
- s £xx HO. ^'x NH 0 (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2- (dimetNairiino)etNaiTiino)pmdin-3-NaiTiino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 532
- 747
- XN-" s HN I) NH O ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetNairiino)etNaiTiino)pmdin-3-NaiTiino)quinoNn-3- il)metanona 536
- 748
- Xrr^ I> -^iXX | NH 0 •HCI clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 536
- 749
- -Aa 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(1R,4R)-4- ((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 524
- 750
- A H ~Y|| ^^""'"NH O ci^yyV^ 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinoIin-3- il)etanona 486
751
752
753
754
755
756
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3-
((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
470
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-4-((1R,3R)-3-
((dimetilamino)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3-
il)etanona
482
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((3-
hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
528
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1
ona
486
1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinoIin-3-il)propan-1
ona
482
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-
(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)metanona
539
- 757
- 7 r A) 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ddohexNamino)quinoNn-3-N)propan-1- ona 470
- 758
- \r" ~X O. ^ NH 0 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etNamino)pmdin-3-Namino)quinoNn-3- il)etanona 510
- 759
- I Cl HCK>^ k/\,H 0 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 478
- 760
- h2n <s -JL t). 1 -(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1- ona 506
- 761
- h2n <s Q, 1 -(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 522
- 762
- V" s HN. -yL O. 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 494
- 763
- / •"'V r X. 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 456
- 764
- a aQ |) NH O (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1-(pirroNdm-3- N)piperidin-4-Nairiino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 521
- 765
- / -•V H X ^)v TjlH O Cr*58*5^ 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 472
- 766
- X h x ^j^lj *NH 0 ciAApAA •2HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin- 3-il)etanona 472
- 767
- 0 / jQ Xl l) fn 9 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 512
- 768
- a f „<.lU, X NH O cXX^^J-yiv ^ N -2HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 512
- 769
- "'N/ "vX^Xh o ^oXXY^jXyX/ xxx 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)propan- 1-ona 490
- 770
- xVl "XXXxJ^ 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)propan- 1-ona 478
- 771
- HC\A ^nh 0 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetNamino)metN)fenNamino)quinoNn-3-N)propan- 1-ona 494
- 772
- H 0 -XCL . ciAAyyYx •2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 527
- 773
- h2n 6 -o^Xx 1 -(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 492
- 774
- h2n <S X 1 NH 0 kANJ 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 504
- 775
- h2n 6 WNv HO^I XX kANJ 1 -(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)propan-1- ona 518
- 776
- \r" s HN .t a (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 520
- 777
- V- y 3^3^. NH 0 -3HCI triclorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (6-(2-(dimetNamino)etNamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 520
- 778
- 'Q ”°)63yL ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 516
- 779
- nh2 & m "VK \^nh o ^ N *HC! clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1- N)metN)cidohexNamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 527
- 780
- NHZ 1? Y |) ^ NH •HCI clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1- N)metN)ddohexNamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 523
- 781
- 1 0 -HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 525
- 782
- 1 0 -Yt1lxx f 'HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 542
- 783
- H 0 ' X N *2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)- 4-(1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 511
- 784
- XN^ ! -sX "a Pi nh o cAVyV^ vAnJ 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1r,3r)-3- ((dimetilamino)metil)ciclobutilamino)quinolin-3- il)etanona 458
- 785
- '""'NH -kX A Pp 1) NH o N -3HCI triclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)- 4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 506
- 786
- nh2 xSn "" N -HC1 clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirroNdin-1- il)iTietN)ddohexNaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 511
- 787
- 1 0 i 'n H°Y|| o -o^yVV^- ^ N -MCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)- 4-(1R,4R)-4-((4-metNpiperazin-1- il)metil)ciclohexiIamino)quinolin-3-il)etanona 537
- 788
- '"''NH 6 j;Q p^ p NH O N ‘3HCI triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 522
790
791
792
793
794
triclorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
diclorhidrato de 1-(6-(3)5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-
(1R,4R)-4-
((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
514
clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-
4-(1R,4R)-4-
510
((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-
(hidroximetil)pirrolidin-1-
il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
542
1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-((1S,4R)-4- (((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 - il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
538
diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-
4-(1R,4R)-4-
((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
498
796
797
798
799
800
ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-
(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3-
il)metanona
ciclopropiI(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-
(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
488
cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(3-(2-
(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
546
clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
546
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-
1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
530
clorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
530
802
803
804
\
1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1 - il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((3- (2-(pirrolidin-1 -il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona
1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(3-(2-
(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
504
triclorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1 -il)piridin- 3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
548
805
•HCI
clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)etanona
494
806
triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (3-(metilamino)piperidin-1 -il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona
536
- 807
- \ NH & „*X O. | NH O cAArryv ^ * *3HC1 triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin- 3-ilamino)quinolin-3-il)metanona 562
- 808
- L Xx°" N xXx H°YSi 0 clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4- (1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroximetil)pirroIidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 526
- 809
- cr i 'n H°XxX^Jk -HCI clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopiperidin-1- N)metN)cidohexNamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 537
- 810
- /\.nh2 r'vn H<S^|| 0 (A^vVy^ N -3HC1 triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopiperidin-1- N)metN)ddohexNamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 542
- 811
- O-/0H N „xa 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 538
- 812
- Q^- 1 Y1 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 542
- 813
- 1 Q vX ^ N -2HC1 diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1-(1 -metilpirrolidin-3-M)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)etanona 480
- 814
- / Q -JL vX N "2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 - (1 -metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)etanona 496
- 815
- \ NH Cl ~vX^ N -3HC1 triclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 520
- 816
- („ If— ab H0\ ri^CbbT/^bC_^\ N -MCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)- 4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 496
- 817
- L -1*0. NH 0 ^ N -2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 500
- 818
- >VI fcl N -3HCI triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopiperidin-1- N)metN)ddohexNamino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 525
819
820
821
822
ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 -(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona
527
ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 -(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona
527
1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-(1-(2-
(dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3-
il)etanona
485
(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-
(dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
511
823
824
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-
(dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3-
il)etanona
501
triclorhidrato de 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin- 3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)propan-1-ona
536
- 825
- NH; cl. iY 1 -3HCI triclorhidrato de 1 -(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin- 3-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn- 3-il)propan-1-ona 520
- 826
- i M, •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 470
- 827
- l ./c "MM o ccc *, clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 486
- 828
- 1 0 N I ML H^MA»o (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 559
- 829
- i 0 M ^, cK^ViYS\7 KJ^nJ ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona 576
- 830
- 1 0 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 533
- 831
- 1 0 -A cx. . a/Vy^AA 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- inetilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 549
- 832
- XX N *HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 525
- 833
- -jlVx •HCI clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-((dimetNamino)metN)ciclohexNamino)-2- metilquinolin-3-il)etanona 500
- 834
- ^xa y ^NH o C|/VAr^Ark •HCI clorhidrato 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-((dimetNamino)metN)ciclohexNamino)-2- metilquinolin-3-il)etanona 484
- 835
- XX ^ HOyK ^NH 0 -HCI clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 542
- 836
- \ Q C, /N—-_ HVS O crX^AA N *2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1 - (1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)etanona 510
- 837
- \ N---\ | NH 0 -HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-2- metil-4-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 520
- 838
- HOI XX y^ | NH 0 •HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2- metil-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 536
- 839
- ^rr^\ V, ^ y^ | NH 0 ci^^P^T|^\7 f^v^n ciclopropiI(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)metanona 616
- 840
- \ N---\ \_Nx Y XX F F (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 600
- 841
- Oq jX *nh ^ (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 564
- 842
- "n^ i So HCYS k'AW 0 cOO^AAv F V N ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)metanona 580
- 843
- Q i"Ci N *2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 526
- 844
- "°-Y t V> ^NH 0 ANJ 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((1S,4r)-4- (((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 - il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 526
- 845
- Au | NH 0 •2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4- ((etN(metN)amino)metN)ciclohexNamino)quinoNn-3- il)etanona 484
- 846
- V i 'n N *2HC1 diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 510
- 847
- \ N---- «d\x Y" |) NH 0 .HO clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-metilquinolin-3- il)etanona 494
- 848
- \ _ N'— s «yX°Q y*' |1 NH 0 cA-^yyAA Av •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 495
- 849
- " " / 0 •HC1 clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (4-(4-metilpiperazin-1- carbonil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 539
- 850
- S -X cx. 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 501
- 851
- S -jx Cx. „ p^v^AA 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 485
- 852
- 'C _r^ ^j| NH O c,/^yvS^ •2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (2-(dimetNamino)etoxi)piridin-3-Namino)quinoNn-3- il)etanona 511
- 853
- >~o ~x ^ 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 520
- 854
- -JL^t | NH 0 ci^/vvy^ 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 536
- 855
- Hi XX || NH f cAApAA •HC1 clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6- (3-(dimetilamino)pirroMdin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 536
- 856
- \ O N—N -A $ N *HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-7- metil-4-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 520
- 857
- XN^' L H<vr ^p Pj NH 0 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7- metilquinolin-3-il)etanona 500
- 858
- XN^ Y NH 0 *HC1 clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4- ((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-7-metilquinolin- 3-il)etanona 478
- 859
- 'V" l -x XX | NH 0 xxxj hci clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4- ((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7- metilquinolin-3-il)etanona 484
- 860
- /~0 V—w aQ 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3- il)amino)quinoIin-3-il)propan-1-ona 534
861
clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (((1S,3R)-3-(2-
(dimetNairiino)etN)cidohexN)aiTiino)quinoNn-3-
il)etanona
500
862
clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (((lS,3R)-3-(2-
(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)etanona
484
863
1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
550
864
diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-((bis-
(trideuterometil)amino)metil)ciclohexil)amino)
quinolin-3-il)etanona
492
865
clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida
500
866
clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7- metil-4-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona
536
- 867
- s~yJ O u. X 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4-((6-metN-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 519
- 868
- '/NN/N' • s "°XCX „ cA-yyy^ •HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dietNamino)etoxi)ddohexN)amino)quinoNn-3- il)etanona 545
- 869
- S «xa„. ^ N *HC1 clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dietNamino)etoxi)ddohexN)amino)quinoNn-3- il)etanona 528
- 870
- V< v Q ^ N -HCI clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro- 4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida 484
- 871
- g ^N^s'lr 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-metN-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 535
- 872
- cf •HCI clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1- N)metN)cidohexN)amino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)-7-metilquinolin-3-il)etanona 542
- 873
- 1 'X ll ^ NH ° " N -HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((5- (2-(pirrolidin-1 -il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 521
874
clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-4-N)amino)cidohexil)-1- metilpirrolidin-2-carboxamida
539
875
clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenM)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-1- metilpirrolidin-2-carboxamida
555
876
diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-4-N)amino)ddohexil)-2- (dimetilamino)acetamida
513
877
clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenN)quinoNn-4-N)amino)cidohexN)-2- (dimetilamino)acetamida
529
878
diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)- 2-aminopropanamida
499
879
clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)-4- ((3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol
540
880
clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona
505
- 881
- «sX Ql ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinoIin-3- il)metanona 547
- 882
- A (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((5-(2-(pirroIidin- 1 -il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 531
- 883
- O h<yS ° ° It Y cAVVy^ *l/\ s N »HCI dorhidrato de 2,6-didoro-4-(3-(metNsulfonN)-4-((3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol 557
- 884
- S . X TT VvXxv N -HCI clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 547
- 885
- s . x tt TwCr K'^K^' .HCI clorhidrato de 2-cloro-4-(4-((6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 531
- 886
- nh2 hnv" -j\a». c,^Ar^Xyk KAJ •2 HCI diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2- aminopropanamida 515
- 887
- / o _ N-' V XT y nh o •HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4- ((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)quinolin-3- il)etanona 586
- 888
- V H<"n^ CX •HCI clorhidrato de 1-(6-(4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-((3- (2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 528
- 889
- >~o., _i XX •HCI clorhidrato de 2-cloro-4-(4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 556
- 890
- .%x'xx n r v° ''■^VyV^ •HCI clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(3-(metilsulfonil)-4- ((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)cidohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 549
- 891
- 9 -/.XX,, w ^0 f^vyYYs\ •HCI clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)-4- ((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 532
- 892
- / o=4. / q ^S^TT •HCI clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-N-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 543
- 893
- / 0=4 yQ •HCI clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro- 4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-N-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 527
- 894
- X A ll NH 0 •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((4-((4-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 569
- 895
- \ Q {ogy, •HCI clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((1- (1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin- 3-il)etanona 466
- 896
- *HCt clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((3- (2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 476
- 897
- O ci H°vV!!i#| NH O ciAAj^yyv 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((2-metN-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinoIin-3- il)etanona 535
- 898
- / 0 o=< r Q H<Yii r ° -HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(4-metilpiperazin-1- carbonil)cidohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 555
- 899
- \ Q . h<sX <x XXXXv ckV(TTx ^ " *HCI clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((1-(1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6- il)fenol 546
- 900
- \ Q »i o. x^v *HCI clorhidrato de 2-doro-6-fluoro-4-(4-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 530
- 901
- /XYl •HCI clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 478
- 902
- 'V' Vyx (TX r ? N *HC1 clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6- (2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 467
- 903
- .r^o. r^ii NH ? c,AX^JJx FAA^ •HCI clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7- fluoroquinolin-3-il)etanona 504
- 904
- .<Xa 'jl NH 0 •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-((dimetNairiino)iTietN)cidohexN)aiTiino)-7- fluoroquinolin-3-il)etanona 488
- 905
- / —N X n _Yl OOOX^xJL N *HC1 clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-N)-4-((6- (3-(dimetilamino)pirroMdin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 492
- 906
- \ N— n r5 ? Xj XI 1V tAVyM •HCI clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((6-(3- (dimetNairiino)pirroNdin-1-N)piridin-3-N)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 573
- 907
- nh2 YT° c.’Y'i H°)^XXa1 N -2HCI diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-4-N)airiino)ddohexN)-2- amino-3-metilbutanamida 527
- 908
- r •HCI clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(piridin-4- il)quinolin-3-il)etanona 403
- 909
- nh2 x X6' -3HCI triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-3-il)amino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2- cloro-6-fluorofenol 542
- 910
- lXq •HCI clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(1H-indazol- 5-il)quinolin-3-il)etanona 442
- 911
- <xXax .hci clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazo1-6-il)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 442
- 912
- 'Nr'' *HCI clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilaiTiino)iTietN)cidohexN)aiTiino)-6-(1H-pirazol- 4-il)quinolin-3-il)etanona 392
- 913
- nh2 r XX^ T1 I v cA^vVyA Vs^sir •3HCI triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-3-il)amino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2,6- diclorofenol 558
- 914
- nh2 Vr° cHN'-^ . h<^X^^a •HCI clorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-4-il)aiTiino)cidohexN)-2- amino-3,3-dimetilbutanamida 541
- 915
- NH2 'YT aHNY^ »2HCI diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenil)quinoIin-4-il)amino)ciclohexil)-2-amino- 3-metilbutanamida 543
- 916
- r HO. Js. L N *HCI clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenN)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 536
- 917
- xV) •HCI clorhidrato de ciclopentil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)metanona 541
- 918
- ''N-' •y.a, c,^|PTl •HCI clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ona 529
- 919
- ^xYx Ns^xn#^ •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ona 512
- 920
- /~~NH HN'*. -sAOl . •2HCI diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenM)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida 541
- 921
- / NH V'k^o -JXX •2HCI diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifenN)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirroIidin-2-carboxamida 525
- 922
- nh2 • Yr° cTS^, H<Y^ ^NH 0 •HCI clorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2- amino-3,3-dimetilbutanamida 558
- 923
- V h^X^O-.,nh 0 •HCI clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7- fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 530
- 924
- N -HCI clorhidrato de (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4- ((3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 570
- 925
- Q ~xTx •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-7- fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinoIin-3-il)etanona 514
- 926
- C> •HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)- 7-fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1 - ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 526
- 927
- •HCI clorhidrato de ciclopentM(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)metanona 575
- 928
- nh2 qYI\ iHNvo H°Ti l^%nh 0 -HCI clorhidrato de 2-amino-N-((1R,4R)-4-((6-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)-3-pivaIoilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)propanamida 558
- 929
- -^Sd. •HCI clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetNamino)metN)ciclohexN)amino)-6-(6- hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3-il)etanona 468
- 930
- \ Q Cl N*^i ho. I %X ^ «HCI clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenN)-4- ((1-(1-metNpiperidin-4-N)-1H-pirazol-4- il)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 536
- 931
- \ Q "-^ccW ^ -HCI clorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1- (1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin- 3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 552
- 932
- nh2 °Y^ HNV "°A5xx/ ^s^N‘rr •HCI clorhidrato de 2-amino-N-(1R,4R)-4-((6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)-3-pivaloilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)propanamida 541
- 933
- I? rvYr" 2-(3-acetil-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6-il)-5- metoxiisoindoIin-1-ona 487
- 934
- NH2 V i cx HCK>\ NH n *3HCI triclorhidrato de (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 536
- 935
- „Jxx •HCI diclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilairimo)iTietN)cidohexNaiTiino)-6-(4- hidroxifenil)quinoIin-3-il)etanona 418
- 936
- ^ra ~''~^'''<S -HCI clorhidrato de (4-((trans)-4-aminocidohexNaiTiino)-6- (3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 454
- 937
- vTa '''^'^•>r ,2HCI diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4- aminoddohexilaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 456
- 938
- jOD .Ha clorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminocidohexNaiTiino)- 6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 439
- 939
- -vCo. NH 0 -HCI clorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)- 6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 444
- 940
- -yC0- . -HCI clorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)- 6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)etanona 440
- 941
- / _ y/Q. . cAApfyv *2HBr dibromhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-((trans)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 498
- 942
- '"n/ T Yl XCX/X^XJL >2HBr dibromhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 480
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- iTl AA^AA *2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-((trans)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 470
- 944
- »i Yi -2HCI diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- ((trans)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 486
- 945
- .Jxx. .HC| clorhidrato de 5-(3-acetil-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)cicIohexil)amino)quinolin-6- il)piridin-2(1H)-ona 419
Puede administrate compuesto (I) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo individualmente tal cual; sin embargo, habitualmente, se proporcionan de forma deseable en forma de diversos tipos de formulaciones farmaceuticas. Dichas formulaciones farmaceuticas se usan para animales o seres humanos
Las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden comprender como ingrediente activo compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en solitario, o una mezcla con cualquier otro ingrediente activo para tratamiento. Ademas, estas formulaciones farmaceuticas se producen mediante cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de formulacion de farmacos mezclando el ingrediente activo junto con uno o mas tipos de vehfculos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes, y excipientes).
De forma deseable, se usa la via de administracion mas eficaz para el tratamiento, y ejemplos incluyen via oral, o via parenteral tal como via intravenosa.
La forma de administracion es, por ejemplo, comprimidos e inyecciones.
Pueden producirse comprimidos y demas que son apropiados para administracion oral usando excipientes tales como lactosa, disgregantes tales como almidon, lubricantes tales como estearato de magnesio, y aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa.
Pueden producirse inyecciones y demas que son apropiadas para administracion parenteral usando, por ejemplo, disolventes o diluyentes tales como soluciones salinas, soluciones de glucosa, o una mezcla de solucion acuosa salina y de glucosa.
La dosis de compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la cantidad de dosis difieren dependiendo de la forma de administracion, la edad y peso corporal del paciente, la naturaleza del smtoma a tratar o la gravedad, y demas, pero habitualmente para administracion oral, es de 0,01 mg a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,05 mg a 100 mg para un adulto, y se administra una vez a varias veces a dfa. En el caso de administracion parenteral tal como administracion intravenosa, se administra de 0,001 mg a 1000 mg, o preferiblemente de 0,01 mg a 100 mg a un adulto una vez a varias veces al dfa. Sin embargo, estas dosis y la cantidad de dosis vana dependiendo de las diversas condiciones mencionadas anteriormente.
En adelante, la presente invencion se describira espedficamente con referencia a los Ejemplos, pero el alcance de la presente invencion no debe interpretarse como limitado a los mismos.
Los intermedios y compuestos de interes en los siguientes Ejemplos pueden aislarse y purificarse sometiendolos a metodos de separacion y purificacion habitualmente usados en qrnmica organica sintetica salvo que se especifique otra cosa, y ejemplos incluyen filtracion, extraccion, lavado, secado, concentracion, recristalizacion, y diversos tipos de cromatograffas. Como alternativa, los intermedios pueden someterse a la siguiente reaccion sin purificacion.
Ademas, en los Ejemplos mostrados a continuacion, salvo que se especifique otra cosa, si un grupo definido queda
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alterado en las condiciones del metodo de produccion o es inadecuado para realizar el metodo, el compuesto de interes puede producirse usando los metodos de introduccion y retirada de grupos protectores habitualmente usados en qmmica organica sintetica (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Ademas, el orden de los procesos de reaccion tal como la introduccion de sustituyentes puede cambiarse segun lo necesario.
Ejemplos
A continuacion, se indicaran metodos espedficos para producir los compuestos mencionados anteriormente
Se calentaron las anilinas necesarias A en presencia de trietilortoformiato y los esteres apropiadamente sustituidos B para producir los productos de condensacion C (Esquema 1). Se calentaron los intermedios C en Dowtherm A para facilitar la ciclacion intramolecular y proporcionar quinolinas sustituidas D. Finalmente, el alcohol en posicion 4 se convirtio en el cloruro usando oxicloruro de fosforo para proporcionar intermedios clave E (Esquema 1).
El cloruro presente en los intermedios E se hizo reaccionar en diversas condiciones de reaccion (por ejemplo, desplazamiento con aminas R6R7N o acoplamientos cruzados mediados por metal) para situar los sustituyentes necesarios (R2,2A) en la posicion 4 del anillo quinolina y producir compuestos F-1. Opcionalmente, los intermedios E podnan hacerse reaccionar en las condiciones apropiadas (por ejemplo, acoplamientos cruzados mediados por metal) para situar los sustituyentes apropiados (R3, A) en la posicion 6 del anillo quinolina y proporcionar compuestos F-2. Finalmente, los intermedios F-1 y F-2 podnan elaborarse con el sustituyente R3 y R2 necesario, respectivamente, para proporcionar los compuestos de quinolina G (Esquema 2).
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Los intermedios D (donde R1 = ester efflico) se convirtieron en intermedios H por remplazo del bromuro con el grupo R3 apropiado. Una reaccion posterior con oxicloruro de fosforo produjo los intermedios de 4-cloro quinolina I (Esquema 3). Estos intermedios se hicieron reaccionar en diversas condiciones de reaccion para colocar los sustituyentes R2 necesarios y producir compuestos J. Finalmente, el ester efflico se saponifico y el intermedio acido se hizo reaccionar con las aminas necesarias (R8R9N) para producir compuestos de quinolina K (Esquema 3).
Las anilinas necesarias A se condensaron con trietilortoformiato y el intermedio se ciclo para producir los intermedios de quinolina D donde R1 es un proton (Esquema 4). El tratamiento de intermedios D con oxicloruro de fosforo y posteriormente N-yodosuccinimida proporciono compuestos E donde R1 es un yoduro. Los yoduros se convirtieron en grupos R1 alternativos como se describe por la seccion de reivindicaciones. Finalmente, las posiciones 4 y 6 se convirtieron en los sustituyentes R2 y R3 apropiados para proporcionar compuestos de quinolina G (Esquema 4).
Procedimiento general A-1 (protocolo de desproteccion boc)
A una suspension de aminas protegidas con boc en THF (0,1 M) se anadio HCl acuoso en exceso y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C hasta que la reaccion estuvo completa, que se observa por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro para obtener los compuestos deseados G en forma de la sal HCl.
Procedimiento general A-2 (protocolo de desproteccion boc)
A una suspension de aminas protegidas con boc en THF (0,1 M) se anadio acido trifluoroacetico y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C hasta que la reaccion estuvo completa, que se observa por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro y el residuo se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, metanol al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se eluyeron a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol como eluyente inicial y metanol 7 N en amoniaco como el siguiente eluyente) para obtener productos G en forma de la base libre.
Procedimiento general B (desplazamiento de cloro en posicion 4)
A una suspension de intermedio E (1,0 equiv.) en dioxano se anadio la amina necesaria (1,0-2,0 equiv.) y N,N- diisopropiletilamina (2,0-5,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con bicarbonato sodico ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, metanol 0-20 %/diclorometano) para producir los productos deseados F.
Procedimiento general C (desplazamiento de cloro en posicion 4)
A una suspension de intermedios E (1,0 equiv.) en una mezcla 2:1 de dioxano:DMF se anadio la amina necesaria (1,0-2,0 equiv.), W,W-diisopropiletilamina (2,0-5,0 equiv.) y finalmente K2CO3 molido (2,0-3,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con bicarbonato sodico ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (silice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir los productos deseados F.
Procedimiento general D (sustitucion de la posicion 6 usando condiciones de microondas)
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A una suspension de intermedios F (1,0 equiv.), el ester boronico necesario (1,5-2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 equiv.) en dioxano se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 3,0-4,0 equiv.). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se coloco en un reactor microondas a 120-140 °C durante 30 - 60 min. La mezcla de reaccion se enfrio y se purifico por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir los productos deseados G.
Procedimiento general E (smtesis de esteres boronicos)
A una suspension del bromuro de arilo apropiado (1,0 equiv.), bis(pinacolato)diboro (1,5-2,0 equiv.) y K2CO3 (2,0-3,0 equiv.) en dioxano se anadio Pd(dppf)Ch (0,05-0,1 equiv.). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno seguido de calentamiento a 80 °C durante 2-16 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir el producto deseado. En algunos casos, el producto se re-cristalizo en hexanos o una mezcla de hexanos/diclorometano.
Procedimiento general F (sustitucion de la posicion 6)
A una suspension de intermedios F (1,0 equiv.), el ester boronico necesario (1,5-2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 equiv.) en dioxano se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 3,0 equiv.). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno seguido de calentamiento a 80 °C durante 2-3 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir el producto deseado.
Procedimiento general A-2 (sustitucion de la posicion 4 en condiciones acidas)
A una solucion de la 6-bromo-4-cloroquinolina apropiada en una mezcla 2:1 de dioxano:DMF se anadio la amina necesaria y acido p-toluenosulfonico (0,8 equiv.). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2-16 h, despues se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con bicarbonato sodico ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCh/isopropanol. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna (sflice, metanol en 0-20 %/diclorometano) para producir el producto deseado.
Procedimiento general H (posiciones 4 que contienen piridina y pirimidina sustituida)
A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina o 2-cloro-5-nitropirimidina en THF (0,1 M) se anadio la amina necesaria (1,1-1,6 equiv.) y trietilamina (1,1-1,6 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito temperatura ambiente hasta completarse, que se observa por analisis de LCMs. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con HCl acuoso 1 N y despues agua. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano o etanol (0,1-0,3 M), se desgasifico y se coloco en un agitador Parr con Pd/C (10 %, 0,1 equiv.) y gas hidrogeno a 275,71-344,64 kPa (40-50 psi). La reaccion se dejo continuar a temperatura ambiente hasta completarse, que se indica por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se filtro sobre tierra de diatomeas y el filtrado se concentro para obtener la anilina deseada.
Procedimiento general I (posiciones 4 que contienen piridina y pirimidina sustituida)
A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina o 2-cloro-5-nitropirimidina en dioxano (0,1 M) se anadio el alcohol necesario (1,1 equiv.) e hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 1,1 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion estuvo completa, que se observa por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada en hielo y el producto se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano o etanol (0,1-0,3 M), se desgasifico y se coloco en un agitador Parr con Pd/C (10 %, 0,1 equiv.) y gas hidrogeno a 275,71-344,64 kPa (40-50 psi). La reaccion se dejo continuar a temperatura ambiente hasta completarse, que se indica por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se filtro sobre tierra de diatomeas y el filtrado se concentro para obtener la anilina deseada.
Procedimiento general J (preparacion en un recipiente de la amina en posicion 4 mediante aminacion reductora)
A una solucion de la amina necesaria (1,4 equiv.) en diclorometano (0,1 M), en atmosfera de nitrogeno, se anadio acetato sodico (1,4 equiv.) y la mezcla se agito durante 15 min seguido de la adicion de 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min adicionales, despues se anadio cuidadosamente triacetoxiborohidruro sodico (1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito hasta que la reaccion estuvo completa, que se observa por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro el filtrado. El producto en bruto se disolvio en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y HCl acuoso (3 N) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro y se anadio hidroxido sodico acuoso (6 N) hasta que se consiguio pH basico. El producto se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol, se seco la capa organica y se retiro el disolvente para obtener la amina deseada.
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Ejemplo 384
3-(4-Bromofenilamino)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de metilo
Se calento una mezcla agitada de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (20 g, 0,141 mol), ortoformiato de trietilo (28 ml, 0,169 mol), y 4-bromoanilina (24,2 g, 0,141 mol) a 130 °C durante 5 h con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con cloruro de metileno y se filtro a traves de una capa de sflice. El filtrado se concentro para producir el producto deseado (26,5 g, 55 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 324 [C-MH-MBrNO2 + H]+.
Ejemplo 385
(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
OH O
Se calento Dowtherm a 250 °C, se anadio 3-(4-bromofenilamino)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de metilo (24 g, 74,1 mmol) por partes y tras completarse la adicion la mezcla de reaccion se agito durante 20 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con hexanos/eter dietflico 2:1 y se filtro para producir el producto deseado (9,71 g, 45 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 12,65 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,73-3,49 (m, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 1,15-0,76 (m, 4H).
Ejemplo 386
(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Se enfrio cloruro de fosforilo (50 ml, 0,547 mol) hasta 0 °C y se anadio (6-bromo-4-hidroxiquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (21 g, 67,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h, a temperatura ambiente durante 2 h y se concentro. El residuo se disolvio en cloruro de metileno y se vertio en hidroxido de amonio ac. frio al 30 %. La capa acuosa se separo y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante un lecho de sflice para producir el producto deseado (5,8 g, 22 %) en forma de un solido pardo: 'H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8,91 (s, J = 6,4 Hz, 1H), 8,55-8,49 (m, 1H), 8,07-7,97 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 2,69-2,54 (m, 1H), 1,501,40 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 387
2-[(4-Bromofenilamino)metileno]-4-metil-3-oxopentanoato de etilo
Una mezcla de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo (31,6 g, 0,200 mol), ortoformiato de trietilo (41,6 ml, 0,250 mol), y 4- bromoanilina (36,1 g, 0,210 mol) se calento a 150 °C durante 2 h con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo se anadio ortoformiato de trietilo (20,8 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h. La reaccion se
enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con cloruro de metileno/hexanos 1:1 (200 ml), y se filtro a traves de un lecho de s^lice. El filtrado se concentro, se trituro con hexanos y se filtro para producir el producto deseado (33,2 g, 53 %) en forma de un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 12,80 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,55-7,42 (m, 2H), 7,12-6,96 (m, 2H), 4,27 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,72 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 5 3H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 388
1-(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
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A Dowtherm a 250 °C se anadio 2-[(4-bromofenilamino)metileno]-3-oxobutanoato de etilo (33,2 g, 97,6 mmol) por partes y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y el precipitado resultante se filtro para producir el producto deseado (17 g, 59 %) en forma de 15 un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11-3,89 (m, 1H), 1,06 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 389
1-(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona Cl 0
Se anadio 1-(6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (16,0 g, 54,4 mmol) a cloruro de fosforilo (160 ml) y la reaccion se agito a 85 °C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio lentamente en una solucion 25 2:1 de bicarbonato sodico ac. saturado/acetato de etilo a 0 °C. La capa organica se separo y se lavo con bicarbonato
sodico ac. saturado y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto deseado (14,8 g, 89 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 312 [C-iaH-nBrClNO + H]+.
Ejemplo 390
30 3-(4-Bromofenilamino)-2-(metilsulfonil)acrilato de etilo
Se calento una mezcla de 2-(metilsulfonil)acetato de etilo (1,9 g, 11,4 mmol), ortoformiato de trietilo (5,64 ml, 34,2 35 mmol), y anhndrido acetico (5 ml) a 130 °C durante 5 h con un colector Dean Stark. La reaccion se enfrio, se anadio 4-bromoanilina (3,1 g, 18,0 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir el producto deseado (1,08 g, 27 % en 2 etapas) en forma de un solido castano: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 10,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,15-7,02 (m, 2H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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Ejemplo 391
6-Bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-ol
A Dowtherm a 250 °C se anadio 3-(4-bromofenilamino)-2-(metilsulfonil)acrilato de etilo (1,08 g, 3,10 mmol) por partes
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y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y el precipitado resultante se filtro para producir el producto deseado (573 mg, 61 %) en forma de un solido castano: ESI MS m/z 302 [CioH8BrNO3S + H]+.
Ejemplo 392
6-Bromo-4-cloro-3-(metilsulfonil)quinolina
Se anadio 6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-ol (573 mg, 1,90 mmol) a cloruro de fosforilo (19 ml) y la reaccion se agito a 100 °C 16 h. Se anadio THF adicional (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio lentamente en una solucion 2:1 de bicarbonato sodico ac. saturado/acetato de etilo que se habfa pre-enfriado hasta 0 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con bicarbonato sodico ac. saturado, se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron para producir el producto deseado (360 mg, 59 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 321 [C-i0HyBrClNO2S + H]+.
Ejemplo 393
2-[(4-Bromofenilamino)metileno]-3-oxobutanoato de etilo
Se calento una mezcla agitada de 3-oxobutanoato de etilo (3,16 ml, 25,0 mmol), ortoformiato de trietilo (4,99 ml, 30,0 mmol), y bromoanilina (4,47 g, 26,0 mmol) a 150 °C durante 4 h con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se suspendio en eter/hexanos 1:1, y se filtro para producir el producto deseado (3,4 g, 44 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 312 [C-iaH-MBrNOa + H]+.
Ejemplo 394
1-(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)etanona
OH O
A Dowtherm a 250 °C se anadio 2-[(4-bromofenilamino)metileno]-3-oxobutanoato de etilo (3,4 g, 10,9 mmol) por partes y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y el precipitado resultante se filtro para producir el producto deseado (2,2 g, 76 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 266 [CnH8BrNO2 + H]+.
Ejemplo 395
1-(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona
ci o
Se suspendio 1-(6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)etanona (2,2 g, 8,27 mmol) en cloruro de fosforilo (30 ml) y la reaccion se calento a 85 °C y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio lentamente en una solucion 2:1 de bicarbonato sodico ac. saturado/acetato de etilo que se habfa enfriado hasta 0 °C. La capa organica se separo, se lavo con bicarbonato sodico ac. saturado, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir el producto deseado (710 mg, 72 %) en forma de un solido pardo claro: ESI MS m/z 280 [CnHyBrClNO + H]+.
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Ejemplo 396
2-[(4-Bromofenilamino)metileno]-5-metil-3-oxohexanoato de etilo
Se calento una mezcla agitada de 5-metil-3-oxohexanoato de metilo (2,14 g, 13,5 mmol), ortoformiato de trietilo (2,64 ml, 16,2 mmol), y bromoanilina (2,32 g, 13,5 mmol) a 150 °C durante 3 h con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo se anadio ortoformiato de trietilo (2,69 ml) y la mezcla continuo agitandose durante 2 h. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con cloruro de metileno y se filtro a traves de una capa de sflice. El lecho se lavo con cloruro de metileno/hexanos 1:1, el filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir el producto deseado (2,37 g, 50 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 354 [C-^^oBrNOa + H]+.
Ejemplo 397
1-(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona
A Dowtherm a 250 °C se anadio una solucion de 2-[(4-bromofenilamino)metileno]-5-metil-3-oxohexanoato de etilo (700 mg, 6,75 mmol) en Dowtherm (5 ml) por partes y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y el precipitado resultante se filtro para producir el producto deseado (490 mg, 23 %) en forma de un solido blanco: 1H RmN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 12,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,21-2,04 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 398
1-(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona
Se anadio 1-(6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (300 mg, 0,970 mmol) a cloruro de fosforilo (9,7 ml) y la reaccion se agito a 85 °C durante 1 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio lentamente en una solucion 2:1 de bicarbonato sodico ac. saturado/acetato de etilo que se habfa enfriado hasta 0 °C. La capa organica se separo y se lavo con bicarbonato sodico ac. saturado, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida para producir el producto deseado (309 mg, 98 %) en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 8,86 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39-2,23 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 399
3-(4-Bromo-3-fluorofenilamino)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de metilo
Se calento una mezcla agitada de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (3,49 g, 26,3 mmol), ortoformiato de trietilo (5,2 ml, 31,6 mmol), y 4-bromo-3-fluoroanilina (4,47 g, 26,0 mmol) a 140 °C durante una noche con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con cloruro
de metileno y se filtro a traves de una capa de s^lice. El filtrado se concentro para producir el producto deseado (7,5 g, 85 %) en forma de un solido amarillo claro: ESI MS m/z 343 [C^H^BrFNOs + H]+.
Ejemplo 400
(6-Bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
OH 0
A Dowtherm a 250 °C se anadio 3-(4-bromo-3-fluorofenilamino)-2-(ciclopropanocarbonil)acrilato de metilo (7,5 g, 10 21,9 mmol) por partes y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta
temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y el precipitado resultante se filtro para producir el producto deseado (5,38 g, 79 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 311 [Ci3HgBrFNO2 + H]+.
Ejemplo 401
15 (6-Bromo-4-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (6-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (3,35 g, 10,8 mmol) en cloruro de 20 fosforilo (10 ml) a 0 °C. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de este tiempo se anadio gota a gota hidroxido de amonio 2 M hasta que se formo un solido. Se anadio acetato de etilo y se separaron las capas. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir el producto deseado (1,5 g, 42 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 8,92 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J 25 = 8,9 Hz, 1H), 2,70-2,45 (m, 1H), 1,55-1,35 (m, 2H), 1,35-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 1001
2-(((4-Bromofenil)amino)metileno)-3-oxopentanoato de etilo
30
Se calento una mezcla agitada de propionilacetato de etilo (33 g, 0,23 mol), ortoformiato de trietilo (46 ml, 0,28 mol), y 4-bromoanilina (42 g, 0,24 mol) a 150 °C durante 2 h con un colector Dean Stark. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. La trituracion con hexanos/eter dietflico 1:1 produjo el producto deseado (25,1 g, 33 %) en 35 forma de un solido castano: 1H RMN (300 MHz, DMSO - da) 8 12,44 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 13,1 Hz 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 1002
40 1-(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)propan-1-ona
OH O
Se calento Dowtherm A (200 ml) hasta 240 °C. Se anadio 2-(((4-bromofenil)amino) metileno)-3-oxopentanoato de 45 etilo (25,1 g, 77 mmol) por partes. La reaccion despues se calento hasta 250 °C y se agito durante 1,25 h. La mezcla de reaccion se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente y se formo un precipitado. La suspension se diluyo con hexanos (500 ml) y se filtro para producir el producto deseado (15,9 g, 73 %) en forma de un solido castano: 1H RMN (300 MHz, DMSO - d6) 8 12,64 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
J = 8,8 Hz, 1H), 3,10 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1003
1-(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona Cl O
Se anadio 1-(6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)propan-1-ona (21 g, 67,7 mmol) a cloruro de fosforilo (80 ml). La suspension resultante despues se calento hasta 85 °C y se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio cuidadosamente en una mezcla de bicarbonato sodico saturado (250 ml) e hidroxido sodico acuoso 2 N (250 ml). La solucion despues se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para producir el producto deseado (16 g, 96 %) en forma de un solido castano: APCI MS m/z 298 [C-^HgBrClNO + H]+.
Ejemplo 1004
2-(((4-Bromofenil)amino)metileno)-3-oxohexanoato de etilo
Se calento una mezcla agitada de 3-oxohexanoato de etilo (12,1 ml, 75 mmol), ortoformiato de trietilo (16,6 ml, 100 mmol), y 4-bromoanilina (12,9 g, 75 mmol) a 120 °C durante 4 h con un colector Dean Stark. Despues de este tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. El solido resultante se trituro con eter dietflico para producir el producto deseado (8,17 g, 32 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 340 [C15H1sBrNO3 + H]+
Ejemplo 1005
1-(6-Bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)butan-1-ona
A Dowtherm (82 ml) a 250 °C se anadio 2-(((4-bromofenil)amino)metileno)-3-oxohexanoato de etilo (700 mg, 6,75 mmol) por partes y la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, y el precipitado se filtro y se aclaro con hexanos para producir el producto deseado (3,73 g, 53 %) en forma de un solido pardo claro. ESI MS m/z 294 [C-i3H-i2BrNO2 + H]+
Ejemplo 1006
1-(6-Bromo-4-cloroquinolin-3-il)butan-1-ona
Se anadio 1-(6-bromo-4-hidroxiquinolin-3-il)butan-1-ona (3,73 g, 12,7 mmol) a cloruro de fosforilo (37 ml) y la reaccion se agito a 75 °C durante 2 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio lentamente en una solucion de carbonato sodico ac. saturado que se habfa enfriado hasta 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo) produjo el producto deseado (3,90 g, 98 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 312 [C-^H-^BrClNO + H]+
Ejemplo 1007
5
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20
25
30
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40
4-((Dimetilamino)metil)ciclohexilcarbamato de bencilo
H
A una suspension de 4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de bencilo (15,0 g, 57 mmol) en agua (150 ml) se anadio formaldehndo (14,0 ml, 0,17 mol, solucion al 37 %) y acido formico (6,5 ml, 0,17 mol). La mezcla se calento a reflujo durante 2 h, se enfrio hasta ta, se neutralizo con NaOH 2 N, y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro para dar el producto deseado (15,87 g, 96 %) en forma de un solido ceroso castano. APCI MS m/z 291 [C17H26N2O2 + H]+.
Ejemplo 1008
Acido frans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina diacetico
A un matraz que contema Pd/C (1,5 g, Degussa tipo E101) se anadio metanol/acido acetico (100 ml, 3:1). Se anadio 4-((dimetilamino)metil)ciclohexilcarbamato de bencilo (15,8 g, 54 mmol) en metanol/acido acetico (300 ml, 3:1). Se anadio un globo de H2 y la reaccion se agito a ta durante 6 h. La reaccion se filtro a traves de celite, el filtrado se concentro, y se destilo azeotropicamente con tolueno. El aceite espeso se seco al vacfo para dar el producto deseado (17,9 g, en bruto) en forma de un solido ceroso. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,07 (br d, J = 13,9 Hz, 4H), 2,02 - 1,86 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,53 - 1,35 (m, 2H), 1,20 - 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 1009
6-Bromo-N-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-3-(metilsulfonil) quinolin-4-amina
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-(metilsulfonil)quinolina (6,5 g, 20 mmol) con clorhidrato de (1r,4r)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina (6,0 g, 26 mmol) para obtener el producto deseado (5,7 g, 64 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 440 [C-igH26BrN3O2S+ H]+.
Ejemplo 1010
1-(6-Bromo-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
A una suspension de 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (500 mg, 1,67 mmol) en dioxano (10 ml) y DMF (4 ml) se anadio sal del acido frans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina diacetico (583 mg, 2,11 mmol) y Cs2CO3 (3,27 g, 10,0 mmol). La suspension resultante despues se calento hasta 90 °C y se agito durante 5,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. Despues, la solucion se lavo con bicarbonato sodico saturado, agua y despues con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-10 %/diclorometano) produjo el producto deseado (403 mg, 58 %) en forma de un solido castano. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 10,79 (d, J = 8,4 Hz,
5
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40
1H), 9,00 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,67 (m, 2H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,21 -2,12 (m, 2H), 1,98 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,61 -1,42 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,19 -1,00 (m, 2H).
Ejemplo 1011
1-(6-Bromo-4-((trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (800 mg, 2,68 mmol) con diclorhidrato de trans-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (692 mg, 3,21 mmol) para producir el producto deseado (629 mg, 58 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 10,77 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,68 (m, 2H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,33 -2,23 (m, 2H), 2,12 -1,99 (m, 2H), 1,63 -1,31 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1012
1-(6-Bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (750 mg, 2,51 mmol) con 4-(dimetilaminometil)anilina (377 mg, 2,51 mmol) para producir el producto deseado (889 mg, 86 %) en forma de un solido amarillo. ApCi MS m/z 412 [C2-iH22BrNaO + H]+.
Ejemplo 1013
Metanosulfonato de trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metilo
OMs
'""Q
A una suspension de (trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (5,05 g, 22 mmol) en diclorometano (70 ml) se anadio trietilamina (3,8 ml, 27,3 mmol). La suspension resultante se enfrio hasta 0 °C y se anadio cloruro de metanosulfonilo (1,78 ml, 23 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 h. La solucion despues se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado (6,65 g, 98 %) en forma de un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 4,39 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,39 (s a, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,20-1,02 (m, 4H).
Ejemplo 1014
(trans-4-(Pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una suspension de metanosulfonato de frans-4-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metilo (1,84 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) y KI (600 mg, 3,6 mmol). Se anadio pirrolidina (5,01 ml, 60 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante 16 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con una mezcla de CHCl3/isopropanol (3:1).
5 Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ^lice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (1,28 g, 76 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 283 [C16H30N2O2 + H]+
Ejemplo 1015
10 (frans-4-(((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
A una suspension de metanosulfonato de frans-4-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metilo (942 mg, 3,07 mmol) 15 en acetonitrilo (15 ml) se anadio K2CO3 (1,27 g, 9,21 mmol) y KI (100 mg, 0,60 mmol). Se anadio clorhidrato de (R)-
3-fluoropirrolidina (385 mg, 3,07 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 72 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (265 mg, 29 %) en 20 forma de un solido blanco. ESI MS m/z 301 [C16H29FN2O2 + H]+
Ejemplo 1016
Diclorhidrato de frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina
25
A una solucion de (frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (1,28 g, 4,53 mmol) en THF (15 ml) se anadio HCl 6 N acuoso (6 ml) y agua (6 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro para producir el producto deseado (1,2 g, >99 %) en 30 forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 183 [C11H22FN2 + H]+
Ejemplo 1017
(c/s-4-((Dimetilamino)metil)-4-hidroxiciclohexil)carbamato de ferc-butilo
35
A una solucion de dimetilamina (33 % en etanol, 7 ml) se anadio c/s-1-oxaespiro[2.5]octan-6-ilcarbamato de ferc- butilo (700 mg, 3,08 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se concentro para dar el producto deseado (840 mg, 100 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 273 [C14H28N2O3 + H]+
40
Ejemplo 1018
c/s-4-Amino-1-((dimetilamino)metil)ciclohexanol
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion de HCl (2,0 M en eter dietflico, 10 ml, 20 mmol) se anadio (c/s-4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexil)carbamato de ferc-butilo (840 mg, 3,08 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se concentro. Se anadieron solucion saturada de bicarbonato sodico (100 ml) y solucion acuosa de hidroxido sodico 1 M (50 ml), y la solucion resultante se extrajo con una mezcla de CHCl3/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron para producir el producto deseado (90 mg, 12 %) en forma de un semisolido blanco. ESI MS m/z 173 [C9H20N2O + H]+
Ejemplo 1019
(1-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato de ferc-butilo
A una solucion de (1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato de ferc-butilo (371 mg, 1,5 mmol) en dimetilamina (solucion 2,0 M en THF, 5 ml, 10 mmol) se anadio triacetoxiborohidruro sodico (636 mg, 3,0 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (225 mg, 54 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 277 [C16H24N2O2 + H]+
Ejemplo 1020
Diclorhidrato de Wf,Wf-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1,5-diamina
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar (1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbamato de ferc-butilo (225 mg, 0,814 mmol) con HCl acuoso 6 N (2 ml) para producir el producto deseado en forma de un solido pardo claro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI MS m/z 177 [C11H16N2 + H]+
Ejemplo 1021
(frans-4-(2-(Dimetilamino)etil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
A una suspension de (frans-4-(2-aminoetil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (970 mg, 4 mmol) y paraformaldel'ndo (360 mg, 12 mmol) en metanol (40 ml) se anadio cianoborohidruro sodico (754 mg, 12 mmol) y acido acetico (1 gota). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (336 mg, 31 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 271 [C15H30N2O2 + H]+
Ejemplo 1022
Metil(1-(5-nitropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
A una solucion de metil(pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,00 g, 5,0 mmol) en THF (25 ml) se anadio trietilamina (0,70 ml, 5,0 mmol) y 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,15 mmol). La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado (1,02 g, 100 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 323 [C15H22N4O4 + H]+
Ejemplo 1023
(1-(5-Aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
h3c
N'Boc
NH,
A una solucion de metil(1-(5-nitropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,02 g, 3,2 mmol) en THF (50 ml) se anadio Pd/C (10 % en peso, 500 mg). La mezcla de reaccion se agito en 1 atm. de hidrogeno durante 16 h, se filtro a traves de celite y se concentro para producir el producto deseado (940 mg, 100 %) en forma de un aceite rojo. ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+
Ejemplo 1024
Metil(1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
A una solucion de metil(piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,00 g, 4,67 mmol) en THF (25 ml) se anadio trietilamina (0,70 ml, 5,0 mmol) y 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol). La mezcla de reaccion despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado (1,03 g, 99 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 337 [C16H24N4O4 + H]+
Ejemplo 1025
(1-(5-Aminopiridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de metil(1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,03 g, 3,1 mmol) en THF (50 ml) se anadio Pd/C (10 % en peso, 500 mg). La mezcla de reaccion se agito en 1 atm. de hidrogeno durante 16 h, se filtro a traves de celite y se concentro para producir el producto deseado (902 mg, 96 %) en forma de un aceite rojo. ESI MS m/z 307 [C16H26N4O2 + H]+
Ejemplo 1026
(frans-4-((Dimetil-d6-amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
A una suspension de metanosulfonato de frans-4-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metilo (307 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se anadio KI (332 mg, 2,0 mmol), W,W-diisopropiletilamina (1,78 ml, 10 mmol) y finalmente clorhidrato de dimetil-cfe-amina (350 mg, 4,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento en un microondas a 100 °C durante 1 h. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion ac. saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron para producir el producto deseado (236 mg, 90 %) en forma de un solido pardo claro. ESI MS m/z 263 [C14H22D6N2O2 + H]+
Ejemplo 1027
1-(6-Bromo-4-((frans-4-((dimetil-d6-amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
A una solucion de (frans-4-((dimetil-d6-amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (750 mg, 2,85 mmol) en THF (10 ml) se anadio agua (5 ml) y HCl (6,0 M en H2O, 5,0 ml, 30 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 2 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se disolvio en dioxano (40 ml) seguido de la adicion de W,W-diisopropiletilamina (5,0 ml, 28,7 mmol), K2CO3 (1,0 g, 7,24 mmol) y 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (0,59 g, 2,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 16 h, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron para producir el producto deseado (273 mg, 33 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 410 [C20H20D6BrN3O + H]+
5
10
15
20
25
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1,0 mmol) con 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (0,30 g, 1,66 mmol) para producir el producto deseado (223 mg, 52 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI MS m/z 428 [C2oH22BrN5O + H]+
Ejemplo 1029
(1-(5-((3-Acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2-il) piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1,0 mmol) con (1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (442 mg, 1,45 mmol) para producir el producto deseado (446 mg, 80 %) en forma de un solido rojo anaranjado. ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+
Ejemplo 1030
(1-(5-((6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (310 mg, 1,0 mmol) con (1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (460 mg, 1,51 mmol) para producir el producto deseado (590 mg, 100 %) en forma de un solido rojo anaranjado. ESI MS m/z 580 [C29H34BrNsO3 + H]+
5
10
15
20
25
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1,0 mmol) con 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (0,28 g, 1,68 mmol) para producir el producto deseado (360 mg, 87 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI MS m/z 414 [CigH2oBrN5O + H]+
Ejemplo 1032
(1-(5-((3-Acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1,0 mmol) con (1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (440 mg, 1,50 mmol) para producir el producto deseado (273 mg, 51 %) en forma de un solido naranja. ESI MS m/z 540 [C26H30BrN5O3 + H]+
Ejemplo 1033
(1-(5-((6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (310 mg, 1,0 mmol) con (1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (500 mg, 1,71 mmol) para producir el producto deseado (350 mg, 62 %) en forma de un solido rojo anaranjado. ESI MS m/z 566 [C2sH32BrN5O3 + H]+
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Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar (frans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (336 mg, 1,24 mmol) con HCl acuoso 6 N (2 ml) para producir un aceite incoloro viscoso. El aceite se disolvio en dioxano (10 ml) y DMF (5 ml) seguido de la adicion de 1-(6-bromo -4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg,
l, 0 mmol), K2CO3 (0,55 g, 4,0 mmol), y W,A/-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,8 mmol) y la suspension resultante se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3
ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (227 mg, 54 %) en forma de un solido pardo amarillento claro. ESI MS m/z 418 [C21H28BrN3O + H]+
Ejemplo 1035
4-((frans-4-((3-Acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion de metanosulfonato de ((frans-4-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)ciclohexil)metilo (300 mg, 0,66 mmol) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (566 mg, 3,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y dioxano (5 ml) se anadio KI (500 mg, 3,0 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,44 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 16 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir el producto deseado (248 mg, 69 %) en forma de un solido blanquecino.
ESI MS m/z 545 ^/Ha/Br^Oa + H]+
Ejemplo 1036
1-(6-Bromo-4-((1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (256 mg, 0,90 mmol) con diclorhidrato de Wf,Wf-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1,5-diamina (0,814 mmol) para producir el producto deseado (19 mg, 5,5 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 424 [C22H22BrN3O + H]+
Ejemplo 1037
(6-Bromo-4-((c/s-4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxiciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
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Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (155 mg, 0,5 mmol) con c/s-4-amino-1-((dimetilamino)metil)ciclohexanol (90 mg, 0,37 mmol) para producir el producto deseado (72 mg, 44 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 446 [C22H28BrN3O2 + H]+
Ejemplo 1038
(frans-4-(4-((6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (310 mg, 1,0 mmol) con (c/s-4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (610 mg, 2,18 mmol) para producir el producto deseado (90 mg, 16 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+
Ejemplo 1039
(6-Bromo-4-((frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
A una solucion de (frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (265 mg, 0,88 mmol) en THF (6 ml) se anadio HCl acuoso 6 N (6 ml) y agua (6 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con bicarbonato sodico ac. saturado (50 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 M (50 ml) y se extrajo con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron para producir un semisolido blanco. El residuo se disolvio en dioxano seguido de la adicion de (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (225 mg, 0,724 mmol), K2CO3 (415 mg, 3,0 mmol), y W,A/-diisopropiletilamina (0,39 ml, 3,0 mmol) y la suspension resultante se calento a 80 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (180 mg, 52 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 474 [C24H2gBrFN3O + H]+
Ejemplo 1040
(6-Bromo-4-((frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
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Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (466 mg, 1,5 mmol) con diclorhidrato de frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina (847 mg, 3,0 mmol) para producir el producto deseado (180 mg, 52 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 456 [C24H3oBrN3O + H]+
Ejemplo 1041
(6-Bromo-4-((frans-4-(hidroximetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (1,16 g, 3,75 mmol) con (frans-4-aminociclohexil)metanol (726 mg, 5,61 mmol) para producir el producto deseado (1,23 g, 81 %) en forma de un solido blanco. ESI mS m/z 403 [C2oH23BrN2O2 + H]+
Ejemplo 1042
Metanosulfonato de (frans-4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)metilo
A una suspension de (6-bromo-4-((frans-4-(hidroximetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (1,23 g, 3,05 mmol) en diclorometano (60 ml) se anadio trietilamina (2,09 ml, 15 mmol) y se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,35 ml, 4,5 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La solucion despues se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/hexanos) produjo el producto deseado (0,98 g, 67 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 481 [C2-iH25BrN2O4S + H]+
Ejemplo 1043
(6-Bromo-4-((frans-4-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
A una solucion
de metanosulfonato de (frans-4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
il)amino)ciclohexil)metilo (362 mg, 0,75 mmol) y clorhidrato de 3-metoxipirrolidina (410 mg, 2,98 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio K2CO3 (1,24 g, 9 mmol) y KI (300 mg, 1,81 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 16 h y 80 °C durante 24 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se 5 secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y purificaron por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir el producto deseado (155 mg, 42 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 486 [C25H32BrN3O2 + H]+
10
Ejemplo 1044
(6-Bromo-4-((frans-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
A una solucion de metanosulfonato de (frans-4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
15 il)amino)ciclohexil)metilo (362 mg, 0,75 mmol) y 3-hidroxipirrolidina (262 mg, 3,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio W,A/-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,8 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) para producir el producto deseado (174 mg, 49 20 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 472 [C24H30BrN3O2 + H]+
Ejemplo 1045
(6-Bromo-4-((frans-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
25
A una solucion de metanosulfonato de (frans-4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
il)amino)ciclohexil)metilo (361 mg, 0,75 mmol) y 2-(metilamino)etanol (0,30 ml, 3,75 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio W,A/-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,8 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 16 h. La 30 solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (150 mg, 43 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 460 [C23H30BrN3O2 + H]+
35 Ejemplo 1046
(6-Bromo-4-((frans-4-((metilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Se calento una suspension de metanosulfonato de (frans-4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)metilo (175 mg, 0,36 mmol) en metilamina (solucion 2,0 M en THF, 4,0 ml, 8,0 mmol) en un
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recipiente precintado en condiciones de irradiacion con microondas hasta 120 °C durante 2 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, metanol al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (42 mg, 28 %) en forma de un solido blanco. ESI MS m/z 416 ^-^BrNaO + H]+
Ejemplo 1047
(frans-4-((6-Bromo-3-butirilquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)butan-1-ona (470 mg, 1,50 mmol) con (frans-4-aminociclohexil)carbamato de ferc-butilo (643 mg, 3 mmol) para producir el producto deseado (498 mg, 68 %) en forma de un solido naranja claro. ESI MS m/z 490 [C24H32BrN3O3 + H]+
Ejemplo 1048
1-(6-Bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)butan-1-ona (470 mg, 1,50 mmol) con 4-((dimetilamino)metil)anilina (451 mg, 3 mmol) para producir el producto deseado (402 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo. ESI Ms m/z 426 [C22H24BrN3O + H]+
Ejemplo 1049
1-(6-Bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (500, mg, 1,76 mmol) con clorhidrato de 4-((dimetilamino)metil)anilina (479 mg, 2,56 mmol) para producir el producto deseado (491 mg, 70 %) en forma de un solido amarillo. ESI Ms m/z 398 [C20H20BrN3O + H]+
Ejemplo 1050
1-(6-Bromo-4-((frans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (256 mg, 0,90 mmol) con diclorhidrato de trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina (320 mg, 1,40 mmol) para producir el producto deseado (149 mg, 70 %) en forma de un solido naranja claro. ESI MS m/z 404 [C20H26BrN3O + H]+
Ejemplo 1051
6-Bromo-N-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(metilsulfonil)quinolin-4-amina
10
A una suspension de 6-bromo-4-cloro-3-(metilsulfonil)quinolina (250 mg, 0,78 mmol) en dioxano (8 ml) se anadio 4- ((dimetilamino)metil)ciclohexanamina (233 mg, 1,55 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas 15 se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo el producto deseado (225 mg, 66 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 434 [C2gH2QBrN3O2 + H]+
20
Ejemplo 1052
1-(6-Bromo-4-((4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1,00 25 mmol) con 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina (374 mg, 1,50 mmol) para producir el producto deseado (182 mg, 43 %) en forma de un solido naranja claro. ESI MS m/z 424 [C22H22BrNaO + H]+
30
Ejemplo 1053
6-Bromo-4-((trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloroquinolin-3-carbonitrilo (262 mg, 0,98 mmol) con diclorhidrato de trans-N',N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (422 mg, 1,96 mmol) para producir el producto 35 deseado (56 mg, 15 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 373 [C-ia^-iBrN + H]+
Ejemplo 1054
4-(5-((6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5
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25
30
35
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1,0 mmol) con 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (419 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (215 mg, 39 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 553 [C26H2gBrN6O3 + H]+
Ejemplo 1055
4-(4-((6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1,0 mmol) con 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (441 mg, 82 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 540 [C26H30BrN5O3 + H]+
Ejemplo 402
frans-4-(Dimetilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
CH, / J
NHBoc
A una solucion de frans-4-aminociclohexilcarbamato de ferc-butilo (750 mg, 3,50 mmol), paraformaldel'ndo (318 mg, 10,5 mmol), y cianoborohidruro sodico (660 mg, 13,5 mmol) en metanol (30 ml) se anadio acido acetico (catalftico) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y las capas se separaron. El pH de la capa acuosa se ajusto a 10 usando hidroxido sodico 1 M seguido de la extraccion con cloruro de metileno. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron para producir el producto deseado (805 mg, 95 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 243 [C13H26N2O2 + H]+.
Ejemplo 403
frans-N', N1-Dimetilciclohexano-1,4-diamina
A una solucion de frans-4-(dimetilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (805 mg, 3,33 mmol) se anadio TFA (5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado como base libre (400 mg, 85 %) en forma de un aceite naranja: ESI MS m/z 143 [C8H18N2 + H]+.
Ejemplo 404
5
10
15
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25
30
35
40
45
1-(3-Aminoadamantano)carbamato de ferc-butilo
A una mezcla de diclorhidrato de 1,3-diaminoadamantano (500 mg, 2,09 mmol) y carbonato sodico (1,10 g, 10,5 mmol) en 1,4 dioxano (20 ml) y agua (10 ml) a 0 °C se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (450 mg, 2,09 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) por partes durante 10 min. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se agito durante 18 h, se diluyo con cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto deseado (420 mg, 76 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 267 [C15H26N2O2 + H]+.
Ejemplo 405
[frans-4-(Dimetilamino)ciclohexil]metilcarbamato de ferc-butilo
A una solucion de [frans-4-aminociclohexil]metilcarbamato de ferc-butilo (1,15 g, 5,00 mmol), paraformaldetndo (454 mg, 15,0 mmol), y cianoborohidruro sodico (940 mg, 15,0 mmol) en metanol (40 ml) se anadio acido acetico (catalftico) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se concentro para retirar el metanol. El pH de la capa acuosa se ajusto a 10 con hidroxido sodico acuoso 1 M seguido de la extraccion con cloruro de metileno. Las capas organicas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron para producir el producto deseado (1,23 g, 96 %) en forma de un aceite espeso: ESI MS m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.
Ejemplo 406
frans-4-(Aminometil)-W,A/-dimetilciclohexanamina
H,c^ ,CH, 3 N 3
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar [frans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilcarbamato de ferc- butilo (1,23 g, 4,80 mmol) con acido clortftdrico 3 M (10 ml) para producir el producto deseado (1,15 g, >99 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 230 [C9H20N2 + H]+.
Ejemplo 407
frans-4-[(Dimetilamino)metil]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
A una solucion de frans-4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (1,02 g, 4,47 mmol), paraformaldetndo (407 mg, 13,4 mmol), y cianoborohidruro sodico (842 mg, 13,4 mmol) en metanol (40 ml) se anadio acido acetico (catalftico) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se concentro para retirar el metanol. El pH de la capa acuosa se ajusto a 10 con hidroxido sodico acuoso 1 M seguido de la extraccion con cloruro de metileno. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro para producir el producto deseado (1,1 g, 96 %) en forma de un aceite: ESI MS m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.
Ejemplo 408
5
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15
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25
30
35
40
trans-4-[(Dimetilamino)metil]ciclohexanamina
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilcarbamato de terc- butilo (1,1 g, 4,30 mmol) con acido clorlddrico 3 M (10 ml) para producir el producto deseado (1,0 g, >99 %) en forma de un cristal: ESI MS m/z 230 [C9H20N2 + H]+.
Ejemplo 409
trans-4-(Pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Una solucion agitada de trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (2,0 g, 9,33 mmol), 1,4-dibromobutano (1,33 ml, 11,2 mmol), e hidrogenocarbonato potasico (4,67 g, 46,7 mmol) en DMF (90 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de este tiempo la reaccion se diluyo con cloruro de litio acuoso y se extrajo con eter dietflico. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para producir el producto deseado (399 mg, 16 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 269 [C15H28N2O2 + H]+.
Ejemplo 410
Clorhidrato de trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanamina
A una solucion de trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (399 mg, 1,44 mmol) en THF (12 ml) se anadio HCl acuoso 6 N (6 ml) y agua (6 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro para producir el producto deseado (350 mg, >99 %) en forma de un solido blanquecino: ESI mS m/z 169 [C10H20N2 + H]+.
Ejemplo 411
trans-4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (581 mg, 1,87 mmol) con trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (865 mg, 4,00 mmol) para producir el producto deseado (525 mg, 56 %): ESI MS m/z 488 ^HagBrNaOa + H]+.
Ejemplo 412
(6-Bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (211 mg, 0,680 mmol) con W,W-dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (97 mg, 0,680 mmol) para producir el producto deseado (160 mg, 46 %) en forma de un cristal amarillo: ESI MS m/z 417 [C2-iH26BrN3O + H]+.
Ejemplo 413
8-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il]-2,8-diazaespiro [4,5]decano-2-carboxilato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (200 mg, 0,640 mmol) con 2,8-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de ferc-butilo (169 mg, 0,704 mmol) para producir el producto deseado (240 mg, 73 %) en forma de una espuma amarilla: ESI MS m/z 514 [C26H32BrN3O3 + H]+.
Ejemplo 414
c/s-4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (200 mg, 0,640 mmol) con c/s-4-aminociclohexilcarbamato de ferc-butilo (164 mg, 0,767 mmol) para producir el producto deseado (259 mg, 83 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 489 [C24H3gBrN3O3 + H]+.
Ejemplo 415
[6-Bromo-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (510 mg, 1,64 mmol) con 1-metilpiperidin-4-amina (375 mg, 3,28 mmol) para producir el producto deseado (552 mg, 87 %) en forma de un solido pardo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 4,20-3,97 (m, 1H), 2,93-2,69 (m, 3H), 2,47-2,19 (m, 5H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,861,60 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 2H), 1,16-1,00 (m, 2H).
Ejemplo 416
{6-Bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (1,01 g, 3,25 mmol) con W1,W1-dietilciclohexano-1,4-diamina (660 mg, 3,90 mmol) para producir el producto deseado (1,12 g, 78 %) en forma de una cera amarilla: ESI MS m/z 523 [C23H30BrN3O + H]+.
Ejemplo 417
(6-Bromo-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (300 mg, 0,965 mmol) con W,A/-dimetil-1-(piperidin-4-il)etanamina (332 mg, 1,45 mmol) para producir el producto deseado (264 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95-7,80 (m, 2H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,21 3,05 (m, 2H), 2,59-2,42 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,89 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 418
{6-Bromo-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (0,880 g, 2,83 mmol) con (1-metilpiperidin-4-il)metanamina (435 mg, 3,39 mmol) para producir el producto deseado (970 mg, 85 %) en forma de un solido pardo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 10,87 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 6,4, 5,2 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,79-2,60 (m, 1H), 2,31 (s, J = 9,0 Hz, 3H), 2,01 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,53-1,30 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 419
4-{2-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]etil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (940 mg, 3,03 mmol) con 4-(2-aminoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (830 mg, 86 %) para producir el producto deseado en forma de un solido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 10,69 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,76-2,59 (m, 3H), 2,50 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,47 (s, J = 11,3 Hz, 9H), 1,32-1,16 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 420
4-{[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]metil}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (500 mg, 1,60 mmol) con 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (516 mg, 2,41 mmol) para producir el producto deseado (80 mg, >99 %) en forma de una espuma naranja: ESI MS m/z 489 [C24H30BrN3O3 + H]+.
Ejemplo 421
{6-Bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (870 mg, 2,80 mmol) con frans-N',N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (400 mg, 2,80 mmol) para producir el producto deseado (398 mg, 36 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RmN (300 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,10-3,84 (m, 1H), 2,93-2,70 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,25 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,62-1,31 (m, 4H), 1,31-1,01 (m, 4H).
Ejemplo 422
{6-Bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (210 mg, 0,680 mmol) con 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (229 mg, 1,36 mmol) para producir el producto deseado (210 mg, 70 %) en forma de un semisolido amarillo: ESI MS m/z 443 [C23H28BrNaO + H]+.
Ejemplo 423
4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]adamantilcarbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (326 mg, 1,05 mmol) con 1-(3-aminoadamantano)carbamato de ferc-butilo (420 mg, 1,58 mmol) para producir el producto deseado (230 mg, 40 %) en forma de una espuma amarilla: ESI MS m/z 541 [C23H26BrN3O + H]+.
Ejemplo 424
(6-Bromo-4-{[frans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (537 mg, 1,73 mmol) con frans-4-(aminometil)-W,A/-dimetilciclohexanamina (595 mg, 2,60 mmol) para producir el producto deseado (440 mg, 59 %) en forma de un solido blanco: 1H RMN (300 MHz, CH3OD) 8 9,13 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91-2,67 (m, 1H), 2,41-2,18 (m, 7H), 1,99 (d, J = 10,1 Hz, 4H), 1,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,43-0,99 (m, 8H).
Ejemplo 425
{6-Bromo-4-[frans-4-{(dimetilamino)metil}ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (560 mg, 1,80 mmol) con frans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexanamina (620 mg, 2,70 mmol) para producir el producto deseado (335 mg, 43 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,12-3,84 (m, 1H), 2,91-2,72 (m, 1H), 2,42-2,26 (m, J = 6,6 Hz, 8H), 2,21 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,75-1,59 (m, 1H), 1,59-1,35 (m, 2H), 1,25-0,98 (m, 6H).
Ejemplo 426
{6-Bromo-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 427
(6-Bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (320 mg, 1,03 mmol) con 4-[(dimetilamino)metil]anilina (210 mg, 1,54 mmol) para producir el producto deseado (218 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 425 [C22H22BrN3O + H]+.
Ejemplo 428
{6-Bromo-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (220 mg, 0,708 mmol) con clorhidrato frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanamina (350 mg, 2,08 mmol) para producir el producto deseado (75 mg, 24 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 442 [C23H2sBrN3O + H]+.
Ejemplo 429
{6-Bromo-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (155 mg, 0,500 mmol) con 3-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1-amina (183 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado (102 mg, 45 %) en forma de un solido amarillo palido: ESI mS m/z 457 [C23H2gBrN4O + H]+.
Ejemplo 430
frans-4-(6-Bromo-3-isobutirilquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 431
1-{6-Bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (250 mg, 0,800 mmol) con 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (168 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado (243 mg, 68 %) en forma de un solido amarillo: EsI MS m/z 444 [C23H30BrN3O + H]+.
Ejemplo 432
W1-[6-Bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il]-W4,W4-dietilciclohexano-1,4-diamina
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-(metilsulfonil)quinolina (161 mg, 0,500 mmol) con W1,W1-dietilciclohexano-1,4-diamina (170 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado (197 mg, 87 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 454 [C20H2sBrN3O2S + H]+.
Ejemplo 433
1-{1-[6-Bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il]piperidin-4-il}-W,A/-dimetiletanamina
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-(metilsulfonil)quinolina (100 mg, 0,311 mmol) con W,A/-dimetil-1-(piperidin-4-il)etanamina (229 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado (93 mg, 68 %) en forma de un solido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 9,24 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11-7,93 (m, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,90 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,73-1,53 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 434
frans-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (420 mg, 1,48 mmol) con frans-4-aminociclohexilcarbamato de ferc-butilo (642 mg, 3,00 mmol) para producir el producto deseado 5 (550 mg, 80 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 462 [C22H2sBrN3O3 + H]+.
Ejemplo 435
1-(6-Bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3-il)etanona
10
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (160 mg, 0,560 mmol) con W,A/-dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (172 mg, 0,800 mmol) para producir el producto deseado (17,7 mg, 8 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 390 [C-igH24BrN3O + H]+.
15
Ejemplo 436
1-{6-Bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}etanona
20
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (200 mg, 0,703 mmol) con 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (168 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado (233 mg, 80 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 416 [C2-iH26BrN3O + H]+.
25 Ejemplo 437
1-{6-Bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona
Ejemplo 438
5
10
15
20
25
30
35
trans-4-{6-Bromo-3-(3-metilbutanoil)quinolin-4-ilamino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (309 mg, 0,950 mmol) con trans-4-aminociclohexilcarbamato de ferc-butilo (407 mg, 1,90 mmol) para producir el producto deseado (267 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 504 [C20H26BrN3O + H]+.
Ejemplo 439
1-{6-Bromo-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (44 mg, 0,14 mmol) con trans-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (92 mg, 0,43 mmol) para producir el producto deseado (13 mg, 21 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 433 [C22H30BrNaO + H]+.
Ejemplo 440
trans-4-{6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)-7-fluoroquinolin-4-ilamino}ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (350 mg, 1,06 mmol) con frans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (270 mg, 1,27 mmol) para producir el producto deseado (400 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 10,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,18 (t, J = 13,4 Hz, 4H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,18 (m, 3H), 1,13-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 441
{6-Bromo-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilaminol-7-fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 442
[4-Cloro-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-doroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (104 mg, 0,320 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,03 mmol), y Cs2CO3 (0,95 ml, 1,0 M en H2O) en dioxano (5 ml) se anadio 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (109 mg, 0,384 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con gas N2 y el recipiente se precinto y se calento hasta 40 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, y se filtro. La solucion se concentro y se sometio a cromatograffa en columna ^lice, hexanos/acetato de etilo) para producir el producto deseado (21 mg, 13 %) en forma de un solido pardo claro: 1H RMN(300 MHz, CDCh) 8 8,91 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19(t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10-7,91 (m, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,77-2,50 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 1056
1-(6-Bromo-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (200 mg, 0,704 mmol) con 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (163 mg, 0,845 mmol) para producir el producto deseado (90 mg, 29 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 440, [C2-iH22BrN5O + H]+
Ejemplo 1057
{6-Bromo-4-[(1r,4r)-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (300 mg, 0,967 mmol) con (1r,4r)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina (153 mg, 1,16 mmol) para producir el producto deseado (220 mg, 53 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 431, [C22H2sBrN3O + H]+
Ejemplo 1058
2-(((1R,4R)-4-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1059
(6-Bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (328 mg, 1,00 mmol) con 2-(((1R,4R)-4-aminociclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo (180 mg, 1,2 mmol) para producir el producto deseado (150 mg, 34 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 442, [C22H2-iBrFN3O+ H]+
Ejemplo 1060
(1r,4r)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (300 mg, 1,06 mmol) con (1r,4r)-4-aminociclohexil(metil)carbamato de terc-butilo (362 mg, 1,59 mmol) para producir el producto deseado (250 mg, 47 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 501, [C25H32BrN3O3 + H]+
Ejemplo 1061
4-(5-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (300 mg, 1,06 mmol) con 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (495 mg, 1,59 mmol) para producir el producto deseado (250 mg, 44 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 527, [C24H27BrN6O3 + H]+
Ejemplo 1062
4-(5-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(5-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)pirimidin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,114 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (46 mg, 0,171 mmol) para producir el producto deseado (50 mg, 74 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 593, [C3qH3qCIFN604 + H]+
Ejemplo 1063
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (604 mg, 1,93 mmol) con (1r,4r)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanamina (882 mg, 3,87 mmol) para producir el producto deseado (224 mg, 27 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 432, [C22H3oBrN3O + H]+
Ejemplo 1064
1-(6-Bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (604 mg, 1,93 mmol) con 4-((dimetilamino)metil)anilina (882 mg, 3,87 mmol) para producir el producto deseado (224 mg, 27 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 432, [C22H3oBrN3O + H]+
Ejemplo 1065
1-(5-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1066
1-(5-(3-Acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol (48 mg, 0,166 mmol) para producir el producto deseado (52 mg, 76 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 622, [C32H33Cl2N5O4 + H]+
Ejemplo 1067
4-(5-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(5-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,104 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol (36 mg, 0,125 mmol) para producir el producto deseado (65 mg, 72 %) en forma de un aceite verde: ESI MS mlz 608, [C31H31Cl2N5O4 + H]+
Ejemplo 1068
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (1,4 g, 4,89 mmol) con (1R,4R)-4-aminociclohexil)metanol (970 mg, 5,87 mmol) para producir el producto deseado (877 mg, 48 %) en forma de un solido pardo: ESI MS mlz 377, [C1sH21BrN2O2 + H]+
Ejemplo 1069
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (210 mg, 0,550 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio trietilamina (229 pl, 1,65 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (64 pl, 0,835 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se anadio pirrolidin-3-ol (222 pl, 2,75 mmol) y la reaccion se agito a 85 °C durante 16 h. La reaccion se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (150 mg, 61 %) en forma de un solido pardo. ESI MS m/z 446, [C22H28BrNaO2 + H]+
Ejemplo 170
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
A una solucion de 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (200 mg, 0,530 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio trietilamina (216 pl, 1,59 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (60 pl, 0,795 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se anadio pirrolidina (213 pl, 2,65 mmol) y la reaccion se agito a 85 °C durante 16 h. La reaccion se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (127 mg, 56 %) en forma de un solido pardo. ESI MS m/z 430, [C22H28BrNaO + H]+
Ejemplo 1071
Metanosulfonato de (1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo
A una solucion de 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (1,0 g, 2,65 mmol) en diclorometano (70 ml) se anadio trietilamina (1,1 ml, 7,95 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (306 pl, 3,97 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (990 mg, 82 %) en forma de un solido blanquecino. ESI MS m/z 455, [C-,9H2aBrN2O4S + H]+
Ejemplo 1072
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
En 5 ml de DMF, se combino metanosulfonato de (1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo (200 mg, 0,437 mmol) con dietilamina (95 mg, 1,31 mmol) en presencia de trietilamina (183 pl, 1,31 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 20 h en un tubo precintado. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con salmuera (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (120 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 432, [C22H30BrNaO+ H]+
Ejemplo 1073
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
A una solucion de metanosulfonato de ((1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo (350 mg, 0,765 mmol) y (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (400 mg, 3,82 mmol) en DMF (5 ml) se anadio trietilamina (531 pl, 3,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 20 h en un tubo precintado. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con salmuera (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (314 mg, 89 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 460, [C23H30BrNaO2+ H]+
Ejemplo 1074
1-((1R,4R)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de metanosulfonato de (1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo (350 mg, 0,765 mmol) en DMF (5 ml) se anadio piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (460 mg, 2,29 mmol) y trietilamina (318 pl, 2,29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 20 h en un tubo precintado. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCla/isopropanol y se lavo con salmuera (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (238 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 559, [C28H3gBrN4O3+ H]+
Ejemplo 1075
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
A una solucion de metanosulfonato de (1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo (300 mg, 0,656 mmol) se anadio N-metiletanamina (190 mg, 3,28 mmol) y trietilamina (331 pl, 3,28 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 20 h en un tubo precintado. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con salmuera (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (206 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 418, [C2iH28BrNaO + H]+
Ejemplo 1076
1-(5-(6-Bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (235 mg, 0,792 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (348 mg, 1,19 mmol) para producir el producto deseado (94 mg, 21 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 554, [C27H32BrN5O3 + h]+
Ejemplo 1077
1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (894 mg, 3,0 mmol) con (1R,4R)-4-aminociclohexil)metanol (633 mg, 4,89 mmol) para producir el producto deseado (630 mg, 53 %) en forma de solido amarillo: ESI MS mlz 391, [C19H23BrN2O2 + H]+
Ejemplo 1078
Metanosulfonato de (1R,4R)-4-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo
A una solucion de 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona (630 mg, 1,6 mmol) y trietilamina (670 pl, 4,8 mmol) en 20 ml de diclorometano se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo 5 (186 pl, 2,4 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se redujo a
un aceite amarillo y se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (591 mg, 78 %) en forma de un solido blanco. ESI MS mlz 469, [C2oH25BrN2O4S + H]+
Ejemplo 1079
10 1-(6-Bromo-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona
A una solucion de metanosulfonato de (1R,4R)-4-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metilo (295 mg, 15 0,629 mmol), N-metiletanamina (223 mg, 3,14 mmol) y trietilamina (436 pl, 3,14 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de
reaccion se agito a 80 °C durante 20 h en un tubo precintado. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de acetato de etilo o una mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con salmuera (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir el producto esperado (210 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo. ESI 20 MS m/z 444, ^aHagBrNaO + H]+
Ejemplo 1080
(1r,4r)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
25
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (425 mg, 1,49 mmol) con (1r,4r)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 1,87 mmol) para producir el producto deseado (501 mg, 73 %) en forma de solido amarillo: ESI MS m/z 462, [C22H2sBrN3O3 + H]+
30
Ejemplo 1081
1-(4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general A-1, (1r,4r)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc- butilo (501 mg, 1,08 mmol) produjo el producto deseado (450 mg, 96 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z
362, [Ci7H2oBrNaO + H]
Ejemplo 1081
N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-(dimetilamino)acetamida
Se agito una solucion de acido 2-(dimetilamino)acetico (58 mg, 0,568 mmol) y HATU (215 mg, 0,568 mmol) en DMF (5 ml) a ta durante 10 min seguido de la adicion de W,W-diisopropiletilamina (443 pl, 2,73 mmol) y 1-(4-(1R,4R)-4- 10 aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3-il)etanona (210 mg, 0,474 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con solucion al 5 % de LiCl (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH/CH2Cl2) para producir el producto esperado (102 mg, 48 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 447, 15 [C21H27BrN4O2+ H]+
Ejemplo 1082
1-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
20
Se agito una solucion de acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (153 mg, 0,812 mmol) y HATU (308 mg, 0,812 mmol) en DMF (5 ml) a ta durante 10 min seguido de la adicion de W,W-diisopropiletilamina (650 pl, 3,38 mmol) y 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3-il)etanona (300 mg, 0,677 mmol) y la solucion resultante 25 se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con solucion al 5 % de LiCl (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH/CH2Cl2) para producir el producto esperado (140 mg, 38 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 533, [C25H33BrN4O4 + H]+
30
Ejemplo 1083
2-((1r,4S)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
35
Se agito una solucion de acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxflico (174 mg, 0,812 mmol) y HATU (308 mg, 0,812 mmol) a ta durante 10 min seguido de la adicion de W,W-diisopropiletilamina (650 pl, 3,38 mmol) y 1-(4- (1R,4R)-4-aminociclohexilamino) -6-bromoquinolin-3-il)etanona (300 mg, 0,677 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de mezcla 3:1 de
5
10
15
20
25
30
35
40
CHCl3/isopropanol y se lavo con solucion al 5 % de LiCI (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH/CH2Cl2) para producir el producto esperado (273 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 559, [C27H35BrN4O4 + H]+
Ejemplo 1084
2-((1r,4S)-4-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se agito una solucion de acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxflico (174 mg, 0,812 mmol) y HATU (308 mg, 0,812 mmol) en DMF (5 ml) a ta durante 10 min seguido de la adicion de W,A/-diisopropiletilamina (650 pl, 3,38 mmol) y 1-(4-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-bromoquinolin-3-il)etanona (300 mg, 0,677 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion completada se diluyo en 50 ml de mezcla 3:1 de CHCl3/isopropanol y se lavo con solucion al 5 % de LiCl (2 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se aislo y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se redujo a un residuo naranja. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida (MeOH/CH2Ch) para producir el producto esperado (273 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 559, [C2/H35BrN4O4 + H]+
Ejemplo 1085
1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il) piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (301 mg, 1,02 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (600 mg, 2,05 mmol) para obtener el producto deseado (168 mg, 30 %) en forma de un semisolido morado: ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3+ H]+.
Ejemplo 1086
1-(5-Aminopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-4- ilcarbamato de terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (744 mg, 80 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Ejemplo 1087
1-(5-Aminopirimidin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin- 4-ilcarbamato de terc-butilo (683 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (792 mg, 87 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 294 [C14H23N5O2 + H]+.
Ejemplo 1088
1-(5-Aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-3- ilcarbamato de terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (847 mg, 93 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Ejemplo 1089
1-(5-Aminopirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-
3-ilcarbamato de terc-butilo (683 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (762 mg, 84 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 294 [C14H23N5O2 + H]+.
Ejemplo 1090
1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-4- ilcarbamato de (S)-terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (945 mg, cuant.) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Ejemplo 1091
1-(5-Aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-4-
ilcarbamato de terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (872 mg, 96 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Ejemplo 1092
5 1-(5-Aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con pirrolidin-3- 10 ilcarbamato de terc-butilo (931 mg, 5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (813 mg, 94 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 279 [C14H22N4O2 + H]+.
15
Ejemplo 1093
1-(5-Aminopirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,1 mmol) con pirrolidin-
3-ilcarbamato de terc-butilo (632 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (565 mg, 20 65 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 280 [C13H21N5O2 + H]+.
Ejemplo 1094
3-(5-Aminopiridin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
25
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con 3- aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (337 mg, 35 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
30
Ejemplo 1095
3-(5-Aminopiridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
35
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con 3- aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (632 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (407 mg, 47 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 279 [C14H22N4O2 + H]+.
40 Ejemplo 1096
1-(5-Aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ol
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con pirrolidin-3- ol (330 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (440 mg, 52 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 180 [C9H13N3O + H]+.
Ejemplo 1097
6-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-amina
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (400 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (360 mg, 56 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 207 [C11H18N4 + H]+.
Ejemplo 1098
2-(5-Aminopiridin-2-ilamino)etanol
nh3
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con 2- aminoetanol (213 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (306 mg, 65 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 154 [C7H11N3O + H]+.
Ejemplo 1099
N2-(2-(Dimetilamino)etil)piridin-2,5-diamina
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con N1,N1- dimetiletano-1,2-diamina (308 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (280 mg, 50 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 181 [C9H16N4 + H]+.
Ejemplo 1100
6-(2-(Dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina
Siguiendo el procedimiento general I, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con 2- (dimetilamino)etanol (309 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (340 mg, 61 %) en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
forma de un solido morado: ESI MS m/z 182 [C9H15N3O + H]+.
Ejemplo 1101
2-(5-Aminopiridin-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general I, se hizo reaccionar 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con 2- hidroxietilcarbamato de terc-butilo (560 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (410 mg, 52 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 254 [C12H19N3O3 + H]+.
Ejemplo 1102
1-(4-Aminopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general H, se hizo reaccionar 2-cloro-4-nitropiridina (500 mg, 3,1 mmol) con piperidin-4- ilcarbamato de terc-butilo (695 mg, 3,5 mmol) seguido de reduccion para producir el producto deseado (300 mg, 33 %) en forma de un solido morado: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Ejemplo 1103
5-Aminopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Una solucion de 5-nitropiridin-2-amina (500 mg, 3,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml), trietilamina (2,5 equiv.) y dimetilaminopiridina (0,05 equiv.) se agito durante 10 min seguido de la adicion de dicarbonato de di-terc-butilo (1 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion estuvo completa (por analisis de LCMS). La reaccion se concentro y el residuo se suspendio en metanol y se filtro. Despues en un autoclave de vidrio, el producto en bruto se disolvio en tetrahidrofurano (0,1 M), se desgasifico con nitrogeno y se anadio Pd/C (10 %, 0,1 equiv.) a la mezcla. El autoclave se cargo con hidrogeno (275,71 kPa (40 Psi)) y se agito a temperatura ambiente hasta que la reduccion se completo como se indico por analisis de LCMS. La presion se libero y la mezcla de reaccion se filtro sobre una capa de celite. El filtrado se concentro para obtener el producto deseado (437 mg, 60 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 210 [C10H15N3O2 + H]+.
Ejemplo 1104
4-(3-Metoxipirrolidin-1-il)ciclohexanamina
Siguiendo el procedimiento general I, se hizo reaccionar clorhidrato de 3-metoxipirrolidina (448 mg, 3,26 mmol) con
4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 2,34 mmol) para producir el producto deseado (452 mg, 97 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 187 [C11H22N2O + H]+.
Ejemplo 1105
(R)-4-(3-Fluoropirrolidin-1-il)ciclohexanamina
Siguiendo el procedimiento general I, se hizo reaccionar clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (407 mg, 3,26 mmol) con 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 2,34 mmol) para producir el producto deseado (200 mg, 51 %) 5 en forma de un aceite incoloro: ESI MS m/z 187 [C10H19FN2 + H]+.
Ejemplo 1106
4-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)ciclohexanamina
10
15
Siguiendo el procedimiento general I, se hizo reaccionar clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (468 mg, 3,26 mmol) con 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 2,34 mmol) para producir el producto deseado (507 mg, cuant.) en forma de un aceite incoloro: ESI MS m/z 205 [C10H18F2N2 + H]+.
Ejemplo 1107
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
20
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (423 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
25 Ejemplo 1108
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
30 Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopirimidin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (440 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (374 mg, 66 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 567 [C27H3-iBrN6O3 + H]+.
Ejemplo 1109
35 1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-ilpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (523 mg, 92 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1110
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (440 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (462 mg, 80 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 567 [C27H3-iBrN6O3 + H]+.
Ejemplo 1111
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (527 mg, 93 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C28H32BrNsO3 + H]+.
Ejemplo 1112
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (516 mg, 91 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C28H32BrNsO3 + H]+.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1113
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(cidopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (417 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (488 mg, 88 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 552 [C27H3oBrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1114
1-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (418 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (336 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 553 [C26H2gBrN6O3 + H]+.
Ejemplo 1115
3-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (239 mg, 0,8 mmol) con 3-(5-aminopiridin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (337 mg, 1,1 mmol) para producir el producto deseado (300 mg, 69 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C2sH32BrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1116
3-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311
5
10
15
20
25
30
35
mg, 1 mmol) con 3-(5-aminopiridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (417 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (450 mg, 98 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 552 [C27H3oBrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1117
(6-Bromo-4-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (269 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (234 mg, 51 %) en forma de un solido amarillo: Esi MS m/z 453 [C22H2-iBrN4O2 + H]+.
Ejemplo 1118
(6-Bromo-4-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-amina (309 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (342 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 480 [C24H26BrN5O + H]+.
Ejemplo 1119
(6-Bromo-4-(6-(2-hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 2-(5-aminopiridin-2-ilamino)etanol (230 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (287 mg, 67 %) en forma de un solido amarillo: ESI mS m/z 427 [C20H-igBrN4O2 + H]+.
Ejemplo 1120
(6-Bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con N2-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2,5-diamina (270 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (300 mg, 66 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 454 [C22H24BrNsO + H]+.
Ejemplo 1121
(6-Bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina (340 mg, 1,8 mmol) para producir el producto deseado (340 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 455 [C22H23BrN4O2 + H]+.
Ejemplo 1122
2-(5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 2-(5-aminopiridin-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (380 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (332 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 527 [C25H27BrN4O4 + H]+.
Ejemplo 1123
1-(4-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (211 mg, 0,7 mmol) con 1-(4-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 1 mmol) para producir el producto deseado (120 mg, 30 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 566 [C2sH32BrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1124
(6-Bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 4-(2-(dimetilamino)etil)anilina (247 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (324 mg, 73 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Ejemplo 1125
(6-Bromo-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 3-((dimetilamino)metil)anilina (226 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (343 mg, 810 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 424 [C22H22BrN3O + H]+.
Ejemplo 1126
1-(5-(3-Acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (284 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (240 mg, 46 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 526 [C25H2sBrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1127
1-(5-(6-Bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)propan-1-ona (298 mg, 1 mmol) con 1-(5-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (439 mg, 1,5 mmol) para producir el producto
5
10
15
20
25
30
deseado (332 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 540 [C26H3oBrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1128
1-(6-Bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (285 mg, 1 mmol) con 4-(2-(dimetilamino)etil)anilina (247 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (2284 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo: Esi MS m/z 412 [C2-iH22BrN3O + H]+.
Ejemplo 1129
1-(6-Bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (284 mg, 1 mmol) con N2-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2,5-diamina (270 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (320 mg, 74 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 428 [C2oH22BrNsO + H]+.
Ejemplo 1130
(R)-(6-Bromo-4-(4-(3-fluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (278 mg, 0,89 mmol) con (R)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)ciclohexanamina (200 mg, 1,1 mmol) para producir el producto deseado (307 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 460 [C23H27BrFN3O + H]+.
Ejemplo 1131
(6-Bromo-4-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexanamina (306 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado 5 (218 mg, 46 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 478 [C23H26BrF2N3O + H]+.
10
Ejemplo 1132
(6-Bromo-4-(4-(3-metoxipirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 4-(3-metoxipirrolidin-1-il)ciclohexanamina (297 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (210 mg, 45 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 472 [C24H3oBrN3O2 + H]+.
15
Ejemplo 1133
5-(6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
20
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (311 mg, 1 mmol) con 5-aminopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (313 mg, 1,5 mmol) para producir el producto deseado (352 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 483 [C23H23BrN4O3 + H]+.
25 Ejemplo 1134
2-(4-Nitrofenil)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
30 A una solucion de 2-(4-nitrofenil)propan-2-amina (1,0 g, 4,62 mmol) en dioxano (30 ml) a 0 °C se anadio una solucion saturada de Na2CO3 (10 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,95 g, 6,93 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. El dioxano se retiro al vacfo y la pasta resultante se diluyo con agua, se extrajo con CH2Cl2, se seco con Na2SO4, y se concentro para dar el producto en bruto (1,86 g) en forma de un solido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8,20-8,16 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,53 35 (s, 9H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 1135
2-(4-Aminofenil)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
Un matraz de presion se cargo con una suspension de 2-(4-nitrofenil)propan-2-il-carbamato de ferc-butilo (4,62 mmol) en etanol (20 ml) y paladio sobre carbono (100 mg). El matraz se puso en un agitador Parr, se purgo con H2 (206,79 kPa (30 psi)), y se agito durante una noche. El producto en bruto se filtro a traves de celite, se concentro, y se cromatografio (hexano:acetato de etilo) para obtener el producto deseado (420 mg, 36 % en dos etapas) en forma de un aceite rojo anaranjado: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,26-7,17 (m, 2H), 6,67-6,62 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 1136
2-(Dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)etanol
A una solucion de 2-amino-1-(4-nitrofenil)etanona (500 mg, 2,30 mmol), paraformaldel'ndo (207 mg, 6,90 mmol), y cianoborohidruro sodico (433 mg, 6,90 mmol) en metanol (30 ml) se anadio acido acetico (catalttico) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se separaron las capas. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron (CH2Cl2/MeOH) para producir el producto deseado (164 mg, 34 %) en forma de un aceite naranja: ESI MS m/z 211 [C10H14N2O3 + H]+.
Ejemplo 1137
1-(4-Aminofenil)-2-(dimetilamino)etanol
Un matraz de presion se cargo con una suspension de 2-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)etanol (160 mg, 0,770 mmol) en etanol (10 ml) y mquel Raney (0,5 ml). El matraz se puso en un agitador Parr, se purgo con H2 (206,79 kPa (30 psi)), y se agito durante 4 h. El producto en bruto se filtro a traves de celite, y se concentro para obtener el producto en bruto (210 mg) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, cDcla) 8 7,11-7,09 (m, 2H), 6,71-6,69 (m, 2H), 4,61-4,70 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 1138
3-Nitro-5-((trimetilsilil)etinil)piridina
TMS
A una suspension de 3-bromo-5-nitropiridina (1,0 g, 4,90 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,57 g, 0,49 mmol), y yoduro de cobre (0,19 g, 0,98 mmol) en trietilamina (30 ml) se anadio etiniltrimetilsilano (1,0 ml, 7,35 mmol) y la reaccion se purgo con N2. La mezcla se agito a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavo con soluciones saturadas de NaHCO3 y NaCl. La capa organica se concentro para producir el producto en bruto (1,72 g) en forma de un solido pardo claro: ESI MS mlz 221 [C-iQH12N2O2Si + H]+.
Ejemplo 1139
3-Etinil-5-nitropiridina
A una solucion de 3-nitro-5-((trimetilsilil)etinil)piridina (4,90 mmol) en MeOH (15 ml) se anadio K2CO3 (67 mg, 0,49 mmol). La mezcla se agito a ta durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico, y se cromatografio (hexano/acetato de etilo) para producir el 5 producto deseado (540 mg, 74 % en dos etapas) en forma de un solido pardo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 9,39-9,38 (m, 1H), 8,99-8,98 (m, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 3,40 (s, 1H).
10
Ejemplo 1140
5-(2-(Pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-amina
A una solucion de 3-etinil-5-nitropiridina (250 mg, 1,69 mmol) en etanol (5 ml) se anadio pirrolidina (0,56 ml, 6,76 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadio hidroxido 15 de paladio sobre carbono (20 mg). El matraz se cargo con H2 (globo) y se agito a ta durante 16 h. La mezcla se filtro sobre celite y el filtrado se concentro para producir el producto en bruto (380 mg) en forma de un aceite rojo oscuro: ESI MS m/z 192 [C11H17N3 + H]+.
Ejemplo 1141
20 {6-Bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (320 25 mg, 1,03 mmol) con 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina (385 mg, 1,55 mmol) para producir el producto deseado (387 mg, 83 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 450 [C24H24BrN3O + H]+.
30
Ejemplo 1142
{6-Bromo-4-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (200 mg, 0,644 mmol) con 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]anilina (200 mg, 0,966 mmol) para producir el producto deseado 35 (173 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 479 [C25H27BrN4O + H]+.
Ejemplo 1143
4-{5-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (225 mg, 0,724 mmol) con 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 1,09 mmol) para producir el producto deseado (320 mg, 80 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 552 [C27H30BrN5O3 + H]+.
Ejemplo 1144
{trans-4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (260 mg, 0,840 mmol) con (4-aminociclohexil)metilcarbamato de ferc-trans-butilo (287 mg, 1,26 mmol) para producir el producto deseado (290 mg, 69 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 502 [C25H32BrN3O3 + H]+.
Ejemplo 1145
{trans-4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (335 mg, 1,07 mmol) con ferc-butil-(trans)-4-aminociclohexil(metil)carbamato (366 mg, 1,61 mmol) para producir el producto deseado (470 mg, 87 %) en forma de una espuma naranja: ESI MS m/z 502 [C25H32BrN3O3 + H]+.
Ejemplo 1146
4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (290 mg, 0,934 mmol) con 4-aminobencilcarbamato de ferc-butilo (312 mg, 1,40 mmol) para producir el producto deseado (362 mg, 78 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 496 [C25H26BrN3O3 + H]+.
Ejemplo 1147
2-{4-[6-Bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (347 mg, 1,12 mmol) con 2-(4-aminofenil)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (420 mg, 1,68 mmol) para producir el producto deseado (422 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 524 [C27H3oBrN3O3 + H]+.
Ejemplo 1148
1-{6-Bromo-4-[trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)butan-1-ona (0,350 mg, 1,12 mmol) con trans-4-[(dimetilamino)metil]ciclohexanamina^HCl (385 mg, 1,68 mmol) para producir el producto deseado (160 mg, 33 %) en forma de un solido blanquecino: ESI mS m/z 432 [C22H3oBrN3O + H]+.
Ejemplo 1149
4-[5-(6-Bromo-3-butirilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)butan-1-ona (360 mg, 1,15 mmol) con 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (480 mg, 1,73 mmol) para producir el producto deseado (440 mg, 69 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 554 [C27H32BrNsO3 + H]+.
Ejemplo 1150
{6-Bromo-4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (300 mg, 0,966 mmol) con W1,W1-dialil-1-metilciclohexano-1,4-diamina (400 mg, 1,93 mmol) para producir el producto deseado (220 mg, 47 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 482 [C26H32BrN3O+ H]+.
Ejemplo 1151
{6-Bromo-4-[6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (330 mg, 1,06 mmol) con 6-[(dimetilamino)metil]piridin-3-amina (200 mg, 1,32 mmol) para producir el producto deseado (37 mg, 8 %) en forma de un aceite naranja: ESI MS m/z 425 [C21H21BrN4O+H]+.
Ejemplo 1152
{6-Bromo-4-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (310 mg, 1,00 mmol) con 6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (280 mg, 1,50 mmol) para producir el producto deseado (352 mg, 78 %) en forma de una espuma amarilla: ESI MS m/z 451 [C23H23BrN4O + H]+.
Ejemplo 1153
{6-Bromo-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (280 mg, 0,91 mmol) con 3-[2-(dimetilamino)etil]anilina (150 mg, 0,91 mmol) para producir el producto deseado (270 mg, 68 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Ejemplo 1154
{6-Bromo-4-[1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (305 mg, 0,98 mmol) con 1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (265 mg, 1,47 mmol) para producir el producto
5
10
15
20
25
30
deseado (100 mg, 22 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 454 [C22H24BrNsO + H]+.
Ejemplo 1155
{6-Bromo-4-[1-(trans-4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirazol-4-ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (310 mg, 1,00 mmol) con 1-[trans-4-(metilamino)ciclohexil]-1H-pirazol-4-amina (388 mg, 2,00 mmol) para producir el producto deseado (65 mg, 14 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 468 [C23H26BrN5O + H]+.
Ejemplo 1156
{6-Bromo-4-[4-(2-(dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (240 mg, 0,770 mmol) con 1-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)etanol (139 mg, 0,770 mmol) para producir el producto deseado (187 mg, 53 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 454 [C23H24BrN3O2 + H]+.
Ejemplo 1157
1-{6-Bromo-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (340 mg, 1,20 mmol) con 3-(2-(dimetilamino)etil)anilina (215 mg, 1,31 mmol) para producir el producto deseado (360 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo: ESI Ms m/z 412 [C2-iH22BrNaO + H]+.
Ejemplo 1158
1-{6-Bromo-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (250 mg, 0,880 mmol) con clorhidrato de trans-N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina (280 mg, 1,32 mmol) para producir el producto deseado (63 mg, 18 %): ESI MS m/z 390 [C-i^BrNaO + H]+.
Ejemplo 1159
{6-Bromo-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (197 mg, 0,635 mmol) con 3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]anilina (120 mg, 0,635 mmol) para producir el producto deseado (220 mg, 74 %) en forma de un solido amarillo: eSi MS m/z 464 [C25H26BrN3O + H]+.
Ejemplo 1160
1-{6-Bromo-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (180 mg, 0,635 mmol) con 3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]anilina (120 mg, 0,635 mmol) para producir el producto deseado (198 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Ejemplo 1161
{6-Bromo-4-[3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (240 mg, 0,77 mmol) con 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)anilina (170 mg, 0,77 mmol) para producir el producto deseado (212 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 493 [C26H2gBrN4O + H]+.
Ejemplo 1162
{6-Bromo-4-[5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (262 mg, 0,845 mmol) con 5-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-3-amina (161 mg, 0,845 mmol) para producir el producto deseado (178 mg, 45 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 465 [C24H25BrN4O + H]+.
Ejemplo 416
Bromhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona (4,0 g, 9,42 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (4,0 g, 14,13 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 40 ml) y se burbujeo gas HBr a traves de la suspension hasta que se formo una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con eter dietflico. La mezcla se filtro, se lavo con eter dietflico, y se seco para obtener producto deseado (3,37 g, 52 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 12,03 (s a, 1H), 10,59 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,43 - 8,27 (m, 2H), 8,112 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 4H), 4,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,40 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,02 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,13 - 1,81 (m, 4H); APCI MS m/z 506 [C28H25Cl2NaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 4,97 min.
Ejemplo 324
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general F excepto que se uso Na2CO3 2 M en lugar de Cs2CO3 1 M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (4,29 g, 9,96 mmol) con
2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (4,32 g, 14,95 mmol) para producir el producto deseado (3,0 g, 59 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,77 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, I H), 2,19 (s, 6H), 2,17 -2,06 (m, 4H), 1,86 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,60 - 1,36 (m, 3H), 1,15 -0,91 (m, 6H); APCI MS m/z 512 [C28H31Cl2NaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 5,15 min.
Ejemplo 768
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(trans-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (6,0 g, 14,0 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (4,4 g, 15,0 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 200 ml) despues de lo cual se anadio HCl (35 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con diclorometano. La mezcla se filtro, se lavo con diclorometano, y se seco para obtener el producto deseado (4,9 g, 60 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 3,70 (s a, 2H), 3,20 - 3,04 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,17 - 1,94 (m, 7H), 1,89 - 1,70 (m, , 2H), 1,46 - 1,27 (m, 2H); APCI MS m/z 512 [C2sH31Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,69 min.
Ejemplo 802
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)ehanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona (5,7 g, 13,0 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (4,1 g, 14,2 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 100 ml) despues de lo cual se anadio HCl (40 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con acetonitrilo. La mezcla se filtro, se lavo con acetonitrilo, y se seco para obtener el producto deseado (5,6 g, 73 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,55 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,66 (s a, 2H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 3,24 - 3,06 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,07 (s a, 4H); APCI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,17 min.
Ejemplo 1163
1-(6-Bromo-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (5,0 g, 18,0 mmol) con 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina (4,0 g, 19,0 mmol) para producir el producto deseado (6,7 g, 82 %) en forma de una espuma amarilla: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 11,96 (s, 1 H), 9,11 (s, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,58 - 2,44 (s a, 8H), 2,30 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 655
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona (6,0 g, 13,0 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (4,2 g, 15,0 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 200 ml) despues de lo cual se anadio HCl (36 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con diclorometano. La mezcla se filtro, se lavo con diclorometano, y se seco para obtener el producto deseado (5,2 g, 66 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,30 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,55 - 3,31 (m, 2H), 3,29 - 2,89 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,80 - 2,35 (m, 2H); APCI MS m/z 535 ^sHsChN^ + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 7,89 min.
Ejemplo 647
Clorhidrato de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se hizo reaccionar 1-(5-(3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin- 3-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo (5,7 g, 8,8 mmol) con HCl (100 ml, 1,25 M en metanol). La mezcla se calento a 40 °C durante 16 h. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 ml). El solido resultante se filtro y se lavo con acetato de etilo. Los solidos se disolvieron en una mezcla de agua, metanol, y acetonitrilo. La solucion se concentro por liofilizacion para obtener el producto deseado (4,7 g, 81 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,36 (s, 1H), 8,32 - 8,22 (m, 3H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 3H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,85 -1,72 (m, 2H), 1,25 -1,10 (m, 4H); ESI MS m/z 548 [C2gH2yCl2N5O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 9,51 min.
Ejemplo 766
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(trans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (4,48 g, 11,0 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
5
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dioxaborolan-2-il)fenol (3,65 g, 13,0 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (2:1, 325 ml) despues de lo cual se anadio HCl (115 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro hasta ~100 ml y el solido resultante se filtro, se lavo con diclorometano, y se seco para obtener el producto deseado (4,2 g, 70 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,13 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 2H), 4,62 (s a, 1H), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 4H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2NaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 6,41 min.
Ejemplo 740
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(trans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(trans-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (4,8 g, 11,5 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (3,8 g, 13,1 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en metanol (100 ml) despues de lo cual se anadio HCl (125 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro hasta ~50 ml y el solido resultante se filtro, se lavo con metanol, y se seco para obtener el producto deseado (3,8 g, 58 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,5 5 - 4,48 (m, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,42 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,04 (br d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,84-1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,34 (c, J = 12,3 Hz, 2H); ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 6,87 min.
Ejemplo 1164
1-(6-Bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-cloroquinolin-3-il)etanona (5,0 g, 18,0 mmol) con 6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina (3,5 g, 19,0 mmol) para producir el producto deseado (5,7 g, 82 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 11,90 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,74 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H).
Ejemplo 852
Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
5
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15
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40
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona (5,0 g, 12,0 mmol) con 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (3,7 g, 13,0 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 300 ml) despues de lo cual se anadio HCl (30 ml, 1,25 M en metanol) para formar una solucion. La solucion se concentro a sequedad para obtener producto deseado (5,2 g, 74 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 9,27 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 4,81 - 4,71 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,80 (s, 3H); ESI MS m/z 511 [C26H24Cl2N4O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 6,86 min.
Ejemplo 443
2,5-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
OH
Siguiendo el procedimiento general E, se hizo reaccionar 4-bromo-2,5-diclorofenol (290 mg, 1,2 mmol) con bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,2 mmol) para producir el producto deseado (83 mg, 25 %) en forma de un solido ceroso: ESI MS m/z 289 [C12H15BCl2O3 + H]+.
Ejemplo 444
2-Cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Siguiendo el procedimiento general E, se hizo reaccionar 4-bromo-2-cloro-6-fluorofenol (271 mg, 1,2 mmol) con bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,2 mmol) para producir el producto deseado (340 mg, >99 %) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,57 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,2, 1,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 12H).
Ejemplo 445
2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Siguiendo el procedimiento general E, se hizo reaccionar 4-bromo-2,6-difluorofenol (251 mg, 1,20 mmol) con bis(pinacolato)diboro (338 mg, 1,32 mmol) para producir el producto deseado (340 mg, >99 %) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 257 [C12H15BF2O3 + H]+.
Ejemplo 446
2,6-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
10
15
20
25
30
35
40
45
Siguiendo el procedimiento general E, se hizo reaccionar 4-bromo-2,6-diclorofenol (290 mg, 1,20 mmol) con bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,20 mmol) para producir el producto deseado (298 mg, 86 %): ESI MS m/z 289 [C12H15BCl2Oa + H]+.
Ejemplo 447
2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Siguiendo el procedimiento general E, se hizo reaccionar 4-bromo-2-etoxifenol (1,26 g, 5,80 mmol) con bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 6,96 mmol) para producir el producto deseado (580 mg, 38 %) en forma de un solido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,36 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H).
Ejemplo 448
trans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (90 mg, 0,183 mmol) con acido 4-hidroxifenilboronico (38 mg, 0,275 mmol) para producir el producto deseado (48 mg, 52 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 502 [C30H35N3O4 + H]+.
Ejemplo 449
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil) quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol (50 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (45 mg, 85 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 532 [C31H37N3O5 + H]+.
Ejemplo 450
frans-4-[6-(2-Cianopirimidin-5-il)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-carbonitrilo (46 mg, 0,200 mmol) para producir el producto en bruto (52 mg): ESI MS m/z 513 [C29H32N6O3 + H]+.
Ejemplo 451
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar [frans-4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 6-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzo[d]imidazol (49 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (45,3 mg, 86 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 526 [C31H35N5O3 + H]+.
Ejemplo 452
frans-4-[6-(5-Cianotiofen-2-il)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con acido 5-cianotiofen-2-ilbor6nico (31 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 47 %) en forma de un solido pardo: ESI MS m/z 517 [C29H32N4O3S + H]+.
Ejemplo 453
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,196 mmol) para producir el producto deseado (26,2 mg, 49 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 538 [C30H33F2N3O4 + H]+.
Ejemplo 454
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (43 mg, 0,088 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,132 mmol) para producir el producto deseado (25 mg, 51 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 570 [C3qH33CI2N304 + H]+.
Ejemplo 455
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(2,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2,5-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (85 mg, 0,300 mmol) para producir el producto en bruto (57 mg) en forma de un solido blanco: ESI MS m/z 570 [C30H33Cl2NaO4 + H]+.
Ejemplo 456
frans-4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de terc-
butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (130 mg, 0,478 mmol) para producir el producto deseado (20 mg, 36 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 554 [C30H33CFN3O4 + H]+.
Ejemplo 457
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(piridin-4-il)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con acido piridin-4-ilboronico (25 mg, 0,200 mmol) para producir el producto en bruto (50 mg) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 487 [C29H34N4O3 + H]+.
Ejemplo 458
frans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4-
ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol (39 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (17 mg, 36 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 476 [C27H33N5O3 + H]+.
Ejemplo 459
8-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il]-2,8-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato
de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 8-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il]-2,8- diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,097 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxi-5- 5 metoxifenilboronico (41 mg, 0,161 mmol) para producir el producto en bruto (110 mg) en forma de un aceite pardo: ESI MS m/z 593 [CaaHaaClNaOa + H]+.
Ejemplo 460
c/s-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
10
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar c/s-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (40 mg, 0,082 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 15 2-il)fenol (31 mg, 0,124 mmol) para producir el producto en bruto (43 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 532 [C31H37N3O5 + H]+.
20
Ejemplo 461
c/s-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar c/s-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (54 mg, 0,110 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 25 dioxaborolan-2-il)fenol (34 mg, 0,132 mmol) para producir el producto deseado (51 mg, 86 %) en forma de un solido amarillo claro: eSi MS m/z 538 [C30H33F2N3O4 + H]+.
Ejemplo 462
4-{[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]metil}piperidin-1-carboxilato de ferc- 30 butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-{[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- 35 ilamino]metil}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (55 mg, 0,110 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (46 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (27 mg, 43 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 567 [Ca-^ClNaOa + H]+.
5
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30
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40
Ejemplo 463
4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino]adamantilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]adamantilcarbamato de terc-butilo (57 mg, 0,100 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto en bruto (84 mg) en forma de un aceite pardo: ESI MS m/z 619 [CaaH^ClNaOa + H]+.
Ejemplo 464
frans-4-[6-(6-Cianopiridin-3-il)-3-isobutirilquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (47 mg, 0,093 mmol) con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)picolinonitrilo (26 mg, 0,200 mmol) para producir el producto en bruto (47 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 514 [C30H35N5O3 + H]+.
Ejemplo 465
frans-4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4-
ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (102 mg, 0,375 mmol) para producir el producto en bruto (56 mg) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 556 [C30H35CFN3O4 + H]+.
Ejemplo 466
frans-4-[6-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4-
ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenol (58 mg, 0,227 mmol) para producir el producto en bruto (64 mg) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 540 [C30H35F2N3O4 + H]+.
Ejemplo 467
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (34 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (39 mg, 72 %) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 538 [C3oH36ClNaO4 + H]+.
Ejemplo 468
frans-4-[6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(6-bromo-3-isobutirilquinolin-4-
ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,100 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenol (73 mg, 0,253 mmol) para producir el producto en bruto (60 mg) en forma de un solido blanquecino: ESI MS m/z 572 [C30H35O2N3O4 + H]+.
Ejemplo 469
frans-4-[3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (40 mg, 0,087 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,195 mmol) para producir el producto en bruto (46 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 544 [C2sH3iCl2N3O4 + H]+.
Ejemplo 470
frans-4-[3-Acetil-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (47 mg, 0,100 mmol) con 2,6-difluoro-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)fenol (97 mg, 0,382 mmol) para producir el producto deseado (30 mg, 59 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 512 [C28H31F2N3O4 + H]+.
Ejemplo 471
frans-4-[3-Acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-
ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (56 mg, 0,200 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1- il)fenol (47 mg, 0,100 mmol) para producir el producto deseado (35 mg, 65 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 541 [C29H34ClNaO5 + H]+.
Ejemplo 472
frans-4-[6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-3-(3-metilbutanoil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-bromoquinolin-3-il}- 3-metilbutan-1-ona (50 mg, 0,100 mmol) con 2,6-dicloro-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)fenol (42 mg, 0,145 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 587 [C31H37O2N3O4 + H]+.
Ejemplo 473
frans-4-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(3-metilbutanoil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-bromoquinolin-3-il}- 3-metilbutan-1-ona (50 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (56 mg, 0,20 mmol) para producir el producto deseado (42 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 10,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,96-5,91 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,34-2,26 (m, 3H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 4H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 474
frans-4-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)-7-fluoroquinolin-4-ilamino] de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-bromo-7-fluoroquinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (65 mg, 0,128 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (54 mg, 0,192 mmol) para producir el producto deseado (53 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 585 [C31H35CFN3O5 + H]+.
5
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15
20
25
30
35
40
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (48 mg, 0,096 mmol) con TFA (0,40 ml) para producir el producto deseado (17,8 mg, 46 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,16 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 6,966,92 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,37 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, 2H); ESI MS m/z 402 [C25H27N3O2 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 11,38 min.
Ejemplo 81
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (45 mg, 0,085 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (11,3 mg, 31 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,28 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 3H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,12-1,03 (m, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 7,95 min.
Ejemplo 96
5-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(2-cianopirimidin-5-il)-3-
(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (52 mg, 0,100 mmol) con TFA (1 ml) para producir el producto deseado (13,7 mg, 33 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 mHz, CD3OD) 8 9,33 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,34 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,551,45 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H); ESI MS m/z 413 [C24H24N6O + H]+; HPLC 94,9% (AUC), fR = 9,67 min.
Ejemplo 116
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3- (cidopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (45,3 mg, 0,086 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (21,3 mg, 58 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6 9,16 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J 5 = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,36 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,72
1,53 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 2H), 1,14-1,05 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [C26H27N5O + H]+; HPLC 96,0% (AUC), fR = 8,89 min.
Ejemplo 119
10 5-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il}tiofeno-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(5-cianotiofen-2-il)-3-
15 (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (24 mg, 0,047 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (13,2 mg, 32 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 mHz, CD3OD) 6 9,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,27-1,21 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H); ESI MS m/z 417 [C24H24N4OS + H]+; HPLC 95,1 % (AUC), fR = 10,32 min.
20
Ejemplo 156
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
25
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (26,2 mg, 0,049 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (17 mg, 79 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 9,14 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,85 (s, 30 1H), 2,36 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 1,75-1,51 (m, 4H), 1,20 (s, 2H), 1,11 (s, 2H); ESI MS m/z
438 [C25H25F2N3O2 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 8,70 min.
35
Ejemplo 157(a)
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (25,7 mg, 0,045 mmol) con TFA (2 ml) para producir 40 el producto deseado (8,8 mg, 42 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H rMn (500 MHz, CD3OD) 6 9,14 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,37 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,641,52 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H); ESI MS m/z 470 [C25H25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 94,9% (AUC), fR = 10,74 min.
Ejemplo 157(b)
Diclorhidrato de {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Una solucion de {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (9,1 mg, 0,019 mmol) en metanol (10 ml) se trato con HCl 1 N (2 ml) y la mezcla se concentro y se seco para obtener la sal deseada (7,7 mg, 77 %) en forma de un solido blanquecino: Yl RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,38 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s a, 2H), 2,86 (s a, 1H), 2,54-2,48 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 2H),1,87-1,79 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 4H); ESI MS m/z 470 [C25H25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 95,0% (AUC), fR = 10,79 min.
Ejemplo 160
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(2,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(2,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (57 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (10,8 mg, 23 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,23 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H); ESI MS m/z 470 ^25^5^302 + H]+; HPLC 96,4% (AUC), fR = 10,67 min.
Ejemplo 179
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (20 mg, 0,036 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (14,5 mg, 32 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 mHz, CD3OD) 8 9,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,36 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,68 (c, J = 10,6 Hz, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 2H); ESI MS m/z 454 [C25H25CFN3O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 10,52 min.
Ejemplo 212
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(piridin-4-il)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(piridin-4-il)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado
(14,9 mg, 39 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,26 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 4,31 (s a, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,41 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H); ESI MS m/z 387 [C24H26N4O + H]+; HPLC 95,0% (AUC), fR = 5 8,34 min.
10
Ejemplo 213
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(1H-pirazol-4- il)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (17 mg, 0,036 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (6,1 mg, 45 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,30 (s a, 1H), 8,54 (s a, 15 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,44 (s, 2H), 2,24 (d, J = 11,1
Hz, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,67 (s a, 2H), 1,35-1,19 (m, 6H); ESI MS m/z 376 [C22H25N5O + H]+; HPLC 97,6 % (AUC), fR = 9,39 min.
Ejemplo 133
20 Ciclopropil[4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il]metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- 25 il)(ciclopropil)metanona (47 mg, 0,113 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,220 mmol) para producir el producto deseado (23,5 mg, 45 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,81 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,95 (s, 6H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,95 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H); ESI MS 30 m/z 460 [C28H33N3O3 + H]+; HPLC 95,9% (AUC), fR = 9,74 min.
35
Ejemplo 276
[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (35 mg, 0,084 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)fenol (42 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (29,1 mg, 70 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 40 MHz, CDCl3) 8 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1 H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,54 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,01-1,83 (m, 3H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H); ESI MS m/z 494 [C2sH32ClN3O3 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,51 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (25 mg, 0,060 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (21 mg, 0,120 mmol) para producir el producto deseado (16,3 mg, 59 %) en forma de un s6lido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,74 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,70 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,43 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,00-1,84 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 2H); ESI MS m/z 464 [C27H30ClN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,38 min.
Ejemplo 347
[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,072 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (22,3 mg, 64 %) en forma de un s6lido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H); 3,53 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 1,96 (d, J =10,0 Hz, 3H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [C27H29CFN3O2 + H]+; HPLC 98,0% (AUC), fR = 10,47 min.
Ejemplo 353
Ciclopropil[4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}-6-(3-etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-il]metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,072 mmol) con 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (40 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (14,3 mg, 42 %) en forma de un s6lido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,03 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,44 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,02-1,83 (m, 3H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,26 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H); ESI MS m/z 474 [C29H35N3O3 + H]+; HPLC 96,9% (AUC), fR = 10,59 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,139 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (39 mg, 0,153 mmol) para producir el producto deseado (30 mg, 44 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (p, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 3,26-3,17 (m, 3H), 2,80 (s, 6H), 2,66-2,53 (m, 1H), 1,96 (d,J= 11,2 Hz, 3H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,371,22 (m, 8H); ESI MS m/z 480 [C28H31F2N3O2 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR = 10,24 min.
Ejemplo 187
Ciclopropil(4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (42 mg, 0,097 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (36 ml, 0,146 mmol) para producir el producto deseado (26 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,82 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19- 7,97 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J =8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,61 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 3,48-3,36 (m, 1 H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,982,84 (m, 5H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,11-1,73 (m, 5H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34-1,23 (m, 6H); ESI MS m/z 474 [C29H35N3O3 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR = 9,95 min.
Ejemplo 250
[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,116 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (49 mg, 0,173 mmol) para producir el producto deseado (33 mg, 56 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 19,9, 7,2 Hz, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,03 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,11 1 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI MS m/z 508 [C2gH34ClN3O3 + H]+; HPLC 97,0% (AUC), fR = 10,04 min.
Ejemplo 269
[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (39 mg, 0,090 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (30 mg, 0,108 mmol) para producir el producto deseado (27 mg, 60 %) en forma de un solido pardo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,81 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 11,6,
2,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,27-3,13 (m, 3H), 2,78 (s, 5H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,95 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,41-1,19 (m, 8H), 0,90 (s, 1H); ESI MS m/z 496 [C28H31CFN3O2 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fp = 10,58 min.
Ejemplo 155
[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)quinolin-3-il] (ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 8-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il]-2,8-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,097 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (18 mg, 38 %) en forma de un solido verde: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,79 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,08 (s, 2H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 7H), 1,37-1,16 (m, 8H); ESI MS m/z 492 [C2sH30ClN3O3 + H]+.
Ejemplo 165
{4-(c/s-4-Aminociclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar c/s-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (43 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (20 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,26 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,17 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,10-1,93 (m, 4H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fp = 9,93 min.
Ejemplo 180
[4-(c/s-4-Aminociclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar c/s-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (51 mg, 0,095 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (25 mg, 52 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (30o MHz, CD3OD) 8 9,27 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,16 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,09-1,97 (m, 5H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,201,10 (m, 2H); ESI MS m/z 438 [C25H25F2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 5,12 min.
Ejemplo 177
Ciclopropil[6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il]metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar [6-bromo-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3- il](ciclopropil)metanona (47 mg, 0,121 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (45 mg, 0,182 mmol) para producir el producto deseado (33 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,17 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,26-1,17 (m, 2H), 1,17-1,08 (m, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; HPLC (AUC), fR = 9,78 min.
Ejemplo 249
6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar [6-bromo-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinolin-3- il](ciclopropil)metanona (63 mg, 0,160 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (68 mg, 0,240 mmol) para producir el producto deseado (30 mg, 40 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,17 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,20 (d, J= 9,4 Hz, 2H), 2,93-2,68 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,31 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H), 1,17-1,05 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C26H2sClN3O3 + H]+; HPLC 96,4% (AUC), fR = 9,24 min.
Ejemplo 185(a)
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (45 mg, 0,101 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (34 mg, 0,121 mmol) para producir el producto deseado (28 mg, 53 %) en forma de un cristal amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,39 (s, 0,5H), 9,28 (s, 0,5H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,17 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 3,99 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 3,72-3,52 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 3H), 2,98-2,81 (m, 1H), 2,59-1,75 (m, 9H), 1,48-1,34 (m, 6H), 1,31-1,13 (m, 4H); ESI MS m/z 522 [C30H36ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC),
5
10
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40
tR = 7,67 min.
A {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (18 mg, 0,34 mmol) se anadio HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se concentro para producir el producto deseado (15 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 9,43-9,36 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,22 (m, 3H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,45 - 3,22 (m, 4H), 2,98-2,81 (m, 1H), 2,59-1,75 (m, 9H), 1,45 - 1,22 (m, 10H); ESI MS m/z 522 [Cac^ClNaOa + H]+; HPLC 95,2% (AUC), tR = 10,26 min.
Ejemplo 192
{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (65 mg, 0,146 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (38 mg, 0,219 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 33 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 9,29 (s, 0,5H), 9,20 (s, 0,5H), 8,38 (s, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 0,5H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 0,5H), 7,58-7,48 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 9,5, 8,5 Hz, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,45-3,15 (m, 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,45 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 4H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,38 (c, J= 7,4 Hz, 6H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 2H); ESI MS m/z 492 [C2gH34ClN3O2 + H]+; HPLC 97,5% (AUC), tR = 4,53 min.
Ejemplo 193
Ciclopropil{4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,130 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (34 mg, 0,136 mmol) para producir el producto deseado (40 mg, 60 %) en forma de un cristal amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 9,26 (s, 0,5H), 9,17 (s, 0,5H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,96 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 3,64-3,44 (m, 1H), 3,40-3,12 (m, 3H), 2,96-2,76 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,24 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,14-1,83 (m, 4H),
1,73 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 1,46-1,30 (m, 6H), 1,26-1,07 (m, 4H); ESI MS m/z 488 [C30H37N3O3 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), tR = 6,24 min.
5
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40
Ejemplo 311
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[c/s-4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(cidopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[c/s-4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (31 mg, 0,070 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (14,1 mg, 39 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,25 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,77 (s, J = 12,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,23 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,22 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,09-1,85 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,24-1,17 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 2H); ESI MS m/z 522 [Cat^ClNaOa + H]+; HPLC 98,3% (AUC), fR = 11,07 min.
Ejemplo 314
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (31 mg, 0,070 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,015 mmol) para producir el producto deseado (19,7 mg, 54 %) en forma de un solido pardo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,12 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,41 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,23-1,16 (m, 2H), 1,15-1,04 (m, 2H); ESI MS m/z 522 [Csc^ClNsOs + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 11,05 min.
Ejemplo 201
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (63 mg, 0,156 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (53 mg, 0,187 mmol) para producir el producto deseado (33 mg, 44 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,51 (s, J = 10,3 Hz, 3H), 2,46 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,90 (s, 1H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,241,17 (m, 2H), 1,14-1,07 (m, 2H); ESI MS m/z [C27H30ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,32 min.
Ejemplo 270
5
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30
35
40
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,120 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (49 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (29 mg, 51 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,13 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02-7,83 (m, 2H), 7,56-7,37 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,89-2,74 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,05 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 1,65-1,47 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,24-1,16 (m, 2H), 1,16
1,02 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H); ESI MS m/z (C26H27CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,14 min.
Ejemplo 215
{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[2-(piperazin-1-il)etilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-{2-[6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]etil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,073 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (23 mg, 35 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8
10,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,68 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 4H), 1,11-0,97 (m, 4H); ESI MS m/z 451 [C25H2/ClN4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,32 min.
Ejemplo 243
6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(piperidin-4-ilmetilamino)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-{[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]metil}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (27 mg, 0,047 mmol) con TFA (1 ml) para producir el producto deseado (11 mg, 21 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,24 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,99 (s, J = 23,2 Hz, 5H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,07 (td, J = 13,0, 2,9 Hz, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,13 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,29-1,21 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 2H); ESI MS m/z 466 [C26H2sClN3O3 + H]+; HPLC 97,7% (AUC), fR = 8,47 min.
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,120 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (51 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (22 mg, 37 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,18 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,86 (s, 7H), 2,46 (s, 2H), 2,21 (s, 2H),
1,73 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 1,28-1,06 (m, 4H); ESI MS m/z [C28H32ClNaO3 + H]+; HPLC 97,5% (AUC), fR = 10,92 min.
Ejemplo 262
Diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxi-6-motoxifenil)quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-
ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(3- metilbutanoil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (42 mg, 0,072 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (15,4 mg, 44 %) en forma de un solido amarillo: ~H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,17 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H) 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H); ESI MS m/z 482 [C27H32ClNaO3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,22 min.
Ejemplo 263
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (45 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,135 mmol) para producir el producto deseado (32 mg, 58 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,85 (s, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,31 (s, 2H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,31-1,18 (m, 4H); ESI MS m/z 498 [C27H2gCl2NaO2 + H]+; HPLC 96,9% (AUC), fR = 11,50 min.
Ejemplo 266
Ciclopropil(4-((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (52 mg, 0,120 mmol) con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (45 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (17 mg, 31 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2, Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,84 (s, 7H), 2,43 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,18-1,07 (m, 2H); ESI MS m/z 460 [C28H33N3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,86 min.
Ejemplo 280
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,068 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (30 mg, 0,106 mmol) para producir el producto deseado (21,5 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,76 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,54 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,06-1,81 (m, 7H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H); ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR = 10,70 min.
Ejemplo 283
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,068 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (27 mg, 0,099 mmol) para producir el producto deseado (24,3 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,79 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06-7,96 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 11,7,
2,2 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,28-3,15 (m, 6H), 3,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 5H), 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 2H); ESI MS m/z 508 [C29H31CFN3O2 + H]+; HPLC 98,1% (AUC), fR = 10,69 min.
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (26 mg, 0,059 mmol) con 2-fluoro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (32 mg, 0,118 mmol) para producir el producto deseado (15,4 mg, 52 %) en forma de un solido gris: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,78 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,23-7,04 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,54 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,28-3,11 (m, 6H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,20-1,89 (m, 7H), 1,80-1,58 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H).
Ejemplo 313
Ciclopropil{6-[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil]piperidin-1-il}quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,068 mmol) con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenol (36 mg, 0,140 mmol) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,80 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 7H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H); ESI MS m/z 540 [C30H32F3N3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,16 min.
Ejemplo 309
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[(3-amino)adamantilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-4-ilamino]adamantilcarbamato de terc-butilo (62 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (26 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN(300 MHz, CD3OD + Acido acetico-d4) 8 9,20 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3 H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,05 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,92-1,55 (m, 12H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H); ESI MS m/z 518 [C30H32ClN3O3 + H]+; HPLC 96,0 % (AUC), tR = 9,59 min.
Ejemplo 315
6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{[frans-4-
(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il)(cidopropil)metanona (58 mg, 0,135 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4- 5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (57 mg, 0,202 mmol) para producir el producto deseado (30 mg, 44 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-d4) 6 9,25 (s, iH), 8,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,83 (s, J = 13,2 Hz, 6H), 2,15 (s, 4H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,73-1,48 (m, 2H), 1,43-1,08 (m, 7H); ESI MS m/z 508 ^s^ClNaOa + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 10,37 min.
10
Ejemplo 325
Ciclopropil[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{[frans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il]metanona
15
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{[frans-4-
(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (66 mg, 0,153 mmol) con 2,6-dicloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,230 mmol) para producir el producto deseado (38 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-d4) 6 9,24 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,7 Hz, 20 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 3,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,2
Hz, 6H), 2,15 (t, J = 11,3 Hz, 4H), 2,01-1,74 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 21,6, 12,1 Hz, 2H), 1,46-1,07 (m, 7H); ESI MS m/z 512 [C28H31Cl2N3O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 10,65 min.
Ejemplo 327
25 6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{[frans-4-(dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{[frans-4-
30 (dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,134 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,201 mmol) para producir el producto deseado (19 mg, 29 %) en forma de un solido amarillo: 1H rMn (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-d4) 6 9,24 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,15 (s, 4H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,72-1,51 (m, 2H), 1,43-1,10 (m, 7H); ESI MS m/z 496 35 [C28H31ClN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,39 min
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-
{(dimetilamino)metil}cidohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,135 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (57 mg, 0,203 mmol) para producir el producto deseado (21 mg, 30 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-cfo) 6 9,23 (s, iH), 8,42 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,03 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,38 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 2,09-1,89 (m, 4H), 1,79-1,58 (m, J = 24,6, 11,7 Hz, 2H), 1,38-1,09 (m, 7H); ESI MS m/z 508 ^s^ClNaOa + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 10,38 min.
Ejemplo 332
{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3- il](ciclopropil)metanona (30 mg, 0,065 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (34 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (20,3 mg, 62 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6
8,73 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74-3,71 (m, 3H), 3,53 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,26-3,15 (m, 2H), 2,59-2,46 (m, 4H), 2,38 (d, J =
6,7 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H); ESI MS m/z 506 [C29H32ClN3O3 + H]+; HPLC 98,0% (AUC), fR = 10,44 min.
Ejemplo 334
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,065 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (42 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (20 mg, 57 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 8,73 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,55 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 5H), 2,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,07-1,90 (m, 3H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H); ESI MS m/z 536 [C30H34ClN3O4 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,57 min.
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (38 mg, 0,090 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,133 mmol) para producir el producto deseado (39 mg, 86 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,26 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 1,23-1,00 (m, 4H); ESI MS m/z 502 ^g^aClNaOa + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,69 min.
Ejemplo 345
Ciclopropil[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}quinolin-3-il]metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]fenilamino}quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (44 mg, 0,104 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (45 mg, 0,156 mmol) para producir el producto deseado (38 mg, 73 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-d4) 8 9,26 (s, 1H), 7,99 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (s, J = 9,9 Hz, 3H), 7,25 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 1,17-1,01 (m, 4H); ESI MS m/z 506 [C2sH25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 94,4% (AUC), fR = 11,19 min.
Ejemplo 342
{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilamino]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (24 mg, 0,054 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilboronico (26 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (22 mg, 83 %) en forma de un solido pardo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,24 (s, 4H), 3,07 (s, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,34 (d, J = 14,5 Hz, 4H),
2,02 (s, 4H), 1,73-1,51 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 2H), 1,15-1,02 (m, 2H); ESI MS m/z 490 [C29H32ClN3O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR= 10,90 min.
Ejemplo 343
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilamino]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (25 mg, 0,150 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (20 mg, 67 %), en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,14 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,38 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 1,99 (s, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 2H), 1,13-1,06 (m, 2H); ESI MS m/z 520 [Cac^ClNaOa + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,99 min.
Ejemplo 349
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3 -il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,066 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 67 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,77 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,93-2,47 (m, 10H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H); ESI MS m/z 523 [C29H32CFN4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,14 min.
Ejemplo 350
{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,065 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilboronico (26 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (19 mg, 57 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,76 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 3,55 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,81-2,50 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,921,81 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H); ESI MS m/z 505 [C2gH3aClN4O4 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR =
10,01 min.
Ejemplo 351
5
10
15
20
25
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35
40
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (102 mg, 0,225 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (42 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (16,8 mg, 48 %) en forma de un solido pardo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,76(2, 1H), 8,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08-8,00 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,57 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,79-2,52 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H); ESI MS m/z 535 [C30H35ClN4Oa + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,13 min.
Ejemplo 108
5-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-3-isobutirilquinolin-6-il}picolinonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar frans-4-[6-(6-cianopiridin-3-il)-3-isobutirilquinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (47,7 mg, 0,093 mmol) con acido clorhndrico 6 N (3 ml) para producir el producto deseado (20,8 mg, 54 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,13-9,11 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J =
3,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,40 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ESI MS m/z 414 [C25H27N5O + H]+; HPLC 98,3 % (AUC), fR = 7,96 min.
Ejemplo 205
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- isobutirilquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (56 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (28 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,39 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,71 (c, J = 10,5 Hz, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 6H), ESI MS m/z 456P25H27CFN3O2 + H]+; HPLC 98,1% (AUC), fR= 10,69 min.
Ejemplo 214
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
5
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Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin- 4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (64 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (10,8 mg, 36 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,97 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,00 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 2H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,38 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,69 (c, J = 10,4 Hz, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ESI MS m/s 440 [C25H27F2N3O2 + H]+; HPLC 95,0 % (AUC), fR = 10,50 min.
Ejemplo 219
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il]-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (39 mg, 0,072 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (15,4 mg, 41 %) en forma de un solido amarillo: rH RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,05 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,44 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ESI MS m/z 438 [C25H2sClN3O2 + H]+; HPLC 96,5% (AUC), fR = 9,19 min.
Ejemplo 225(a)
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin- 4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (60 mg, 0,100 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (20,3 mg, 43 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,98 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,40 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,20 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 1,73 (c, J = 11,1 Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 6H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,95 min.
Ejemplo 225(b)
Diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
A una suspension de 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1- ona (3,0 g, 6,4 mmol) en THF (50 ml) se anadio HCl 3 M (30 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y el precipitado se filtro para producir el producto deseado (4,7 g, 92 %) en
forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,18 (s a, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (s a, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 2,52 (s a, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H)" 1,75-1,62 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ESI MS m/z 472 [C25H27CI2N3O2 + H]+.
5 Ejemplo318
1-{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
10 Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}-2-metilpropan-1-ona (30 mg, 0,068 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (17 mg, 0,100 mmol) para producir el producto deseado (18,9 mg, 56 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 3H), 3,23-3,1 (m, 6H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,11-1,93 (m, 7H), 1,74-1,62 (m, 15 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESI MS m/z 492 [C2gH34ClN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,93 min.
Ejemplo 323
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona
20
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}-2-metilpropan-1-ona (30 mg, 0,068 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (27 mg, 0,102 mmol) para producir el producto deseado (27,4 mg, 79 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H 25 RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,54-3,42 (m, 3H), 3,38-3,33 (m, 4H), 3,21-3,1 (m, 4H), 2,15-2,06 (m, 5H), 1,99 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H); ESI MS m/z 510 [C29H33CFN3O2 + H]+; HPLC 97,7% (AUC), tR = 11,07 min.
30 Ejemplo 240
Diclorhidrato de 2-cloro-4-{4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il}-6-metoxifenol
35 Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar W1-[6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il]-W4,W4- dietilciclohexano-1,4-diamina (40 mg, 0,088 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (50 mg, 0,176 mmol) para producir, despues de tratamiento con HCl 1 M, el producto deseado (24,5 mg, 50 %) en forma de un solido pardo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe+D2O) 8 8,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,44-8,32 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,27 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 3H), 3,46 (d, J = 11,4 Hz, 5H), 3,28-3,03 (m, 5H), 40 2,38 (s, 2H), 2,27 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 3H), 1,33-1,23 (m, 6H); ESI MS
5
10
15
20
25
30
35
40
m/z 532 [C27H34CIN3O4S + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,49 min.
Ejemplo 245
2-Cloro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il]-6-metoxifenol
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{1-[6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il]piperidin-4-il}- W,W-dimetiletanamina (35 mg, 0,079 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (22,6 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
4,00 (s, 3H), 3,71 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,49-3,42 (m, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,101,90 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESI MS m/z 518 [C26H32ClN3O4S + H]+; HPLC 98,8 % (AUC), fR = 10,97 min.
Ejemplo 246
2-Cloro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il]fenol
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{1-[6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-il]piperidin-4-il}- W,W-dimetiletanamina (35 mg, 0,079 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (26 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (9,4 mg, 24 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RmN (500 MHz, CD3OD) 8 9,23 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24-8,13 (m, 2H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESI MS m/z 488 [C25H30ClN3O3S + H]+; HPLC >99% (AUC), fR= 10,84 min.
Ejemplo 256
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (46 mg, 0,085 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (19,4 mg, 51 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6+D2O) 8 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,26 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); ESI MS m/z 444 [C23H23ChN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,70 min.
Ejemplo 258
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}etanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-acetil-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,059 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (14,2 mg, 59 %) en forma de un solido amarillo: ’h RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,98 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,41 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H); ESI MS m/z 412 [C23H23F2N3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 8,13 min.
Ejemplo 259
1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[3-acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (35 mg, 0,065 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (13,6 mg, 48 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,95 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,70 (s, J = 6,3 Hz, 3H), 2,41 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H); ESI MS m/z 440 [C24H26ClN3O3 + H]+; HPLC 97,6% (AUC), fR = 8,45 min.
Ejemplo 303
1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}etanona (42 mg, 0,100 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (57 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (21,5 mg, 43 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 6H); ESI MS m/z 496 [C2sH34ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,50 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}etanona (30 mg, 0,072 mmol) con acido 3-cloro-4-hidroxifenilbor6nico (34 mg, 0,200 mmol) para producir el producto deseado (19,7 mg, 59 %) en forma de un s6lido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,95 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,22 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,88-1,65 (m, 4H), 1,41-1,30 (m, 6H); ESI MS m/z 466 [C27H32ClNaO2 + H]+; HPLC 97,7% (AUC), (r = 10,44 min.
Ejemplo 305
1-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3-il]etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-
3-il)etanona (17,7 mg, 0,045 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (28 mg, 0,100 mmol) para producir el producto deseado (10,4 mg, 49 %) en forma de un s6lido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,76 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,48 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,01-1,85 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 2H); ESI MS m/z 468 [C26H30ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), (r = 10,12 min.
Ejemplo 321
1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}etanona (30 mg, 0,072 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (25,4 mg, 71 %) en forma de un s6lido pardo amarillento: 'H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,80 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,49 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,24-3,12 (m, 6H), 3,02 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,13-1,96 (m, 7H), 1,77-1,62 (m, 2H); ESI MS m/z 494 [C28H32ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), (r = 10,45 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}etanona (30 mg, 0,072 mmol) con 2-doro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (41 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (19,4 mg, 56 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,81 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,38-3,33 (m, 4H), 3,23-3,13 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 5H), 2,00 (d, J =
11,1 Hz, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H);ESI MS m/z 482 ^27^9^302 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,36 min.
Ejemplo 267
Diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminociclohexilaminoi-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3-(3- metilbutanoil)quinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (36 mg, 0,061 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (10,4 mg, 35 %) en forma de un solido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,16 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,36-2,21 (m, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,05 (d, J= 6,6 Hz, 6H); ESI MS m/z 486 [C26H2gCl2NaO2 + H]+; HPLC 98,2% (AUC), fR = 10,02 min.
Ejemplo 348
1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-( frans-4-
(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-ona (13 mg, 0,030 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (21 mg, 0,075 mmol) para producir el producto deseado (8,8 mg, 58 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,94 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7,
1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s, 1 H), 2,53 (s, 6H), 2,42 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,14 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,72-1,53 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H); ESI MS m/z 510 [C29Ha6ClNaOa + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,38 min.
Ejemplo 284
{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
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Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar frans-4-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (cidopropanocarbonil)-7-fluoroquinolin-4-ilamino]ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (53 mg, 0,091 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (30 mg, 48 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,23 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,39 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 2H), 1,31-1,09 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H27CFN3O3 + H]+; HPLC 98,1% (AUC), fR = 8,84 min.
Ejemplo 294
Ciclopropil{6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7-fluoroquinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7- fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (43 mg, 0,099 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,149 mmol) para producir el producto deseado (14 mg, 29 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,27 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,27 (s, J = 6,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 5H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,43 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,88-1,64 (m, 4H), 1,35-1,13 (m, 4H), ESI MS m/z 484 [C27H28F3N3O2 + H]+; HPLC 98,3% (AUC), fR = 8,83 min.
Ejemplo 295
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7-fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[frans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]-7- fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (38 mg, 0,087 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (35 mg, 0,131 mmol) para producir el producto deseado (39 mg, 90 %) en forma de un solido verde: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,19 (s, 1H), 8,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (dt, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,42 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,22-1,07 (m, 5H); ESI MS m/z 500 [C27H28CF2N3O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), fR = 9,21 min.
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Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar [4-cloro-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il](ciclopropil)metanona (18 mg, 0,046 mmol) con 2-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (20 mg, 0,067 mmol) para producir el producto deseado (10 mg, 45 %) en forma de un solido amarillo pardusco claro: rH RMN (300 MHz, CD3OD + Acido acetico-da) 8 8,99 (s, 1H), 8,26-8,10 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, J = 10,1 Hz, 3H), 2,89 (s, 6H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 2H), 0,83-0,73 (m, 2H); ESI MS m/z 487 [C2gH2/ClN2O3 + H]+; HPLC 96,5% (AUC), fR = 12,01 min.
Ejemplo 715
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((trans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,30 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (95 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (53 mg, 35 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO - d6) 8 10,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,88 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 3H), 1,17 -
1,01 (m, 5H). ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,70 min.
Ejemplo 716
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-
1-ona
A una solucion de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)propan-1-ona (3,75 g, 7,49 mmol) en metanol (150 ml) y diclorometano (150 ml) se anadio HCl (1,25 M en metanol, 30 ml, 37,5 mmol). La solucion se dejo en agitacion durante 5 min, despues se concentro a presion reducida. El solido resultante se trituro con diclorometano (25 ml), despues se seco al vacfo a 85 °C para producir el producto deseado (4,1 g, 95 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,51 (s a, 1H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,45 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). APCI MS m/z 500 [C2/H31Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,99 min.
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((trans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,30 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- 5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (90 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (41 mg, 28 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO -da) 8 10,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 3,13 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,87 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 5H). ESI MS m/z 484 [C27H31CFN3O2 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 8,36 min.
10
Ejemplo 754
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
15
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((trans-4- (dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,31 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (98 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (74 mg, 49 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO - d6) 8 10,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 20 8,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,771 (s, 2H), 4,19 - 4,15 (s a, 1H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H),
2,56 -2,51 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,26 -2,22 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). APCI MS m/z 486 [C26H2gCl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 8,28 min.
Ejemplo 757
25 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((trans-4- 30 (dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,31 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (93 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (81 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO - d6) 8 10,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,13 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 2,39 -2,32 (m, 1H), 2,27 -2,19 (m, 8H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 35 ESI MS m/z 470 [C26H29CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 7,97 min.
5
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15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,30 mmol) con 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (96 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (113 mg, 76 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO - da) 8 11,98 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,09 - 7,88 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,08 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 770
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)propan-1-ona (125 mg, 0,30 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (91 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (89 mg, 62 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO - d6) 8 11,00 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,09 - 7,88 (m, 3H), 7,35 - 7,18 (m, 4H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 3,42 (s, 2H),
3,09 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H). APCI MS m/z 478 [C27H25CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8,10 min.
Ejemplo 939
1-(4-((1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se trato (1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (4,5 g, 8,3 mmol) con una solucion de HCl 3 N para producir el producto deseado (3,6 g, 99 %) en forma de un solido amarillo palido: 1H RMN (500 MHz, D2O) 8 8,93 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,31 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 1,80 (c, J = 12,1 Hz, 2H), 1,50 (c, J = 12,1 Hz, 2H); APCI MS m/z 444 [C23H23Cl2NaO2 + H]+; HPLC 98,3% (AUC), tR = 6,93 min.
Ejemplo 264
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
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Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona (5,0 g, 12 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,9 g, 14,4 mmol) para producir el producto deseado (3,0 g, 52 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 9,84 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86(d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,90 (dt, J = 8,0, 3,0 Hz, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,23 (s, 5H), 2,16 (d, J = 12,6 Hz, 4H), 1,89 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,43 (dt, J = 22,4, 12,6 Hz, 4H), 1,06 (m, 4H); ESI MS m/z 482 [C27H29CFN3O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fp = 4,85 min.
Ejemplo 936
(4-((1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Se trato ((1R,4R)-4-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (5,1 g, 9,2 mmol) con una solucion de HCl en dioxano (275 ml, 4 N). La mezcla se agito durante 8 h a temperatura ambiente, produciendo un precipitado blanquecino. El precipitado se recogio por filtracion al vado y se purifico por titulacion de diclorometano en una solucion de metanol para producir el producto deseado (3,01 g, 62 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, D2O) 8 9,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,27 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,62 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 1,71 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,47 (c, J = 12,1 Hz, 2H), 1,20 (m, 4H); APCI MS m/z 454 [C25H25CFN3O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), fp = 10,64 min.
Ejemplo 942
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona (2,0 g, 5,09 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,2 g, 7,6 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 40 ml) y se burbujeo gas HBr a traves de la suspension hasta que se formo una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con eter dietflico. La mezcla se filtro, se lavo con eter dietflico, y se seco para obtener el producto deseado (3,0 g, 94 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 11,93 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 2,54 (s, 3H). APCI MS m/z 480 [C26H23Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fp = 4,79 min.
Ejemplo 941
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (3,7 g, 8,9 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,8 g, 13,3 mmol) para obtener la base libre. El producto purificado se
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suspendio en diclorometano/metanol (1:1, 40 ml) y se burbujeo gas HBr a traves de la suspension hasta que se formo una solucion. La solucion se concentro a sequedad y el solido resultante se trituro con eter dietilico. La mezcla se filtro, se lavo con eter dietflico, y se seco para obtener el producto deseado (3,1 g, 53 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,34 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,86 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,26 (m, 3H); APCI MS m/z 498 [C27H29Cl2NaO2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 5,08 min.
Ejemplo 420
2,6-Dicloro-4-(4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 6-bromo-N-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-3- (metilsulfonil)quinolin-4-amina (5,6 mg, 13 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (4,4 g, 15 mmol) para obtener el producto deseado (5,3 g, 77 %) en forma de un solido castano: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 8,76 (s, 1H), 8,26 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 2H), 4,15 (tt, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,66 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,25 (c, J = 12,5 Hz, 2H); ESI MS m/z 522 ^a^gChNaOaS + H]+; HPLC 99,8% (AUC), fR = 5,61 min.
Ejemplo 937
1-(4-((1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Se trato (1r,4r)-4-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-il-amino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (5,1 g, 9,2 mmol) con una solucion de HCl en dioxano (75 ml, 4 N). La mezcla se agito durante 20 h a temperatura ambiente, produciendo un precipitado blanquecino. El precipitado se recogio por filtracion al vacfo y se purifico por titulacion de diclorometano en una solucion de metanol para producir el producto deseado (4,7 g, %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, D2O) 8 9,00 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,62 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,34 (tt, J = 11,7,
3,9 Hz, I H), 2,22 (m, 4H), 1,78 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,54 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H); APCI MS m/z 456 [C25H27CFN3O2 + H]+; HPLC 99,3% (AUC), fR = 5,38 min.
Ejemplo 938
1-(4-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Se trato (1R,4R)-4-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de ferc-butilo (8 g, 15 mmol) con una solucion de HCl en dioxano (125 ml, 4 N). La mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente, produciendo un precipitado blanquecino. El precipitado se recogio por filtracion al vacfo y se purifico por titulacion de diclorometano en una solucion de metanol para producir el producto deseado (6,2 g, 81 %) en forma de un solido amarillo palido: 1H RMN (500 MHz, D2O) 8 8,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,58 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (tt, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 2,20 (m, 4H), 1,76 (c, J = 12,8, 2H), 1,52 (c, J = 12,8, Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H); APCI MS m/z 440 [C25H27F2N3O2 + H]+; HPLC 99,7% (AUC), fR = 7,52 min.
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Ejemplo 940
1-(4-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general A, se trato (1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4- ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (6,2 g, 11,5 mmol) con una solucion de HCl 3 N para producir el producto deseado (5,6 g, 95 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,52 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,88 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,64 (c, J = 12,5 Hz, 2H); APCI MS m/z 440 [C24H26ClN3O3 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 5,45 min.
Ejemplo 425
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,4 g, 15 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (5,0 g, 18 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (3,9 g, 53 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo/naranja: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,26 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 5 H), 3,12 (t, J = 5,2 Hz, 5H), 2,92 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,12 (m, 2H); ESI MS m/z 518 [C28H25CFN5O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 8,67 min.
Ejemplo 374
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)etanona (50 mg, 0,13 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (84 mg, 0,29 mmol) para producir el producto deseado (42,9 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,13 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,78 (s, 3 H), 2,41 (s, 6H). ESI MS m/z 480 [C26H23Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,3% (AUC), fR = 10,60 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((frans-4-
((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (32 mg, 0,079 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg, 0,176 mmol) para producirel producto deseado (24,5 mg, 64 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 8,93 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 4,27 -4,20 (m, 1H), 2,80 -2,74 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 -2,63 (m, 9H), 2,37 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,33 - 1,21 (m, 2H). ESI MS m/z 486 [C26H2gCl2NaO2 + H]+; HPLC 97,9% (AUC), fR = 10,81 min.
Ejemplo 379
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((frans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (32 mg, 0,079 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (32 mg, 0,118 mmol) para producir el producto deseado (24,0 mg, 65 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 8,91 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 11,8Hz, 1H), 4,27 -4,18 (m, H), 2,69 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,34 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,99 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,84 -1,74 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,28 -1,17 (m, 2H).ESI MS m/z 470 [C26H29CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,56 min.
Ejemplo 400
2,6-Dicloro-4-(4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 6-bromo-N-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3- (metilsulfonil)quinolin-4-amina (43 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (53 mg, 0,183 mmol) para producir el producto deseado (31,7 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,00 (s, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,74 (s, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,45 (s, 6H). ESI MS m/z 516 [C25H2aCl2NaO2S + H]+; HPLC 94,5% (AUC), fR = 11,57 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)quinolin-3- il)etanona (42,4 mg, 0,10 mmol) con 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (38,4 mg, 0,133 mmol) para producir el producto deseado (28,4 mg, 56 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,17(s, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,27 (s a, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,07 (s a, 4H). ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2NaO2 + H]+; HPLC 95,1% (AUC), fR = 10,81 min.
Ejemplo 447
6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((frans-4-(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 6-bromo-4-((frans-4-
(dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-carbonitrilo (28 mg, 0,075 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (32 mg, 0,113 mmol) para producir el producto deseado (11,9 mg, 35 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 8,46 - 8,40 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,48 -4,38 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,50 -2,39 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H). ESI MS m/z 451 [C25H2/ClN4O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 10,61 min.
Ejemplo 1000
4-(5-((3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato
de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(5-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (66 mg, >99 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 635 [C32H32Cl2N6O4 + H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-(5-((3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,10 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (7,4 mg, 14 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,24 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,06 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 1,24 - 1,08 (m, 4H). ESI MS m/z 535 [C27H24ChN6O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR= 11,54 min.
Ejemplo 496
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
A una suspension de 4-(5-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 0,10 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 400 |jl, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y se precinto el recipiente. Despues, la mezcla se calento en condiciones de irradiacion con microondas a 140 °C durante 30 min. La solucion se dejo enfriar a ta, despues se sometio directamente a cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano). El residuo resultante se disolvio en THF (3 ml) y TFA (2 ml) y se calento a 65 °C durante 16 horas. La mezcla despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, metanol al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (13,0 mg, 25 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,24 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,05 (t, J= 5,2 Hz, 4H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 1,24 - 1,08 (m, 4H). ESI MS m/z 519 [C27H24CFN6O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fp = 11,34 min.
Ejemplo 1165
4-(4-((3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato
de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 58 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 622 [C32H33ChN5O4 + H]+
Ejemplo 511
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-(4-((3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (36 mg, 0,058 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (21,5 mg, 41 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,48 (s a, 1H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,39 (s a, 2H), 4,68 - 4,58 (m, 1H), 3,57 (dt, J = 13,2, 3,8 Hz, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 2,88 (s a, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 4H), 1,41-1,10 (m, 4H). ESI MS m/z 522 [C2/H25Cl2N5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,75 min.
Ejemplo 1166
(frans-4-((6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-isobutirilquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (frans-4-((6-bromo-3-isobutirilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (77 mg, >99 %) en forma de un aceite pardo viscoso. ESI MS m/z 568 [Ca-iHaaClNaOs + H]+
Ejemplo 502
1-(4-((frans-4-Aminociclohexil)amino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar (frans-4-((6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- isobutirilquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (0,10 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (16,6 mg, 35 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 8,96 (s, 1h), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,6,2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,3 6 - 2,32 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). ESI MS m/z 468 [C26H30ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,34 min.
Ejemplo 1167
4-(4-((6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-
carboxilato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (60 mg, 99 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 606 [C32H33CFN5O4 + H]+
Ejemplo 520
4-(4-((6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-
carboxilato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-(4-((6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (60 mg, 0,099 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (25,2 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,94 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 3,12 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,70 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,02 - 0,95 (m, 4H). ESI MS m/z 506 [C27H25CFN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,41 min.
Ejemplo 1168
4-(4-((6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de
ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 4-(4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 0,10 mmol) con acido (3-cloro-4- hidroxifenil)boronico (34 mg, 0,20 mmol) para producir el producto deseado (62 mg, >99 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 588 [C32H34ClNsO4 + H]+
Ejemplo 519 ALB 150143
(6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-(4-((6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,10 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (27 mg, 55 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 -7,22 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 -4,14 (m, 1H), 3,06 -2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 4H). ESI MS m/z 488 [C2/H26ClN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,30 min.
Ejemplo 1169
(frans-4-((3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (frans-4-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-
il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (46 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (38 mg, 72 %) en forma de un solido pardo claro. ESI MS m/z 528 [C28H31CFN3O4 + H]+
Ejemplo 527
1-(4-((frans-4-Aminociclohexil)amino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
A una suspension de (frans-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (38 mg, 0,072 mmol) en THF (3 ml) se anadio agua (2 ml) y HCl acuoso 6 N (2 ml). La solucion resultante se calento a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, metanol al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (18,1 mg, 59 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 8 9,12 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,51 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,87 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H). ESI MS m/z 428 [C23H23CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,43 min.
Ejemplo 1170
(frans-4-((3-Butiril-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (frans-4-((6-bromo-3-butirilquinolin-4-
il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (47 mg, 0,16 mmol) para producir el producto deseado (35,2 mg, 61 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 572 [C30H35Cl2N3O4 + H]+
Ejemplo 535
1-(4-((frans-4-Aminociclohexil)amino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona
A una suspension de (frans-4-((3-butiril-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc- butilo (35,2 mg, 0,061 mmol) en THF (3 ml) se anadio agua (2 ml) y Hcl acuoso 6 N (2 ml). La solucion resultante se calento a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (3,7 mg, 13 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,15 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,53 (s a, 1H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,28 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 472 [C25H2/Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,86 min.
Ejemplo 1171
(frans-4-((3-Butiril-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (frans-4-((6-bromo-3-butirilquinolin-4-
il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 64 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI Ms m/z 556 [C30H35CFN3O4 + H]+
Ejemplo 532
1-(4-((frans-4-Aminociclohexil)amino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona
A una suspension de (frans-4-((3-butiril-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (36 mg, 0,065 mmol) en THF (3 ml) se anadio agua (2 ml) y HCl acuoso 6 N (2 ml). La solucion resultante se calento a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro. El residuo resultante se trituro con
eter dietilico. El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (21,1 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,15 (s, 1H), 8,47(s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,55 (s a, 1H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 -2,49 (m, 2H), 2,26 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,94 -1,74 5 (m, 4H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 456 [C25H27CIFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR =
10,83 min.
10
Ejemplo 1172
(frans-4-((3-Butiril-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (frans-4-((6-bromo-3-butirilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 15 dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo. ESI MS m/z 568 [C31H38CIN3O5 + H]+
20
Ejemplo 529
1-(4-((frans-4-Aminociclohexil)amino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona
A una suspension de (frans-4-((3-butiril-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (36 mg, 0,063 mmol) en THF (3 ml) se anadio agua (2 ml) y HCl acuoso 6 N (2 ml). La solucion resultante 25 se calento a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro. El residuo resultante se trituro con eter dietilico. El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (22 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 8,96 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,24 -4,18 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 3H), 2,37 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 30 2,10 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,74 (m, J = 7,4 Hz, 2H), 1,71 - 1,65 (m, J = 12,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 1,04
(t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 468 [C26H30CIN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,17 min.
35
Ejemplo 530
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)butan-1-ona (43 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (47 mg, 0,16 40 mmol) para producir el producto deseado (21,8 mg, 43 %) en forma de un solido amarillo. 1H RmN (500 MHz, MeOD) 6 9,12 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 6H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 508 [C28H27CI2N3O2 + H]+; HPLC 99% (AUC), fR = 11,22 min.
45
Ejemplo 531
5
10
15
20
25
30
35
40
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)butan-1-ona
A una suspension de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)butan-1-ona (6,5 mg, 0,0082 mmol) en metanol (4 ml) se anadio HCl 2 N en eter (2,0 ml, 4 mmol). La solucion amarilla transparente resultante se concentro para producir el producto deseado en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,35 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 1,81 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 508 [C2sH27Cl2N3O2 + H]+; HPLC 93,5% (AUC), fR = 11,88 min.
Ejemplo 537
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3-il)butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)butan-1-ona (43 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (30,9 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 8 9,35 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (s, J = 2,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI MS m/z 492 [C28H27CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,90 min.
Ejemplo 570
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1- il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (47 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,16 mmol) para producir el producto deseado (33,9 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10,78 (s a, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11,1, 2,0 Hz, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 2,91 - 2,65 (m, 4H), 2,51 - 2,27 (m, 5H), 2,24 - 2,01 (m, 5H), 1,65 - 1,50 (m, 3H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 1,13 - 1,04 (m, 4H). ESI MS m/z 540 [C30H32CF2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,95 min.
Ejemplo 571
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1- 5 il)metil)cidohexil)amino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona (47 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (25,7 mg, 46 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 10,81 (s a, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 2,85 - 2,65 (m, J = 8,1,4,6 Hz, 4H), 2,50 -2,28 (m, 5H), 2,21 -2,04 (m, 5H), 1,65 - 1,50 (m, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,14 -1,04 (m, 4H). ESI MS m/z 556 10 [C30H32Cl2FNaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,19 min.
Ejemplo 587
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
15
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (46 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,16 mmol) para producir el producto deseado (32 mg, 61 %) en 20 forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 -7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H), 4,15 -4,07 (m, 1H), 3,23 -3,15 (m, 4H), 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,87 -2,78 (m, 1H), 2,30 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 6H), 1,87 - 1,78 (m, 1 H), 1,56 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 - 1,14 (m, 4H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). ESI MS m/z 522 [C30H33CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,04 min.
25
Ejemplo 584
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)metanona
30
A una suspension de (6-bromo-4-((frans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (46 mg, 0,10 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar a 35 temperatura ambiente, despues se sometio directamente a cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano). El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para producir el producto deseado (22,1 mg, 41 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,09 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 4H), 2,89 -
5
10
15
20
25
30
35
40
2,78 (m, 3H), 2,31 (d, J = 12,6 Hz, 5H), 2,04 - 1,97 (m, 4H), 1,83 - 1,79 (m, 1H), 1,57 (c, J = 12,3 Hz, 4H), 1,32 - 1,04 (m, 6H). ESI MS m/z 538 [C30H33CI2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,29 min.
Ejemplo 598
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-((frans-4-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona (49 mg, 0,10 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues se sometio directamente a cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano). El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para producir el producto deseado (30,6 mg, 54 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,36 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (s, 2H), 4,53 - 4,49 (s a, 1H), 4,19 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,28 - 3,26 (m, 1H), 3,25 -3,12 (m, 3H), 2,84 (s a, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 3H), 2,20 - 1,97 (m, 4H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,37 -1,18 (m, 6H). ESI MS m/z 568 [C31H35ChN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,42 min.
Ejemplo 627
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-((3-metoxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (49 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (34 mg, 62 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,35 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,51 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,50 (s a, 1H), 4,18 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3 H), 3,22 - 3,13 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 3H), 2,22 - 2,05 (m, 4H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,35 -1,19 (m, 6H). ESI MS m/z 552 [C31H35CFN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,30 min.
Ejemplo 600
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona (47 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
I, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (34 mg, 61 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,13 (s, 1H), 8,34 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,92 -7,87 (m, 1H), 7,63 (s, 2H), 4,59-4,54 (m, 1H), 4,53 -4,47 (m, 1H), 4,17 -4,11 (m, 1H), 3,16 -3,10 (m, 2H), 2,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,33 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 3H), 1,84 (s a, 1H), 1,59 (c, J = 12,2 Hz, 2H), 1,31 - 1,06 (m, 6H). ESI MS m/z 554 [CacjHaaChNaOa + H]+; HPLC >99% (AUC), fR =
II, 1 min.
Ejemplo 631
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((frans-4-((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (25 mg, 0,053 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (27 mg, 0,10 mmol) para producir el producto deseado (17 mg, 60 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (d, J = 11,8, 1H), 4,46 -4,38 (m, 1H), 4,18 -4,10 (m, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 2H), 2,93 -2,78 (m, 3H), 2,70 -2,64 (m, 2H), 2,331 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 2,01 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,71 (m, 1H), 1,56 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,27 - 1,05 (m, 6H). ESI MS m/z 538 [C30H33CFN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,78 min.
Ejemplo 634
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)metanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 6-bromo-4-((frans-4-(((2-
hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (46 mg, 0,10 mmol) con 2,6-dicloro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (30,7 mg, 57 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,87 - 2,78 (m, 3H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,30 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,79 - 1,75 (m, 1H),1,56 (c, J = 12,2 Hz, 2H), 1,30 -1,15 (m, 4H), 1,12 -1,05 (m, 2H). ESI MS m/z 542 ^gHaaC^NaOa + H]+; HPLC >99% (AUC),
5
10
15
20
25
30
35
40
fR = 11,14 min.
Ejemplo 632
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 6-bromo-4-((frans-4-(((2-
hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (40 mg, 0,087 mmol) con 2-cloro-6- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (35 mg, 0,13 mmol) para producir el producto deseado (27 mg, 59 %) en forma de un solido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 3H), 2,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,31 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,75 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 4H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). ESI MS m/z 526 [C29H33CFN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,80 min.
Ejemplo 685
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-((metilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-((frans-4-((metilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (42 mg, 0,10 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, metanol al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener el producto deseado (14,7 mg, 29 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 8 9,35 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,52 (s a, 1H), 2,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83 (s a, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,46 - 2,42 (s a, 2H), 2,05 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,88 (s a, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,36 - 1,19 (m, 6H). ESI MS m/z 498 [C2yH2gCl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,08 min.
Ejemplo 652
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((c/s-4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxiciclohexil)amino)quinolin-3-
il)metanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((c/s-4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (35 mg, 0,078 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (35 mg, 0,12 mmol) para producir el producto deseado (28,8 mg, 70 %) en forma de un
solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,77 (s, 2 H), 2,66 (s, 3H), 2,09 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,23 - 1,13 (m, 2H), 1,14 - 1,05 (m, 2H). ESI MS m/z 528 [C28H31ChN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,70 min.
5
Ejemplo 673
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((c/s-4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxiciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
10
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (6-bromo-4-((c/s-4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (35 mg, 0,078 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (35 mg, 0,13 mmol) para producir el producto deseado (26,7 mg, 67 %) en 15 forma de un solido pardo amarillento. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,14 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,20 -4,12 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,12 - 2,06 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,82 (m, 4H), 1,72 - 1,56 (m, 2H), 1,23 -1,12 (m, 2H), 1,14 -1,05 (m, 2H). ESI MS m/z 512 [C28H31CFN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,47 min.
20 Ejemplo 1173
(frans-4-(4-((3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-
il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
25
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (frans-4-(4-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (45 mg, 0,081 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 45 %) en forma de un solido pardo amarillento. ESI MS m/z 636 [C33H35Cl2N5O4 + H]+
30
Ejemplo 706
Diclorhidrato de (4-((1-(frans-4-aminociclohexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
A una solucion de (frans-4-(4-((3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1- il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (23 mg, 0,036 mmol) en THF (3 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2 ml). La mezcla resultante se calento a 65 °C durante 16 h. La mezcla despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se
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concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa ^lice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio HCl (2 M en eter dietilico, 2,0 ml, 4 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (11,1 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,50 (s a, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,36 (s a, 2H), 4,35 -4,31 (m, 1H), 3,26 -3,17 (m, 1H), 2,97 -2,89 (s a, 1H), 2,28 -2,16 (m, 4H), 2,04 -1,91 (m, 2H), 1,70 -1,58 (m, 2H), 1,33 -1,20 (m, 4H). ESI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 96,0% (AUC), fR = 11,44 min.
Ejemplo 720
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)amino)quinolin-3-il)etanona (19 mg, 0,0448 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (35 mg, 0,12 mmol) para producir el producto deseado (13,9 mg, 61 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 11,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 4,45 (s a, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,14 -2,06 (m, 2H). ESI MS m/z 505 [C28H2sCl2N3O2 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 11,22 min.
Ejemplo 739
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((frans-4-(2-
(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (63 mg, 0,15 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,225 mmol) para producir el producto deseado (7,3 mg, 9,7 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 10,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 5H), 1,23 - 1,12 (m, 2H). ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2NaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,40 min.
Ejemplo 741
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((frans-4-(2-
(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (63 mg, 0,15 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,225 mmol) para producir el producto deseado (37 mg, 51 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 10,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03
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(dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,61 -7,54 (m, 2H), 4,20 -4,11 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,84 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 5H), 1,21 - 1,09 (m, 2H). ESI MS m/z 484 [C27H31CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,13 min.
Ejemplo 1174
4-((trans-4-((3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-
butilo
A una suspension de 4-((trans-4-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (55 mg, 0,10 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues se sometio directamente a cromatograffa en columna (sflice, metanol al 020 %/diclorometano) para producir el producto deseado (50 mg, 80 %) en forma de un solido pardo. ESI MS m/z 627 [C33H40Cl2N4O4 + H]+
Ejemplo 1175
4-((trans-4-((3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar 4-((trans-4-((3-acetil-6-bromoquinolin-4- il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,10 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (41 mg, 0,15 mmol) para producir el producto deseado (66 mg, >99 %) en forma de un solido blanquecino. ESI mS m/z 611 [C33H40CFN4O4 + H]+
Ejemplo 772
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-(piperazin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona
A una solucion de 4-((trans-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,80 mmol) en THF (5 ml) se anadio Hcl acuoso 1 N (4 ml) y la mezcla de reaccion
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se calento a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio HCl (1 M en agua, 2,0 ml, 2 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (19,9 mg, 41 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (s a, 4H), 3,63 - 3,31 (s a, 2H), 3,14 - 3,10 (s a, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 2,18 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,08 (s a, 1H), 1,80 (c, J= 12,4 Hz, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 2H). ESI MS m/z 527 [C2sH32Cl2N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,49 min.
Ejemplo 783
Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4-(piperazin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una solucion de 4-((frans-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)metil)piperazin- 1-carboxilato de ferc-butilo (66 mg, 0,10 mmol) en THF (5 ml) se anadio agua (5 ml) y HCl acuoso 6 N (1,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 2 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 0,5 ml, 3 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (24,2 mg, 41 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,57 -4,53 (s a, 1H), 3,67 (s a, 4H), 3,50 (s a, 2H), 3,17 (s a, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,10 (s a, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 2H). ESI MS m/z 511 [C28H32CFN4O2 + H]+; HPLC 98,3% (AUC), fR = 9,38 min.
Ejemplo 1176
(1-(5-((3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (1-(5-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,15 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (72 mg, 0,25 mmol) para producir el producto deseado (94 mg, 100 %) en forma de un solido pardo. ESI MS m/z 622 [C32H33Cl2NsO4 + H]+
Ejemplo 1177
(1-(5-((3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-
butilo
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Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (1-(5-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,15 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (68 mg, 0,25 mmol) para producir el producto deseado (85 mg, 95 %) en forma de un solido pardo. ESI MS m/z 606 [C32H33CFN5O4 + H]+
Ejemplo 788
Triclorhidrato de 1 -(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una solucion de (1-(5-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de ferc-butilo (94 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) se anadio agua (3 ml) y HCl (6 M en agua, 2 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 4 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con tFa al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (81,2 mg, 85 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,32 (s, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,48 -2,38 (m, 1H).
ESI MS m/z 522 [C2/H25Cl2N5O2 + H]+; HPLC 97,5% (AUC), fR = 10,00 min.
Ejemplo 785
Triclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una solucion de (1-(5-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de ferc-butilo (85 mg, 0,14 mmol) en THF (5 ml) se anadio agua (3 ml) y HCl (6 M en agua, 2 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 3 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se trituro con diclorometano para dar el producto deseado (55 mg, 64 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,31 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 7,18 -7,11 (m, 2H), 4,14 -4,08 (m, 2H), 3,98 -3,86 (m, 2H), 3,83 -
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3,74 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71 -2,60 (m, 1H), 2,47 -2,36 (m, 1H). ESI MS m/z 506 [C27H25CIFN5O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), fR = 9,62 min.
Ejemplo 1178
(1-(5-((3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-
il)(metil)carbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general M, se hizo reaccionar (1-(5-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (98 mg, 0,173 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,275 mmol) para producir el producto deseado (90 mg, 80 %) en forma de un solido pardo. ESI mS m/z 647 [C34H35O2N5O4 + H]+
Ejemplo 804
Triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-
3-il)metanona
A una solucion de (1-(5-((3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin- 3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (90 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) se anadio TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 16 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (12,3 mg, 13 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,37 (s, 1H), 8,31 - 8,19 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 -4,01 (m, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1 H), 2,43 - 2,32 (m, 1H), 1,26 -1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H2/Cl2N5O2 + H]+; HPLC 95,9% (AUC), fR = 10,31 min.
Ejemplo 789
Triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una suspension de (1-(5-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de ferc-butilo (88 mg, 0,155 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (68 mg, 0,25 mmol) y Pd(dppf)Ch (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un solido pardo. Este solido se disolvio en THF (3 ml) y TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 16 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (46,5 mg, 47 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,34 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1 H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 4,17 -4,07 (m, 2H), 3,99 -3,88 (ddd, J = m, 2H), 3,85 -3,76 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,72 -2,61 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,24 - 1,12 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 10,10 min.
Ejemplo 806
Triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una suspension de (1-(5-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc- butilo (80 mg, 0,144 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un solido pardo. Este solido se disolvio en THF (3 ml), agua (2 ml) y HCl (6 M en agua, 2 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 3 h, se enfrio hasta a temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (55,4 mg, 60 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,30 (s, 1H), 8,29- 8,21 (m, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 4,47 (s a, 1H), 3,98 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,63 (s a, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,69 (m, 2H). ESI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,17 min.
Ejemplo 815
Triclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una suspension de (1-(5-((3-acetil-6-bromoquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de terc- butilo (80 mg, 0,144 mmol), 2-doro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (68 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un solido pardo. Este solido se disolvio en THF (3 ml), agua (3 ml) y HCl (6 M en agua, 2 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 4 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (63,2 mg, 70 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,28 (s, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 2H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 4,46 (s a, 1H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,48 -3,37 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,28 -2,24 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,88 -1,70 (m, 2H). ESI MS m/z 520 [Ca2Ha2Cl2N4O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), tR = 9,82 min.
Ejemplo 807
Triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin-
3-il)metanona
A una suspension de (1-(5-((6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)amino)piridin-2-il)piperidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,137 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Ch (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un solido pardo. Este solido se disolvio en THF (3 ml) y TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 16 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (39,6 mg, 43 %) en forma de un solido naranja. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,39 (s, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 2,89 - 2,81 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,24 -1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 561 [C30H29Cl2N5O2 + H]+; HPLC 97,8% (AUC), tR = 10,73 min.
Ejemplo 814
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)etanona
A una suspension de 1-(6-bromo-4-((1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)etanona (80 mg, 0,19 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ^lice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un residuo que se purifico adicionalmente por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El residuo resultante se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (66,2 mg, 60 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,27 (s a, 1H), 8,26 - 8,17 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 5,41 (s a, 1H), 4,25-3,93 (m, 2H), 3,84 -3,32 (m, 2H), 3,21 - 3,03 (m, 3H), 2,82 - 2,78 (s a, 1H), 2,80 (3, 3H), 2,39 (s a, 1H). ESI MS m/z 496 ^25^3^502 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,56 min.
Ejemplo 813
Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una suspension de 1-(6-bromo-4-((1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)etanona (80 mg, 0,19 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (68 mg, 0,25 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2C03 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un residuo que se disolvio en metanol (8 ml) y se anadio HCl (6 M en agua, 1,0 ml, 6 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (69,8 mg, 65 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,28 (s, 1H), 8,26 - 8,17 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,46-5,34 (m, 1H), 4,28 - 3,96 (m, 2H), 3,88 - 3,55 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,68 - 2,33 (m, 1H). ESI MS m/z 480 [C25H23CFN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,44 min.
Ejemplo 943
Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una suspension de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona (3,06 g, 6,51 mmol) en metanol (250 ml) se anadio HCl (1,25 M en MeOH, 25 ml, 31,2 mmol). La suspension resultante se concentro parcialmente, se filtro y se aclaro con acetato de etilo para dar el producto deseado (3,10 g, 88 %) en forma de un solido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,00 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 3,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,40 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 3H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,31 (c, J = 12,8 Hz, 2H). ESI MS m/z 470 [C26H29CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,75 min.
Ejemplo 836
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(1metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
A una suspension de 1-(6-bromo-4-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)etanona (50 mg, 0,116 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un residuo que se disolvio en metanol (4 ml) y se anadio HCl (1,25 M en metanol, 1,0 ml, 1,25 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (18,6 mg, 27 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,26 (s, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 4,70 - 4,61 (m, 1H), 3,68 (d, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,41 - 3,22 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,53 - 2,33 (m, 4H). ESI MS m/z 510 [C26H25Cl2N5O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), tR = 9,46 min.
Ejemplo 864
Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-((dimetil-d6-amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)etanona
A una suspension de 1-(6-bromo-4-((trans-4-((dimetil-d6-amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (273 mg, 0,67 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (289 mg, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0,067 mmol) en dioxano (20 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 2 ml, 2 mmol). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y la mezcla despues se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro. La purificacion por cromatograffa en columna (sflice, metanol al 0-20 %/diclorometano) produjo un residuo que se disolvio en metanol (20 ml) y se anadio HCl (1,25 M en metanol, 8,0 ml, 12 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (245 mg, 75 %) en forma de un solido pardo claro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,54 (s a, 1H), 3,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,10 -2,00 (m, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,36 (c, J = 12,9 Hz, 2H).
ESI MS m/z 492 [C26H23D6ChN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,81 min.
Ejemplo 1179
1-(5-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (46 mg, 0,091 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenol (39 mg, 0,137 mmol) para producir el producto deseado (35 mg, 60 %) en forma de solido amarillo: ESI MS 5 m/z 636, [C3aH35Cl2N5O4 + H]+
Ejemplo 1180
1-(5-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo
10
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (46 mg, 0,091 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (37 mg, 0,137 mmol) para producir el producto deseado (32 mg, 60 %) en forma de solido 15 amarillo: ESI MS m/z 619, [C33H35CFN5O4 + H]+
Ejemplo 1181
1-((1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato
de terc-butilo
20
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-((1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- ilamino)ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,131 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4- 25 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (42 mg, 0,157 mmol) para producir el producto deseado (42 mg, 53 %) en forma de un solido naranja: ESI mS m/z 599, [C31H36CFN4O5 + H]+
Ejemplo 1182
1-((1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-3-metil-1-oxobutan-2- 30 ilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- 35 ilamino)ciclohexilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,131 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (40 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 31
5
10
15
20
25
30
35
%) en forma de solido amarillo: ESI MS m/z 627, [C33H40CIFN4O5 + H]'
Ejemplo 1183
(1r,4r)-4-(3-Acetil-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino)cidohexil(metil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (1r,4r)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 0,126 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,152 mmol) para producir el producto deseado (53 mg, 72 %) en forma de un solido pardo amarillento; ESI MS m/z 580, [C32H3sClN3O5 + H]+
Ejemplo 1184
(1r,4r)-4-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil) quinolin-4-ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (1r,4r)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4- ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 0,126 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (44 mg, 0,151 mmol) para producir el producto deseado (60 mg, 81 %) en forma de un solido pardo amarillento: ESI MS m/z 584, [C31H35Cl2N3O4 + H]+
Ejemplo 487
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar [1-(6-bromo-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona (50 mg, 0,113 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (34 mg, 0,124 mmol) para producir el producto deseado (18 mg, 31 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,08 (s, 1H), 8,07 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 12, 2,0 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 3,66 (t, J = 10 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,62 (t, J = 10 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H); ESI MS m/z 506, [C27H25CFN5O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 14,39 min.
Ejemplo 513
(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)m etanona (60 mg, 0,139 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (48 mg, 0,167 mmol) para producir el producto deseado (25 mg, 35 %) en forma de un solido amarillo verdoso: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,16 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3 H), 2,85 (quint, J = 15,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 7 Hz, 3H) 2,43 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,75 (m, 3H), 1,19 (c, J = 10,5 Hz, 2H), 1,10 (quint, J = 14,5, 2H), ; ESI MS m/z 508, ^s^ClNaOa + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 9,64 min.
Ejemplo 518
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 2-((((1R,4R)-4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin- 4-ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo (40 mg, 0,087 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (29 mg, 0,105 mmol) para producir el producto deseado (15 mg, 32 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,16 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,66 (s, 2H) 2,84 (quint, J =
15.5 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 7 Hz, 2H) 2,35 (s, 3H) 1,98 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,45 (c, J = 11 Hz, 2H) 1,21 (c, J = 16,5 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 4 Hz, 2H), ; ESI MS m/z 533, [CacHaCl^Oa + H]+; HPLC 96,4% (AUC), fR = 12,62 min.
Ejemplo 524
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 2-((((1R,4R)-4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin- 4-ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo (40 mg, 0,087 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (28 mg, 0,105 mmol) para producir el producto deseado (18 mg, 39 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 10,38 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,95 (quint, J= 15,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H) 2,24 (s, 3H) 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,10 (c, J = 12 Hz, 2H), 1,04 (m, 2H),; ESI MS m/z 521, [C29H30CFN4O2 + H]+; HPLC 94,9% (AUC), fR = 12,59 min.
Ejemplo 541
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ((6-bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (40 mg, 0,090 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (31 mg, 0,113 mmol) para producir el producto deseado (11 mg, 24 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 10,70 (s, 1 H), 9,06 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,77 (quint, J = 15 Hz, 1H), 2,13 (s, 6H), 0,86 (m, 4H); ESI MS m/z 508, [C28H24CF2N3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,83 min.
Ejemplo 542
1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Se disolvio (1r,4r)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de terc- butilo (53 mg, 0,096 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), y se eluyo a traves de una columna de intercambio ionico (usando metanol y amoniaco 7 N en metanol) para obtener el producto deseado (11 mg, 25 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,56 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,38 (s, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,30 (s, 3H), ESI MS m/z 454, ^^aClNaOa + H]+; HPLC 99,5% (AUC), fR = 9,99 min.
Ejemplo 558
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento A-2, se trato (1r,4r)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,107 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (8 mg, 16 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H rMn (300 MHz, CD3OD) 8 9,12 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,54 (t, J = 13,5, 2H), 2,35 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 2 H), 1,30 (m, 2H); ESI MS m/z 458, [C24H2aCl2N3O2 + H]+; HPLC 99,2% (AUC), fR= 10,01 min.
Ejemplo 594
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino) quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento A-2, se trato 4-(5-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)pirimidin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,084 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (11 mg, 26 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,29 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,23 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 4,21 (t, J = 10 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 10,5 Hz, 4H) 2,80 (s, 3H); ESI MS m/z 493, [C25H22CFN6O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fp = 9,90 min.
Ejemplo 608
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (80 mg, 0,185 mmol) con 2,6-dicloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (64 mg, 0,222 mmol) para producir el producto deseado (39 mg, 41 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,17 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1H) 3,08 (d, J = 6,5 Hz, 2H) 2,92 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), 2,05 (d, J = 11,5, 3H), 1,81 (c, J = 35,5, 2H) 1,36 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,5, 6H); ESI MS m/z 514, [C2sH33Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fp = 11,33 min.
Ejemplo 620
1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-
ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (64 mg, 0,148 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (60 mg, 0,222 mmol) para producir el producto deseado (18 mg, 24 %) en forma de un solido amarillo verdoso: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,92 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 10,5, 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 14,1, 2,4 Hz, 1H) 4,16 (s, 1H), 3,74 (quint, J =
13,5 Hz, 1H) 2,59 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 2,54 (s, 6H), 2,32 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 12,9, 2H), 1,60 (c, J = 35,5, 2H) 1,22 (m, 8H), ESI MS m/z 498, [C28H33CFN3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fp = 11,15 min.
Ejemplo 641
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)-2-metilpropan-1-ona (80 mg, 0,186 mmol) con 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (84 mg, 0,291 mmol) para producir el producto deseado (58 mg, 61 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,09 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 2,41 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,6, 6H), ESI MS m/z 508, [C2sH27Cl2N3O2 + H]+; HPLC 99,7% (AUC), fp = 11,16 min.
Ejemplo 681
1-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
Se disolvio 1-(5-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc- butilo (52 mg, 0,080 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (40 mg, 79 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1 H RMN (500 MHz, DMSO- de) 8 10,56 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,38 (s, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,30 (s, 3H); ESI MS m/z 454, [C^H^ClNaOs + H]+; HPLC 99,5% (AUC), fp = 9,99 min.
Ejemplo 733
1-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil) quinolin-3-il)etanona
Se disolvio 1-(5-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,132 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vacfo para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (30 mg, 45 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,26 (s, 1H), 8,24 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,04 (m, 2H), 4,54 (s, 1 H), 4,02 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,74 (m, 2H); ESI MS m/z 506, [C27H25CFN5O2 + H]+; HPLC 95,2% (AUC), fp = 10,84 min.
5 Se disolvio 4-(5-(3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (65 mg, 0,106 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (43 mg, 65 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,28 (s, 10 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H),
7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,80 (s, 3H); ESI MS m/z 508, [C25H22Cl2N6O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), tR = 10,10 min.
Ejemplo 753
15 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipirrolidin-1- 20 il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (75 mg, 0,168 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (60 mg, 0,201 mmol) para producir el producto deseado (9 mg, 10 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=
8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,46 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,79 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,38 (c, J= 12,3 Hz, 2H); ESI MS m/z 25 528, [C2sH31Cl2N3O3 + H]+; HPLC 96,4% (AUC), tR = 11,04 min.
Ejemplo 767
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1-
ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (127 mg, 0,295 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (100 mg, 0,354 mmol) para producir el producto deseado (40 mg, 26 %) en forma de un solido 35 amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 5H), 1,80 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,37 (m, 2H); ESI MS m/z 512, [C2sH31Cl2N3O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), tR = 10,49 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (60 mg, 0,139 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,167 mmol) para producir el producto deseado (38 mg, 46 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,83 (c, J = 12,7 Hz, 2H), 1,38 (m, 8H); ESI MS m/z 514, [C2sH33Cl2N3O2 + H]+; HPLC 96,5% (AUC), fR = 10,38 min.
Ejemplo 794
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (113 mg, 0,261 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (100 mg, 0,392 mmol) para producir el producto deseado (80 mg, 53 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,81 (c, J = 11,1 Hz,2H), 1,35 (m, 8H); ESI MS m/z 498, [C28H33CFN3O2 + H]+; HPLC 99,5% (AUC), fR = 10,23 min.
Ejemplo 792
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (70 mg, 0,152 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (63 mg, 0,228 mmol) para producir el producto deseado (11 mg, 17 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (dd, J= 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 12,8, 5,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,17 (m, 7H), 1,83 (m, 3H), 1,38 (c, J = 24,5, 11,3 Hz, 2H); ESI MS m/z 542, [C29H33Cl2N3O3 + H]+; HPLC 99,2% (AUC), fR = 10,19 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (94 mg, 0,204 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (86 mg, 0,306 mmol) para producir el producto deseado (42 mg, 38 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,7 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,43 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,85 (m, 3H), 1,36 (c, J = 15,0, 13,8 Hz, 2H); ESI MS m/z 542, ^gHaaCfeNaOa + H]+; HPLC 99,8% (AUC), fR = 10,12 min.
Ejemplo 810
1-(4-(1R,4R)-4-((3-Aminopiperidin-1-il)metil)ciclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
A una suspension de 1-((1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,173 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (73 mg, 0,260 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,017 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (260 pl, solucion 2,0 M en H2O). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y se precinto el recipiente. Despues, la mezcla se calento en condiciones de irradiacion con microondas hasta 140 °C durante 30 min. La solucion se dejo enfriar hasta ta, despues se sometio directamente a purificacion por HPLC preparatoria. La mezcla en bruto despues se trato con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (26 mg, 23 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,36 (s, 2H), 2,08 (m, 6H), 1,72 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,31 (c, J = 11,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 541, [C29H34ChN4O2 + H]+; HPLC 98,3% (AUC), fR = 9,34 min.
Ejemplo 818
1-(4-(1R,4R)-4-((3-Aminopiperidin-1-il)metil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
A una suspension de 1-((1R,4R)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexil)metil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,217 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (88 mg, 0,325 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (325 pl, solucion 2,0 M en H2O). Se
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burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y se precinto el recipiente. Despues, la mezcla se calento en condiciones de irradiacion con microondas hasta 140 °C durante 30 min. La solucion se dejo enfriar a ta, despues se sometio directamente a purificacion por HPLC preparatoria. Las fracciones en bruto despues se trataron con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (28 mg, 20 %) en forma de un solido pardo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,73 (s, 3H) 2,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,12 (m, 6H), 1,80 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H).; ESI MS m/z 525, [C29H34CFN4O2 + H]+; HPLC 95,5% (AUC), fR = 9,07 min.
Ejemplo 817
1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (68 mg, 0,162 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (69 mg, 0,244 mmol) para producir el producto deseado (34 mg, 59 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,17 (ddd, J = 31,2, 13,3, 7,4 Hz, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,37 (m, 5H); ESI MS m/z 500, [C27H31Cl2N3O2 + H]+; HPLC 96,5% (AUC), fR = 10,07 min.
Ejemplo 824
1-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
Se disolvio 1-(5-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc- butilo (35 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter
dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El
precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vacfo para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (12 mg, 33 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,29 (s, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,06 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,24 (c, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,25 (t, J=
6,9 Hz, 3H); ESI MS m/z 536, [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,33 min.
Ejemplo 825
1-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
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Se disolvio 1-(5-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (32 mg, 0,051 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietilico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (16 mg, 49 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,28 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,24 (c, J = 13,3, 6,2 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ESI MS m/z 520, [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,05 min.
Ejemplo 844
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-
il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (120 mg, 0,260 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (106 mg, 0,391 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 17 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10(s, 1H), 8,48 (s, 1H) 8,26 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 12,9, 5,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,79 (c, J = 12,2 Hz, 2H), 1,37 (dt, J = 22,1, 12,6 Hz, 3H); ESI MS m/z 526, [C29H33CFN3O3+ H]+; HPLC 97,4% (AUC), fR = 9,79 min.
Ejemplo 846
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona (90 mg, 0,209 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (85 mg, 0,313 mmol) para producir el producto deseado (43 mg, 35 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,71 (dt, J = 11,1, 5,4 Hz, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,47 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,36 (c, J = 16,3, 15,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ESI MS m/z 510, [C29H33CFN3O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), fR = 10,29 min.
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Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona (90 mg, 0,209 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,314 mmol) para producir el producto deseado (38 mg, 30 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,13 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,15 (m, 7H), 2,47 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,81 (c, J = 12,3 Hz, 2H), 1,37 (c, J = 25,1, 12,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESI MS m/z 526, [C29H33Cl2N3O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fp = 10,49 min.
Ejemplo 845
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (98 mg, 0,233 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (97 mg, 0,318 mmol) para producir el producto deseado (40 mg, 31 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,81 (c, J = 12,1 Hz, 2H), 1,37 (m, 5H); ESI MS m/z 484, [C27H31CFN3O2 + H]+; HPLC 97,4% (AUC), fp = 9,90 min.
Ejemplo 876
N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-(dimetilamino)acetamida
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona (50 mg, 0,112 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (37 mg, 0,134 mmol) para producir el producto deseado (40 mg, 61 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,85 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,55 (c, J = 12,6 Hz, 2H); ESI MS m/z 513, [C27H30CFN4O3 + H]+; HPLC 99,9% (AUC), fp = 9,49 min.
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N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-aminopropanamida
Se disolvio 1-(1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)cidohexilamino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de terc-butilo (42 mg, 0,070 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietilico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (20 mg, 50 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10(s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,1,2,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,87 (dt, J = 19,5, 7,0 Hz, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,85 (c, J = 12,7 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,49 (m, 5H), 1,38 (t, J = 10,1 Hz, 1H).; ESI MS m/z 499, [C26H28CFN4O3+ H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 9,47 min.
Ejemplo 886
N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-aminopropanamida jError! No pueden crearse los objetos a partir de los codigos de campo de edicion
Se disolvio 1-((1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de terc-butilo (37 mg, 0,060 mmol) en diclorometano (5 ml). A esta solucion se anadio una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico (2 ml) la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente donde se formo un precipitado. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml), se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (18 mg, 58 %) en forma de un solido blanco: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8
9,09 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,84 (c, J = 11,9 Hz, 2H), 1,51 (m, 5H); ESI MS m/z 515, [C26H28Cl2N4Oa+ H]+; HPLC 97,8% (AUC), fR = 9,75 min.
Ejemplo 909
4-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-fluorofenol
A una suspension de 1-(5-(6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,121 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (40 mg, 0,145 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,012 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (182 pl, solucion 2,0 M en H2O). La mezcla de reaccion se desgasifico usando N2 y se calento a 140 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta ta y para purificacion por HPLC preparatoria. La mezcla en bruto se trato despues con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (15 mg, 19 %) en forma de un solido amarillo pardusco: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,07 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,56 (c, J = 10,4, 9,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 2H); ESI MS m/z 542, [C26H25CFN5O3S + H]+; HPLC 99,6% (AUC), fR = 9,90 min.
Ejemplo 913
4-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-2,6-diclorofenol
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A una suspension de 1-(5-(6-bromo-3-(metilsulfonil)quinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 0,121 mmol), 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (40 mg, 0,142 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,012 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (182 pl, solucion 2,0 M en H2O). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion, se precinto el recipiente y la mezcla despues se calento en condiciones de irradiacion con microondas hasta 140 °C durante 30 min. La solucion se dejo enfriar hasta ta, despues se sometio directamente a purificacion por HPLC preparatoria. La mezcla en bruto despues se trato con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (8,2 mg, 10 %) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,03 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60(s, 1H), 4,05 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,19 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,71 (m, 2H); ESI MS m/z 558, ^^aC^NaOsS + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,14 min.
Ejemplo 915
N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida
A una solucion de 1-(1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-3-metil-1- oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,046 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio una solucion de HCl
2,0 M en eter dietflico (2 ml), la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiro por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml) y se seco al vacfo para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (12 mg, 54 %) en forma de un solido pardo anaranjado: 1N MR (500 MHz, MeOD) 8 9,12 - 9,07 (s, 1H), 8,53 - 8,47 (s, 1H), 8,29 - 8,26 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (s, 2H), 4,58 - 4,48 (s, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,50 - 2,38 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 2,22 - 2,12 (td, J = 13,8, 6,7 Hz, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,65 -1,51 (m, 2H), 1,1 - 0,98 (t, J = 6,3 Hz, 6H); ESI MS m/z 545, [C2sH32Cl2N4O3+ H]+; HPLC 95,6% (AUC), fR = 10,13 min.
Ejemplo 907
N-(1R,4R)-4-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida
A una solucion de 1-(1R,4R)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexilamino)-3-metil-1- oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (24 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio una solucion de HCl
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2,0 M en eter dietflico (2 ml) y la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtro, se lavo con diclorometano (10 ml) y se seco al vado para obtener el producto deseado en forma de la sal HCl (9 mg, 40 %) en forma de un solido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,17 (c, J = 6,8 Hz, 3H), 1,85 (c, J = 12,5 Hz, 2H), 1,57 (p, J = 12,9 Hz, 2H), 1,06 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 6H); ESI MS m/z 527, [C28H32CFN4O3+ H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 9,97 min.
Ejemplo 921
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-Acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida
A una suspension de 2-((1r,4S)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,232 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,279 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0,023 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (348 pl, solucion 2,0 M en H2O). La mezcla en bruto despues se trato con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (14 mg, 11 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 11,4, 7,1 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (m, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,84 (c, J = 15,4, 14,6 Hz, 2H), 1,56 (dt, J = 20,1, 9,9 Hz, 2H); ESI MS m/z 525, [C28H30CFN4O3 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 9,70 min.
Ejemplo 920
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida
A una suspension de 2-((1r,4S)-4-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (70 mg, 0,125 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (42 mg, 0,150 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,013 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (187 pl, solucion 2,0 M en H2O). Se burbujeo gas N2 a traves de la mezcla de reaccion y se precinto el recipiente. Despues, la mezcla se calento en condiciones de irradiacion con microondas hasta 140 °C durante 30 min. La solucion se dejo enfriar hasta ta, despues se sometio directamente a purificacion por HPLC preparatoria. La mezcla en bruto despues se trato con TFA para desproteger la amina colgante y se redujo a un residuo naranja rojizo. Este residuo despues se disolvio en MeOH (2 ml) y se trato con una solucion de HCl 2,0 M en eter dietflico para producir el producto (40 mg, 52 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,90 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 11,5, 6,9 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,46 (m, 3H), 2,19 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,87 (c, J = 13,5 Hz, 2H), 1,58 (p, J = 13,7, 13,2 Hz, 2H); ESI MS m/z 541, [C28H30Cl2N4O3 + H]+; HPLC 97,7% (AUC), fR = 9,94 min.
Ejemplo 1185
1-(5-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
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Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,14 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (49 mg, 0,17 mmol) para producir el producto deseado (50 mg, 54 %) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 636 [C33H35Cl2N5O4 + H]+
Ejemplo 934
(S)-1-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A, se trato 1-(5-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin- 2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (50 g, 0,078 mmol) con una solucion de HCl 3 N para producir el producto deseado (36,2 mg, 72 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,29 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,06 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,81 (m, 3H), 2,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H); APCI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,30 min.
Ejemplo 548
(4-(6-(4-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (52 mg, 53 % en 2 etapas) en forma de un solido rojo: 'H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,37 (s, 1H), 8,21 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,14 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 24,5, 7,9 Hz, 2H), 1,21 (m, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H2/Cl2N5O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 10,73 min.
Ejemplo 554
(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (77 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (39 mg, 40 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,23(s, 4H); ESI MS m/z 544 ^30^0^503 + H]+; HPLC 99,7% (AUC), fR = 10,68 min.
Ejemplo 556
(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (49 mg, 50 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,02 (dt, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,85 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,73 (c, J = 9,8 Hz, 2H), 1,22(m, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2NaO2 + H]+; HPLC 99,6% (AUC), fR = 10,95 min.
Ejemplo 561
(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (39 mg, 41 % en 2 etapas) en forma de un solido rojo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 4,51 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,85 (tt, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,97(m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,22(m, 4H); ESI MS m/z 532 [C29H27OFN5O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), fR = 10,81 min.
Ejemplo 568
(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (77 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (17 mg, 18 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,38 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,15 (dt, J = 11,2, 5,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,9, 6,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,83 (dt, J = 12,1,6,3 Hz, 1H), 2,60 (dt, J = 21,4, 6,6 Hz, 1H), 2,31 (td, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 1,21 (m, 4H); ESI MS m/z 529 [C29H2sClN5O3 + H]+; HPLC 99,6% (AUC), fR = 9,97 min.
Ejemplo 572
(4-(2-(3-Aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (42 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,35 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,91 (dt, J = 11,7, 7,4 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,54 (td, J = 13,1, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (td, J = 13,2, 5,7 Hz, 1H), 1,21 (s, 4H); ESI MS m/z 519 [C27H24CFN6O2 + H]+; HPLC 99,7% (AUC), fR = 10,05 min.
Ejemplo 574
(4-(2-(3-Aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (35 mg, 36 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,34 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,26 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,23 (tt, J = 13,0, 5,7 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
1H), 1,20 (s, 4H); ESI MS m/z 535 [C27H24CI2N6O2 + H]+; HPLC 100,0% (AUC), fR = 10,30 min.
Ejemplo 575
(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (23 mg, 24 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,35 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 12,0, 6,5 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 10,9, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,78 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,65 (td, J = 15,3, 14,8, 6,8 Hz, 1H), 2,40 (td, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 1,20 (m, 4H);ESI MS m/z 534 [C2sH25Cl2N5O2 + H]+; HPLC 99,6% (AUC), fR = 10,29 min.
Ejemplo 576
(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (21 mg, 23 % en 2 etapas) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,36 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,9, 6,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 10,8, 7,5 Hz, 1H), 3,79 (dt, J = 10,5, 3,3 Hz, 2H), 2,81 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,61 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 13,4, 5,3 Hz, 1H), 1,20 (m, 4H); ESI MS m/z 518 [C28H25CFN5O2 + H]+; HPLC 99,4% (AUC), fR = 10,02 min.
Ejemplo 582
(4-(2-(3-Aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
5
10
15
20
25
30
35
ilamino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (77 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (20 mg, 21 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,35 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,52 (ddd, J = 14,8, 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 1,21 (s, 4H); ESI MS m/z 531 [C2sH27ClN6O3 + H]+; HPLC 99,9% (AUC), fR = 10,11 min.
Ejemplo 592
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,11 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (47 mg, 0,17 mmol) para producir el producto deseado (35 mg, 59 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,94 (s, 1H), 8,24 (m, 1 H), 8,02 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,24 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC 99,5% (AUC), fR = 10,37 min.
Ejemplo 593
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino) quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,11 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (49 mg, 0,17 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 63 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,45 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,40 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 1,22 (m, 3H); ESI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fR = 10,57 min.
Ejemplo 610
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 3-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (11 mg, 11 % en 2 etapas) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H),
8.12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 14,0, 10,0, 3,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,02 (td, J = 11,9, 3,4 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H),
2.12 (m, 1H), 1,86 (dtt, J = 14,9, 11,2, 3,7 Hz, 1H), 1,71 (c, J = 10,1 Hz, 1H), 1,21 (m, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 99,5% (AUC), fR = 10,58 6 min.
Ejemplo 613
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (98 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (66 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,46 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 1,22 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C2gH2/Cl2N3O2 + H]+; HPLC 97,6% (AUC), R = 11,15 min.
Ejemplo 615
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (93 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (83 mg, 72 %) en forma de un solido pardo amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,46 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,99 (s, 7H), 2,90 (m, 1H), 1,23 (m, 4H); ESI MS m/z 504 [C29H27CFN3O2 + H]+; HPLC 97,0% (AUC), R = 10,95 min.
Ejemplo 624
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
5
10
15
20
25
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35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2,6-didoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (98 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (87 mg, 75 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,45 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,28 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,84 (m, 7H), 1,19(m, 4H); ESI MS m/z 506 [C28H25ChN3O2 + H]+; HPLC 98,0% (AUC), fR = 11,15 min.
Ejemplo 626
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (106 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (28 mg, 23 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 5 9,34 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,31 (m, 3H), 2,80 (s a, 1 H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,21 - 1,16 (m, J= 7,3 Hz, 4H); ESI MS m/z 533 [C28H26CFN6O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,89 min.
Ejemplo 628
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (112 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (8,0 mg, 8 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,33 (s a, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,27 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,29 - 8,19 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (s a, 2H), 4,81 - 4,71 (m, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 1H), 3,46 - 3,31 (m, 3H), 2,84 -2,77 (m, 1H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,21 -1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 549 [C28H26Cl2N6O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,00 min.
Ejemplo 629
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2-doro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (93 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (81 mg, 72 %) en forma de un solido verde amarillento. 1H RMN (300 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,44 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,79 - 7,54 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,91 -2,82 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 1,23 - 1,14 (m, 4H); ESI MS m/z 490 [C29H25CFN3O2 + H]+; HPLC 97,3% (AUC), fR = 11,07 min.
Ejemplo 644
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (111 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (16 mg, 11 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,35 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H), 6,96 (s a, 1H), 4,76 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,45 (s a, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,82 (s a, 1H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,78 -1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,22 -1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 545 ^sFhgCl^Oa + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 10,69 min.
Ejemplo 646
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (75 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (29 mg, 31 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja claro: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 2H), 8,11 (s a, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,7 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1H), 4,00 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,23 (m, 3H), 2,86 (s a, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,98 -1,88 (m, 1H), 1,78 -1,64 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 548 [C2gH2yCl2N5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,97 min.
Ejemplo 648
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
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40
ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (71 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (27 mg, 30 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 2H), 8,06 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 4,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,23 (m, 3H), 2,86 (s a, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,79 -1,66 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,78 min.
Ejemplo 649
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (30 mg, 32 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,55 -4,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,04 -3,95 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,28 -3,18 (m, 3H), 2,87 (s a, 1H), 2,22 -2,14 (m, 1H), 1,96 -1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 4H).; ESI MS m/z 544 ^30^0^503 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,74 min.
Ejemplo 650
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (75 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (18 mg, 19 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento. RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,25 -8,19 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1H), 4,01 (dt, J = 13,7,4,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,23 (m, 1H), 2,86 (s a, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1 H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2NaO2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,96 min.
Ejemplo 651
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (71 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (33 mg, 37 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,41 (s, 1H), 8,28 - 8,14 (m, 2H), 8,05 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,16 -7,04 (m, 3H), 4,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,21 (m, 3H), 2,86 (s a, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,79 -1,65 (m, 2H), 1,27 -1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,77 min.
Ejemplo 660
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (42 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,04 -3,96 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,37 -3,18 (m, 3 H), 2,87 (s a, 1H), 2,21 -2,14 (m, 1H), 1,96 -1,87 (m, 1H), 1,76 -1,62 (m, 2H), 1,27 -1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 544 ^30^0^503 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,76 min.
Ejemplo 661
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3-metoxipirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(4-(3-metoxipirrolidin-1- il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,13 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,19 mmol) para producir el producto deseado (46 mg, 64 %) en forma de un solido pardo: 1H RMN 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,23 -4,14 (m, 1H), 3,82 -3,61 (m, 2H), 3,43 -3,30 (m, 6H), 3,27 -3,19 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,60 - 2,03 (m, 7H), 2,02 - 1,61 (m, 3H), 1,37 - 1,18 (m, 4H).; ESI MS m/z 554 ^^aC^Oa + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,97 min.
Ejemplo 666
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 3-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (43 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,26 - 8,07 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,85 - 6,77 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 2,86 (s a, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,27 - 1,15 (m, 4H).ESI MS m/z 534 [C2sH25Cl2N5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,64 min.
Ejemplo 667
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 3-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-ilamino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (73 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (42 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H),
8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 2,87 (s a, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,28 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25CFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,43 min.
Ejemplo 562
Clorhidrato de (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona (12 mg, 0,02 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (10 mg, 80 %) en forma de un solido rojo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 9,39 (s, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 2H), 8,13 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 4,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H),
2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,31 - 1,15 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC 98,7%
5
10
15
20
25
30
35
(AUC), fR = 10,82 min.
Ejemplo 573
Clorhidrato (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,06 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (33 mg, 92 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,31 (s a, 1 H), 8,45 (s, 2H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,94 - 3,73 (m, 3H), 2,83 (s a, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 4H), 0,92 - 0,88 (s, 0H).ESI MS m/z 519 [C27H24CFN6O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 5,18 min.
Ejemplo 577
Clorhidrato de (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona (15 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (23 mg, cuant.) en forma de un solido pardo amarillento. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,39 (s, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 8,16 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 2,85 (s a, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25CFN5O2 + H]+; HPLC 98,1 % (AUC), fR = 5,13 min.
Ejemplo 549
Clorhidrato de (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Una suspension
de {4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
5
10
15
20
25
30
35
il}(ciclopropil)metanona (19 mg, 0,02 mmol) se suspendio en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietilico (2 M) hasta que la suspension estuvo transparente. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (19 mg, 83 %) en forma de un solido rojo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,33 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,04 (d, J =
9,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,11 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 4H); ESI MS m/z 548 ^9^7^502 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR =11,52 min.
Ejemplo 711
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,22 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (95 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 20 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,952,86 (m, 1H), 2,54 (s, 6H), 1,23-1,14 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H); ESI MS m/z 537 [C2sH26Cl2N403 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR= 11,42 min.
Ejemplo 710
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,22 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (90 mg, 0,33 mmol) para producir el producto deseado (21 mg, 18 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,51 (s, 6H), 1,23 - 1,14 (m, 2H), 1,17 - 1,07 (m, 2H); ESI MS m/z 521 [C28H26CFN4O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,15 min.
Ejemplo 626
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (106 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (28 mg, 23 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,34 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s a, 1 H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (s a, 1H), 4,81 -4,74 (m, 1H), 4,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,48 -3,31 (m, 3H), 2,80 (s a, 1H), 2,24 -2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,21 - 1,16 (m, J = 7,3 Hz, 4H); ESI MS m/z 533 [C28H26CFN6O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,89 min.
Ejemplo 628
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (112 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (8,0 mg, 8 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,33 (s a, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,27 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 8,29 -8,19 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (s a, 2H), 4,81 - 4,71 (m, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 1H), 3,46 - 3,31 (m, 3H), 2,84 - 2,77 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 549 [C2sH26Cl2N6O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,00 min.
Ejemplo 629
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (93 mg, 0,34 mmol) para producir el producto deseado (81 mg, 72 %) en forma de un solido verde amarillento. 1H RMN (300 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,44 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,9,1,9 Hz, 1H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,79-7,54 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 1,23 -1,14 (m, 4H); ESI MS m/z 490 [C29H25CFN3O2 + H]+; HPLC 97,3% (AUC), fR = 11,07 min.
Ejemplo 644
(4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)pirimidin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (111 mg, 0,39 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (16 mg, 11 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,35 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H), 6,96 (s a, 1H), 4,76 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,45 (s a, 1H), 5 3,37 - 3,31 (m, 1H), 2,82 (s a, 1H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1 H), 1,68 - 1,56 (m, 1 H),
1,22 -1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 545 [C29H29ClN6O3 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 10,69 min.
Ejemplo 646
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
10
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 15 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (75 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (29 mg, 31 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja claro: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1 H), 8,25 - 8,19 (m, 2H), 8,11 (s a, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,7 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1 H), 4,00 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,23 (m, 3H), 2,86 (s a, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,26 - 1,16 20 (m, 4H). ESI MS m/z 548 ^29^7^2^02 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,97 min.
Ejemplo 648
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
25
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (71 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al 30 procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (27 mg, 30 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 2H), 8,06 (s a, I H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 4,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,23 (m, 3H), 2,86 (s a, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,78 min.
35
Ejemplo 649
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (30 mg, 32 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,55 -4,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,04 -3,95 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,28 -3,18 (m, 3H), 2,87 (s a, 1H), 2,22 -2,14 (m, 1H), 1,96 -1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 4H).; ESI MS m/z 544 ^30^0^503 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,74 min.
Ejemplo 650
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (75 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (18 mg, 19 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento. RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,25 -8,19 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1H), 4,01 (dt, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 - 3,23 (m, 1H), 2,86 (s a, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,78 -1,64 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27CI2N5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,96 min.
Ejemplo 651
(R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (71 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (33 mg, 37 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado. 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,41 (s, 1H), 8,28 - 8,14 (m, 2H), 8,05 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 4,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,21 (m, 3H), 2,86 (s a, 3H), 2,23 -2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CIFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,77 min.
Ejemplo 660
(S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (74 mg, 0,26 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (42 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 8,10 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 9,1, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,52 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,04 -3,96 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,37 -3,18 (m, 3H), 2,87 (s a, 1H), 2,21 -2,14 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 544 ^30^0^503 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,76 min.
Ejemplo 661
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3-metoxipirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(4-(3-metoxipirrolidin-1- il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,13 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,19 mmol) para producir el producto deseado (46 mg, 64 %) en forma de un solido pardo: 1H RMN 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,23 -4,14 (m, 1H), 3,82 -3,61 (m, 2H), 3,43 -3,30 (m, 6H), 3,27 -3,19 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,60 - 2,03 (m, 7H), 2,02 - 1,61 (m, 3H), 1,37 - 1,18 (m, 4H).; ESI MS m/z 554 ^^aC^Oa + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,97 min.
Ejemplo 666
Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 3-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-ilamino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (78 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (43 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,26 - 8,07 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,85 - 6,77 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 2,86 (s a, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,1 - 2,07 (m, 1H), 1,27 - 1,15 (m, 4H).ESI MS m/z 534 [C2sH25Cl2N5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,64 min.
Ejemplo 667
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 3-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (73 mg, 0,27 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (42 mg, 45 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD + TFA-d) 6 9,40 (s a, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 2,87 (s a, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,28 - 1,16 (m, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25CFN5O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), fR = 10,43 min.
Ejemplo 562
Clorhidrato de (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona (12 mg, 0,02 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (10 mg, 80 %) en forma de un solido rojo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 9,39 (s, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 2H), 8,13 (s a, 1 H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 4,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,31 - 1,15 (m, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27CFN5O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,82 min.
Ejemplo 573
Clorhidrato de (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (30 mg, 0,06 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (33 mg, 92 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 9,31 (s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,94 - 3,73 (m, 3H), 2,83 (s a, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 4H), 0,92 - 0,88 (s,
0H).ESI MS m/z 519 [C27H24CIFN6O2 + H]+; HPLC >99,0% (AUC), tR = 5,18 min.
Ejemplo 577
Clorhidrato de (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- 5 il)(ciclopropil)metanona
Se suspendio (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-
10 il)(ciclopropil)metanona (15 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C seguido de adicion gota a gota de HCl en eter dietflico (2 M) hasta que se observo disolucion completa del solido. El disolvente se retiro a presion reducida para producir el producto deseado (23 mg, cuant.) en forma de un solido pardo amarillento. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,39 (s, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 8,16 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 15 2,85 (s a, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25CLFN5O2 + H]+;
HPLC 98,1% (AUC), tR = 5,13 min.
20
Ejemplo 723
(4-(6-(2-Aminoetoxi)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 2-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 25 dioxaborolan-2-il)fenol (81 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (21 mg, 22 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,40 (s, 1H), 8,33-8,24 (m, 2H), 8,13-8,04 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 1,22 - 1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 509 [C26H22Cl2N4Oa + H]+; HPLC 99,7% (AUC), tR = 11,26 min.
30
Ejemplo 724
(4-(6-(2-Aminoetoxi)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 2-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (24 mg, 26 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN
(500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,34-8,24 (m, 2H), 8,13-8,03 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 4,65 (t, J 5,1 = Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 1,23 - 1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 493 [C26H22CFN4O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,00 min.
5 Ejemplo 725
(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona
10 Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (88 mg, 0,15 mmol) con 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (60 mg, 0,23 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (72 mg, 93 % en dos etapas) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,43 (s, 1 H), 8,29-8,20 (m, 2H), 8,09-8,00 (m, 2H), 7,70 15 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 4,55 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,31-1,19 (m, 4H); ESI MS m/z 516 [C29H27F2N5O2 + H]+; HPLC 99,0% (AUC), tR = 11,31 min.
Ejemplo 744
20 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- 25 il)etanona (76 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (81 mg, 0,28 mmol) para producir el producto deseado (49 mg, 55 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA- d) 6 9,30 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,82 (s, 3H); ESI MS m/z 494 [C2/H25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 96,9% (AUC), tR = 12,01 min.
30
Ejemplo 745
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona
35
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona (76 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,28 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 27 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,30 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,00 (s, 6H),
2,82 (s, 3H); ESI MS m/z 478 [C27H25CFN3O2 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), tR = 10,91 min.
Ejemplo 747
Ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona
5
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (75 mg, 0,17 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (73 mg, 0,25 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 26 %) en forma de un solido 10 naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,38 (s, 1H), 8,32-8,18 (m, 3H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,87-2,78 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 4H); ESI MS m/z 536 ^8^7^502 + H]+; HPLC 96,5% (AUC), tR = 11,28 min.
Ejemplo 758
15 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- 20 ilamino)quinolin-3-il)etanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (101 mg, 0,35 mmol) para producir el producto deseado (39 mg, 33 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,28 (s, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); ESI MS m/z 510 [C26H25Cl2N502 + H]+; HPLC 96,6% (AUC), tR = 10,74 min.
25
Ejemplo 762
1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona
30
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona (100 mg, 0,23 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (82 mg, 0,35 mmol) para producir el producto deseado (18 mg, 16 %) en forma de un solido amarillo verdoso: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,29 (s, 1H), 8,26-8,20 (m, 2H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 35 1H), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,80 (s, 3H); ESI
MS m/z 494 [C26H25CIFN5O2 + H]+; HPLC 97,2% (AUC), tR = 10,46 min.
Ejemplo 761
1-(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 10 2-il)fenol (81 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (8 mg, 9 % en dos etapas) en forma de un solido pardo anaranjado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,29 (s, 1H), 8,27-8,19 (m, 2H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,85-7,70 (m, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,632,52 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 3H); ESI MS m/z 522 ^27^5^502 + H]+; HPLC 95,7% (AUC), tR = 15 10,98 min.
Ejemplo 760
1-(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
20
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento 25 general A-2 para producir el producto deseado (34 mg, 37 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,29 (s, 1H), 8,29-8,18 (m, 2H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,167,10 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,793,70 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESI MS m/z 506 [C27H25CFN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,75 min.
30
Ejemplo 776
(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (75 mg, 0,17 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
5
10
15
20
25
30
35
dioxaborolan-2-il)fenol (69 mg, 0,25 mmol) para producir el producto deseado (6 mg, 7 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,22-8,15 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,28-1,17 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,34 min.
Ejemplo 775
1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(6-bromo-3-propionilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (80 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (24 mg, 27 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,28 (s, 1H), 8,29-8,23 (m, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,14-4,06 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESI MS m/z 518 [C28H2sClN5O3 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), tR = 9,79 min.
Ejemplo 774
1-(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,15 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (65 mg, 0,23 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (11 mg, 15 % en dos etapas) en forma parda amarillenta: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,28 (s, 1H), 8,31-8,25 (m, 2H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H); ESI MS m/z 504 [C27H26ClN5O3 + H]+; HPLC 95,4% (AUC), tR = 9,37 min.
Ejemplo 773
1-(4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 1-(5-(3-acetil-6-bromoquinolin-4-ilamino)piridin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (76 mg, 0,28 mmol) para obtener el intermedio protegido que se sometio al procedimiento general A-2 para producir el producto deseado (13 mg, 16 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,29 (s, 1H), 8,29-8,20 (m, 2H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H); ESI MS m/z 492 [C26H23CFN5O2 + H]+; HPLC 97,6% (AUC), tR = 9,73 min.
Ejemplo 1186
4-{5-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-{5-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,118 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg, 0,177 mmol) para producir el producto en bruto (75 mg) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 634 [C33H33ChN5O4 + H]+.
Ejemplo 1187
{trans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de terc-
butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de terc-butilo (62 mg, 0,123 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (53 mg, 0,185 mmol) para producir el producto en bruto (58 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 584 [C31H35Cl2N3O4 + H]+.
Ejemplo 1188
{trans-4-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de
terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de terc-butilo (65 mg, 0,123 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,185 mmol) para producir el producto en bruto (90 mg) en forma de un solido verde amarillento: ESI MS m/z 580 [C32H3sClN3O5 + H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1189
{trans-4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]cidohexil}metilcarbamato de
terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de ferc-butilo (62 mg, 0,123 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,185 mmol) para producir el producto en bruto (69 mg) en forma de un solido verde amarillento.
Ejemplo 1190
trans-4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de terc-
butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}(metil)carbamato de terc-butilo (61 mg, 0,120 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (52 mg, 0,180 mmol) para producir el producto en bruto (65 mg) en forma de un aceite pardo: ESI MS m/z 584 [C31H35Cl2N3O4 + H]+.
Ejemplo 1191
trans-4-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de
terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}(metil)carbamato de terc-butilo (68 mg, 0,135 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (58 mg, 0,203 mmol) para producir el producto en bruto (90 mg) en forma de un aceite pardo: ESI MS m/z 580 ^HaaClNaOa + H]+.
Ejemplo 1192
4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]bencilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo (63 mg, 0,127 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (52 mg, 0,191 mmol) para producir el producto en bruto (70 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 562 [C31H29CFN3O4 + H]+.
Ejemplo 1193
4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo (58 mg, 0,117 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-il)fenol (50 mg, 0,176 mmol) para producir el producto en bruto (67 mg) en forma de un solido amarillo.
Ejemplo 1194
trans-4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de
ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {trans-4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]ciclohexil}(metil)carbamato de ferc-butilo (63 mg, 0,125 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg, 0,188 mmol) para producir el producto en bruto (75 mg) en forma de un solido verde amarillento: ESI MS m/z 568 [C31H35CFN3O4 + H]+.
Ejemplo 1195
2-{4-[3-(Ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 2-{4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (76 mg, 0,145 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (63 mg, 0,212 mmol) para producir el producto en bruto (75 mg) en forma de un solido
5
10
15
20
25
30
35
amarillo: ESI MS m/z 606 [C33H33CI2N3O4 + H]+.
Ejemplo 1196
2-{4-[6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3-(cidopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de terc-
butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 2-{4-[6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (74 mg, 0,140 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (57 mg, 0,210 mmol) para producir el producto en bruto (68 mg) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 590 [C33H33CFN3O4 + H]+.
Ejemplo 1197
4-{5-[3-Butiril-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-[5-(6-bromo-3-butirilquinolin-4-ilamino)piridin-2- il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,144 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (59 mg, 0,216 mmol) para producir el producto en bruto (66 mg) en forma de un solido naranja: ESI MS m/z 620 [C33H35CFN5O4 + H]+.
Ejemplo 583
Ciclopropil{4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]quinolin-
3-il}(ciclopropil)metanona (96 mg, 0,198 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (86 mg, 0,297 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 27 %) en forma de un solido amarillo: ESI MS m/z 564 [C32H35Cl2N3O2 + H]+.
Ejemplo 1198
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]quinolin-
3-il}(ciclopropil)metanona (120 mg, 0,248 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 5 il)fenol (105 mg, 0,372 mmol) para producir el producto en bruto (49 mg) en forma de un solido verde pardusco: ESI MS m/z 560 [C33H3sClN3O3 + H]+.
10
Ejemplo 366
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (49 mg, 0,108 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (46 15 mg, 0,162 mmol) para producir el producto deseado (31 mg, 54 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + acido acetico-d4) 8 9,31 (s, 1 H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 4H), 1,23-1,06 (m, 4H); ESI MS m/z 532 ^30^7^302 + H]+; HPLC 94,9% (AUC), fR = 11,43 min.
20 Ejemplo 397
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino]quinolin-3-il]metanona
25 Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (42 mg, 0,088 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,132 mmol) para producir el producto deseado (41 mg, 83 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 9,27 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,197,10 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 4H), 2,57-2,46 (m, 7H), 1,23-1,10 (m, 4H); ESI MS m/z 30 561 [C31H30Cl2N402 + H]+; HPLC 94,4% (AUC), fR = 8,57 min.
Ejemplo 396
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (45 mg, 0,100 mmol) con 2-doro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (4l mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (37 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo: 1RMN (300 MHz, CD3OD + acido acetico-d4) 8 9,28 (s, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,06 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 4H), 1,21-1,04 (m, 4H); ESI MS m/z 516 [C30H27CFN3O2 + H]+; HPLC 95,7% (AUC), tR = 8,70 min.
Ejemplo 409
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-{5-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]piridin-2-il}piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,118 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (26 mg, 41 % en dos etapas) en forma de un solido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 11,92 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,07-7,94 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,72-6,65 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 4H), 2,84-2,77 (m, 1H), 1,34-1,10 (m, 4H); ESI MS m/z 534 [C2sH25Cl2N5O2 + H]+; HPLC 97,3% (AUC), tR = 8,65 min.
Ejemplo 495
{4-[trans-4-(Aminometil)ciclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar {trans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de terc-butilo (0,123 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (24 mg, 40 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,36 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 2,922,76 (m, 3H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 3H), 1,41-1,15 (m, 6H); ESI MS m/z 484 [C26H27Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,38 min.
Ejemplo 493
{4-[trans-4-(Aminometil)ciclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar {trans-4-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (cidopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de ferc-butilo (0,123 mmol) con TFA (2 ml) para 5 producir el producto deseado (28 mg, 47 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,35 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 3H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 3H), 1,37-1,17 (m, 6H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 11,15 min.
10 Ejemplo 501
{4-[trans-4-(Aminometil)ciclohexilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
15 Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar {trans-4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil}metilcarbamato de ferc-butilo (0,123 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (23 mg, 40 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,37 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63-7,47 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 2,92-2,83 (m, 3H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,83-1,63 (m, 3H), 1,32-1,14 (m, 6H); ESI MS 20 m/z 468 [C26H27CFN3O2 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR = 11,33 min.
Ejemplo 510
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(metilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il)metanona
25
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar trans-4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de ferc-butilo (0,120 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (30 mg, 51 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 30 6 9,35 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 2,84 (s, 1H),
2,73 (s, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H2/Cl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,66 min.
Ejemplo 517
{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[trans-4-(metilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar trans-4-[6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (cidopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de ferc-butilo (0,135 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (41 mg, 63 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,34 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 5 1H), 4,50 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 2H), 1,88-1,77 (m,
2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9,45 min.
10
Ejemplo 504
{4-[4-(Aminometil)fenilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo (0,127 mmol) con TFA (2 ml) para producir el 15 producto deseado (31 mg, 53 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RmN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,44 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 8,08-7,96 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17-7,06 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,93-2,80 (m, 1H), 1,25-1,11 (m, 4H); ESI MS m/z 462 [C26H21CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 12,22 min.
20 Ejemplo 507
{4-[4-(Aminometil)fenilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
25 Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]bencilcarbamato de ferc-butilo (0,117 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (26 mg, 46 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,44 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09-7,95 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,88-2,83 (m, 1H), 1,26-1,13 (m, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H2-iCl2N3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 30 11,99 min.
35
Ejemplo 523
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(metilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar trans-4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]ciclohexil(metil)carbamato de ferc-butilo (0,125 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (32 mg, 55 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, 40 DMSO-de) 6 9,80 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 4,00-3,94 (s, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25-2,04 (m, 4H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,150,98 (m, 4H); ESI MS m/z 468 [C26H27CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,03 min.
Ejemplo 602
45 {4-[4-(2-Aminopropan-2-il)fenilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinoiin-3-il}(ciclopropil)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 2-{4-[3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,145 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (21 mg, 28 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,33 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,18-1,10 (m, 4H); ESI MS m/z 506 [C2sH25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), tR = 11,00 min.
Ejemplo 604
{4-[4-(2-Aminopropan-2-il)fenilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 2-{4-[6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino]fenil}propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,140 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (22 mg, 32 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-1) 6 9,38 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,9,1,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 1,79 (s, 6H), 1,19-1,12 (m, 4H).; ESI MS m/z 490 [C28H25OFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,80 min.
Ejemplo 605
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[trans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona (48 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (47 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (20 mg, 35 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,16-3,06 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,082,02 (m, 3H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI MS m/z 514 [C28H33ChN3O2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), tR = 11,27 min.
Ejemplo 597
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[trans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona (48 mg, 0,110 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (45 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (36 mg, 67 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,16-3,05 (m, 4H), 2,95 (s, 6H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,09-1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI
5
10
15
20
25
30
35
40
MS m/z 498 [C28H33CIFN3O2+ H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11,08 min.
Ejemplo 623
1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}butan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A-2, se hizo reaccionar 4-{5-[3-butiril-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4- ilamino]piridin-2-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,144 mmol) con TFA (2 ml) para producir el producto deseado (39 mg, 51 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,29 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,37 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,871,76 (m, 2H), 1,11-1,04 (t, 1 = 7,2 Hz, 3H); ESI MS m/z 520 [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,99 min.
Ejemplo 638
[4-(4-Amino-4-metilciclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
A una solucion de ciclopropil{4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il}metanona (23 mg, 0,041 mmol) en dioxano (3 ml) se anadio Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol) y acido N,N- dimetilbarbiturico (32 mg, 0,205 mmol). La mezcla resultante se purgo con N2 y se calento a 80 °C durante 16 h. La solucion se dejo enfriar hasta ta, se diluyo con acetato de etilo, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El producto purificado se concentro, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3, se extrajo con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1), y se seco con Na2SO4 para obtener el producto deseado en forma de la base libre (5 mg, 25 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,39 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 4,76--4,72 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 4H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,41-1,18 (m, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H27ChN3O2 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), tR = 11,05 min.
Ejemplo 639
[4-(4-Amino-4-metilciclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
A una solucion de {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dialilamino)-4-metilciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (49 mg, 0,088 mmol) en dioxano (3 ml) se anadio Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,008 mmol) y acido N,N-dimetilbarbiturico (68 mg, 0,438 mmol). La mezcla resultante se purgo con N2 y se calento a 80 °C durante 16 h. La solucion se dejo enfriar hasta ta, se diluyo con acetato de etilo, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). El producto purificado se concentro, se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3, se extrajo con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1), y se seco con Na2SO4 para obtener el producto deseado en forma de la base libre (5 mg, 4 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,92-1,71 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,25-1,06 (m, 4H); ESI MS m/z 480 [C27H30CIN3O3 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,46 min.
Ejemplo 657
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[6-((dimetilamino)metil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[6-((dimetilamino)metil)piridin-3- ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (37 mg, 0,087 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,131 mmol) para producir el producto deseado (25 mg, 57 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,37 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,83-2,74 (m, 1H), 1,19-1,07 (m, 4H); ESI MS m/z 507 [C27H24O2N4O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), tR = 10,66 min.
Ejemplo 658
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona (45 mg, 0,100 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (43 mg, 0,150 mmol) para producir el producto deseado (34 mg, 64 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,40 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,16-8,06 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 4H); ESI MS m/z 533 [C29H26Cl2N4O2 + H]+; HPLC 98,8% (AUC), tR = 10,76 min.
Ejemplo 698
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,132 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (57 mg, 0,198 mmol) para producir el producto deseado (49 mg, 71 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,46 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,98-2,85 (s, 8H), 1,27-1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2 + H]+; HPLC 95,9% (AUC), tR = 11,40 min.
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Ejemplo 693
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (54 mg, 0,123 mmol) con 2-doro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenol (50 mg, 0,185 mmol) para producir el producto deseado (57 mg, 92 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,44 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,97-2,86 (m, 8H), 1,26-1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 504 [C29H27CFN3O2 + H]+; HPLC 96,4% (AUC), fR = 11,15 min.
Ejemplo 703
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4- ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (53 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (47 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (50 mg, 84 %) en forma de un solido amarillo verdoso: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 10,83 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 4H), 1,02-0,91 (m, 4H); ESI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N5O2 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR = 10,40 min.
Ejemplo 699
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino]quinolin-3-il](ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4- ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,120 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (49 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (46 mg, 74 %) en forma de un solido verde amarillento: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 10,86 (s, 1H), 9,08 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, I H), 8,04 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 4,19-4,12 (m, 1H), 2,95-2,81 (m, 3H), 2,29-2,15 (s, 5H), 2,01-1,89 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 4H).; ESI MS m/z 520 [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC 98,6% (AUC), fR =
5
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10,16 min.
Ejemplo 601
Clorhidrato de {4-[4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino]-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(cidopropil)metanona
A una suspension de {4-[4-(2-aminopropan-2-il)fenilamino]-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (14 mg, 0,028 mmol) en metanol (5 ml) se anadio HCl en eter (3 gotas, 2 M). La solucion resultante se concentro para obtener el producto deseado en forma de la sal clorhidrato (13 mg) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,31 (s, 1H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 2,84-2,75 (m, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,18-1,09 (m, 4H); ESI MS m/z 506 [C2sH25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,5% (AUC), fR = 10,80 min.
Ejemplo 705
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[1-(trans-4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirazol-4-ilamino]quinolin-3-
il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[1-(trans-4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirazol-4- ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,128 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (55 mg, 0,192 mmol) para producir el producto deseado (17 mg, 24 %) en forma de un solido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, DMSOd + TFA-d) 8 8,95-8,65 (s a, 1 H), 8,63-8,51 (m, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,00-0,76 (m, 4H); ESI MS m/z 550 ^29^9^502 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fR= 11,56 min.
Ejemplo 709
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(2-(dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(2-(dimetilamino)-1- hidroxietil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (48 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (41 mg, 69 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,22-1,11 (m, 4H); ESI MS m/z 536 ^29^7^303 + H]+; HPLC 95,1 % (AUC), fR = 11,42 min.
5
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Ejemplo 707
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(2-(dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[4-(2-(dimetilamino)-1- hidroxietil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (50 mg, 0,110 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (30 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (23 mg, 40 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 9,41 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 10,6,
3,8 Hz, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27CFN3O3 + H]+; HPLC 94,8% (AUC), fR = 11,31 min.
Ejemplo 729
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino]quinolin-3- il}etanona (50 mg, 0,120 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (52 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (46 mg, 77 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,31 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70-7,56 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,82 (s, 3H); ESI MS m/z 494 [C2/H25Cl2N3O2 + H]+; HPLC 96,8% (AUC), fR = 8,94 min.
Ejemplo 765
1-{6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[trans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona (30 mg, 0,0,77 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (44 mg, 0,154 mmol) para producir el producto deseado (29 mg, 80 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,13 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2H), 4,66-4,62 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1 H), 2,91 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,342,30 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H); ESI MS m/z 472 [C25H2/Cl2N3O2 + H]+; HPLC 98,0% (AUC), fR = 9,78 min.
5
10
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35
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 1-{6-bromo-4-[trans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona (30 mg, 0,077 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (42 mg, 0,154 mmol) para producir el producto deseado (24 mg, 68 %) en forma de un solido naranja amarillento: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,13 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, I H), 2,91 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 4H); ESI MS m/z 456 [C25H27CFN3O2 + H]+; HPLC 97,1% (AUC), fR = 9,52 min.
Ejemplo 797
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}metanona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (56 mg, 0,120 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (52 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (10 mg, 15 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,46 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 4H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,31-1,13 (m, 4H); ESI MS m/z 546 [C31H29ChN3O2 + H]+; HPLC 97,3% (AUC), fR = 11,04 min.
Ejemplo 799
{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona (56 mg, 0,120 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (49 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (20 mg, 32 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,45(s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 4H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 530 [C31H29CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,82 min.
5
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15
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30
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40
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino]quinolin-3- il}etanona (53 mg, 0,120 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (52 mg, 0,180 mmol) para producir el producto deseado (31 mg, 50 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD + TFA-d) 6 9,31 (s, 1H), 8,21 (dd; J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H); ESI MS m/z 520^29^7^2^02 + H]+; HPLC 97,5% (AUC), fR = 10,62 min.
Ejemplo 944
Clorhidrato de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona
A una suspension de 1-{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino]quinolin-3- il}etanona (200 mg, 0,410 mmol) en metanol (20 ml) se anadio HCl 1 M en agua (1,03 ml, 1,03 mmol). La solucion resultante se concentro hasta un volumen aproximado de 5 ml. El precipitado se lavo con acetonitrilo para obtener el producto deseado en forma de la sal clorhidrato (200 mg) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 9,05 (s, 1H), 8,43 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 4,46-4,38 (m, 1H), 3,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,44 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,08-1,98 (m, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H); ESI MS m/z 486 ^26^9^2^02 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,94 min.
Ejemplo 585
Clorhidrato de ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino]quinolin-3-
il}metanona
A una suspension de ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino]quinolin-3- il}metanona (3,69 g, 6,85 mmol) en metanol (70 ml) se anadio HCl 1 M en agua (17 ml, 17 mmol) a 0 °C. La solucion resultante se concentro hasta un volumen aproximado de 30 ml. El precipitado se lavo con acetonitrilo para obtener el producto deseado en forma de la sal clorhidrato (3,58 g) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 9,34 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,84 (s a, 1H), 2,44-2,40 (s a, 2H), 2,19-1,97 (m, 7H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,36-1,18 (m, 6H); ESI MS m/z 538 [Ca0HaaCl2NaO2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 10,65 min.
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[3-(2-(4-metilpiperazin-1- 5 il)etil)fenilamino]quinolin-3-il}(cidopropil)metanona (56 mg, 0,110 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenol (48 mg, 0,165 mmol) para producir el producto deseado (47 mg, 74 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,25 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,13-6,94 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,66-2,51 (m, 10H), 2,43 (s, 3H), 1,32-1,06 (m, 4H).ESI MS m/z 575 [C32H32ChN4O2 + H]+; HPLC 95,1% (AUC), fR = 10,37 min.
10
Ejemplo 881
Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-ilamino]quinolin-3-il}metanona
15
Siguiendo el procedimiento general A-1, se hizo reaccionar {6-bromo-4-[5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- ilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona (54 mg, 0,116 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (50 mg, 0,174 mmol) para producir el producto deseado (29 mg, 46 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD + TFA-d) 8 9,36 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 16,9, 2,1 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,0 20 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,18-1,07 (m, 4H); ESI MS m/z 547 [C30H2sCl2N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,93 min.
Ejemplo 614
25 Diclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- 30 il)(ciclopropil)metanona (7,3 g, 16,7 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (5,6 g, 20 mol) para obtener el producto deseado que se disolvio en metanol y se trato con exceso de HCl ac. 1 N. Durante la retirada del metanol mediante evaporacion rotatoria aparecio un precipitado que se filtro para obtener el producto deseado (5,6 g, 64 % en 2 etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, MeOD) 8 9,46 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (s, 35 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,98 (s, 7H), 2,90 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 1,22 (m, 4H); ESI MS m/z 520 [C2gH2/Cl2N3O2+
5
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H]+; HPLC 99,1% (AUC), fR = 10,54 min.
Ejemplo 543
Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)cidohexilamino)quinolin-3-il)etanona
A una solucion de (1r,4r)-4-(3-acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino)ciclohexil(metil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,180 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio Hci (2 ml, 2 M en eter dietilico) y la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtro, se lavo con diclorometano (10 ml), y se seco al vado para obtener el producto deseado (40 mg, 42 %) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,12 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1 H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,26 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,54 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,35 (d, J =
11,7 Hz, 2H), 1,86 (c, J = 12,6 Hz, 2H), 1,63 (c, J = 12,6 Hz, 2H); ESI MS m/z 454, ^a^aClNaOa + H]+; HPLC 97,6% (AUC), fR = 9,49 min.
Ejemplo 588
Diclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-((trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (60 mg, 0,13 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (54 mg, 0,20 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHcO3 ac. saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvio en metanol (4 ml) y HCl (1,25 M en metanol, 1,5 ml, 1,9 mmol). La mezcla se concentro para obtener el producto deseado (42,9 mg, 55 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,35 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,51 (s a, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 4H), 2,85 (s a, 1H), 2,44 (s a, 2H), 2,24 - 1,96 (m, 5H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,36 -1,18 (m, 6H). ESI MS m/z 522 [C30H33CFN3O2 + H]+; HPLC 98,9% (AUC), fR = 10,35 min.
Ejemplo 742
Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-
il)etanona
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A una suspension de 1-(6-bromo-4-((trans-4-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona (63 mg, 0,15 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (61 mg, 0,22 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio CS2CO3 (1,0 M en H2O, 0,4 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con una mezcla de CHCh/isopropanol (3:1). Las fracciones deseadas se concentraron y se disolvieron en metanol y el residuo resultante se disolvio en metanol (4 ml) y se anadio HCl (1,25 M en metanol, 1,5 ml, 1,9 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (55,9 mg, 67 %) en forma de un solido blanquecino 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1 H), 4,54 -4,50 (m, 1 H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,59 (s a, 1H), 1,39 - 1,27 (m, 2H). ESI MS m/z 484 [C27H31CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 10,01 min.
Ejemplo 777
Triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-3-il)amino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (91 mg, 0,20 mmol), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (82 mg, 0,30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (14,6 mg, 0,02 mmol) en dioxano (6 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,6 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 80 °C durante 2 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con una solucion ac. saturada de NaHCO3 y se extrajo con CHCh/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por HpLC preparativa (sflice C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con TFA al 0,05 %). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvio en metanol (4 ml) y HCl (1,25 M en metanol, 1,5 ml, 1,9 mmol) y la mezcla se concentro para dar el producto deseado (97,7 mg, 78 %) en forma de un solido blanquecino. 1H rMn (500 MHz, MeOD) 8 9,38 (s, 1H), 8,32 - 8,17 (m, 3H), 8,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 1,24 - 1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 520 [C28H27CFN5O2 + H]+; HPLC 97,9% (AUC), tR = 9,99 min.
Ejemplo 748
Triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-3-il)amino)quinolin-
3-il)metanona
A una suspension de (6-bromo-4-((6-((2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona (91 mg, 0,20 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (87 mg, 0,30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (14,6 mg, 0,02 mmol) en dioxano (6 ml) se anadio Cs2CO3 (1,0 M en H2O, 0,6 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 ac. saturado (20 ml) y se extrajo con CHCl3/isopropanol (3:1). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (sflice
5
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15
20
25
30
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40
C18, acetonitrilo al 10-90 %/agua con una mezcla de CHCl3/isopropanol (3:1). Las fracciones deseadas se concentraron y se disolvieron en metanol (4 ml) y HCl (1,25 M en metanol, 1,5 ml, 1,9 mmol). La solucion resultante se concentro para dar el producto deseado (95,6 mg, 74 %) en forma de un solido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,38 (s, 1H), 8,33 -8,23 (m, 2H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 1,24 -1,18 (m, 4H). ESI MS m/z 536 [C2sH27Cl2N2O2 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fR = 10,24 min.
Ejemplo 508
Clorhidrato de (4-(4-(aminometil)fenilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)bencilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,04 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (17 mg, 0,06 mmol) para obtener el intermedio boc, que se desprotegio usando el procedimiento general A-2. Las fracciones deseadas de la HPLC preparativa se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvio en metanol y HCl (2 ml, 1,25 M en metanol) y se concentro para obtener el producto deseado (15 mg, 68 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD)) 8 9,43 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H21Cl2NaO2 + H]+; HPLC 98,7% (AUC), fR = 10,00 min.
Ejemplo 505
Clorhidrato de (4-(4-(aminometil)fenilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar 4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)bencilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,04 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (16 mg, 0,06 mmol) para obtener el intermedio Boc, que se desprotegio usando el procedimiento general A-2. Las fracciones deseadas de la HPLC preparativa se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvio en metanol y HCl (2 ml, 1,25 M en metanol) y se concentro para obtener el producto deseado (17 mg, 81 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H rMn (500 MHz, MeOD) 8 9,43 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1 H), 4,27 (s, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 4H); ESI MS m/z 462 [C26H21CFN3O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), fR = 9,77 min.
Ejemplo 798
Clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
il)(ciclopropil)metanona (41 mg, 0,088 mmol) con 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (38 mg, 0,13 mmol) y el compuesto deseado se disolvio en metanol (4 ml) y HCl (2 ml, 1,25 M en metanol). La mezcla se concentro para obtener el producto deseado (47 mg, 86 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,45 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,20 (s, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,15-2,11 (s, 2H), 2,05-2,01 (s, 2H), 1,24 - 1,16 (m, 4H); ESI MS m/z 546 [C31H29Cl2NaO2 + H]+; HPLC 97,8% (AUC), fR = 10,83 min.
Ejemplo 800
Clorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-
il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (6-bromo-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona (45 mg, 0,097 mmol) con 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (40 mg, 0,15 mmol) para obtener el producto deseado que se disolvio en metanol y HCl (2 ml, 1,25 M en metanol). La mezcla se concentro para obtener el producto deseado (46 mg, 79 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,44 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 4H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 4H); ESI MS m/z 530 [C31H29CFN3O2 + H]+; HPLC 98,4% (AUC), fR = 10,81 min.
Ejemplo 494
Clorhidrato de (4-(4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento general F, se hizo reaccionar (4-(6-bromo-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (25 mg, 0,05 mmol) con 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (21 mg, 0,08 mmol) para obtener el intermedio Boc, que se desprotegio usando el procedimiento general A-2. Las fracciones deseadas de la HPLC preparativa se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvio en metanol y HCl (2 ml, 1,25 M en metanol). La mezcla se concentro para obtener el producto deseado (18 mg, 66 % en dos etapas) en forma de un solido amarillo: 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 9,34 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,89-2,81 (m, 3H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 3H), 1,35-1,18 (m, 6H).; ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; HPLC 98,2% (AUC), fR = 10,03 min.
Ejemplo 1199
1-(1-Metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una solucion de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,5 mmol) en THF y se anadio lentamente a un matraz con fondo redondo con LAH (0,54 g, 14 mmol) en THF a 0 °C. Tras completarse la adicion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo por adicion por etapas de 0,5 ml de etanol, 0,5 ml de agua y 1,5 ml de NaOH 3 N. Los solidos resultantes se filtraron y el residuo se concentro para obtener el aminopirazol deseado en forma de una espuma oscura. ESI MS m/z 167 [C8H14N4 + H]+
Ejemplo 1200
(1r,4r)-4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de nitropirazol (1,0 g, 8,8 mmol), (1r,4r)-4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,9 g, 8,8 mmol) y trifenilfosfina (2,1 g, 11 mmol) en THF (50 ml) se anadio DIAD (2,9 g, 11 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida para obtener (1r,4r)-4- (4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,1 g) en forma de una espuma blanquecina. La espuma se disolvio en tetrahidrofurano (0,1 M), se desgasifico con nitrogeno y se coloco en un agitador Parr con Pd/C (10 %, 0,1 equiv.). El agitador Parr se cargo con hidrogeno (275,71 kPa (40 Psi)) y la reaccion se dejo continuar a temperatura ambiente hasta completarse, que se indica por analisis de LCMS. La mezcla de reaccion se filtro sobre tierra de diatomeas y el filtrado se concentro para obtener el aminopirazol deseado.
Los compuestos de la invencion de esta solicitud no descritos particularmente en los Ejemplos anteriores tambien se sintetizaron por metodos similares o analogos por referencia a los Ejemplos mencionados anteriormente y demas.
A continuacion, se describiran las actividades farmacologicas de un ejemplo representativo, compuesto (I), usando los Ejemplos de ensayo.
Ejemplos
Ensayo de quinasa
Se determino la actividad MELK en presencia o ausencia de compuestos usando peptido histona H3 marcado con isotiocianato de fluorescema (marcado con FITC) como sustrato. Se midio el grado de fosforilacion del peptido histona H3 marcado con FITC por tecnologfa de polarizacion de fluorescencia basada en afinidad a iones metalicos inmovilizados (IMAP) (Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004) usando el sistema de union progresiva IMAP FP (Molecular Devices Corporation). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a 12,5 mM y despues se diluyeron en serie de modo que la concentracion de DMSO en los ensayos fuera del 1 %. Los compuestos diluidos en serie, 0,8 ng/micro-l de PBK (Carna Biosciences) y peptido histona H3 marcado con FITC 100 nM se hicieron reaccionar en un tampon de reaccion (HEPES 20 mM, Tween-20 al 0,01 %, MgCh 0,3 mM, ditiotreitol 2 mM, ATP 50 micro-M, pH 7,4) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se detuvo mediante la adicion de tres veces el volumen de ensayo de la solucion de union progresiva Despues de incubacion 0,5 horas a temperatura ambiente, se midio la polarizacion de fluorescencia por lector multimarcador Wallac EnVision 2103 (PerkinElmer). Se calcularon los valores de CI50 por ajuste no lineal de cuatro parametros usando SigmaPlot, version 10.0 (Systat Software, Inc.).
Los valores de CI50 de los compuestos tfpicos de la presente invencion y tambien de compuestos comparativos se muestran en la siguiente tabla 2:
Tabla 2
- Ejemplo
- Nombre del compuesto CI50 (|JM) (ensayo de quinasa)
- 55
- {4-[frans-4-Aminociclohexilaminol-6-(4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,021
- 81
- {4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,007
- 96
- 5-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-3-(ddopropanocarboml)quinolin-6-il}pirimidin-2- carbonitrilo 0,0024
- 108
- 5-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-3-isobutirilquinolin-6-il}picolinomtrilo 0,03
- 116
- {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,018
- 119
- 5-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-3-(ddopropanocarbonil)quinolin-6-il}tiofeno-2- carbonitrilo 0,046
- 133
- Cidopropil[4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il]-6-(4-hidroxi-3-metoxifeml)quinolin- 3-il]metanona 0,0036
- 155
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)qumolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,004
- 156
- {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,023
- 157(a)
- {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0076
- 157(b)
- Diclorhidrato de {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,003
- 160
- {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(2,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,072
- 165
- {4-(c/s-4-Aminodclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3-metoxifeml)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0019
- 177
- Cidopropil[6-(4-hidroxi-3-metoxifeml)-4-(1-metilpiperidin-4-ilammo)quinolin-3- il]metanona 0,026
- 179
- {4-[frans-4-Aminodclohexilamino]-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0065
- 180
- [4-(c/s-4-Aminodclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,0026
- 181
- Ciclopropil[6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1- il}quinolin-3-il]metanona 0,011
- 185(a)
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4-(dietilamino)dclohexilammo]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0026
- 185(b)
- Diclorhidrato de {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4- (dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,0026
- 187
- Ciclopropil(4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin- 3-il)metanona 0,0034
- 192
- {6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-[4-(dietilamino)dclohexilammo]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,011
- 193
- Ciclopropil{4-[4-(dietilamino)ddohexilamino]-6-(4-hidroxi-3-metoxifeml)quinolin-3- il}metanona 0,007
- 201
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilammo]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0034
- 205
- 1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2- metilpropan-1-ona 0,01
- 212
- {4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(piridin-4-il)quinolin-3-il}(ddopropil)metanona 0,054
- 213
- {4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(1H-pirazol-4-il)qumolin-3- il}(ddopropil)metanona 0,067
- 214
- 1-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}-2- metilpropan-1-ona 0,043
- 215
- {6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-[2-(piperazin-1-il)etilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,017
- 219
- 1-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3-doro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}-2- metilpropan-1-ona 0,023
- 225(a)
- 1-{4-[fr'ans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}-2- metilpropan-1-ona 0,0025
- 225(b)
- Diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 0,0028
- 240
- Diclorhidrato de 2-doro-4-{4-[4-(dietilamino)ddohexilamino]-3-(metilsulfonil)quinolin- 6-il}-6-metoxifenol 0,0053
- 243
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(piperidin-4-ilmetilammo)quinolin-3- ilKciclopropil)metanona 0,0044
- 245
- 2-Cloro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]pipendin-1-il}-3-(metilsulfoml)quinolin-6-il]-6- metoxifenol 0,0016
- 246
- 2-Cloro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il]fenol 0,01
- 249
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1-metilpipendin-4-ilamino)quinolin-3- ilKciclopropil)metanona 0,0079
- 250
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]pipendin-1-il}qumolin-3- ilKciclopropil)metanona 0,0013
- 255
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[frans-4-(dimetilamino)ddohexilammo]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona 0,0019
- 256
- 1-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}etanona 0,0041
- 258
- 1-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}etanona 0,04
- 259
- 1-{4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il}etanona 0,0024
- 262
- 1-(4-((frans)-4-Aminoddohexilamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinolin-3-il)- 3-metilbutan-1-ona 0,005
- 263
- Cidopropil{6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-[ frans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}metanona 0,0017
- 266
- Cidopropil(4-((trans)-4-(dimetilamino)ddohexilamino)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-3-il)metanona 0,0016
- 267
- Diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-Aminoddohexilamino]-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-3-metilbutan-1-ona 0,0022
- 269
- [6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}qumolin-3- ilKciclopropil)metanona 0,0037
- 270
- {6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,021
- 276
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- 0,0008
- ill(ciclopropil)metanona
- 279
- [6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 0,0046
- 280
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0017
- 283
- {6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0029
- 284
- {4-[frans-4-Aminociclohexilamino]-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-7-fluoroquinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona 0,013
- 294
- Ciclopropil{6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)cidohexilamino]-7- fluoroquinolin-3-il}metanona 0,042
- 295
- {6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(dimetilamino)cidohexilamino]-7- fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,027
- 303
- 1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(dietilamino)cidohexilamino]quinolin-3- il}etanona 0,0061
- 305
- 1-[6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin- 3-il]etanona 0,0022
- 307
- CidopropN{6-(3-fluoro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-[4-(pirroNdin-1-NiTietN)pipendin-1- il]quinolin-3-il}metanona 0,0041
- 309
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[(3-amino)adamantilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0087
- 311
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[c/'s-4-(dietilamino)cidohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0032
- 313
- Cidopropil{6-[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil]piperidin-1- il}quinolin-3-il)metanona 0,012
- 314
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4-(dietilamino)cidohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0031
- 315
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-([frans-4- (dimetilamino)cidohexil]metilamino}quinolin-3-ilKcidopropil)metanona 0,0043
- 316
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(frans-4- [(dimetilamino)metil]cidohexilamino}quinolin-3-ilKcidopropil)metanona 0,011
- 318
- 1-{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}-2- metilpropan-1-ona 0,02
- 321
- 1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}etanona 0,0027
- 323
- 1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}-2-metilpropan-1-ona 0,013
- 325
- CidopropN[6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-([frans-4- (dimetilamino)cidohexil]metilamino}quinolin-3-il]metanona 0,011
- 327
- [6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-([frans-4- (dimetilamino)cidohexil]metilamino}quinolin-3-ilKcidopropil)metanona 0,0055
- 332
- {6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,035
- 334
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1-il]qumolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0081
- 335
- 1-{6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}etanona 0,021
- 336
- 1-{6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-[4-(pirrolidm-1-ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}etanona 0,0069
- 339
- [-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{4-[(dimetilamino)metil]femlammo]quinolin-3- il]ciclopropil)metanona 0,004
- 342
- {6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-[frans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexilammo]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0046
- 343
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[frans-4-(pirrolidm-1-il)cidohexilammo]quinolin- 3-il}(ciclopropil)metanona 0,0021
- 345
- Cidopropil[6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-{4-[(dimetilamino)metil]femlammo}quinolin- 3-il]metanona 0,0032
- 347
- [6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}qumolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,0024
- 348
- 1-{6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona 0,0043
- 349
- {6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]qumolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0046
- 350
- {6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,005
- 351
- {6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]qumolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,0022
- 353
- Cidopropil[4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}-6-(3-etoxi-4-hidroxifeml)quinolin-3- il]metanona 0,0017
- 356
- [6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{4-[(dimetilamino)metil]feml}quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,0042
- 384
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)qumolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,0046
- 385
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-(4-(dietilamino)ddohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,019
- 386
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(dietilamino)ddohexilammo)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,0092
- 387
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,089
- 388
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,014
- 389
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 0,031
- 390
- 2-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinolin-4-ilamino)-1-(4- metilpiperazin-1-il)etanona 0,025
- 391
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0037
- 392
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0034
- 393
- 2-(6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)qumoNn-4-ilaiTiino)-1-(4- metilpiperazin-1-il)etanona 0,095
- 394
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(2-(pimdidin-1-N)etN)piperazin-1-N)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0018
- 395
- 2-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3-(ddopropanocarbonN)quinoNn-4-NaiTiino)-1- (4-metilpiperazin-1-il)etanona 1
- 396
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pimdidin-1-iliTietN)femlaiTimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0088
- 397
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((4-irietNpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0076
- 398
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0084
- 399
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-6- fluorofenol 0,016
- 400
- 2,6-Didoro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0034
- 401
- Clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0055
- 402
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2-(pimdidin-1-N)etN)piperazin-1-N)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0058
- 403
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2-(pimdidin-1-N)etil)piperazin-1-N)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,011
- 404
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0038
- 405
- Ciclopropil(6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,017
- 406
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,019
- 407
- 2-Cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)fenol 0,0051
- 408
- 2-Cloro-4-(3-(metilsulfonil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6-il)fenol 0,009
- 409
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5-(piperazin-1-N)piridin-2-NaiTimo)quinoNn- 3-il)metanona 0,0017
- 410
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)-6- metoxifenol 0,0068
- 411
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0091
- 412
- 2-Cloro-6-metoxi-4-(3-(metilsulfonil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)fenol 0,002
- 413
- 5-(3-Acetil-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0029
- 414
- 5-(3-Acetil-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0022
- 415
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,035
- 416
- Dibromhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0032
- 417
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5-((diiTietNaiTiino)iTietN)pmdin-2- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0099
- 418
- 5-(3-Acetil-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo 0,0073
- 419
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0059
- 420
- 2,6-Didoro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0023
- 421
- 2,6-Dicloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0017
- 422
- 2-Cloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin- 6-il)-6-metoxifenol 0,0041
- 423
- 2-Cloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin- 6-il)-6-fluorofenol 0,0063
- 424
- 2-Cloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)quinolin- 6-il)fenol 0,013
- 425
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3-NaiTimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 426
- 5-(3-(Cidopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0025
- 427
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0062
- 428
- 6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3- carbonitrilo 0,0037
- 429
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(5-((dimetilamino)metil)piridin-2- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,019
- 430
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(4-iTietNpiperazin-1-N)fenN)quinoNn-3- il)metanona 0,033
- 431
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenil)quinolin-3- il)metanona 0,0039
- 432
- 6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- carbonitrilo 0,056
- 433
- 6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-carbonitrilo 0,043
- 434
- 6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3- carbonitrilo 0,035
- 435
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(5-((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,049
- 436
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,014
- 437
- 1-(4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona 0,0011
- 438
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,018
- 439
- 5-(3-(Ciclopropanocarbonil)-4-(5-((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,058
- 440
- 4-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piperazin-2-ona 0,0044
- 441
- 1-(4-(6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona 0,004
- 442
- 1-(4-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarbonN)quinoNn-4- il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona 0,0035
- 443
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,043
- 444
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridin-2- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,036
- 445
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5-(1-iTietNpirroNdin-2-N)piridm-2- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,022
- 446
- 6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin- 3-carbonitrilo 0,0027
- 447
- 6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-carbonitrilo 0,0018
- 448
- (6-(5-Cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,06
- 449
- Ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-(6-hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3- il)metanona 0,014
- 450
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2-iTiorfolmoetNaiTiino)piridin-3-N)qumoNn- 3-il)metanona 0,018
- 451
- 4-(3-(Cidopropanocarboml)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-4-N)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamida 0,0025
- 452
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirroNdin-1-NirietN)feml)quinoNn-3- il)metanona 0,0026
- 453
- Cidopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-(1H-indol-5-il)quinolin-3- il)metanona 0,094
- 454
- Cidopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6-(4-hidroxi-3- (trifluorometil)fenil)quinolin-3-il)metanono 0,014
- 455
- 1-((1S,4S)-5-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)- 2,5-diazabiddo[2.2.11heptan-2-N)-2-(dimetNairiino)etanona 0,069
- 456
- 1-((S,4S)-5-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)- 2,5-diazabiddo[2.2.11heptan-2-N)-2-(dimetNairiino)etanona 0,0078
- 457
- (6-(3-Cloro-5-etoxi-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0024
- 458
- Cidopropil(6-(4-(difluorometoxi)fenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin- 3-il)metanona 0,63
- 459
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)quinolin-3- 0,0091
- il)metanona
- 460
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(iTiorfolmoiTietN)femlaiTimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,083
- 461
- 5-(3-(Cidopropanocarboml)-4-(4-(iriorfoNnoiTietN)femlaiTiino)qumoNn-6-N)piriiTiidin-2- carbonitrilo 0,015
- 462
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(morfolinometil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,066
- 463
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(iTiorfoNnoiTietN)femlaiTimo)quinoNn-3- il)metanona 0,02
- 464
- 1-((S,4S)-5-(6-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)-2,5- diazabiciclo[2.2.11heptan-2-il)-2-(dimetilamino)etanona 0,051
- 465
- Ciclopropil(6-(4-(difluorometil)fenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)metanona 0,91
- 466
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol 0,016
- 467
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-6- fluorofenol 0,011
- 468
- 2-Cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-6- metoxifenol 0,0051
- 469
- 5-(3-(Ciclopropanocarbonil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0015
- 470
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,015
- 471
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,011
- 472
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,023
- 473
- 2,6-Dicloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol 0,0082
- 474
- 5-(3-(Ciclopropanocarbonil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)indolin-2-ona 0,66
- 475
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,072
- 476
- (4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)fenil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona 0,0081
- 477
- 1-(4-(3-Acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)-2- (dimetilamino)etanona 0,0016
- 478
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin- 3-il)metanona 0,0078
- 479
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5- il)quinolin-3-il)metanona 0,04
- 480
- 1-(4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 0,054
- 481
- 4-(3-(Ciclopropanocarbonil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoato de metilo 1,4
- 482
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((4-irietNpiperazin-1-N)iTietN)feml)quinoNn- 3-il)metanona 0,0061
- 483
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(4-iTietNpiperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,016
- 484
- 1-(4-(3-Acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolm-4-il)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona 0,0069
- 485
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2-(pirroNdin-1-N)etoxi)feml)quinoNn-3- il)metanona 0,0056
- 486
- 1-(4-(1R,4R)-4-AmmoddohexilaiTiino)-6-(3-doro-5-etoxi-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)etanona 0,0021
- 487
- 1-(6-(3-doro-5-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-iTietNpiperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,01
- 488
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4-irietNpiperazin-1-N)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0041
- 489
- (4-(4-((1H-ImidazoM-il)iTietN)femlaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,019
- 490
- (4-(4-((1H-ImidazoM-il)metil)femlamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,014
- 491
- 4-(4-(1R,4R)-4-Aminocidohexilamino)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2,6-diclorofenol 0,0075
- 492
- Acido 4-(3-(cidopropanocarbonil)-4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoico 1,4
- 493
- (4-(1R,4R)-4-(AminoirietN)ddohexNaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)quinoNn- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,003
- 494
- Clorhidrato de (4-(1R,4R)-4-(aminoirietN)ddohexNaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0016
- 495
- (4-(1R,4R)-4-(AminoirietN)ddohexNaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0029
- 496
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0048
- 497
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(2-(piperazin-1-il)piriiTiidm-5- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0021
- 498
- 4-(4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-cloro-6- fluorofenol 0,046
- 499
- 4-(4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-clorofenol 0,036
- 500
- 4-(4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-3-(metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-cloro-6- metoxifenol 0,0049
- 501
- (4-(1R,4R)-4-(Aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,046
- 502
- 1- (4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)- 2- metilpropan-1-ona 0,007
- 503
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0047
- 504
- (4-(4-(Aminometil)fenilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- 0,0089
- il)(ciclopropil)metanona
- 505
- Clorhidrato de (4-(4-(aminoirietN)femlaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 506
- (4-(4-(AminoirietN)femlaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0032
- 507
- (4-(4-(AminoirietN)femlaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0038
- 508
- Clorhidrato de (4-(4-(aminoirietN)femlaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0017
- 509
- 5-(4-(4-(Aminometil)fenilamino)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo 0,0013
- 510
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0019
- 511
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(piperidin-4-N)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,017
- 512
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0022
- 513
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,002
- 514
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0028
- 515
- (4-((1s,4s)-4-(AminoirietN)ddohexNaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0034
- 516
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0044
- 517
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0014
- 518
- 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4- ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo 0,013
- 519
- (6-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,003
- 520
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0016
- 521
- 1-(4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)-5,6- dihidropiridin-1(2H)-il)-2-(dimetilamino)etanona 0,0024
- 522
- 5-(3-(Ciclopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0014
- 523
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0024
- 524
- 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3-(ddopropanocarboml)quinoNn-4- ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo 0,01
- 525
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0048
- 526
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0021
- 527
- 1-(4-(1R,4R)-4-AmmoddohexNairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)etanona 0,015
- 528
- Clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-(5-(piperazin-1-N)piridin-2- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0044
- 529
- 1-(4-(1R,4R)-4-AmmoddohexNairiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)quinoNn-3- il)butan-1-ona 0,0038
- 530
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 0,0045
- 531
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 0,0052
- 532
- 1-(4-(1R,4R)-4-AmmoddohexNairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)butan-1-ona 0,017
- 533
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0088
- 534
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,025
- 535
- 1-(4-(1R,4R)-4-AmmoddohexNairiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3-N)butan- 1-ona 0,0024
- 536
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1H-pirazol-4-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,11
- 537
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 0,016
- 538
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 0,02
- 539
- 5-(3-Butiril-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo 0,0038
- 540
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,064
- 541
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,077
- 542
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0043
- 543
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 544
- 4-(3-Acetil-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-4-ilamino)benzamida 0,018
- 545
- 4-(3-Acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-ilamino)benzamida 0,019
- 546
- 4-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3-(ciclopropanocarbonil)quinolin-4- ilamino)benzamida 0,04
- 547
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7- fluoroquinolin-3-il)metanona 0,02
- 548
- (4-(6-(4-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,002
- 549
- Clorhidrato de (4-(6-(4-ammopipendin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 550
- (4-(6-(4-Aminopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0057
- 551
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-8- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 1,1
- 552
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-8- fluoroquinolin-3-il)metanona 0,58
- 553
- (4-(2-(4-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0056
- 554
- (4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0031
- 555
- (4-(1R,4R)-4-AminoddohexNairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-8- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 5,1
- 556
- (4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0044
- 557
- (4-(6-(4-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0056
- 558
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0025
- 559
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-7-fluoro-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,01
- 560
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,11
- 561
- (4-(6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 562
- Clorhidrato de (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindm-3-Nairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0017
- 563
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-8- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 1,8
- 564
- (4-(1R,4R)-4-Aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-8- fluoroquinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,26
- 565
- (4-(1R,4R)-4-AminoddohexNairiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-8-fluoroquinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 2,1
- 566
- (4-(2-(4-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,003
- 567
- (4-(2-(4-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0083
- 568
- (4-(6-(3-Aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 569
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,011
- 570
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((R)-3-fluoropirrolidin-1- 0,016
- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona
- 571
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((R)-3-fluoropirrolidm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0043
- 572
- (4-(2-(3-AmmopirroNdin-1-N)pirimidm-5-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,003
- 573
- Clorhidrato de (4-(2-(3-aminopirroNdin-1-N)pirimidm-5-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifeml)quinoNn-3-N)(ddopropN)metanona 0,004
- 574
- (4-(2-(3-AmmopirroNdin-1-N)pirimidm-5-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0018
- 575
- (4-(6-(3-AmmopirroNdin-1-N)piridin-3-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0031
- 576
- (4-(6-(3-AmmopirroNdin-1-N)piridin-3-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0019
- 577
- Clorhidrato de (4-(6-(3-aminopirroNdm-1-N)pindm-3-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona) 0,0037
- 578
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-7-fluoro-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,021
- 579
- (4-((1R,3r,5S)-8-Azabiddo[3.2.1]odan-3-ilamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0042
- 580
- (4-((1R,3r,5S)-8-Azabiddo[3.2.1]odan-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0045
- 581
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((3,3-difluoropirrolidm-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,63
- 582
- (4-(2-(3-AmmopirroNdin-1-N)pirimidm-5-Namino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0031
- 583
- CidopropN(4-(4-(dialNamino)-4-metNddohexNamino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)metanona 0,089
- 584
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)cidohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0016
- 585
- Clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirroNdm-1- ilmetil)cidohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0014
- 586
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirroNdin-1- ilmetil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0028
- 587
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0032
- 588
- Clorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0037
- 589
- (4-(6-Aminopiridin-3-Namino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,011
- 590
- (4-(6-Aminopiridin-3-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,014
- 591
- (4-(6-Aminopiridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,032
- 592
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-irietNpiperidin-4-N)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0015
- 593
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-iTietNpipendin-4-N)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0013
- 594
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(2-(piperazin-1-N)piriiTiidm-5-NaiTimo)quinoNn-3- il)etanona 0,0048
- 595
- (4-(4,4-Bipiperidin-1-il)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0042
- 596
- (4-(4,4'-Bipiperidin-1-il)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0016
- 597
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 0,0073
- 598
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-iTietoxipimdidm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0023
- 599
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-iTietoxipirroNdm-1- il)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,005
- 600
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipimdidm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,00073
- 601
- Clorhidrato de (4-(4-(2-ammopropan-2-N)femlairiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0014
- 602
- (4-(4-(2-Ammopropan-2-N)femlairiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0011
- 603
- (4-(4-(2-Ammopropan-2-N)femlairiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0036
- 604
- (4-(4-(2-Ammopropan-2-N)femlairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0028
- 605
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 0,002
- 606
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,0063
- 607
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona 0,0051
- 608
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,0022
- 609
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(piperidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0025
- 610
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(pipendin-3-ilaiTiino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0017
- 611
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0023
- 612
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0055
- 613
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin- 3-il)metanona 0,0022
- . 614
- Clorhidrato de cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0016
- 615
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0082
- 616
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin- 3-il)etanona 0,0044
- 617
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona 0,0042
- 618
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0042
- 619
- Clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-iTietNpiperazin- 1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0028
- 620
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,0066
- 621
- (4-((1R,3r,5S)-8-Azabiddo[3.2.1]odan-3-Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,01
- 622
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0037
- 623
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3-NaiTimo)quinoNn-3- il)butan-1-ona 0,011
- 624
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)metanona 0,0016
- 625
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3-NaiTimo)quinoNn-3- il)butan-1-ona 0,15
- 626
- (4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0011
- 627
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-iTietoxipirroNdm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,024
- 628
- (4-(2-(3-Aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0015
- 629
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0051
- 630
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipirroNdm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0023
- 631
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipirroNdm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0021
- 632
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0031
- 633
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0016
- 634
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0008
- 635
- Clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((2- 0,00074
- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona
- 636
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-irietNpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0098
- 637
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0035
- 638
- (4-(4-Amino-4-irietNddohexNaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0034
- 639
- (4-(4-Amino-4-metilcidohexilamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0012
- 640
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)-2-metilpropan-1-ona 0,027
- 641
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona 0,0076
- 642
- (RH6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3-fluoropimdidin-1- il)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0075
- 643
- (R)-CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3-fluoropimdidm-1- il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,004
- 644
- (4-(2-(3-Ammopiperidin-1-N)piriiTiidm-5-NaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0028
- 645
- (R)-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(4-(3-fluoropimdidm-1- il)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0062
- 646
- (S)-(4-(6-(3-Airimopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0011
- 647
- Clorhidrato de (S)-(4-(6-(3-airimopipendin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0015
- 648
- (S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0019
- 649
- (R)-(4-(6-(3-Airimopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0021
- 650
- (R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,001
- 651
- (R)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,00076
- 652
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1s,4s)-4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0011
- 653
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0098
- 654
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0082
- 655
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)quinolin- 3-il)etanona 0,0029
- 656
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,033
- 657
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)-4-(6-((diirietNaiTiino)iTietN)pmdin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0089
- 658
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(pirroNdin-1-NirietN)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0078
- 659
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,013
- 660
- (S)-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0024
- 661
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)-4-(4-(3-irietoxipimdidin-1- il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0018
- 662
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-(diirietNaiTiino)pirroNdin-1- il)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,004
- 663
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)-4-(1R,4R)-4-((3-(diirietNaiTiino)pimdidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,003
- 664
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3,3-difluoropimdidin-1- il)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,14
- 665
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0033
- 666
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(pirroNdin-3-Nairiino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,024
- 667
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,01
- 668
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-(diiTietNaiTiino)pimdidin-1- il)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0039
- 669
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(3-hidroxipirroNdm-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,012
- 670
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-hidroxipimdidin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0069
- 671
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-hidroxipirroNdin-1-N)pindin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,025
- 672
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,014
- 673
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1s,4s)-4-((dimetilamino)metil)-4- hidroxicidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0042
- 674
- 1- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifernl)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3-Nairimo)quinoNn-3-N)- 2- metilpropan-1-ona 0,0069
- 675
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3,3-difluoropirroNdin-1- il)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,83
- 676
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(3,3-difluoropimdidin-1- il)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,29
- 677
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2-hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,014
- 678
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-hidroxietilamino)piridin-3- 0,011
- ilamino)quinolin-3-il)metanona
- 679
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2-hidroxietNamino)piridm-3-Nammo)quinoNn- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,03
- 680
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifernl)-4-(6-(piperazin-1-N)pindin-3-Nammo)quinoNn-3- il)-2-metilpropan-1-ona 0,011
- 681
- 1-(4-(6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)quinoNn-3- il)etanona 0,00086
- 682
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-((4-metNpiperazin-1-N)metN)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,018
- 683
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-((4-metNpiperazin-1-N)metN)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,016
- 684
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-((4-metNpiperazin-1-N)metN)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,05
- 685
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((metilamino)metil)cidohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0016
- 686
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifernl)-4-(4-(3-metoxipirroNdin-1- il)cidohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0035
- 687
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifernl)-4-(4-(3-metoxipirroNdm-1- N)ddohexNammo)quinoNn-3-N)(ddopropN)metanona 0,0033
- 688
- 1-(4-(6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-Namino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0032
- 689
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(3-(dimetNamino)pirroNdm-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,013
- 690
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-(dimetNamino)pirroNdm-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0047
- 691
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-(dimetNamino)pirroNdin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,012
- 692
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(3-(2-(dimetNamino)etN)femlammo)quinoNn-3- N)(ddopropN)metanona 0,0056
- 693
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(dimetNamino)etN)femlammo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0083
- 694
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)-4-(4-((3-(dimetNamino)pirroNdin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0072
- 695
- Clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0056
- 696
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((3-(dimetNamino)pirroNdm-1- N)metN)femlammo)quinoNn-3-N)(ddopropN)metanona 0,012
- 697
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-((3-(dimetNamino)pirroNdm-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,0084
- 698
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(dimetNamino)etN)femlammo)quinoNn- 3-il)metanona 0,0024
- 699
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifernl)-4-(1-(1-metNpipendin-3-N)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0026
- 700
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((2- fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0015
- 701
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((2- fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)(cidopropil)metanona 0,003
- 702
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0014
- 703
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-iTietNpipendin-3-N)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0013
- 704
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-(6-(piperazin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0023
- 705
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1R,4R)-4-(iTietNaiTiino)ddohexN)-1H- pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0017
- 706
- Clorhidrato de (4-(1-(1R,4R)-4-aminoddohexil)-1H-pirazol-4-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0011
- 707
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)-1- hidroxietil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0059
- 708
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)-1- hidroxietil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0065
- 709
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2-(diiTietNaiTiino)-1- hidroxietil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0035
- 710
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0069
- 711
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2-(diiTietNaiTiino)etoxi)pindin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0032
- 712
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0036
- 713
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0024
- 714
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,004
- 715
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0015
- 716
- Diclorhidrato 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0016
- 717
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3-il)etanona 0,011
- 718
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0055
- 719
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0092
- 720
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0033
- 721
- 1-(6-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- 0,035
- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
- 722
- (4-(6-(2-Ammoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0043
- 723
- (4-(6-(2-Ammoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0019
- 724
- (4-(6-(2-Ammoetoxi)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0055
- 725
- (4-(6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,003
- 726
- Ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0057
- 727
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(piperidin-4-NaiTiino)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0034
- 728
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)ciclopentilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0057
- 729
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0022
- 730
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0026
- 731
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pimdidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0047
- 732
- 1-(4-(6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-NaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 733
- 1-(4-((6-(3-Ammopiperidin-1-N)piridin-3-N)aiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,00099
- 734
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pimdidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0016
- 735
- (4-(2-(4-Ammopiperidin-1-N)piridin-4-NaiTiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenN)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0041
- 736
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-iTietNpiperazin-1-N)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,036
- 737
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-iTietNpiperazin-1-N)piridm-3-NaiTimo)quinoNn-3- il)propan-1-ona 0,055
- 738
- 1-(6-(3-aoro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0026
- 739
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0032
- 740
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0013
- 741
- 1-(6-(3-aoro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)cidohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0048
- 742
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0044
- 743
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- 0,0042
- il)etanona
- 744
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(diiTietNaiTiino)etN)femlaiTimo)quinoNn-3- il)etanona 0,0017
- 745
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,0083
- 746
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0029
- 747
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2-(diiTietNaiTiino)etNaiTiino)pindm-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0043
- 748
- Clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0026
- 749
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3-hidroxipimdidm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 750
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0023
- 751
- 1-(6-(3-aoro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0067
- 752
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,001
- 753
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifeml)-4-(R,4R)-4-((3-hidroxipimdidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0015
- 754
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona 0,02
- 755
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0018
- 756
- CidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2-(pirroNdin-1-il)etN)pipendin-1- il)quinolin-3-il)metanona 0,0023
- 757
- 1-(6-(3-aoro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0062
- 758
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0053
- 759
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona 0,013
- 760
- 1-(4-(6-(3-Aminopimdidm-1-N)piridin-3-Nairiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0034
- 761
- 1-(4-(6-(3-Aminopimdidm-1-N)piridin-3-Nairiino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)propan-1-ona 0,0026
- 762
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,014
- 763
- 1-(6-(3-aoro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0087
- 764
- (6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1-(pirrolidin-3-il)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0029
- 765
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(diiTietilaiTiino)ciclohexilaiTimo)quinolin-3- il)etanona 0,0022
- 766
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 767
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 768
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0015
- 769
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-((diiTietilaiTiino)iTietil)femlaiTimo)quinolin-3- il)propan-1-ona 0,0049
- 770
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((diirietilaiTiino)iTietil)femlaiTimo)quinolin-3- il)propan-1-ona 0,015
- 771
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((diiTietilaiTiino)iTietil)femlaiTimo)quinolin-3- il)propan-1-ona 0,0054
- 772
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0021
- 773
- 1-(4-(6-(3-Aminopirrolidm-1-il)piridin-3-ilairiino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,006
- 774
- 1-(4-(6-(3-Aminopirrolidm-1-il)piridin-3-ilairiino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0019
- 775
- 1-(4-(6-(3-Aminopirrolidm-1-il)piridin-3-ilairiino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0034
- 776
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(diiTietilaiTiino)etilaiTiino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0027
- 777
- Triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0034
- 778
- Ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4-iTietilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,021
- 779
- Clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidm-1-il)irietil)ciclohexilaiTiino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 780
- Clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1-il)irietil)ciclohexilaiTiino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,002
- 781
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-irietilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,013
- 782
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-irietilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0055
- 783
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0088
- 784
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1r,3r)-3- ((dimetilamino)metil)ciclobutilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0031
- 785
- Triclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0056
- 786
- Clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)-6-(3- 0,0031
- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
- 787
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4-iTietilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0058
- 788
- Triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-(irietilaiTiino)pirrolidin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 789
- Triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-(irietilaiTiino)pirrolidin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0028
- 790
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 791
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0031
- 792
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifeml)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroxiirietil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0011
- 793
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroxiiTietil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 794
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0056
- 795
- Ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(pirrolidin-1-iliTietil)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,035
- 796
- Ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(diiTietilaiTiino)etil)femlaiTimo)quinolin- 3-il)metanona 0,026
- 797
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)femlaiTimo)quinolin- 3-il)metanona 0,0056
- 798
- Clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0029
- 799
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)femlaiTimo)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,0047
- 800
- Clorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidm-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,012
- 801
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)femlaiTimo)quinolin-3- il)etanona 0,004
- 802
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0021
- 803
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)femlairimo)quinolin-3- il)etanona 0,016
- 804
- Triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin- 1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,002
- 805
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-irietilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0028
- 806
- Triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)piperidin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0012
- 807
- Triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)piperidin- 1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il) metanona 0,0015
- 808
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0065
- 809
- Clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-ammopiperidin-1-il)irietil)ddohexilaiTiino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,016
- 810
- Triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-ammopiperidin-1-il)irietil)ddohexilaiTiino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 811
- 1-(6-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroxiiTietil)pirrolidm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0027
- 812
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroxiiTietil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0017
- 813
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-iTietilpirrolidin-3-il)-1H- pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0021
- 814
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1-irietilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0009
- 815
- Triclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3-(iTietilaiTiino)piperidin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0018
- 816
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0027
- 817
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0014
- 818
- Triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopiperidin-1-il)metil)ciclohexilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0043
- 819
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0024
- 820
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0018
- 821
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0053
- 822
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0031
- 823
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin- 3-il)etanona 0,0027
- 824
- Triclorhidrato de 1-(4-(6-(3-ammopiperidin-1-il)piridin-3-ilairiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0016
- 825
- Triclorhidrato de 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0018
- 826
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0083
- 827
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0033
- 828
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,017
- 829
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1- 0,0051
- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona
- 830
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(4-iTietilpiperazin-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,019
- 831
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(4-irietilpiperazin-1-il)etil)femlaiTimo)quinolin-3- il)etanona 0,0054
- 832
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,3R)-3-((4-iTietilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,009
- 833
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)cidohexilamino)-2-metilquinolin-3-il)etanona 0,17
- 834
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-2-metilquinolin-3-il)etanona 0,82
- 835
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1S,3R)-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0027
- 836
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1-iTietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0014
- 837
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-2-iTietil-4-(6-(4-iTietilpiperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,54
- 838
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-2-iTietil-4-(6-(4-iTietilpiperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,097
- 839
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4-irietilpiperazin-1-il)piridin-3-ilaiTiino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)metanona 4,2
- 840
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4-iTietilpiperazin-1-il)piridin-3-ilaiTiino)-7- (trifluorometil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 3,1
- 841
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)- 7-(trifluorometil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,77
- 842
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-7-(trifluorometil)quinolin-3-il)metanona 0,93
- 843
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0016
- 844
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(hidroxiiTietil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0046
- 845
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,002045
- 846
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0023
- 847
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-7- metilquinolin-3-il)etanona 0,55
- 848
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin- 3-ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,011
- 849
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(4-metilpiperazin-1- carbonil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,018
- 850
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-ilamino)quinolin- 3-il)etanona 0,0019
- 851
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(2-(diiTietilaiTiino)etil)piperidin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,04
- 852
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2-(diiTietilaiTiino)etoxi)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0028
- 853
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((6-(3-(diiTietilaiTiino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,018
- 854
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(diiTietilaiTiino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0032
- 855
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(diiTietilaiTiino)pirrolidm-1- il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0021
- 856
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-7-iTietil-4-((6-(4-iTietilpiperazin-1- il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,46
- 857
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((diiTietilaiTiino)iTietil)ddohexil)aiTiino)-7- metilquinolin-3-il)etanona 3,4
- 858
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((4- ((dimetilamino)metil)fenil)amino)-7-metilquinolin-3-il)etanona 0,2
- 859
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7-metilquinolin-3-il)etanona 0,84
- 860
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((6-(3-(diiTietilaiTiino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0062
- 861
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(((1S,3R)-3-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0032
- 862
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(((1S,3R)-3-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0067
- 863
- 1-(6-(3,5-Didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3-(diiTietilaiTiino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0039
- 864
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((bis- (trideuterometil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0011
- 865
- Clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)airiino)-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida 0,0093
- 866
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7-metil-4-((6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,34
- 867
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-metil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,014
- 868
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(2- (dietilamino)etoxi)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0029
- 869
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4-(2- (dietilamino)etoxi)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,01
- 870
- Clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida 0,035
- 871
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-metil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0028
- 872
- Clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)ciclohexil)amino)-6-(3,5- 0,055
- dicloro-4-hidroxifenil)-7-metilquinolin-3-il)etanona
- 873
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((5-(2-(pirrolidm-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0067
- 874
- Clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)cidohexil)-1-metilpirrolidin-2-carboxamida 0,016
- 875
- Clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-1-metilpirrolidin-2-carboxamida 0,0035
- 876
- Diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-(dimetilamino)acetamida 0,0088
- 877
- Clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-(dimetilamino)acetamida 0,0027
- 878
- Diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-aminopropanamida 0,0079
- 879
- Clorhidrato de 2-doro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfoml)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,011
- 880
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,04
- 881
- Cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)metanona 0,0064
- 882
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,019
- 883
- Clorhidrato de 2,6-didoro-4-(3-(metilsulfoml)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,002
- 884
- Clorhidrato de 2,6-didoro-4-(4-((6-(2-(dimetilairiino)etoxi)piridin-3-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0035
- 885
- Clorhidrato de 2-doro-4-(4-((6-(2-(dimetilairiino)etoxi)piridin-3-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 0,0083
- 886
- Diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-aminopropanamida 0,00066
- 887
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((4-((4-iTietilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,036
- 888
- Clorhidrato de 1-(6-(4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 3,4
- 889
- Clorhidrato de 2-cloro-4-(4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 0,0092
- 890
- Clorhidrato de 2,6-didoro-4-(3-(metilsulfoml)-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,0027
- 891
- Clorhidrato de 2-doro-6-fluoro-4-(3-(irietilsulfoml)-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,0095
- 892
- Clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)airiino)-N- (2-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 0,0023
- 893
- Clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)-N-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 0,0052
- 894
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((4-((4-iTietilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,039
- 895
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((1-(1-irietilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,065
- 896
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((3-(2-(pirrolidm-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,22
- 897
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifeml)-4-((2-irietil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,021
- 898
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-(4-iTietilpiperazin-1- carbonil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0044
- 899
- Clorhidrato de 2,6-didoro-4-(4-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0017
- 900
- Clorhidrato de 2-doro-6-fluoro-4-(4-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0032
- 901
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6-(4-irietilpiperazin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,1
- 902
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6-(2-(diirietilaiTiino)etoxi)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,042
- 903
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7-fluoroquinolin-3-il)etanona 0,0017
- 904
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7-fluoroquinolin-3-il)etanona 0,017
- 905
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)piridin-3-il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,11
- 906
- Clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,0024
- 907
- Diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida 0,0047
- 908
- Clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(piridin-4- il)quinolin-3-il)etanona 0,23
- 909
- Triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-fluorofenol 0,0016
- 910
- Clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(1H-indazol-5- il)quinolin-3-il)etanona 0,1
- 911
- Clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,13
- 912
- Clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(1H-pirazol-4- il)quinolin-3-il)etanona 0,074
- 913
- Triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-2,6-diclorofenol 0,00094
- 914
- Clorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-amino-3,3-dimetilbutanamida 0,028
- 915
- Diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- 0,0031
- il)amino)ciclohexil)-2-amino-3-metilbutanamida
- 916
- Clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)(cidopentil)metanona 0,0048
- 917
- Clorhidrato de ddopentil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)cidohexil)amino)quinolin-3-il)metanona 0,003
- 918
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 0,022
- 919
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 0,034
- 920
- Diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida 0,0019
- 921
- Diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida 0,012
- 922
- Clorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)-2-amino-3,3-dimetilbutanamida 0,0042
- 923
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-7-fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,007
- 924
- Clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)(ciclopentil)metanona 0,018
- 925
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-7-fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,019
- 926
- Clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-7-fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0079
- 927
- Clorhidrato de ddopentil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)metanona 0,0096
- 928
- Clorhidrato de 2-amino-N-(1R,4R)-4-((6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-3-pivaloilquinolin- 4-il)amino)ciclohexil)propanamida 0,015
- 929
- Clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(6- hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3-il)etanona 0,064
- 930
- Clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 0,017
- 931
- Clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 0,0062
- 932
- Clorhidrato de 2-ammo-N-(1R,4R)-4-((6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3- pivaloilquinolin-4-il)amino)ciclohexil)propanamida 0,047
- 933
- 2-(3-Acetil-4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6-il)-5- metoxiisoindolin-1-ona 1,2
- 934
- Triclorhidrato de (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,0012
- 935
- Diclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,08
- 936
- Clorhidrato de (4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,0019
- 937
- Diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,0054
- 938
- Diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona 0,017
- 939
- Clorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0034
- 940
- Diclorhidrato de 1-(4-((trans)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0012
- 941
- Dibromhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,0016
- 264
- (6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona 0,0029
- 324
- Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,00085
- 366
- Ciclopropil{6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]quinolin-3- il}metanona 0,15
- 374
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,0066
- 942
- Dibromhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,0022
- 378
- 1-(6-(3-Cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0061
- 943
- Diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,004
- 379
- 1-(6-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4-((frans-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,0031
- 944
- Diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,00094
Ejemplos
Analisis de transferencia de Western 5
Para evaluar el estado de expresion de MELK en varias lmeas celulares, se realizo analisis de transferencia de western usando lisado celular en bruto recogido de esas celulas. Se uso anticuerpo anti-MELK (clon 31, BD Biosciences) para visualizar la expresion. Lmeas celulares de cancer de mama, BT-549, T47D y A549 expresaron MELK significativamente, aunque la lmea celular de cancer de vejiga y HT-1197 no mostraron expresion de MELK.
10
Ejemplos
Ensayo basado en celulas
15 Se evaluaron inhibidores candidatos activos contra MELK para su citotoxicidad espedfica de diana usando celulas T47D, A549, BT-549, y se usaron celulas HT-1197 para el control negativo. Se pipetearon 100 micro-l de suspension celular en placa de microtitulacion de 96 pocillos (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer).
La concentracion inicial de celulas de T47D, A549, BT-549, y HT-1197 fue de 3.000 celulas/pocillo, 2.000 20 celulas/pocillo y 2.500 celulas/pocillo, respectivamente. El crecimiento celular se determino usando el kit de recuento celular-8 (DOJINDO) a las 72 horas despues de la exposicion de los inhibidores candidatos. Se uso la CI50 como un indicador de la actividad anti-proliferativa de los inhibidores, y se calculo por el metodo de dilucion en serie (0, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50, y 100 micro-M). Se calcularon valores precisos de CI50 como se ha descrito
previamente.
Se muestran valores de CI50 de los compuestos tipicos de la presente invencion y tambien de compuestos comparativos en la siguiente tabla 3:
Tabla 3;_______________________________________________________________________________________
- Ejemplo
- Nombre del compuesto CIso(mM) (BT549) CI50 (mm) (T47D) CI50 (mm) (A549) CI50 (mM) (HT1197)
- 55
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,43 0,2 0,48 2
- 81
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(4-hidroxi-3- metoxifeml)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,55 0,13 0,23 1,2
- 96
- 5-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il}pirimidin-2-carbomtrilo 0,93 0,29 1,3 1,5
- 108
- 5-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-3-isobutirilquinolin-6- il}picolinonitrilo 14 6,1 13 15
- 116
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 5,7 1,8 13 15
- 119
- 5-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il}tiofeno-2-carbonitrilo 14 8,8 5,4 8
- 133
- ciclopropil[4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}-6-(4- hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il]metanona 1,7 0,7 0,79 1,9
- 155
- [6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2,8- diazaespiro[4,5]decan-8-il)quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,79 0,43 0,68 2,4
- 156
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,16 0,095 0,88 3,1
- 157(a)
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,33 0,15 0,57 3,7
- 157(b)
- diclorhidrato de {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,31 0,096 0,3 4,7
- 160
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(2,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,39 0,28 0,68 1,2
- 165
- {4-(c/s-4-aminociclohexilamino)-6-(4-hidroxi-3- metoxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,93 0,57 0,45 2,1
- 177
- ciclopropil[6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(1-metilpiperidin- 4-ilamino)quinolin-3-il]metanona 2,6 0,88 0,83 2,3
- 179
- {4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,22 0,11 0,85 5,2
- 180
- [4-(c/s-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona 0,3 0,17 0,9 4,5
- 181
- ciclopropil[6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[1- (dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3-il]metanona 0,73 0,47 0,7 1,1
- 185(a)
- {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4- 2 0,59 0,42 6,9
- (dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona
- 185(b)
- diclorhidrato de {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4- (dietilammo)ddohexilamino]quinolin-3- il}(ddopropil)metanona 1 0,49 0,18 4,7
- 187
- ddopropil(4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-6-(4- hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona 2 0,44 0,65 2,2
- 192
- {6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-[4- (dietilammo)ddohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 1,3 0,57 0,42 2,2
- 193
- ddopropil{4-[4-(dietilammo)ddohexilamino]-6-(4-hidroxi- 3-metoxifenil)quinolin-3-il}metanona 2 0,52 0,59 4,2
- 201
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[(1-metilpiperidin-4- il)metilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,8 0,76 0,73 7,4
- 205
- 1-{4-[fr'ans-4-aminoddohexilamino]-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 0,15 0,066 0,6 2,4
- 212
- {4-[frans-4-aminoddohexilamino]-6-(piridm-4-il)qumolin- 3-il}(ciclopropil)metanona 2,5 2,7 0,99 7,2
- 213
- {4-[frans-4-aminoddohexilamino]-6-(1H-pirazol-4- il)quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,7 0,89 5,1 14
- 214
- 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 0,084 0,048 0,65 1,4
- 215
- {6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-[2-(piperazin-1- il)etilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,5 0,92 1,2 3,9
- 219
- 1-{4-[frans-4-aminoddohexilamino]-6-(3-doro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 0,25 0,11 0,32 1,2
- 225(a)
- 1-{4-[frans-4-aminoddohexilamino]-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 0,18 0,073 0,43 2
- 225(b)
- diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminodclohexilamino]-6- (3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}-2-metilpropan-1- ona 0,17 0,048 0,22 1,6
- 240
- diclorhidrato de 2-cloro-4-{4-[4- (dietilammo)ddohexilamino]-3-(metilsulfoml)quinolin-6- il}-6-metoxifenol 1,5 0,97 0,78 3,8
- 243
- [6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(piperidin-4- ilmetilamino)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona 1,8 0,33 0,62 7,3
- 245
- 2-doro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il]-6-metoxifenol 0,74 0,35 0,25 2,3
- 246
- 2-doro-4-[4-{4-[1-(dimetilamino)etil]piperidin-1-il}-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il]fenol 0,72 0,18 0,35 1,2
- 249
- [6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1-metilpiperidin-4- ilamino)quinolin-3-il](ciclopropil)metanona 1,3 0,83 0,3 4,4
- 250
- [6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4-[1- 0,61 0,16 0,11 1,7
- (dimetilamino)etil]piperidin-1-il}qumolin-3- il](ciclopropil)metanona
- 255
- {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[frans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,64 0,28 0,18 1,9
- 256
- 1-{4-[frans-4-aminociclohexilamino]-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}etanona 0,31 0,064 0,44 100
- 258
- 1-{4-[frans-4-aminocidohexilamino]-6-(3,5-difluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il}etanona 0,16 0,071 0,85 100
- 259
- 1-{4-[frans-4-aminocidohexilamino]-6-(3-doro-4-hidroxi- 5-metoxifenil)quinolin-3-il}etanona 0,43 0,057 0,099 2,5
- 262
- 1-(4-((trans)-4-aminoddohexilamino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-3-metilbutan-1-ona 0,91 0,13 0,36 2,2
- 263
- dclopropil{6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-[frans-4- (dimetilamino)ciclohexilamino]quinolin-3-il}metanona 0,41 0,13 0,2 1,2
- 266
- ddopropil(4-((trans)-4-(dimetilammo)ddohexilamino)-6- (4-hidroxi-3-metoxifenil)quinolin-3-il)metanona 0,94 0,29 0,37 3
- 267
- diclorhidrato de 1-{4-[frans-4-aminodclohexilamino]-6- (3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3-il}-3-metilbutan-1- ona 0,72 0,14 0,38 3
- 269
- [6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4-[1- (dimetilamino)etil]piperidin-1-il}quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,5 0,22 0,44 1,3
- 270
- {6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-[(1-metilpiperidin-4- il)metilamino]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,1 0,51 0,69 2,9
- 276
- [6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,58 0,16 0,21 1,8
- 279
- [6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}quinolin-3- il](ciclopropil)metanona 0,86 0,21 0,3 6,7
- 280
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,71 0,25 0,2 2,9
- 283
- {6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-( pirro lidin-1- ilmetil)piperidin-1-il]quinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,72 0,35 0,54 3
- 284
- {4-[frans-4-aminoddohexilamino]-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)-7-fluoroquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,7 0,62 0,49 2,2
- 294
- ddopropil{6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-[frans-4- (dimetilamino)ddohexilamino]-7-fluoroquinolin-3- il}metanona 0,55 0,68 0,43 1,5
- 295
- {6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4- (dimetilamino)ddohexilamino]-7-fluoroquinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,39 0,42 0,31 1,2
- 303
- 1-{6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4- (dietilamino)ddohexilaminolquinolin-3-il}etanona 1,7 0,39 0,35 7,4
- 305
- 1-[6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{4- [(dimetilamino)metillpiperidin-1-il}qumolin-3-illetanona 0,33 0,21 0,14 3,6
- 307
- ddopropil{6-(3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-illqumolin-3-il}metanona 1,2 0,79 0,53 3
- 309
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[(3- amino)adamantilamino]quinolin-3- il}(ddopropil)metanona 0,49 0,32 0,28 0,5
- 311
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[c/s-4- (dietilamino)ciclohexilamino]quinolin-3- il}(ddopropil)metanona 1,5 0,51 0,21 7,6
- 313
- ddopropil{6-[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)feml]-4-[4- (pirrolidin-1-ilmetillpiperidin-1-il}qumolin-3-il)metanona 1,3 0,67 0,8 3,2
- 314
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[frans-4- (dietilammo)ddohexilamino]quinolin-3- il}(ddopropil)metanona 0,73 0,16 0,22 4,3
- 315
- [6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{[frans-4- (dimetilamino)ddohexil]metilammo}quinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 1,4 0,64 0,3 3
- 316
- [6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-{frans-4- [(dimetilamino)metil]ddohexilamino}quinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 1,3 0,5 0,32 6,3
- 318
- 1-{6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-[4-(pirrolidm-1- ilmetil)piperidin-1-illquinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 1,8 0,92 0,87 1,4
- 321
- 1-{6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4-(pirrolidm-1- ilmetil)piperidin-1-illquinolin-3-il}etanona 0,29 0,19 0,18 5,1
- 323
- 1-{6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-[4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1-illquinolin-3-il}-2-metilpropan-1-ona 1,5 0,63 0,87 1,2
- 325
- ddopropil[6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-{[frans-4- (dimetilamino)ddohexil]metilammo}quinolin-3- illmetanona 1,9 0,78 0,62 10
- 327
- [6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-{[frans-4- (dimetilamino)ciclohexil]metilamino}quinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 1 0,48 0,42 3
- 332
- {6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-[4-(morfolinometil)piperidin-1- illquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 1,5 0,67 0,55 10
- 334
- {6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-[4- (morfolinometil)piperidin-1-il]quinolin-3- il}(ciclopropil)metanona 0,77 0,55 0,41 4,8
- 335
- 1 -{6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-[4- (dietilamino)ciclohexilaminolquinolin-3-il}etanona 0,65 0,1 0,29 1,2
- 336
- 1-{6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(pirrolidin-1- 0,85 0,33 0,8 5
- ilmetil)pipendin-1-illquinolin-3-il}etanona
- 339
- [-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metil]fenilamino}quinolin-3- illciclopropil)metanona 0,49 0,15 0,19 1,9
- 342
- {6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-[frans-4-(pirrolidin-1- il)ciclohexilaminolquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,68 0,25 0,27 1,8
- 343
- {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4-(pirrolidin- 1-il)ciclohexilaminolquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,68 0,33 0,2 3,4
- 345
- ciclopropil[6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metillfenilamino}quinolin-3-illmetanona 0,1 0,054 0,051 0,67
- 347
- [6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metillpiperidin-1-illquinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 0,62 0,42 0,48 1,8
- 348
- 1-{6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[frans-4- (dimetilamino)ciclohexilaminolquinolin-3-il}-3-metilbutan- 1-ona 0,93 0,41 0,47 3
- 349
- {6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)piperidin-1-illquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,91 0,49 0,98 5,8
- 350
- {6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-illquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,98 0,26 0,44 2,5
- 351
- {6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)piperidin-1-illquinolin-3-il}(ciclopropil)metanona 0,67 0,34 0,33 3
- 353
- ciclopropil[4-{4-[(dimetilamino)metillpiperidin-1-il}-6-(3- etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-illmetanona 1,5 0,61 0,68 2,5
- 356
- [6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-{4- [(dimetilamino)metillfenil}quinolin-3- ill(ciclopropil)metanona 0,87 0,46 0,45 3,5
">100" en la tabla significa por encima de 100 microM.
Se muestran valores de CI50 de los compuestos tipicos de la presente invencion en la siguiente tabla 4:
5 Tabla 4;
- Ejemplo
- Nombre del compuesto CI50 (|jM (22Rv1) CI50 (JM) (T47D) CI50 (JM) (HT1197) CI50 (JM) (A549) CI50 (JM) (DU4475)
- 384
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona NT 2 4 1,9 NT
- 385
- (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4- (dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona NT 1,7 1,9 0,94 NT
- 386
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- (dietilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona NT 0,41 0,78 0,4 0,29
- 387
- (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4- NT 1,6 1,9 1 NT
- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona
- 388
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona NT 0,52 1,5 0,52 0,21
- 389
- (6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona NT 2,9 6,9 1,7 NT
- 390
- 2-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3- (ddopropanocarbonN)quinolin-4-NaiTiino)-1-(4- metilpiperazin-1-il)etanona NT 2 10 2,7 NT
- 391
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,12 4,2 1 NT
- 392
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,25 10 0,27 0,44
- 393
- 2-(6-(3-doro-4-hidroxifenil)-3- (ddopropanocarbonN)quinolin-4-NaiTiino)-1-(4- metilpiperazin-1-il)etanona NT 2,6 100 2,2 NT
- 394
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(2-(pirroNdin- 1-N)etN)piperazin-1-N)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,4 5,3 0,25 0,24
- 395
- 2-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3- (ddopropanocarbonN)quinolin-4-NaiTiino)-1-(4- metilpiperazin-1-il)etanona NT 10 10 NT NT
- 396
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,38 0,21 1,6 0,087 0,084
- 397
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,33 5,2 0,15 0,088
- 398
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,78 4,7 0,38 0,73
- 399
- 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol NT 0,27 1,9 0,47 0,16
- 400
- 2,6-dicloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol NT 0,23 1,8 0,3 0,07
- 401
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,52 0,19 2,2 0,44 0,11
- 402
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etil)piperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,88 5,1 1,2 0,48
- 403
- (6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2-(pirrolidin-1- NT 4,5 10 1,3 NT
- il)etil)piperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona
- 404
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(5-(piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,31 2,2 0,42 NT
- 405
- ddopropil(6-(4-hidroxi-3-irietoxifenN)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,76 3,5 0,8 NT
- 406
- (6-(3-doro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4-iTietNpiperazin-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 1,3 3,4 0,49 NT
- 407
- 2-doro-6-fluoro-4-(3-(metNsulfoml)-4-(4-(pirroNdm-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6-il)fenol NT 0,75 6,5 3,8 NT
- 408
- 2-doro-4-(3-(metNsulfonN)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6-il)fenol NT 8,2 9,5 3,2 NT
- 409
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,074 1,6 0,26 0,098
- 410
- 2-doro-4-(4-(4-((dimetNairiino)iTietN)femlaiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol NT 0,58 6,2 1,2 NT
- 411
- 2-doro-4-(4-(4-((dimetNairiino)iTietN)femlaiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol NT 0,29 0,63 0,37 NT
- 412
- 2-doro-6-metoxi-4-(3-(irietNsulfoml)-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-6-il)fenol NT 1,4 2,5 0,58 NT
- 413
- 5-(3-acetN-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo NT 0,35 1,2 1,7 NT
- 414
- 5-(3-acetil-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin- 2-carbonitrilo NT 0,24 0,8 1,5 NT
- 415
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,12 10 0,15 0,067
- 416
- dibromhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(4- (pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,19 0,066 6,1 0,11 0,053
- 417
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5- ((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 1,7 22 1,8 NT
- 418
- 5-(3-acetil-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo NT 0,23 1,4 0,95 0,5
- 419
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(pirroNdin- 1-ilmetil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,99 5,1 0,84 NT
- 420
- 2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol NT 0,47 2,5 0,69 0,14
- 421
- 2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 0,64 0,47 2,1 0,68 0,086
- 422
- 2-doro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol NT 0,7 4,4 0,65 NT
- 423
- 2-doro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol NT 0,42 2,4 0,93 0,31
- 424
- 2-doro-4-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol NT 0,43 1,1 0,79 NT
- 425
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,082 0,042 1,4 0,16 0,044
- 426
- 5-(3-(ddopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo NT 0,43 3,7 1,5 NT
- 427
- (6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-(5-(piperazin-1-N)piridin-2- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,2 1,4 0,24 0,24
- 428
- 6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-carbonitrilo NT 7,6 13 2,6 NT
- 429
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(5- ((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 3,8 19 5,1 NT
- 430
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 1,3 9,2 2,7 NT
- 431
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 0,97 7,5 0,59 NT
- 432
- 6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-carbonitrilo NT 0,98 4,9 1,1 NT
- 433
- 6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirroNdm-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-carbonitrilo NT 0,54 3,7 0,7 NT
- 434
- 6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(pirroNdin-1- ilmetil)piperidin-1-il)quinolin-3-carbonitrilo NT 0,45 10 1,1 NT
- 435
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(5- ((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 2,7 12 2,8 NT
- 436
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,63 4,9 0,63 NT
- 437
- 1-(4-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)-2- (dimetilamino)etanona NT 0,28 1,7 0,19 0,22
- 438
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,39 6,5 0,25 0,49
- 439
- 5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(5- NT 0,61 3,6 4 NT
- ((dimetilamino)metil)piridin-2-ilamino)quinolin-6- il)pirimidin-2-carbonitrilo
- 440
- 4-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3- (ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)-1-(2-(pirroNdin-1- il)etil)piperazin-2-ona NT 1,1 10 5,1 NT
- 441
- 1-(4-(6-(3-doro-4-hidroxifeml)-3- (ddopropanocarbonN)quinoNn-4-N)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona NT 0,63 46 0,54 NT
- 442
- 1-(4-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3- (ddopropanocarboml)qumoNn-4-N)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona NT 0,74 5,5 1,5 NT
- 443
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(5-(1- metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 7,1 10 6,6 NT
- 444
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-(5-(1- metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 6,8 10 7,6 NT
- 445
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(5-(1- metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 7,5 10 4,1 NT
- 446
- 6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-carbonitrilo NT 0,61 10 8,4 NT
- 447
- 6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-carbonitrilo NT 0,15 2 0,4 0,076
- 448
- (6-(5-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 2 7,9 1,7 NT
- 449
- ciclopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6- (6-hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3-il)metanona NT 1,8 3,3 0,64 NT
- 450
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- morfolinoetilamino)piridin-3-il)quinolin-3-il)metanona NT 1,8 12 4,6 NT
- 451
- 4-(3-(ciclopropanocarbonil)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamida NT 0,68 17 3,8 NT
- 452
- ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(4- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 0,55 10 1,6 NT
- 453
- cidopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6- (1H-indol-5-il)quinolin-3-il)metanona NT 1,2 2,3 0,48 NT
- 454
- cidopropil(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-6- (4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 4 5,3 1,3 NT
- 455
- 1-((1S,4S)-5-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.11heptan-2-il)-2- NT 12 60 37 NT
- (dimetilamino)etanona
- 456
- 1-((1S,4S)-5-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3- (ddopropanecarbonN)quinolin-4-N)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2- (dimetilamino)etanona NT 3,8 29 4,2 NT
- 457
- (6-(3-doro-5-etoxi-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,22 2,4 0,14 0,21
- 458
- ddopropil(6-(4-(difluoroirietoxi)fenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)metanona NT 7,2 8,4 NT NT
- 459
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)quinolin-3-il)metanona NT 0,83 10 1,9 NT
- 460
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4- (morfolinometil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,65 4,2 0,59 0,42
- 461
- 5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4- (morfolinometil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo NT 0,17 2 1,6 0,41
- 462
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4- (morfolinometil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,44 6 0,7 1,1
- 463
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- (morfolinometil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,52 3,6 0,43 0,26
- 464
- 1-((1S,4S)-5-(6-(3-doro-4-hidroxifenil)-3- (ddopropanocarbonN)quinolin-4-N)-2,5- diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)-2- (dimetilamino)etanona NT 6,6 17 5,5 3,4
- 465
- ddopropil(6-(4-(difluoroirietN)feml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-3- il)metanona NT 8,6 5,6 NT NT
- 466
- 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol NT 0,67 6,7 1,9 1,1
- 467
- 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol NT 1,5 35 13 1,2
- 468
- 2-cloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-6-metoxifenol NT 0,93 9,2 1,4 0,93
- 469
- 5-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2-carbonitrilo NT 0,18 1,4 0,99 0,43
- 470
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,26 2,2 0,56 0,68
- 471
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- NT 0,14 2,8 0,21 0,14
- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
- 472
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,3 5,7 0,18 0,11
- 473
- 2,6-dicloro-4-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenilamino)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)fenol NT 0,43 2,4 1,2 0,6
- 474
- 5-(3-(cidopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6-il)indolin- 2-ona NT 10 10 NT NT
- 475
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,53 4,7 0,79 1,9
- 476
- (4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-il)fenil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona NT 0,23 2,1 0,31 0,5
- 477
- 1-(4-(3-acetil-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifeml)quinoNn-4-il)piperazin-1-N)-2- (dimetilamino)etanona NT 0,87 4,7 0,36 0,3
- 478
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 0,53 2,9 0,87 0,75
- 479
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)quinolin-3- il)metanona NT 0,92 7,9 1,7 1,7
- 480
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairimo)-6-(5-hidroxi- 1H-indol-2-il)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona NT 0,59 4,6 2,7 0,93
- 481
- 4-(3-(ciclopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoato de metilo NT 10 10 NT NT
- 482
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 0,54 3,1 0,96 0,9
- 483
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,64 0,89 0,64 0,69
- 484
- 1-(4-(3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)-2- (dimetilamino)etanona NT 1,1 17 3,4 0,58
- 485
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)quinolin-3-il)metanona NT 0,77 10 1,2 1,2
- 486
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5- etoxi-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona NT 0,15 2,2 0,11 0,13
- 487
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- NT 0,041 1,4 0,088 0,1
- il)etanona
- 488
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 0,38 0,084 2,1 0,2 0,14
- 489
- (4-(4-((1H-imidazoM-il)metil)femlamino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1,1 5,1 1,4 0,97
- 490
- (4-(4-((1H-imidazoM-il)metil)femlamino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,78 5,8 0,68 0,86
- 491
- 4-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairimo)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-2,6-diclorofenol NT 7 10 10 2,9
- 492
- acido -(3-(ddopropanocarbonil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)quinolin-6- il)benzoico NT 10 10 NT NT
- 493
- (4-(1R,4R)-4-(aminoirietN)ddohexNaiTiino)-6-(3-doro- 4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,078 0,82 0,095 0,068
- 494
- clorhidrato de (4-(1R,4R)-4- (aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,13 0,081 0,48 0,085 0,055
- 495
- (4-(1R,4R)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3,5- didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,045 3,9 0,35 0,018
- 496
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(2-(piperazin-1- il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,036 0,64 0,079 0,068
- 497
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(2- (piperazin-1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,052 0,97 0,12 0,056
- 498
- 4-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-fluorofenol NT 10 10 10 2,8
- 499
- 4-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-clorofenol NT 2,7 18 9,7 2,5
- 500
- 4-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-3- (metilsulfinil)quinolin-6-il)-2-cloro-6-metoxifenol NT 1,6 13 4,5 1,8
- 501
- (4-(1R,4R)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,061 1,2 0,57 0,031
- 502
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1- ona NT 0,045 0,31 0,1 0,041
- 503
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(2-(piperazin-1- NT 0,24 1,1 0,37 0,46
- il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona
- 504
- (4-(4-(aminoirietN)femlaiTiino)-6-(3-doro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,084 0,71 0,081 0,019
- 505
- clorhidrato de (4-(4-(aminometil)fenilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,088 0,063 0,4 0,067 0,026
- 506
- (4-(4-(aminoirietN)femlaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,15 0,74 0,18 0,13
- 507
- (4-(4-(aminoirietN)femlaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,094 0,58 0,059 0,018
- 508
- clorhidrato de (4-(4-(aminometil)fenilamino)-6-(3,5- didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,099 0,078 0,49 0,067 0,02
- 509
- 5-(4-(4-(aminometil)fenilamino)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo NT 0,19 0,95 0,79 0,6
- 510
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,054 I 0,12 0,018
- 511
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,18 10 0,31 0,019
- 512
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,41 2,9 0,3 0,31
- 513
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,19 3,8 0,099 0,086
- 514
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,44 0,77 0,26 0,21
- 515
- (4-((1s,4s)-4-(aminometil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,23 3,9 0,83 0,12
- 516
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,52 3 0,36 0,66
- 517
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,18 0,067 0,38 0,072 0,048
- 518
- 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-3- (ciclopropanecarbonil)quinolin-4- ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo NT 0,16 3,4 0,17 0,078
- 519
- (6-(3-doro-4-hidroxifeml)-4-(1-(piperidin-4-N)-1H- pirazol-4-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,12 1,6 0,14 0,1
- 520
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(piperidin-4-N)- 1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,081 10 0,52 0,042
- 521
- 1-(4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-3- (ddopropanocarboml)quinoNn-4-N)-5,6-dihidropiridin- 1(2H)-il)-2-(dimetilamino)etanona NT 0,22 1,5 0,18 0,27
- 522
- 5-(3-(ddopropanocarbonil)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-6-il)pirimidin-2- carbonitrilo NT 0,23 1,1 0,95 0,91
- 523
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,033 1,3 0,19 0,024
- 524
- 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-3- (ddopropanocarboml)quinolin-4- ilamino)ciclohexil)metil)(metil)amino)acetonitrilo NT 0,2 1,7 0,39 0,1
- 525
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(5-(piperazin-1- il)piridin-2-ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,48 11 1,7 0,46
- 526
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,29 1,2 0,25 0,15
- 527
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairimo)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona NT 0,034 10 0,42 0,02
- 528
- clorhidrato de (6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifeml)-4- (5-(piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1,8 4,2 1,3 1,7
- 529
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairimo)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 0,081 1,5 0,15 0,076
- 530
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona NT 0,07 1,2 0,15 0,086
- 531
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona NT 0,11 1,3 0,18 0,072
- 532
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 0,046 2,9 0,49 0,03
- 533
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- metilpiperazin-1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,48 2,6 0,26 0,4
- 534
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 1,1 2,8 1,4 0,96
- 535
- 1-(4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 0,077 3,3 0,24 0,025
- 536
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(1H-pirazol-4- il)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 1,3 14 NT NT
- 537
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona NT 0,11 0,94 0,15 0,098
- 538
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)butan-1- ona NT 0,28 3,1 0,45 0,27
- 539
- 5-(3-butiril-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-6-il)pirimidin- 2-carbonitrilo NT 0,37 1,6 1,6 1,5
- 540
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,89 3,7 0,25 0,35
- 541
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,42 1,1 0,076 0,087
- 542
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,078 1,7 0,1 0,069
- 543
- diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)- 4-(1R,4R)-4-(metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,14 0,047 1,1 0,076 0,051
- 544
- 4-(3-acetil-6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)quinoNn- 4-ilamino)benzamida NT 0,17 2,2 0,47 0,2
- 545
- 4-(3-acetN-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-4- ilamino)benzamida NT 0,62 16 3,9 0,56
- 546
- 4-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifenN)-3- (ciclopropanocarbonil)quinolin-4-ilamino)benzamida NT 1,1 12 1 I
- 547
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-7-fluoroquinolin-3- il)metanona NT 0,41 1,9 0,13 0,14
- 548
- (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,097 3,4 0,45 0,099
- 549
- (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona clorhidrato NT 0,15 3,2 0,48 0,078
- 550
- (4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,1 2,7 0,58 1
- 551
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 2 6,9 NT NT
- 552
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinolin-3- il)metanona NT 1,1 9 NT NT
- 553
- (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,12 2,1 0,39 0,95
- 554
- (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,068 1,9 0,08 0,025
- 555
- (4-(1R,4R)-4-aminoddohexNairiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifeml)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,44 10 NT NT
- 556
- (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3,5- didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,03 0,96 0,023 0,016
- 557
- (4-(6-(4-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,11 3,1 0,52 0,18
- 558
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,094 10 0,32 0,043
- 559
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-7-fluoro-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,46 3,2 0,59 0,35
- 560
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (metilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,041 10 NT NT
- 561
- (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0055 0,3 0,008 0,0066
- 562
- clorhidrato de (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3- Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0064 0,19 0,012 0,0089
- 563
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1,3 3,3 NT NT
- 564
- (4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,43 1,8 NT NT
- 565
- (4-(1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-8-fluoroquinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,3 10 NT NT
- 566
- (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,11 2,6 0,4 0,13
- 567
- (4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- NT 0,076 1,9 0,34 0,18
- doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona
- 568
- (4-(6-(3-aminopirroNdin-1-N)piridin-3-Nairiino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,057 0,62 0,082 0,045
- 569
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((R)- 3-fluoropirrolidin-1-N)iTietN)cidohexNaiTimo)qumoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,62 1,8 0,4 0,41
- 570
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((R)- 3-fluoropirrolidin-1-N)iTietN)cidohexNaiTiino)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,14 0,16 0,13 0,089
- 571
- cidopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (((R)-3-fluoropirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,18 0,39 0,16 0,08
- 572
- (4-(2-(3-aminopirroNdin-1-N)piriiriidin-5-NaiTiino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0076 0,37 0,03 0,011
- 573
- clorhidrato de (4-(2-(3-aminopirroNdin-1-N)piriiriidin-5- Namino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0072 0,57 0,032 0,013
- 574
- (4-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,031 1,4 0,087 0,021
- 575
- (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,028 1,2 0,068 0,029
- 576
- (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0094 0,53 0,026 0,012
- 577
- clorhidrato de (4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3- ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona) NT 0,0065 0,52 0,029 0,014
- 578
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-7-fluoro-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 3 8 1,9 2,8
- 579
- (4-((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-6- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,17 7,8 0,27 0,14
- 580
- (4-((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,25 4,1 0,69 0,12
- 581
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-((3,3- difluoropirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- NT 1,4 5,3 NT NT
- il)metanona
- 582
- (4-(2-(3-aminopirroNdin-1-N)piriiriidin-5-NaiTiino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,052 1,1 0,097 0,064
- 583
- ddopropN(4-(4-(dialilaiTiino)-4-iTietNddohexNaiTiino)- 6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)metanona NT 2,6 10 3,1 2,3
- 584
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-NiTietN)ddohexNaiTiino)quinoNn-3- il)metanona NT 0,13 0,86 0,071 0,053
- 585
- clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,1 0,12 0,78 0,073 0,043
- 586
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,38 3 0,2 0,19
- 587
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,11 0,55 0,084 0,065
- 588
- clorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4- (1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,16 0,091 0,46 0,096 0,063
- 589
- (4-(6-aminopiridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,61 1,4 0,18 0,21
- 590
- (4-(6-aminopiridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,48 2,2 0,48 0,19
- 591
- (4-(6-aminopiridin-3-ilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,26 1,4 0,36 0,12
- 592
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,24 2,8 0,13 0,068
- 593
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,32 4,3 0,094 0,044
- 594
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(2-(piperazin-1- il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,025 0,66 0,063 0,048
- 595
- (4-(4,4'-bipiperidin-1-il)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,41 3,4 0,57 0,64
- 596
- (4-(4,4'-bipiperidin-1-il)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,18 5,1 1,5 0,14
- 597
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona NT 0,11 1,1 0,16 0,083
- 598
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((3-metoxipimdidin-1-N)iTietN)ddohexNaiTimo)quinoNn- 3-il)metanona NT 0,18 1 0,13 0,066
- 599
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- metoxipirrolidin-1-il)metil)cidohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,51 2,8 0,54 0,37
- 600
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((3-hidroxipimdidin-1-N)irietN)ddohexNaiTimo)quinoNn- 3-il)metanona NT 0,078 0,76 0,12 0,029
- 601
- clorhidrato de (4-(4-(2-aminopropan-2-N)femlairiino)- 6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,09 0,42 0,047 0,023
- 602
- (4-(4-(2-aminopropan-2-N)femlairiino)-6-(3,5-didoro- 4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,082 0,13 0,73 0,074 0,038
- 603
- (4-(4-(2-aminopropan-2-N)femlairiino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,52 1,7 0,64 0,37
- 604
- (4-(4-(2-aminopropan-2-N)femlairiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,087 0,094 0,79 0,097 0,039
- 605
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona NT 0,095 1,1 0,13 0,051
- 606
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona NT 0,65 1,1 0,65 0,34
- 607
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)butan-1-ona NT 0,24 3,4 0,48 0,24
- 608
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona NT 0,15 0,46 0,25 0,072
- 609
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(piperidin-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,22 3,9 0,68 0,34
- 610
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (piperidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,22 10 0,39 0,073
- 611
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperidin-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,13 10 0,57 0,39
- 612
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- NT 0,84 4,7 0,72 0,4
- il)(ciclopropil)metanona
- 613
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,13 1 0,075 0,028
- 614
- clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)- 4-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona 0,12 0,12 1,6 0,075 0,024
- 615
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,17 1,4 0,086 0,042
- 616
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(2-(piperazin- 1-il)pirimidin-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,22 1,8 0,66 0,5
- 617
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(piperazin- 1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 0,33 1,7 0,19 0,32
- 618
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)metanona NT 0,23 2,3 0,21 0,12
- 619
- clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)- 4-(1R,4R)-4-((4-metNpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona 0,51 0,32 2,6 0,28 0,15
- 620
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona NT 0,16 0,17 0,18 0,095
- 621
- (4-((1R,3r,5S)-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-Namino)-6- (3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,24 3,9 0,91 0,11
- 622
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(3- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1,1 5,5 0,43 0,32
- 623
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 0,085 2 0,2 0,1
- 624
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,55 3 0,089 0,043
- 625
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)butan-1-ona NT 1,5 10 NT NT
- 626
- (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0051 0,05 0,0073 0,0048
- 627
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((3- metoxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,15 0,55 0,11 0,083
- 628
- (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6- (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3- NT 0,0069 0,33 0,019 0,0056
- il)(ciclopropil)metanona
- 629
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,58 3,3 0,12 0,069
- 630
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,41 3,6 0,19 0,17
- 631
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,074 0,85 0,17 0,055
- 632
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,069 0,72 0,1 0,069
- 633
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-(((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,21 2,3 0,12 0,15
- 634
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (((2- hidroxietil)(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin- 3-il)metanona NT 0,099 0,75 0,095 0,042
- 636
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,16 0,94 0,2 0,18
- 637
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,68 2,9 0,32 0,67
- 638
- (4-(4-amino-4-irietNddohexNaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,1 0,67 0,12 0,022
- 639
- (4-(4-amino-4-metilciclohexilamino)-6-(3-cloro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,1 0,46 0,09 0,062
- 640
- 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona NT 0,54 0,82 0,61 0,52
- 641
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)-2- metilpropan-1-ona NT 0,22 0,74 0,23 0,097
- 642
- (R)-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,17 0,76 0,2 0,11
- 643
- (R)-ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,37 2,4 0,34 0,14
- 644
- (4-(2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-5-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,047 2,4 0,23 0,068
- 645
- (R)-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,45 2,2 0,33 0,29
- 646
- (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,02 0,56 0,022 0,0035
- 647
- clorhidrato de (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin- 3-Namino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona 0,03 0,03 0,75 0,08 0,015
- 648
- (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0095 0,28 0,013 0,0046
- 649
- (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,087 1,4 0,15 0,077
- 650
- (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6- (3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0099 0,32 0,015 0,0072
- 651
- (R)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0054 0,12 0,0075 0,0071
- 652
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,15 1,4 0,15 0,051
- 653
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona NT 1,3 1,9 0,5 0,32
- 654
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,091 8,7 0,19 0,11
- 655
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,18 0,072 7,8 0,23 0,097
- 656
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,19 6,1 0,41 0,27
- 657
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- ((dimetilamino)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,31 2,8 0,18 0,098
- 658
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- NT 0,3 4,5 0,072 0,07
- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona
- 659
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(pirroNdm-1- ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,6 7,3 0,32 0,28
- 660
- (S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,1 2,9 0,22 0,046
- 661
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3- metoxipirroNdin-1-N)ddohexNairimo)quinoNn-3- il)metanona NT 0,25 1,4 0,17 0,1
- 662
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-l- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,19 0,95 0,15 0,14
- 663
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,32 4,6 0,22 0,17
- 664
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3,3- difluoropirroNdin-1-N)ddohexNairiino)quinoNn-3- il)metanona NT 1,7 10 NT NT
- 665
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(pirroNdm-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,16 3,7 0,53 0,22
- 666
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6- (pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,34 10 10 0,071
- 667
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(pirrolidin-3- ilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,17 10 7,7 0,077
- 668
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-l- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1 2,6 0,56 1,4
- 669
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,24 4,4 0,46 0,75
- 670
- ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,43 5,3 0,72 0,59
- 671
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,3 4,9 0,85 0,52
- 672
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(pirroNdin-1- ilmetil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,39 3,2 0,17 0,16
- 673
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1s,4s)-4- ((dimetilamino)metil)-4- hidroxiciclohexilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,16 1,4 0,16 0,089
- 674
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(piperazin-1- il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona NT 0,11 2,4 0,46 0,15
- 675
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(3,3- difluoropirroNdrn-1-N)ddohexNairimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,8 4,4 NT NT
- 676
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(4-(3,3- difluoropirroNdin-1-N)ddohexNairimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1 11 NT NT
- 677
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(2- hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,33 1,5 0,36 0,38
- 678
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,41 5,1 1,2 0,11
- 679
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- hidroxietilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,23 3,7 1,3 0,12
- 680
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(piperazin- 1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)-2-metilpropan-1- ona NT 0,59 2,4 1,3 1
- 681
- 1-(4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona NT 0,0046 0,25 0,017 0,0085
- 682
- ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,55 14 0,7 0,32
- 683
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona .NT 0,69 9,8 1,2 1,3
- 684
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,88 15 1,5 0,82
- 685
- ciclopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((metilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,054 0,73 0,14 0,018
- 686
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(3- metoxipirrolidin-1-il)cidohexilamino)quinolin-3- NT 0,19 1,1 0,17 0,16
- il)(ciclopropil)metanona
- 687
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-(3- metoxipirroNdin-1-N)ddohexilaiTimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,63 3,3 0,45 0,33
- 688
- 1-(4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona NT 0,056 1,7 0,23 0,11
- 689
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,28 9,4 1,5 3,2
- 690
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)metanona NT 0,25 4 0,3 0,19
- 691
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,18 5,9 0,32 0,22
- 692
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1 5,9 0,37 0,3
- 693
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,37 10 0,09 0,085
- 694
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)metanona NT 0,41 7,5 0,15 0,12
- 695
- clorhidrato de ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)- 4-(4-((3-(dimetilaiTiino)pirroNdm-1- il)metil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,23 0,26 5,8 0,13 0,1
- 696
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,46 5,4 0,18 0,17
- 697
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenilamino)quinolin- 3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,81 1,8 0,44 0,64
- 698
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,3 10 0,05 0,04
- 699
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(1- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,24 2,7 0,18 0,072
- 700
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- ((2-fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,47 2,2 0,47 0,25
- 701
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-((2- fluoroetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- NT 0,29 0,98 0,41 0,38
- il)(ciclopropil)metanona
- 702
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,046 2,4 0,14 0,044
- 703
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,33 5,5 0,11 0,052
- 704
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4- (6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,17 2,1 0,2 0,12
- 705
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(1R,4R)- 4-(metilaiTiino)ddohexN)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,24 10 1,7 0,072
- 706
- clorhidrato de (4-(1-(1R,4R)-4-aminoddohexil)-1H- pirazol-4-ilairiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,042 7,9 0,59 0,02
- 707
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(4-(2- (dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,21 3,4 0,13 0,081
- 708
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,41 4,6 0,3 0,25
- 709
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)-1-hidroxietil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,2 3,8 0,14 0,077
- 710
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,15 2 0,09 0,083
- 711
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,22 5,7 0,11 0,073
- 712
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-irietoxifeml)-4-(6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,31 5,4 0,31 0,34
- 713
- 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona NT 0,2 4,9 0,18 0,15
- 714
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona NT 0,054 0,55 0,11 0,067
- 715
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona NT 0,087 0,84 0,11 0,046
- 716
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- 0,14 0,14 0,82 0,12 0,055
- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)propan-1-ona
- 717
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,42 2 0,65 0,34
- 718
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclopentilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,36 2 0,44 0,19
- 719
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,32 10 0,69 0,17
- 720
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifernl)-4-(1-(diirietNaiTiino)- 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,059 0,38 0,063 0,032
- 721
- 1-(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,15 3,4 0,32 0,22
- 722
- (4-(6-(2-aminoetoxi)piridin-3-Nairiino)-6-(3-doro-4- hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,19 2,3 0,32 0,19
- 723
- (4-(6-(2-aminoetoxi)piridin-3-Nairiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,099 2,1 0,23 0,028
- 724
- (4-(6-(2-aminoetoxi)piridin-3-Nairiino)-6-(3-doro-5- fluoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,07 2,8 0,23 0,035
- 725
- (4-(6-(3-ammopipendin-1-N)pindin-3-Nairiino)-6-(3,5- difluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,0078 0,11 0,012 0,01
- 726
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)metanona NT 0,56 2,4 0,52 0,14
- 727
- (6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(piperidin-4- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona NT 0,37 1,1 0,19 0,14
- 728
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,3R)-3-((4- metilpiperazin-1-il)metil)ciclopentilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,83 5,7 0,85 0,48
- 729
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,52 10 0,2 0,1
- 730
- 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 2,1 8 0,82 0,69
- 731
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,11 1,3 0,17 0,13
- 732
- 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona NT 0,0056 0,18 0,0094 0,0099
- 733
- 1-(4-((6-(3-ammopiperidin-1-N)pindin-3-N)aiTiino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0064 0,0035 0,064 0,0086 0,01
- 734
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,51 6,4 0,25 0,36
- 735
- (4-(2-(4-ammopiperidin-1-N)pindin-4-NaiTiino)-6-(3,5- didoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 1 20 3,5 0,5
- 736
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)propan-1-ona NT 0,14 10 0,22 0,19
- 737
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(6-(4-iTietNpiperazin- 1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona NT 0,31 10 0,29 0,27
- 738
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,51 7,8 0,34 2,1
- 739
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,14 4 0,14 0,099
- 740
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,17 0,099 3,5 0,13 0,087
- 741
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,037 2 0,085 0,062
- 742
- diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)- 4-(1R,4R)-4-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,094 0,034 1,7 0,078 0,063
- 743
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-iTietoxifenN)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,66 4,8 0,53 0,36
- 744
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,11 0,43 0,082 0,031
- 745
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,12 0,99 0,16 0,063
- 746
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona NT 0,23 6,2 0,18 0,11
- 747
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona NT 0,16 2,6 0,091 0,043
- 748
- clorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)- 0,1 0,088 1,6 0,069 0,032
- 4-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)metanona
- 749
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,12 6,4 0,22 0,21
- 750
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,2 1,7 0,39 0,19
- 751
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,32 1,7 0,58 0,29
- 752
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-((1R,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,18 3,4 0,2 0,17
- 753
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,13 71 0,37 0,057
- 754
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona NT 0,19 10 0,22 0,072
- 755
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona NT 0,35 3,4 0,34 0,21
- 756
- ddopropN(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(4-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piperidin-1-il)quinolin-3-il)metanona NT 0,5 10 0,54 0,27
- 757
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona NT 0,064 0,76 0,15 0,069
- 758
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,15 24 0,22 0,055
- 759
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona NT 0,67 10 0,42 0,2
- 760
- 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona NT 0,0087 0,77 0,031 0,016
- 761
- 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona NT 0,031 1,5 0,053 0,022
- 762
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona NT 0,12 5,2 0,25 0,089
- 763
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,14 0,05 1,8 0,27 0,093
- 764
- (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(1-(pirrolidin-3- 0,95 0,18 5,3 1,3 0,18
- N)piperidin-4-ilaiTimo)quinoNn-3- il)(ciclopropil)metanona
- 765
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (dimetilamino)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,14 0,081 1,7 0,17 0,047
- 766
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-(dimetilaiTiino)ddohexN)aiTimo)quinoNn-3- il)etanona 0,1 0,074 1 0,14 0,06
- 767
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,15 0,12 24 0,16 0,083
- 768
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-(pirroNdin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,11 0,11 28 0,13 0,07
- 769
- 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona 0,79 0,12 2,8 0,48 0,14
- 770
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona 0,17 0,074 0,84 0,11 0,062
- 771
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(4- ((dimetilamino)metil)fenilamino)quinolin-3-il)propan-1- ona 0,16 0,072 0,72 0,095 0,045
- 772
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4- (1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,14 0,058 3,2 0,26 0,076
- 773
- 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,0094 0,0042 0,7 0,028 0,017
- 774
- 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,082 0,034 0,71 0,045 0,056
- 775
- 1-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3- doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)quinoNn-3-N)propan-1- ona 0,12 0,049 0,75 0,049 0,065
- 776
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(2- (dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,15 0,073 1,2 0,08 0,038
- 777
- triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,17 0,12 1,6 0,12 0,047
- 778
- ciclopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-4-(6-(4- metilpiperazin-1 -il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)metanona 0,48 0,1 2,6 0,17 0,22
- 779
- clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)-6-(3,5-dicloro-4- 0,23 0,14 10 1 0,13
- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona
- 780
- clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidm-1- il)metil)ciclohexilaiTiino)-6-(3-cloro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,67 0,41 3,2 0,62 1,5
- 781
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,34 0,1 3,3 0,2 0,19
- 782
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- (1R,4R)-4-((4-metilpiperazm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,41 0,15 5,9 0,23 0,16
- 783
- diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4-(piperazin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,087 0,027 4,2 0,2 0,057
- 784
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1r,3r)-3- ((dimetilairiino)iTietil)ciclobutilaiTimo)quinolin-3- il)etanona 0,95 0,6 3,2 0,74 0,2
- 785
- triclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(6-(3-(metilairiino)pirrolidin-1-il)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,076 0,035 1,3 0,094 0,074
- 786
- clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopirrolidm-1- il)metil)ciclohexilaiTiino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,17 0,07 10 0,96 0,23
- 787
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4- (1R,4R)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,72 0,48 5,2 0,44 2,7
- 788
- triclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(6- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin- 3-il)etanona 0,1 0,071 8,6 0,16 0,07
- 789
- triclorhidrato de (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4- (6-(3-(metilairiino)pirrolidin-1-il)piridm-3- ilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,077 0,039 0,8 0,076 0,053
- 790
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,14 0,1 4,2 0,14 0,098
- 791
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4- (1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,49 0,58 9,3 0,27 0,43
- 792
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,12 0,079 100 0,1 0,073
- 793
- 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1S,4r)-4- 0,34 0,15 7,1 0,17 0,33
- (((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
- 794
- diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4- ((dietilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,094 0,031 0,75 0,077 0,074
- 795
- cidopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-(6- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-ilammo)quinolin-3- il)metanona 0,83 0,51 3,5 0,34 0,31
- 796
- cidopropil(6-(3,5-difluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2- (dimetilamino)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,52 0,43 0,67 0,14 0,14
- 797
- cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)metanona 0,12 0,31 100 0,022 0,03
- 798
- clorhidrato de cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)- 4-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)femlammo)quinolin-3- il)metanona 0,092 0,16 NT 0,019 0,02
- 799
- (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidm-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona 0,25 0,52 10 0,081 0,079
- 800
- clorhidrato de (6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3- (2-(pirrolidin-1-il)etil)femlamino)qumolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,17 0,26 NT 0,041 0,046
- 801
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,15 0,37 100 0,081 0,06
- 802
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((3- (2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,16 0,45 100 0,08 0,072
- 803
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(pirrolidin- 1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,44 0,65 100 0,17 0,12
- 804
- triclorhidrato de cidopropil(6-(3,5-didoro-4- hidroxifeml)-4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin- 3-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,1 0,088 1,4 0,17 0,042
- 805
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilammo)quinolin- 3-il)etanona 0,32 0,17 2,4 0,34 0,11
- 806
- triclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6- (3-(metilammo)piperidin-1-il)piridin-3-ilammo)quinolin- 3-il)etanona 0,039 0,027 0,33 0,054 0,032
- 807
- triclorhidrato de ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-4-(6-(3-(metilamino)piperidin-1-il)piridin- 3-ilamino)quinolin-3-il)metanona 0,055 0,058 1,1 0,056 0,032
- 808
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-(((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,22 0,12 8,2 0,22 0,11
- 809
- clorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-aminopiperidin-1- 2,6 4,6 10 3,1 10
- N)metN)ddohexilaiTiino)-6-(3-doro-4-hidroxi-5- metoxifenil)quinolin-3-il)etanona
- 810
- triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-ammopiperidin-1- N)metN)ddohexilaiTiino)-6-(3,5-didoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,056 0,034 2,3 0,12 0,044
- 811
- 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4-(1R,4R)-4- (((R)-2-(hidroximetN)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,45 0,49 5,4 0,28 0,38
- 812
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2- (hidroximetN)pirrolidin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,2 0,15 100 0,18 0,086
- 813
- diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1-(1-metilpirroNdm-3-il)-1H-pirazol-4- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,11 0,07 0,75 0,25 0,054
- 814
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1- (1-metilpirroNdm-3-N)-1H-pirazol-4-ilaiTimo)quinoNn-3- il)etanona 0,13 0,14 0,78 0,29 0,057
- 815
- triclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(6-(3-(metilaiTiino)piperidin-1-N)piridin-3- ilamino)quinolin-3-il)etanona 0,034 0,016 0,052 0,041 0,041
- 816
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4- (1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,44 0,28 7,3 0,25 0,36
- 817
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4- (1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,12 0,097 11 0,15 0,074
- 818
- triclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4-((3-ammopiperidin-1- il)metil)ciclohexilamino)-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,064 0,022 2,7 0,14 0,071
- 819
- ddopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona 0,64 0,38 3,3 0,44 0,17
- 820
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)metanona 0,82 0,32 2,9 0,46 0,15
- 821
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)etanona 0,25 0,23 3,3 0,59 0,17
- 822
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-4-ilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,43 0,29 2,5 0,48 0,16
- 823
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (diiTietilaiTiino)etN)piperidin-4-ilaiTimo)quinolin-3- il)etanona 0,32 0,21 2,6 0,45 0,16
- 824
- triclorhidrato de 1-(4-(6-(3-ammopiperidin-1-il)piridin- 3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)quinoNn-3- il)propan-1-ona 0,026 0,021 0,28 0,036 0,026
- 825
- triclorhidrato de 1-(4-(6-(3-ammopiperidin-1-il)piridin- 3-ilamino)-6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-3- il)propan-1-ona 0,016 0,01 0,069 0,017 0,018
- 826
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,48 0,25 1,9 0,54 0,22
- 827
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,43 0,49 5,9 0,51 0,2
- 828
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)(ciclopropil)metanona 0,72 5,7 9,5 0,23 0,16
- 829
- cidopropil(6-(3,5-didoro-4-hidroxifeml)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3- il)metanona 0,23 0,7 5,7 0,087 0,057
- 830
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 1,3 1,5 15 0,73 0,26
- 831
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)fenilamino)quinolin-3-il)etanona 0,83 1,1 11 0,32 0,12
- 832
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,44 0,17 0,79 0,26 0,24
- 835
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4- ((1S,3R)-3-((4-metilpiperazm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 0,81 0,58 2,7 0,79 0,6
- 836
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1- (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)quinolin-3- il)etanona 0,27 0,35 100 0,45 0,082
- 838
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2-metil- 4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 7,2 17 25 11 14
- 843
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,19 0,15 4,2 0,15 0,057
- 844
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4r)-4-(((S)- 0,18 0,067 3,3 0,18 0,092
- 2-(hidroximetil)pirroNdm-1- il)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona
- 845
- diclorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3- il)etanona 0,11 0,063 1,4 0,14 0,069
- 846
- diclorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)- 4-(1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,16 0,096 0,71 0,13 0,071
- 848
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (6-(2-(dimetilaiTiino)etoxi)piridin-3-NaiTimo)quinoNn-3- il)etanona 0,44 0,14 5,3 0,29 0,16
- 849
- clorhidrato de 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (4-(4-metilpiperazin-1- carbonil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona 1 0,47 4,5 1,3 1
- 850
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 1,2 1,1 4 0,89 0,32
- 851
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-(1-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 1,5 1,6 6 1,6 0,65
- 852
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-(6- (2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-ilamino)quinolin-3- il)etanona 0,55 0,16 22 0,29 0,088
- 853
- 1-(6-(3-doro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin- 3-il)etanona 0,65 0,2 10 0,45 0,38
- 854
- 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin- 3-il)etanona 0,51 0,25 10 0,39 0,28
- 855
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-4-((6- (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)amino)quinolin-3-il)etanona 0,64 0,26 73 0,38 0,23
- 860
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)quinolin- 3-il)propan-1-ona 0,45 0,14 3,6 0,29 0,24
- 861
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4- (((1S,3R)-3-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,24 0,22 1 0,25 0,19
- 862
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- (((1S,3R)-3-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexil)amino)quinolin-3- 0,2 0,26 1,1 0,29 0,2
- il)etanona
- 863
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)aiTiino)quinolin- 3-il)propan-1-ona 0,59 0,44 14 0,5 0,31
- 864
- diclorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-((bis- (trideuterometil)amino)metil)ciclohexil)amino)quinolin- 3-il)etanona 0,081 0,067 1,3 0,11 0,043
- 865
- clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)aiTiino)-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida 1,5 0,38 3,9 0,86 0,94
- 866
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-7-metil- 4-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)airiino)qumolin- 3-il)etanona 4,1 2,4 4,5 2,3 2,9
- 867
- 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4-((6-irietil-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridm-3-il)aiTiino)quinolin-3- il)etanona 4,6 2,9 53 1,6 1,3
- 868
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dietilamino)etoxi)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,3 0,14 2,8 0,28 0,29
- 869
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-(2- (dietilamino)etoxi)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)etanona 0,32 0,084 0,7 0,23 0,26
- 870
- clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida 2,3 0,53 3,5 1,6 2,1
- 871
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((6-iTietil-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridm-3-il)airiino)quinolin-3- il)etanona 0,82 1,8 25 0,4 0,33
- 872
- clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4-((3-aminopirrolidin-1- il)metil)ciclohexil)aiTiino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)- 7-metilquinolin-3-il)etanona 14 17 100 100 0,26
- 873
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((5- (2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 100 100 100 0,35 0,17
- 874
- clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-1- metilpirrolidin-2-carboxamida 0,18 0,04 1 0,14 0,12
- 875
- clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-1- metilpirrolidine-2-carboxamida 0,29 0,14 4,4 0,24 0,21
- 876
- diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)airiino)ciclohexil)-2- (dimetilamino)acetamida 0,14 0,033 1,5 0,16 0,092
- 877
- clorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)aiTiino)ciclohexil)-2- (dimetilamino)acetamida 0,18 0,11 2 0,2 0,11
- 878
- diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)aiTiino)ciclohexil)- 2-aminopropanamida 0,096 0,027 21 0,83 0,03
- 879
- clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfoml)-4- ((3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol 3 1,1 9 3,8 0,9
- 880
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)airiino)qumolin-3- il)etanona 7,4 3,1 46 1,8 0,96
- 881
- ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4-((5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridm-3-il)airiino)quinolin-3- il)metanona 100 100 100 0,15 0,078
- 882
- (6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((5-(2-(pirrolidin- 1-il)etil)piridin-3-il)airiino)qumolin-3- il)(ciclopropil)metanona 3,1 100 100 0,27 0,15
- 883
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(3-(metilsulfonil)-4-((3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-6-il)fenol 1,5 1,4 100 1,9 0,53
- 884
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((6-(2- (dimetilairiino)etoxi)piridin-3-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 4,1 0,91 13 2,1 0,51
- 885
- clorhidrato de 2-cloro-4-(4-((6-(2- (dimetilairiino)etoxi)piridin-3-il)aiTiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 2,5 0,7 10 3 0,62
- 886
- diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)airiino)ciclohexil)-2- aminopropanamida 0,088 0,045 11 0,64 0,016
- 887
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((4- ((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)quinolin-3- il)etanona 100 1,3 100 100 100
- 889
- clorhidrato de 2-cloro-4-(4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)-6-fluorofenol 1,8 1,5 12 2,5 1,2
- 890
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(3-(metilsulfonil)-4- ((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,94 1,3 3 1,1 0,35
- 891
- clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-4-(3-(metilsulfonil)-4- ((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-6-il)fenol 0,92 0,73 2,4 1,3 0,46
- 892
- clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)aiTiino)-N-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 1,1 0,59 100 6,3 0,4
- 893
- clorhidrato de (1r,4r)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5-fluoro-4- hidroxifenil)quinolin-4-il)aiTiino)-N-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxamida 1,6 0,59 100 100 0,67
- 894
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifeml)-4- ((4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)feml)amrno)quinolin- 3-il)etanona 100 1,5 63 100 100
- 895
- clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((1-(- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)airiino)qumolin-3- il)etanona 2,2 0,94 9,3 4 9,1
- 897
- 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((2-iTietil-5-(2- (pirrolidin-1-il)etil)piridm-3-il)aiTiino)quinolin-3- il)etanona 11 4,5 71 8,5 8,8
- 898
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-(4-metilpiperazin-1- carbonil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,78 0,44 3 0,87 0,96
- 899
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((1-(1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)airimo)-3-(iTietilsulfonil)quinolin-6- il)fenol 1,5 1,6 10 4 0,26
- 900
- clorhidrato de 2-cloro-6-fluoro-4-(4-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)airiino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 3,1 1,6 10 10 0,54
- 901
- clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)airiino)qumolin-3- il)etanona 2,1 1,2 9,1 2,3 9,5
- 902
- clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-((6- (2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)amino)quinolin-3- il)etanona 3,1 3,3 12 2,9 14
- 903
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7- fluoroquinolin-3-il)etanona 0,27 0,55 1,5 0,36 0,16
- 904
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-7- fluoroquinolin-3-il)etanona 0,33 0,51 1,6 0,43 0,26
- 906
- clorhidrato de 2,6-dicloro-4-(4-((6-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-3- (metilsulfonil)quinolin-6-il)fenol 2 1,3 9,3 2 0,66
- 907
- diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2- amino-3-metilbutanamida 0,059 0,016 3,7 0,18 0,033
- 909
- triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin- 0,44 0,19 10 2,8 0,042
- 3-il)amino)-3-(irietilsulfoml)qumolin-6-il)-2-cloro-6- fluorofenol
- 910
- clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilairiino)iTietil)ciclohexil)aiTiino)-6-(1H-indazol- 5-il)quinolin-3-il)etanona 3,4 6 9,8 2,6 5,4
- 911
- clorhidrato de 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilairiino)iTietil)ciclohexil)aiTimo)quinolin-3- il)etanona 5,4 10 13 3,2 10
- 912
- clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilairiino)iTietil)ciclohexil)aiTiino)-6-(1H-pirazol- 4-il)quinolin-3-il)etanona 1,7 4,2 3 1,3 1,4
- 913
- triclorhidrato de 4-(4-((6-(3-ammopiperidin-1-il)piridin- 3-il)amino)-3-(irietilsulfoml)qumolin-6-il)-2,6- diclorofenol 0,58 0,27 100 2,6 0,025
- 914
- clorhidrato de (S)-N-(1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifeml)quinolin-4-il)airiino)ciclohexil)-2- amino-3,3-dimetilbutanamida 0,28 0,075 3,6 0,65 0,19
- 915
- diclorhidrato de N-(1R,4R)-4-((3-acetil-6-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2-amino- 3-metilbutanamida 0,099 0,053 3,5 0,29 0,062
- 916
- clorhidrato de (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifeml)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 1,5 1,2 3,1 1,1 1
- 917
- clorhidrato de ciclopentil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)- 4-((1R,4R)-4- ((dimethilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3- il)metanona 0,91 0,7 3,3 0,68 0,19
- 918
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ona 6,6 3 10 5,5 3,2
- 919
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ona 3,5 1,9 6,4 4,3 2,5
- 920
- diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida 0,34 0,1 6,5 0,86 0,073
- 921
- diclorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3-cloro- 5-fluoro-4-hidroxifenil)quinolin-4- il)amino)ciclohexil)pirrolidin-2-carboxamida 0,21 0,048 10 1,2 0,068
- 922
- clorhidrato de (S)-N-((1r,4S)-4-((3-acetil-6-(3,5- dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2- amino-3,3-dimetilbutanamida 0,65 0,2 4,5 0,62 0,21
- 923
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7- fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,29 0,63 2,5 0,39 0,2
- 924
- clorhidrato de (6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4- ((3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3- il)(ciclopentil)metanona 3 3,2 3,3 3,7 1,8
- 925
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-7- fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,27 0,52 1,5 0,38 0,27
- 926
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-7- fluoro-4-((1R,4R)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexil)amino)quinolin-3-il)etanona 0,69 2,7 5 0,61 0,55
- 927
- clorhidrato de ciclopentil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)- 4-((3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)amino)quinolin-3- il)metanona 0,78 1,3 12 0,71 0,48
- 928
- clorhidrato de 2-amino-N-(1R,4R)-4-((6-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)-3-pivaloilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)propanamida 2 1,4 8,1 4,1 1,1
- 929
- clorhidrato de 1-(4-((1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexil)amino)-6-(6- hidroxinaftalen-2-il)quinolin-3-il)etanona 0,71 3,3 3,9 0,87 2,8
- 930
- clorhidrato de 1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)quinolin-3-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 2,5 1,7 14 4,4 1,3
- 931
- clorhidrato de 1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1- (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)quinolin-3- il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 2,1 1,4 100 1,8 1,5
- 932
- clorhidrato de 2-amino-N-(1R,4R)-4-((6-(3-cloro-5- fluoro-4-hidroxifenil)-3-pivaloilquinolin-4- il)amino)ciclohexil)propanamida 1,6 0,71 7,6 4,7 1
- 934
- triclorhidrato de (S)-1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1- il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona 0,02 0,014 0,6 0,034 0,016
- 935
- diclorhidrato de 1-(4-(1R,4R)-4- ((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-6-(4- hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona 0,53 1,6 4,3 0,86 1,5
NT: No ensayado Aplicabilidad industrial
5 La presente invencion proporciona un nuevo derivado de quinolina que tiene efecto inhibidor de MELK. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para composicion farmaceutica para inhibir MELK. Dichas
composiciones farmaceuticas son adecuadas para tratar o prevenir el cancer.
Claims (13)
- 5101520253035404550551. Un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1 -NR6AR' R6 R7un alquilsulfonilo C1-C6, o -CO-R5 [en el que,R5 esun alquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10, representaun arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo C de sustituyentes,un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes, o md6Ad7A en el querepresenta un atomo de hidrogeno y representa-(CH2)n-R10A en el que,n representa un entero de 0 a 6, yR10A esun cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo D de sustituyentes,un arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo E de sustituyentes,un grupo heterodclico aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo I de sustituyentes, oun grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R6A y R7A forman con un atomo de nitrogeno adyacente un grupo heterodclico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes,R3 representaun arilo opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo G de sustituyentes, oun grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes,R4 representaun atomo de hidrogeno o un halogeno,R representaun atomo de hidrogeno, o un halogeno, y R101 representaun atomo de hidrogeno, ylos sustituyentes mencionados anteriormente C a I son uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre los siguientes grupos de sustituyentes:Grupo C de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un alcoxi C1-C6, y un di(alquil C1-C6)amino;Grupo D de sustituyentes: un hidroxi, un alquilo C1-C6, un aminoalquilo C1-C6, un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el heterodclico alifatico puede tener un amino, un hidroxi, un hidroxialquilo C1-C6, un alcoxi C1- C6, o un halogeno como sustituyente), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino- (alquilenilo C1-C6) (en el que, uno de alquilo C1-C6 puede tener un hidroxi o un ciano como sustituyente, y en el que el atomo de hidrogeno de alquilo C1-C6 puede estar sustituido con atomo de deuterio), un amino, un alquilamino C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino, un aminoalquilcarbonilamino C1-C6, un di(alquil C1-5101520253035404550556065C6)amino(alquilenil Ci-C6)carbonilamino, un grupo heterodclico alifatico (en el que, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alcoxi C1-C6 como sustituyente), y un heterociclo alifatico-carbonilamino;Grupo E de sustituyentes: un halogeno, un di(alquil Ci-C6)amino-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el alquilenilo C1-C6 puede tener un hidroxi como sustituyente), un amino, un alcanoilamino C2-C7, un di(alquil Ci-C6)amino, un aminoalquilo C1-C6, y un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6) (en el que, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 como sustituyente);Grupo F de sustituyentes: un carbamoMo, un amino, un aminoalquilo C1-C6, un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-Ca), un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1-C6), y un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con un alquilo C1-C6;Grupo G de sustituyentes: un halogeno, un hidroxi, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un trifluorometoxi, un aminoalquilo C1-C6, un alquilamino C1-C6-(alquilenilo C1-C6), un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6), un amino, un alquilsulfonilamino C1-C6, un carbamoflo, un sulfamoflo, un (alquil C1-C6)urefdo, un bencilu^do, y un grupo heterodclico alifatico;Grupo H de sustituyentes: un halogeno, un ciano, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un amino, un carbamoflo, un dimetilaminopropilaminocarbonilo, y un aminociclohexilaminocarbonilo;Grupo I de sustituyentes: un grupo heterodclico alifatico (en el que, el grupo heterodclico alifatico puede tener un alquilo C1-C6, un grupo amino o un alquilamino C1-C6 como sustituyente); un heterociclo alifatico-(alquilenilo C1- C6); un heterociclo alifatico-amino (en el que, el heterociclo alifatico puede tener un alquilo C1-C6 o un amino como sustituyente); un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenilo C1-C6); un aminoalquiloxi C1-C6; un di(alquil C1- C6)amino-(alquilenil C1-C6)oxi; un di(alquil C1-C6)amino-(alquilenil C1-C6)amino; un ciclohexilo (en el que, el ciclohexilo puede tener un amino o un aminoalquilo C1-C6 como sustituyente). - 2. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R1 es - CO-R5A.
- 3. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R1 es un metilsulfonilo.
- 4. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R2 es -NR6AR7A (en el que, R6Ay R7Atienen el mismo significado que el descrito en la reivindicacion 1).
- 5. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 4, en el que R6A es un atomo de hidrogeno, y R7A es -(CH2)n-R10A (en el que, n y R10A tienen cada uno el mismo significado que el descrito en la reivindicacion 1).
- 6. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 4, en el que R6A y R7A forman con un atomo de nitrogeno adyacente un grupo heterodclico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1.
- 7. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R2 es un piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo, un piperidilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1, o un 1 -piperazinilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo F de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1.
- 8. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R2 es un arilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre grupo C de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1.
- 9. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R2 es un fenilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre grupo C de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1.
- 10. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicacion 1, en el que R3 es un arilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo G de sustituyentes descritos en la reivindicacion 1, o un grupo heterodclico aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre el grupo H de sustituyentes descrito en la reivindicacion 1.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona;2,6-dicloro-4-(4-(1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)-3-(metilsulfonil)-quinolin-6-il)fenol;ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1S,4S)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)metanona;1-(6-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona;1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((1R,4R)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)propan-1-ona;1-(6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona;1-(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexilamino)quinolin-3-il)etanona;Ciclopropil(6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-4-((trans)-4-((dimetilamino)-metil)ciclo-hexilamino)quinolin-3-il)metanona;(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona;(S)-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona;(R) -(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)(ciclopropil)metanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)etanona; 1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona; y(S) -1-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilamino)-6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)quinolin-3-il)propan-1-ona;5 y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
- 12. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.10 13. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a11, para su uso en el tratamiento o prevencion de un cancer que implicar sobre-expresion de MELK, incluyendo cancer de mama, cancer pulmonar, cancer de vejiga, linfoma, y cancer uterino.
- 14. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 11, para su uso en la inhibicion de MELK, o la modulacion de la expresion de MELK.
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