TWI532483B - 喹啉衍生物及含此衍生物之ｍｅｌｋ抑制劑 - Google Patents

喹啉衍生物及含此衍生物之ｍｅｌｋ抑制劑

Info

Publication number
TWI532483B
TWI532483B TW100126942A TW100126942A TWI532483B TW I532483 B TWI532483 B TW I532483B TW 100126942 A TW100126942 A TW 100126942A TW 100126942 A TW100126942 A TW 100126942A TW I532483 B TWI532483 B TW I532483B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
mmol
amino
alkyl
substituent
Prior art date
Application number
TW100126942A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201208686A (en
Inventor
松尾洋
久田昇二
中村祐輔
菲揚 艾哈邁德
雷蒙德 亨特利
喬爾Ｒ 沃克
海倫 德寇內茲
Original Assignee
腫瘤療法 科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 腫瘤療法 科學股份有限公司 filed Critical 腫瘤療法 科學股份有限公司
Publication of TW201208686A publication Critical patent/TW201208686A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI532483B publication Critical patent/TWI532483B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

喹啉衍生物及含此衍生物之MELK抑制劑
本發明係關於一種用於抑制MELK活性之喹啉衍生物、一種製備該衍生物之方法，及一種含有該化合物當做有效成分的醫藥組合物。
MELK，母源性胚胎拉鏈狀白胺酸蛋白質激酶(maternal embryonic leucine zipper kinase)，在先前已鑑別為snf1/AMPK絲胺酸-蘇胺酸激酶家族之一新成員，其係涉及哺乳動物胚胎發育(Heyer BS et al.,Dev Dyn. 1999 Aug 215(4):344-51)。該基因顯示在幹細胞的更新(Nakano I et al.,J Cell Biol. 2005 Aug 1,170(3):413-27)、細胞周期進展(Blot J et al.,Dev Biol. 2002 J15,241(2):327-38;Seong HA et al.,Biochem J. 2002 Feb 1,361(Pt 3):597-604)及mRNA預切割(Vulsteke V et al.,J Biol Chem. 2004 Mar 5,279(10):8642-7. Epub 2003 Dec 29)扮演重要角色。此外，藉由使用含有23,040基因體範圍的cDNA微陣列進行的基因表現概況分析，最近了解到MELK在乳癌中係被上升調控(Lin ML et al.,Breast Cancer Res. 2007;9(1):R17,WO2006/016525,WO2008/023841)。事實上，MELK在數種癌細胞中係被上升調控，例如肺癌、膀胱癌、淋巴癌、及子宮頸癌細胞(參見WO2004/031413、WO2007/013665，及WO2006/085684，其揭示在此納入當做參考)。對於多種人類組織及癌細胞株的北方墨點分析證明：MELK在大部分的乳癌細胞及細胞株中係以顯著高水平過度表現，但在正常的重要器官中不會表現(心臟、肝臟、肺臟及腎臟)(WO2006/016525)。再者，以siRNA抑制MELK表現顯示會顯著抑制人類乳癌細胞的生長。因此，有人認為MELK是治療廣泛的癌症類型的癌症療法的適當標靶。本案發明人努力於開發MELK的有效抑制劑，並且發現有一化合物可以選擇性地抑制MELK的活性。
本發明係關於以下(1)至(33)：
(1)　一種以下式表示之化合物或其在醫藥上可接受之鹽：
其中，R1　代表氫原子、鹵素、氰基、可視情形經取代的C3-C10環烷基、可視情形經取代的芳香族雜環基、可視情形經取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可視情形經取代的C1-C6烷基磺醯基，或-CO-R5[其中，R5為可視情形經取代的C1-C6烷基、可視情形經取代的脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)、可視情形經取代的C3-C10環烷基、可視情形經取代的芳基、可視情形經取代的芳香族雜環基、羥基、可視情形經取代的C1-C6烷氧基，或-NR8R9(其中，R8與R9為相同或不同且代表氫原子、可視情形經取代的芳基、可視情形經取代的C1-C6烷基、可視情形經取代的C3-C10環烷基、可視情形經取代的芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)或可視情形經取代的脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基))]，R2　代表氫原子、鹵素、羥基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)、可視情形經取代的芳基、可視情形經取代的芳香族雜環基、可視情形經取代的脂肪族雜環基、-NR6R7[其中，R6與R7為相同或不同且代表氫原子、可視情形經取代的C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、可視情形經取代的C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、可視情形經取代的二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、可視情形經取代的C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)，或-(CH2)n-R10(其中，n代表0至6之整數，且R10為可視情形經取代的C3-C10環烷基、可視情形經取代的芳基、可視情形經取代的芳香族雜環基、或可視情形經取代的脂肪族雜環基)、或R6與R7與相鄰的氮原子一起形成可視情形經取代的雜環基]，R3　代表氫原子、鹵素、可視情形經取代的C1-C6烷基、可視情形經取代的C1-C6烷氧基、可視情形經取代的C3-C8環烯基、可視情形經取代的芳基、可視情形經取代的芳香族雜環基、或可視情形經取代的脂肪族雜環基，R4　代表氫原子、鹵素、氰基、C1-C6烷基，其可具有鹵素當做取代基、或可視情形經取代的C1-C6烷氧基、R　代表氫原子或鹵素，且R101　代表氫原子、或C1-C6烷基。
以上述式(1)表示的化合物當中，尤其是以下化合物或其在醫藥上可接受之鹽：其中，R1為氫原子、鹵素、氰基、C3-C10環烷基、芳香族雜環基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或-CO-R5[其中，R5　代表可視情形經取代的C1-C6烷基，其可具有選自取代基群組A的取代基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)、C3-C10環烷基、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組B的取代基、芳香族雜環基、羥基、C1-C6烷氧基、或-NR8R9(其中，R8與R9為相同或不同且代表氫原子、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組B的取代基、C1-C6烷基、可視情形經取代的C3-C10環烷基，其可具有選自取代基群組B的取代基、芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)或可視情形經取代的脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)，其可具有選自取代基群組B的取代基)],R2　代表氫原子、鹵素、羥基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的脂肪族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基、-NR6R7[其中，R6與R7為相同或不同且代表氫原子、可視情形經取代的C1-C6烷基，其可具有選自取代基群組A的取代基、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)，其可經羥基取代，C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)或-(CH2)n-R10(其中，n代表0至6之整數，且R10代表可視情形經取代的C3-C10環烷基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基、或可視情形經取代的脂肪族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基)或R6與R7與相鄰的氮原子一起形成可視情形經取代的雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基]，R3　代表氫原子、鹵素、C1-C6烷基、可視情形經取代的C1-C6烷氧基，其可具有選自取代基群組A的取代基、可視情形經取代的C3-C8環烯基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組B的取代基、可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基、或可視情形經取代的脂肪族雜環基，其可具有選自取代基群組B的取代基，且R4　代表氫原子或鹵素，R101　代表氫原子，上述取代基為獨立選自以下取代基群組中的1至3個取代基：取代基群組A：鹵素、脂肪族雜環基，可視情形經取代的脂肪族雜環-羰基，其可經C1-C6烷基取代(該C1-C6烷基與上述C1-C6烷基的含意相同)取代基群組B：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、胺基、C1-C6烷胺基(其中，該C1-C6烷基可具有羥基當做取代基)、二(C1-C6烷基)胺基、二烯丙胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、C2-C7烷醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、苄基脲基、(C1-C6烷基)脲基、C1-C6羥基烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6胺基伸烷氧基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，該C1-C6烷基可具有鹵素當做取代基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，C1-C6烷基或C1-C6伸烷基其中之一可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子),二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基羰基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、羥基、鹵素、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷胺基、或C1-C6烷氧基當做取代基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基、胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、或鹵素當做取代基)、脂肪族雜環-羰基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)、脂肪族雜環-羰胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)、脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當做取代基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)胺基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)氧基、芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)、脂肪族雜環-磺醯基，其可經C1-C6烷基取代、C1-C6胺基烷基羰胺基、羥基苯基、二甲胺基羰基、胺基環己胺基羰基、甲基哌基膦醯基、C3-C8環烷基(其中，該環烷基可具有胺基、C1-C6烷胺基、或C1-C6胺基烷基當做取代基)，及側氧基。
(2)　如上述(1)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R4為氫原子為鹵素，且R101為氫原子。
(3)　如上述(2)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為R1A[R1A代表氰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基，或-CO-R5A(其中，R5A代表C1-C6烷基或C3-C10環烷基)]，R2為R2A{R2A代表可具有選自取代基群組C之取代基的可視情形經取代的芳基、可具有選自取代基群組H之取代基之可視情形經取代的芳香族雜環基，或-NR6AR7A[其中，R6A代表氫原子，且R7A代表-(CH2)n-R10A(其中，n代表0至6之整數，且R10A代表可具有選自取代基群組D之取代基之可視情形經取代的C3-C10環烷基、可具有選自取代基群組E之取代基之可視情形經取代的芳基、可經C1-C6烷基取代之脂肪族雜環基，或可具有選自取代基群組I之取代基的芳香族雜環基)，或R6A與R7A與相鄰的氮原子一起形成可具有選自取代基群組F之取代基的可視情形經取代的雜環基]}，R3為R3A(R3A代表可具有選自取代基群組G之取代基之可視情形經取代的芳基，或可具有選自取代基群組H之取代基的可視情形經取代的芳香族雜環基)，且R4為氫原子或鹵素，且R101為氫原子。
更具體而言，為以下式(IA)代表之化合物或其在醫藥上可接受之鹽：
其中，R1A　代表氰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或-CO-R5A(其中，R5A代表C1-C6烷基、或C3-C10環烷基)、R2A代表可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組C之取代基，可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組H之取代基、或-NR6AR7A[其中，R6A代表氫原子，且R7A代表-(CH2)n-R10A(其中，n代表0至6之整數，且R10A代表可視情形經取代的C3-C10環烷基，其可具有選自取代基群組D之取代基、可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組E之取代基、脂肪族雜環基，其可經C1-C6烷基取代，或可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組I之取代基)，或R6A與R7A與相鄰的氮原子一起形成可視情形經取代的雜環基，其可具有選自取代基群組F之取代基]，R3A　代表可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組G之取代基，或可視情形經取代的芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組H之取代基，R4A　代表氫原子或鹵素，且以上取代基C至I係各獨立選自以下取代基當中的1至3個取代基：取代基群組C：鹵素、羥基、C1-C6烷氧基，及二(C1-C6烷基)胺基；取代基群組D：羥基、C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、或鹵素當做取代基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，任一C1-C6烷基可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可以取代為氘原子)、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基(C1-C6伸烷基)羰胺基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷氧基當做取代基)，及脂肪族雜環-羰胺基；取代基群組E：鹵素、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，該C1-C6伸烷基可具有羥基當做取代基)、胺基、C2-C7烷醯胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基，及脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)；取代基群組F：胺甲醯基、胺基、C1-C6胺基烷基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)、及可經C1-C6烷基取代之脂肪族雜環基；取代基群組G：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6烷基)脲基、苄基脲基、及脂肪族雜環基；取代基群組H：鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、胺甲醯基、二甲胺基丙胺基羰基、及胺基環己胺基羰基；取代基群組H：鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、胺甲醯基、二甲胺基丙胺基羰基、及胺基環己胺基羰基；取代基群組I：脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、或C1-C6烷胺基當做取代基)；脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)；脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當做取代基)；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基);C1-C6胺基烷氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基；環己基(其中，該環己基可具有胺基或C1-C6胺基烷基當做取代基).(4)　如上述(1)至(3)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為-CO-R5A(其中，R5A與上述具有相同含意)。
(5)　如上述(4)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R5A為C1-C6烷基或C3-C10環烷基。
(6)　如上述(4)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R5A為甲基、正丙基、異丙基、異丁基、或環丙基。
(7)　如上述(1)至(3)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為氰基。
(8)　如上述(1)至(3)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為C1-C6烷基磺醯基。
(9)　如上述(1)至(3)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為甲基磺醯基。
(10)　如上述(1)至(9)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為-NR6AR7A(其中，R6A與R7A與上述具有相同含意)。
尤其，以下式(IB)代表之化合物或其在醫藥上可接受之鹽：
其中，R1A、R3A、R4A、R6A與R7A與上述具有相同含意。
(11)　如上述(10)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R6A為氫原子，且R7A為-(CH2)n-R10A(其中，n與R10A與上述具有相同含意)。
(12)　如上述(11)或其在醫藥上可接受之鹽，其中R10A為包含至少1個氮原子之3至8員單環脂肪族雜環基，可經C1-C6烷基取代；C3-C10環烷基，其可具有選自取代基群組D之取代基；苯基，其可具有選自取代基群組E之取代基；或芳香族雜環基，其可具有選自取代基群組I之取代基，其中該芳香族雜環基為吡啶基、嘧啶基，或吡唑基。
取代基群組D：羥基、C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、或鹵素當做取代基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，任一C1-C6烷基可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子)、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基(C1-C6伸烷基)羰胺基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷氧基當做取代基)、及脂肪族雜環-羰胺基。
取代基群組E：鹵素、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，該C1-C6伸烷基可具有羥基當做取代基)、胺基、C2-C7烷醯胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基、及脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)(13)　如(11)或(12)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中n為0至2之整數。
(14)　如上述(10)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R6A與R7A與相鄰的氮原子一起形成可視情形經取代的雜環基，其可具有選自取代基群組F之取代基。
(15)　如上述(10)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基、可具有選自取代基群組F之取代基之可視情形經取代的1-哌啶基，或其可具有選自取代基群組F之取代基之可視情形經取代的1-哌基。
(16)　如上述(10)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基、可具有選自取代基Fa之取代基之1-哌啶基，或可具有選自取代基Fa之取代基的1-哌基，其中該取代基Fa為選自由以下群組構成的取代基：胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、吡咯啶基-(C1-C6伸烷基)、嗎啉代-(C1-C6伸烷基)、1-哌基其在第4位氮原子上的氫原子可取代為C1-C6烷基、及哌-1-基-(C1-C6伸烷基)其在第4位氮原子上的氫原子可取代為C1-C6烷基。
(17)　如上述(1)至(9)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為可視情形經取代的芳基，其可具有選自取代基群組C之取代基。
(18)　如上述(1)至(9)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為可視情形經取代的苯基，其可具有選自取代基群組C之取代基。
(19)　如上述(1)至(18)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R3為可具有選自取代基群組G之取代基之可視情形經取代的芳基、或可具有選自取代基群組H之取代基之可視情形經取代的芳香族雜環基。
(20)　如上述(1)至(18)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R3為可具有選自取代基群組G之取代基之可視情形經取代的苯基，或可具有選自取代基群組H之取代基之可視情形經取代的芳香族雜環基，其中該芳香族雜環基選自由以下構成的群組：噻吩基、吡咯基、咪唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、或吡咯并[2,3-b]吡啶基。
(21)　如上述(1)至(18)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R3為可具有選自取代基群組G之取代基之可視情形經取代的苯基，或可具有選自取代基群組H之取代基之可視情形經取代的芳香族雜環基，其中該芳香族雜環基係選自由以下構成之群組：吡啶基、噻吩基、嘧啶基、苯并咪唑基及1H-吲唑基。
(22)　如上述(1)至(21)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R為氫原子。
(23)　一種化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其係選自以下的化合物群組：
其中，較佳的化合物如下；化合物編號：55、81、96、108、116、119、133、155、156、157(a)、157(b)、160、165、177、179、180、181、185(a)、185(b)、187、192、193、201、205、212、213、214、215、219、225(a)、225(b)、240、243、245、246、249、250、255、256、258、259、262、263、264、266、267、269、270、276、279、280、283、284、294、295、303、305、307、309、311、313、314、315、316、318、321、323、324、325、327、332、334、335、336、339、342、343、345、347、348、349、350、351、353、356、366、374、378、379、396、397、400、409、415、416、421、425、425、447、487、493、494、495、496、497、501、502、504、505、507、508、510、511、513、517、518、519、520、523、524、527、529、530、531、532、535、537、541、542、543、548、549、554、556、558、561、562、568、570、570、571、572、573、574、575、576、577、582、584、585、587、588、592、593、594、597、598、600、601、602、604、605、608、610、613、614、615、620、623、624、626、627、628、629、631、632、634、638、639、641、644、646、647、648、649、650、651、652、655、657、658、660、661、666、667、673、681、685、693、698、699、702、703、705、706、707、709、710、711、714、715、716、720、723、724、725、729、732、733、739、740、741、742、744、745、747、748、753、754、757、758、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、772、773、774、775、776、777、783、785、788、789、790、792、794、797、798、799、800、801、802、804、806、807、810、812、813、814、815、817、818、824、825、829、836、843、845、846、852、864、876、878、881、886、907、909、913、915、920、921、934、936、937、938、939、940、941、942、943及944。
(24)　一種醫藥組合物，包含如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
(25)　一種MELK抑制劑，包含如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
(26)　一種MELK表現調節劑，包含如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
(27)　一種抗腫瘤藥劑，包含如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
(28)　一種涉及MELK過度表現之疾病之治療及/或預防劑，包含如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
(29)　如上述(28)之治療及/或預防劑，其中該疾病為癌症。
(30)　如上述(29)之治療及/或預防劑，其中該癌症選自由以下構成的群組：乳癌、肺癌、膀胱癌、淋巴炎及子宮癌。
(31)　一種治療及/或預防涉及MELK過度表現之疾病之方法，其係將有效量的如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽對於需要的對象投予。
(32)　一種如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽之用途，係用於治療及/或預防涉及MELK過度表現之疾病。
(33)　一種如上述(1)至(23)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造涉及MELK過度表現之疾病之治療及/或預防劑。
因此，本發明之目的在於提供一種用於抑制MELK活性之化合物。
本發明之另一目的在於提供一種對於MELK具有高抑制活性的抑制劑。
本發明之又一目的在於提供一種製備該化合物之方法。
本發明之又一目的在於提供一種包含該化合物之醫藥組合物、其在醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物。
【發明內容】 定義
以下以式(I)代表的化合物，將稱為化合物(I)。同樣方式應用在以其他通式編號的化合物。需注意：在此及附屬的申請專利範圍中使用的單數形「一(a)」、「一(an)」，及「該(the)」，除非在內文中明確指明，否則包括複數的含意。因此，比如當指出一「群組」，係代表一或更多群組。
於式(I)、(IA)及(IB)各群組的定義中，「C1-C6烷基」、「C1-C6烷氧基」之「C1-C6烷基部分」、「C1-C6烷基亞磺醯基」，及「C1-C6烷基磺醯基」，意-指具有-1至6個碳原子的直鏈或分支鏈的「單價烷基(藉由從烷移除1個氫原子而形成的基團)」。具體而言，「C1-C6烷基」與「C1-C6烷基部分」，包括例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、異戊基、第三戊基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1-異丙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基，及3-乙基丁基，但不限於此等。尤其，針對R5或R5A，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、或第三丁基，最佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、或異丁基。
以下，於本說明中，除非特別指明，否則各基團中的該C1-C6烷基部分與上述「C1-C6烷基部分」含意相同。
「C1-C6烷氧基」的具體例，包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、丁氧基、戊氧基，及己氧基，但不限於此等。尤其，針對R5，以乙氧基較佳。尤其，針對R4，以甲氧基較佳。
「C1-C6烷氧基羰基」係指一單價基團，其中「C1-C6烷氧基」係鍵結於羰基。
「C1-C6烷基磺醯基」之較佳例，包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基等，但不限於此等。尤其，甲基磺醯基最佳。
「C1-C6烷基亞磺醯基」之較佳例，包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等，但不限於此等。尤其，甲基亞磺醯基最佳。
用語「鹵素」，意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子其中之一。
用語「鹵化C1-C6烷基」，意指經上述定義之「鹵素」取代之「C1-C6烷基」，其中該C1-C6烷基與上述定義之含意相同。「鹵化C1-C6烷基」例如三氟甲基等，但不限於此等。
用語「C3-C10環烷基」，意指具有3至8個碳原子的飽和單環烴基，及具有4至10個碳原子之橋接環狀烴基，其係當2或更多飽和單環烴分享2或更多個碳原子時所形成。具體而言，「C3-C10環烷基」包括例如飽和單環烴基，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，及環辛基，及橋接之環狀烴基，例如金剛基，但不限於此等。尤其，針對R5或R5A，環丙基或環戊基較佳，環丙基最佳。尤其，針對R10或R10A，環己基或金剛基較佳。
用語「C3-C8環烯基」，係指具有3至8個碳原子之不飽和單環烴基。具體例，包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基，但不限於此等。尤其，環己烯基較佳。
用語「芳基」，係指具有6至14個碳原子的芳香族烴基，及雙環或三環，其中縮合有一芳香族烴基及一3至8環環狀烴。具體例，包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，及2,3-二氫-1H-茚基，但不限於此等。尤其，苯基或2,3-二氫-1H-茚基較佳。
用語「雜環基」，係指芳香族雜環基及/或脂肪族雜環基。
用語「芳香族雜環基」，係指5員或6員單環芳香族雜環基，其包含至少1個雜原子，較佳為1至3個雜原子，雜原子係選自氮原子、氧原子或硫原子；及一雙環或三環縮合芳香族雜環基，其包含至少1個雜原子，較佳為1至3個雜原子，雜原子係選自氮原子、氧原子或硫原子，且係藉由將4至8員環稠合而成。具體例，包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、辛啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、吡啶并嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，及吡咯并[2,3-b]吡啶基，但不限於此等。尤其，噻吩基、吡咯基、咪唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、或吡咯并[2,3-b]吡啶基較佳。尤其，針對R1，吡啶基或苯并咪唑基最佳。尤其，針對R3或R3A，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲唑基、或苯并咪唑基最佳。尤其，針對R5或R5A，噻吩基最佳。尤其，針對R10或R10A，吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或咪唑基較佳，吡啶基、吡唑基、或噻吩基最佳。
用語「脂肪族雜環基」，係指3至8員包含至少1個雜原子的單環脂肪族雜環基，較佳為1至3個原子選自氮原子、氧原子及硫原子；包含至少1個原子選自氮原子、氧原子及硫原子的雙環或三環縮合脂肪族雜環基，較佳包含1至3個原子，藉由稠合3至8員環而成；及包含至少1個原子選自氮原子、氧原子及硫原子的螺環或橋接環脂肪族雜環基，較佳包含1至3個原子。與芳基縮合的脂肪族雜環，或芳香族雜環，也包含在「脂肪族雜環基」的定義中。
具體例，包括：氮丙啶基(aziridinyl)、三亞甲亞胺基(azetidinyl)、吡咯啶基、1-哌啶基(piperidino)、哌啶基(哌啶基)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、高哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基5,6-二氫-2H-哌喃基、唑啶基、嗎啉代、嗎啉基、四氫噻吩基、四氫-2H-硫哌喃基、噻唑啶基、硫嗎啉基、2H-唑基、2H-噻唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯並咪唑啶基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、苯并二唑基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫基、二氫-1H-硫基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二烷基、環氧丙烷基(oxetanyl)、1,2-二氫吡啶基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基，及異吲哚基，但不限於此等。尤其，三亞甲亞胺基、吡咯啶基、1-哌啶基、哌啶基、哌基、嗎啉代、嗎啉基、1,2-二氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,3-二氫苯并咪唑基、或哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基較佳。尤其，針對R3或R3A，嗎啉代、嗎啉基、1,2-二氫吡啶基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶基、或2,3-二氫苯并咪唑基最佳。尤其，針對R10或R10A,哌啶基、吡咯啶基、或哌基較佳，且哌啶基或哌基最佳。
「與相鄰的氮原子一起形成的雜環基」，係指藉由移除3至8員單環雜環基中的氮原子上的氫原子而形成的基團，其包含至少1個氮原子，較佳為1至2個原子(該單環雜環基可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)；雙環或三環縮合雜環基，其包含至少1個氮原子，較佳為1至2個原子，係藉由將3至8員環稠合而成(該縮合之雜環基可包含其他的氮原子、氧原子或硫原子)；及螺環雜環基，包含：至少1個氮原子，較佳為1至2個原子(該單環雜環基可包含其他氮原子、氧原子，或硫原子)。具體例包括：1-氮丙啶基、1-三亞甲亞胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-氮雜環庚烷基、1-全氫氮呯基、1-全氫吖辛因(1-perhydroazocinyl)、1-吡咯基、1-咪唑啶基、1-咪唑基、1-吡唑啶基、1-吡唑啉基、1-吡唑基、1-哌、1-二哌(1-homopiperazinyl)、1-唑啶基、嗎啉代、硫嗎啉代、1-二氫吲哚基、2-二氫異吲哚基、1-吲哚基、2-異吲哚基、1-四氫喹啉基、2-四氫異喹啉基，且哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基，但不限於此等。尤其，1-哌啶基、1-哌基及哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基較佳。
「芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)」及「脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)」，係指單價基團，其中芳香族雜環或脂肪族雜環係鍵結於C1-C6伸烷基部分。該「芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)」與「脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)」之「C1-C6伸烷基部分」，係指具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈「二價烷基(從烷移除2個氫原子而形成之基團)」。具體例包括：從上述「C1-C6烷基」所舉之各例移除單一氫原子而形成的基團。該芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)之「芳香族雜環基部分」，與上述芳香族雜環基的含意相同，具體例包括：上述芳香族雜環基列舉之例。該脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)之」脂肪族雜環基部分」，與上述脂肪族雜環基的含意相同，具體例包括在上述脂肪族雜環基列舉之例。
以下，在本說明書中，各基團中的「-(C1-C6伸烷基)」，除非特別指明，否則與上述「-(C1-C6伸烷基)」的定義相同。
「芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)」之較佳例包括芳香族雜環甲基、芳香族雜環乙基及芳香族雜環丙基，更佳例包括咪唑基甲基、咪唑基乙基、及咪唑基丙基，最佳例包括咪唑基乙基，但不限於此等。
「脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)」之較佳例，包括脂肪族雜環甲基、脂肪族雜環乙基、及脂肪族雜環丙基，較佳例包括嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、哌甲基、哌乙基、哌丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、及吡咯啶基丙基，最佳例包括嗎啉代丙基、吡咯啶基甲基、哌甲基、哌乙基、及哌啶基甲基，但不限於此等。
「芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)胺基」及「脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)胺基」，係指胺基的氫原子取代為上述「芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)」或「脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)」的基團。
「脂肪族雜環-胺基」，係指胺基之氫原子取代為上述脂肪族雜環基之基團。
「C1-C6胺基烷基」，係指上述烷基的任意氫原子取代為胺基而成的基團。
「C1-C6烷胺基」與「二(C1-C6烷基)胺基」，係指胺基的1及2個氫原子各取代為上述C1-C6烷基而成的基團。在此，該「C1-C6烷胺基」與「二(C1-C6烷基)胺基」之該C1-C6烷基部分的氫原子可為氘原子。
「C2-C7烷醯胺基」與「C1-C6烷基磺醯胺基」，係指胺基的一氫原子各取代為「C2-C7烷醯基」與「C1-C6烷基磺醯基」而成的基團。
「C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)」、「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」，及「C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)」，係指「C1-C6烷胺基」、「二(C1-C6烷基)胺基」，且「C2-C7烷醯胺基」分別鍵結於「(C1-C6伸烷基)」而成的基團。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)」，係指「二(C1-C6烷基)胺基」鍵結於「(C1-C6伸烷氧基)」而成的基團。
「C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)」、「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」、「C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)」，且「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)」之該「C1-C6伸烷基部分」，係指具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈「二價烷基(從烷移除2個氫原子而形成之基團)」。具體例，包括：從上述「C1-C6烷基」列舉之例的各基團移走單一氫原子而產生的基團。
「C1-C6胺基烷基」、「C1-C6烷胺基」、「二(C1-C6烷基)胺基」、「C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)」、「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」、「C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)」，且「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)」之該「C1-C6烷基部分」，與上述C1-C6烷基部分之含意相同，具體例包括上述C1-C6烷基部分列舉之例。二(C1-C6烷基)胺基的2個烷基部分可相同或不同。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰基」，係指一單價基團，其中該上述「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」鍵結於羰基。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基羰基」，係指一單價基團，其中胺基的一氫原子取代為該上述「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」而成的基團係鍵結於羰基。
「C1-C6胺基烷基羰基」，係指一單價基團，其中該上述「C1-C6胺基烷基」鍵結於羰基。
「C1-C6胺基烷基羰胺基」，係指一單價基團，其中胺基的一氫原子取代為上述「C1-C6胺基烷基羰基」。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰基」，係指一單價基團，其中該上述「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」鍵結於羰基。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6烷基)羰胺基」，係指一單價基團，其中胺基的一氫原子取代為上述「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6烷基)羰基」。
「脂肪族雜環基-羰基」，係指一單價基團，其中上述「脂肪族雜環基」鍵結於羰基。
「脂肪族雜環基-羰胺基」，係指一單價基團，其中胺基的一氫原子取代為上述「脂肪族雜環基-羰基」。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基」，係指一單價基團，其中胺基之一氫原子取代為上述「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」。
「C1-C6羥基烷基」，係指烷基的任意氫原子取代為羥基而成的基團。
「C1-C6胺基烷氧基」，係指一單價基團，其中羥基的氫原子取代為上述「C1-C6胺基烷基」。
「C1-C6胺基烷基」之較佳例，包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、1-胺基-1-甲基乙基、及3-胺基-2-甲基丙基。
「C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)」之較佳例，包括甲胺基甲基、甲胺基乙基、乙胺基乙基、及乙胺基丙基。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)」之較佳例，包括二甲胺基甲基、(甲基)(乙基)胺基甲基、二乙胺基甲基、二(第三丁基)胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、二甲胺基丙基、及二乙胺基丙基。
「C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)」之較佳例，包括乙醯胺基甲基、乙醯胺基乙基、乙醯胺基丙基、及3-(乙醯胺基)-2-甲基丙基。
「二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)」之較佳例，包括二(C1-C6烷基)胺基甲氧基、二(C1-C6烷基)胺基乙氧基、及二(C1-C6烷基)胺基丙氧基，更佳例包括二甲胺基乙氧基，及二甲胺基丙氧基。
該可視情形經取代的C1-C6烷基、該可視情形經取代的C1-C6烷氧基、該可視情形經取代的C1-C6烷基亞磺醯基、該可視情形經取代的C1-C6烷基磺醯基、該可視情形經取代的C2-C7烷醯胺基-(C1-C6伸烷基)、該可視情形經取代的C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)及該可視情形經取代的二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)，此等之取代基可為相同或不同，且可為1至可容許的數目，例如較佳為1至3個取代基。具體例包括鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、胺甲醯基-、胺磺醯基、苄基脲基、(C1-C6烷基)脲基、C2-C7烷醯胺基、可經C1-C6烷基取代之脂肪族雜環基(該C1-C6烷基與上述C1-C6烷基之含意相同)、二甲胺基丙胺基羰基、胺基環己胺基羰基、側氧基、及可經C1-C6烷基取代之脂肪族雜環-羰基(該C1-C6烷基與上述C1-C6烷基含意相同)，但不限於此等。
該可視情形經取代的C3-C10環烷基、該可視情形經取代的C3-C8環烯基、該可視情形經取代的芳基、該可視情形經取代的芳香族雜環基、該可視情形經取代的脂肪族雜環基、該可視情形經取代的芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)、該可視情形經取代的脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)、與相鄰的氮原子一起形成的該可視情形經取代的雜環基，及該可視情形經取代的二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷氧基)，此等的取代基，可相同或不同，且可為1至可容許的數目，例如較佳為1至3個取代基。具體例包括：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、胺基、C1-C6烷胺基(其中，C1-C6烷基可具有羥基當做取代基)、二(C1-C6烷基)胺基、二烯丙胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、C2-C7烷醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、苄基脲基、(C1-C6烷基)脲基、C1-C6羥基烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6胺基伸烷氧基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，C1-C6烷基可具有鹵素當做取代基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，C1-C6烷基或C1-C6伸烷基可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子)，二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基羰基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、羥基、鹵素、 二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷胺基、或C1-C6烷氧基當做取代基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、或鹵素當做取代基)、脂肪族雜環-羰基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)、脂肪族雜環-羰胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)、脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當做取代基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)胺基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)氧基、芳香族雜環-(C1-C6伸烷基)、脂肪族雜環-磺醯基，其可經C1-C6烷基取代，C1-C6胺基烷基羰胺基、羥基苯基、二甲胺基羰基、胺基環己胺基羰基、甲基哌基膦醯基、C3-C8環烷基(其中，該環烷基可具有胺基、C1-C6烷胺基、或C1-C6胺基烷基當做取代基)，及側氧基，但不限於此等。
尤其，式(I)中為較佳取代基的選自選自取代基群組A或B之取代基如下：取代基群組A：鹵素；取代基群組B：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、C1-C6胺基烷基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷胺基、或C1-C6烷氧基當做取代基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基、胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、或鹵素當做取代基)、脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當做取代基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，任一C1-C6烷基或C1-C6伸烷基可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子)，胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6烷基)脲基、苄基脲基、二甲胺基丙胺基羰基、胺基環己胺基羰基、C1-C6胺基烷基羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基、脂肪族雜環-羰胺基、C2-C7烷醯胺基、C1-C6胺基伸烷氧基、環己基(其中，該環己基可具有胺基或C1-C6胺基烷基當做取代基)及側氧基。
再者，式(IA)及(IB)中為較佳取代基之選自取代基群組C至I之取代基如下：取代基群組C：鹵素、羥基、C1-C6烷氧基，及二(C1-C6烷基)胺基；取代基群組D：羥基、C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、或鹵素當做取代基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，任意C1-C6烷基可具有羥基或氰基當做取代基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子)、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基(C1-C6伸烷基)羰胺基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷氧基當做取代基)，及肪族雜環-羰胺基；取代基群組E：鹵素、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，該C1-C6伸烷基可具有羥基當做取代基)、胺基、C2-C7烷醯胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基，及脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當做取代基)；取代基群組F：胺甲醯基、胺基、C1-C6胺基烷基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)，及脂肪族雜環基，其可經C1-C6烷基取代；取代基群組G：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6烷基)脲基、苄基脲基，及脂肪族雜環基；取代基群組H：鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、胺甲醯基、二甲胺基丙胺基羰基，及胺基環己胺基羰基；取代基群組I：脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基、或C1-C6烷胺基當做取代基)；脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)；脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當做取代基)；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)；C1-C6胺基伸烷氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基；環己基(其中，該環己基可具有胺基或C1-C6胺基烷基當做取代基).
在此例示之各取代基的(C1-C6烷基)脲基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C2-C7烷醯胺基，及C1-C6烷基磺醯胺基的「C1-C6烷基部分」，與上述C1-C6烷基部分具有相同含意，具體例包括上述C1-C6烷基部分列舉之基團。二(C1-C6烷基)胺基的2個烷基部分可相同或不同。
「(C1-C6烷基)脲基」之較佳例，包括甲基脲基與乙基脲基，但不限於此等。
「C1-C6羥基烷基」之較佳例，包括羥基甲基與羥基乙基，但不限於此等。
「C1-C6烷基磺醯胺基」之較佳例，包括甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基，及異丙基磺醯胺基，但不限於此等。
「C1-C6烷胺基」之較佳例，包括甲胺基與乙胺基，但不限於此等。
「二(C1-C6烷基)胺基」之較佳例，包括二甲胺基與二乙胺基，但不限於此等。
「C2-C7烷醯胺基」之具體例，包括乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基、戊醯胺基、異戊醯胺基，及己醯胺基，但不限於此等。尤其，乙醯胺基較佳。
此外，取代基團當中較佳例如下所示：取代基C以二甲胺基最佳。
取代基D以甲基、羥基、胺基甲基、二甲胺基甲基、(CD3)2NCH2-(其中D代表氘原子)、乙基甲胺基甲基、二乙胺基甲基、二第三丁胺基甲基、二甲胺基乙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲胺基甲基、氰基甲基(甲基)胺基甲基、2-羥基乙基(甲基)胺基甲基、吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌基甲基、氟吡咯啶基甲基、羥基吡咯啶基甲基、羥基甲基吡咯啶基甲基、甲氧基吡咯啶基甲基、胺基哌啶基甲基、二甲胺基甲基羰胺基、1-胺基乙基羰胺基、1-胺基異丁基羰胺基、或吡咯啶基羰胺基最佳。
取代基E以鹵素、胺基甲基、1-胺基-1-甲基乙基、2-(二甲胺基)-1-羥基乙基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、乙醯胺基、二甲胺基、甲基哌基甲基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、或甲基哌基乙基較佳，二甲胺基甲基最佳。
取代基F以胺甲醯基、胺基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、1-(二甲胺基)乙基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、嗎啉代、嗎啉代甲基、或4-甲基哌基較佳，二甲胺基甲基、1-(二甲胺基)乙基、吡咯啶基甲基、嗎啉代甲基、或4-甲基哌基最佳。
取代基G以鹵素、羥基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、胺基、甲基磺醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、二甲胺基甲基、甲基脲基、苄基脲基、或哌基較佳，鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲氧基最佳。
取代基H以鹵素、氰基、甲基、甲氧基、胺基、胺甲醯基、或二甲胺基丙胺基羰基、或胺基環己胺基羰基較佳，氰基最佳。
取代基I以二甲胺基甲基、哌基、甲基哌基、哌啶基、甲基哌啶基、胺基哌啶基、甲胺基哌啶基、甲基吡咯啶基、吡咯啶基甲基、胺基吡咯啶基、甲胺基吡咯啶基、二甲胺基吡咯啶基、哌啶胺基、吡咯啶胺基、胺基環己基、甲胺基環己基、2-胺基乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、2-(二甲胺基)乙胺基、2-吡咯啶基乙基、或二甲胺基乙氧基最佳。
化合物(I)之醫藥上可接受之鹽，意指例如：醫藥上可接受之酸加成鹽、胺基酸加成鹽等。化合物(I)之醫藥上可接受之鹽之具體例，包括無機酸鹽，例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，有機酸鹽例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等。醫藥上可接受之胺基酸加成鹽，包括例如離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸或麩胺酸之加成鹽。
可以利用包括本發明之化合物或或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分的醫藥組合物治療及/或預防的涉及MELK過度表現之疾病，例如包括癌症、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、膽管腫瘤、慢性髓性白血病(CML)、大腸癌、子宮內膜異位症、食道癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和小細胞肺癌(SCC)，但不限於此等。可治療及/或預防的癌症包括例如乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、膽管腫瘤、慢性髓性白血病(CML)、大腸癌、子宮內膜異位症、食道癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和小細胞肺癌(SCC)，但不限於此等。
化合物(I)包括可具有立體異構物之化合物，例如：位向異構物(regioisomer)、幾何異構物(geometrical isomer)、光學異構物及互變異構物，且所有可能的包含此等的異構物及其混合物都包括在本發明。
當獲得化合物(I)之鹽，若化合物(I)係以鹽的形式獲得時，其可經純化，或以游離形式獲得時可維持原狀態，化合物(I)可利用將其溶解或懸浮在適當溶劑並添加酸或胺基酸以形成鹽而單離及純化。
再者，化合物(I)及其在醫藥上可接受之鹽，可以與水或各種其他溶劑一起形成加成物的形式存在，且此等加成物也包含在本發明。
本發明化合物(I)之具體例如表1所示。但是，本發明之化合物不限於此等。(實施例編號對應於上述化合物編號)
化合物(I)及其在醫藥上可接受之鹽，可以單獨投予；但是，一般希望以各種形式的醫藥配方提供。此種醫藥配方係用在動物或人類。
本發明之醫藥配方可只包含有效成分化合物(I)或其在醫藥上可接受之鹽，或為與任何其他的治療用的有效成分的混合物。再者，此等醫藥配方可利用在藥物配方的技術領域中周知的任何方法製造，藉由將該有效成分與一或更多形式的醫藥上可接受的擔體(例如，稀釋劑、溶劑及賦形劑)混合在一起而製作。
理想上，係使用對於治療最為有效的投予路徑，例如包括口服途徑，或非口服途徑，例如靜脈內途徑。
投予的形式，例如錠劑及注射劑。
錠劑及適用於口服投予者，可使用賦形劑例如乳糖、崩散劑例如澱粉、潤滑劑例如硬脂酸鎂，及黏結劑例如羥基丙基纖維素製造。
注射劑及此等適用於非口服投予者，可使用例如溶劑或稀釋劑例如鹽溶液、葡萄糖溶液，或鹽水及葡萄糖溶液的混合物製備。
化合物(I)或其在醫藥上可接受之鹽之劑量，以及投藥的次數，取決於投予形式、病患的年紀與體重、欲治療的症狀的本性或嚴重度等，但通常口服投予時，針對1名成人，為0.01 mg至1000 mg，較佳為0.05 mg至100 mg的範圍，且投予次數為1日1次至數次。若為非口服投予例如靜脈內投予的情形，對於1名成人以0.001 mg至1000mg，或較佳為0.01 mg至100 mg，投予1次至數次。然而，此等劑量或投藥次數會取決於上述各種情況而改變。
以下，將對於本發明具體參照實施例敘述，但是本發明的範圍不限於此。
以下實施例中的關注中間體及化合物，除非有特別指明，否則可利用一般的用在合成有機化學的分離及純化方法單離及純化，例如包括過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶，及各種形式的層析。或者，可將中間物用在次一反應而不經純化。
又，於以下實施例中，除非特別指明，若定義的基團在製造方法的條件下有改變或不適於實施該方法，該關注的化合物可藉由使用合成有機化學中通常使用的引入或移除保護基的方法製造(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”,T. W. Greene,John Wiley & Sons Inc.,1999)。再者，反應處理的順序，例如取代基之引入，可視需要改變。
 實施例
用於製造上述化合物的具體方法將敘述如下。
流程1
將必要的苯胺A係於正甲酸三乙酯與與適當取代的酯B存在下加熱，以獲得縮合產物C(流程1)。將中間體C於陶氏熱媒(Dowtherm)A中加熱以促進分子內環化，並獲得經取代的喹啉D。最後，將4-位醇使用羥基氯化磷轉換為氯化物，以提供關鍵中間體E(流程1)。
流程2
將存在於於中間體E的氯化物，於各種反應條件(例如，替代為胺R6R7N，或金屬媒介之交聯偶合)下反應，以在喹啉環的4-位放置必要的取代基(R2,2A)，並獲得化合物F-1。視情形，可將中間體E於適當的條件(例如，金屬媒介之交聯偶合)反應，以將適當的取代基(R3,3A)放在喹啉環的6-位，並提供化合物F-2。最後，可將中間體F-1與F-2各導入必要的R3與R2取代基，以提供喹啉化合物G(流程2)。
流程3
將中間體D(其中R1=乙酯)藉由取代溴根為適當的R3基團而轉換為中間體H。之後與羥基氯化磷作用，以獲得4-氯喹啉中間體I(流程3)。將此等中間體在各種反應條件下反應，以置入必要的R2取代基，並獲得化合物J。最後，將該乙酯皂化，並將該酸中間體與必要的胺(R8R9N)反應，以獲得喹啉化合物K(流程3)。
流程4
將必要的苯胺A與正甲酸三乙酯縮合，並將該中間體環化，以獲得喹啉中間體D，其中R1為質子(流程4)。將中間體D以羥基氯化磷處理，再以N-碘琥珀醯亞胺處理，獲得化合物E，其中R1為碘根。將該碘根如申請專利範圍部分所述轉換為替代的R1基。最後，將4-及6-位轉換為適當的R2與R3取代基，以提供喹啉化合物G(流程4)。
一般流程A-1(boc-脫保護實驗步驟)
對於經boc保護之胺於THF(0.1 M)之懸浮液，加入過量HCl水溶液，並將該反應混合物於65℃加熱直到以LCMS分析觀察到反應完全為止。將該反應混合物冷卻並濃縮，以獲得所望化合物G的HCl鹽。
一般流程A-2(boc-脫保護實驗步驟)
對於經boc保護之胺於THF(0.1 M)之懸浮液，加入過量三氟乙酸，並將該反應混合物於65℃加熱直到以LCMS分析觀察到反應完全為止。將該反應混合物冷卻並濃縮，將殘渣以製備性HPLC(C18二氧化矽，10-90%甲醇/水及0.05% TFA)精製。合併所望的級分，濃縮，並經由離子交換管柱洗提(使用甲醇為起始洗提劑，及7N甲醇於氨當做次一洗提劑)，以獲得產物G游離鹼。
一般流程B(4-位氯移位)
對於中間體E(1.0當量)於二烷之懸浮液，加入必要的胺(1.0-2.0當量)及N,N-二異丙基乙胺(2.0-5.0當量)，將該反應混合物於80℃加熱16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以飽和重碳酸鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘渣以管柱層析(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，以獲得所望產物F。
一般流程C(4-位氯移位)
對於中間體E(1.0當量)於二烷：DMF 2:1混合物的懸浮液中，加入必要的胺(1.0-2.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(2.0-5.0當量)及微細粉碎的K2CO3(2.0-3.0當量)，將反應混合物於100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以飽和重碳酸鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，將殘渣以管柱層析純化(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得所望產物F。
一般流程D(使用微波條件進行6-位取代)
對於中間體F(1.0當量)、必要的有機硼酸酯(1.5-2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.1-0.2當量)於二烷之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,3.0-4.0 eq)。將反應混合物以氮氣脫氣，並放在微波反應器中，於120-140℃達30-60 min。將反應混合物冷卻，以管柱層析純化(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得所望產物G.
一般流程E(合成有機硼酸酯)
對於適當的芳基溴(1.0當量)、雙戊醯二硼(1.5-2.0當量)及K2CO3(2.0-3.0當量)於二烷之懸浮液，加入Pd(dppf)Cl2(0.05-0.1當量)。將反應混合物以氮氣脫氣，再於80℃加熱2-16小時。將反應混合物冷卻，濃縮並將殘渣以管柱層析純化(二氧化矽、乙酸乙酯/己烷梯度)，以獲得所望產物。有些情形中，將產物由己烷或己烷/二氯甲烷混合物中再結晶。
一般流程F(6-位取代)
對於中間體F(1.0當量)、必要之有機硼酸酯(1.5-2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.1-0.2當量)於二烷之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,3.0當量)。將反應混合物以氮氣脫氣，再於80℃加熱2-3小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。將殘渣以管柱層析純化(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物。
一般流程A-2(於酸性條件進行4-位取代)
對於適當的6-溴-4-氯喹啉溶於二烷:DMF2:1混合物的溶液中，加入必要的胺及對甲苯磺酸(0.8當量)。將反應混合物於80℃加熱2-16小時，然後冷卻至室溫，以飽和重碳酸鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮並以管柱層析純化(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物。
一般流程H(含4-位的經取代的吡啶及嘧啶)
對於2-氯-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基嘧啶溶於THF(0.1 M)之溶液，加入必要的胺(1.1-1.6當量)及三乙胺(1.1-1.6當量)，將反應混合物於室溫攪拌直到以LCMS分析觀察到反應完成。將反應混合物濃縮，將殘渣溶於二氯甲烷，依序以1 N HCl水溶液及水清洗。將有機層以無水硫酸鈉清洗，過濾並濃縮。將殘渣溶於四氫呋喃或乙醇(0.1-0.3 M)，脫氣，並放置於有Pd/C(10%，0.1當量)及氫氣40-50 psi的Parr振盪器。使反應於室溫進行直到以LCMS分析顯示已完成。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液濃縮以獲得所望苯胺。
一般流程I(含4-位的經取代的吡啶及嘧啶)
對於2-氯-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基嘧啶溶於二烷(0.1 M)之溶液，加入必要的醇(1.1當量)及氫化鈉(60%分散於油，1.1當量)，將反應混合物於室溫攪拌直到LCMS分析觀察到反應完成。將反應混合物倒在冰水上，將產物以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣溶於四氫呋喃或乙醇(0.1-0.3 M)，脫氣，並放置於有Pd/C(10%，0.1當量)及氫氣40-50 psi的Parr振盪器。使反應於室溫進行直到以LCMS分析顯示已完成。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液濃縮以獲得所望苯胺。
一般流程J(經還原性胺化以單一容器製備4位胺)
對於必要的胺(1.4當量)溶於二氯甲烷(0.1 M)之溶液，於氮氣氛圍下，加入乙酸鈉(1.4當量)，並將混合物攪拌15 min，再加入4-側氧基環己胺甲酸第三丁酯。將反應混合物再攪拌15 min，小心加入三乙醯氧硼氫化鈉(1.5當量)，並攪拌反應混合物直到反應以LCMS分觀察到為完全。將反應混合物過濾，並濃縮濾液。將粗製產物溶於四氫呋喃與HCl(3 N)水溶液之之1:1混合物，將該混合物於室溫攪拌12小時。將反應混合物濃縮，並加入氫氧化鈉水溶液(6 N)直到成為鹼性pH值。將該產物以氯仿與異丙醇3:1混合物萃取，將有機層乾燥，並移除溶劑以獲得所望之胺。
實施例384
3-(4-溴苯胺基)-2-(環丙烷羰基)丙烯酸甲酯
將經攪拌的3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(20 g,0.141 mol)、正甲酸三乙酯(28 mL,0.169 mol)及4-溴苯胺(24.2 g,0.141 mol)的混合物，以Dean-Stark分離器於130℃加熱5小時。之後，將反應冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並以矽土墊過濾。將濾液濃縮以獲得所望產物(26.5 g,55%)黃色固體：ESI MS m/z 324[‧C14H14BrNO2+H]+。
實施例385
(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
將陶氏熱媒(Dowtherm)加熱至250℃，分部添加3-(4-溴苯胺基)-2-(環丙烷羰基)丙烯酸甲酯(24 g,74.1 mmol)，並於完成添加時，將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物冷卻至室溫，以2:1己烷/二乙醚稀釋，並過濾以獲得所望產物(9.71 g,45%)灰白色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.65(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J=2.3 Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,2.3 Hz,1H),7.62(d,J=8.8 Hz,1H),3.73-3.49(m,J=7.5,5.0 Hz,1H),1.15-0.76(m,4H)。
實施例386
(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
將磷醯氯(50 mL,0.547 mol)冷卻至0℃，加入(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(21 g,67.7 mmol)。將反應混合物於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌2小時，並濃縮。將殘渣溶於二氯甲烷，並倒入冷的30%氫氧化銨溶液。將水層分離並以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣以二氧化矽栓塞純化以獲得所望產物(5.8 g,22%)棕色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.91(s,J=6.4 Hz,1H),8.55-8.49(m,1H),8.07-7.97(m,1H),7.91(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),2.69-2.54(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.28-1.19(m,2H)。
實施例387
2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯
將4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(31.6 g,0.200 mol)、正甲酸三乙酯(41.6 mL,0.250 mol)及4-溴苯胺(36.1 g,0.210 mol)的混合物，於150℃以Dean-Stark分離器加熱2小時。之後，加入正甲酸三乙酯(20.8 mL)，將反應混合物攪拌16 h。將反應冷卻至室溫，以1:1二氯甲烷/己烷(200 mL)稀釋，並以二氧化矽栓塞過濾。將濾液濃縮，以己烷磨碎並過濾以獲得所望產物(33.2 g,53%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ12.80(d,J=11.9 Hz,1H),8.46(d,J=13.0 Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.12-6.96(m,2H),4.27(q,J=7.1 Hz,2H),3.89-3.72(m,1H),1.35(t,J=7.1 Hz,3H),1.13(d,J=6.8 Hz,6H)。
實施例388
1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
對於陶氏熱媒(Dowtherm)，於250℃分部添加2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-3-側氧基丁酸乙酯(33.2 g,97.6 mmol)，並將反應混合物攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以己烷稀釋，並將獲得的沉澱物過濾以獲得所望產物(17 g,59%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.66(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.61(d,J=8.7 Hz,1H),4.11-3.89(m,1H),1.06(dd,J=6.8,1.6 Hz,6H)。
實施例389
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
將1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(16.0 g,54.4 mmol)加入磷醯氯(160 mL)，並將此反應於85℃攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻並於0℃緩慢倒入飽和重碳酸鈉/乙酸乙酯的2:1溶液。將有機層分離，以飽和重碳酸鈉水溶液及滷水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(14.8 g,89%)黃色固體：ESI MS m/z 312 [C13H11BrClNO+H]+。
實施例390
3-(4-溴苯胺基)-2-(甲基磺醯基)丙烯酸乙酯
將2-(甲基磺醯基)乙酸乙酯(1.9 g,11.4 mmol)、正甲酸三乙酯(5.64 mL,34.2 mmol)及乙酸酐(5 mL)之混合物，於130℃以Dean-Stark分離器加熱5小時。將反應冷卻，加入4-溴苯胺(3.1 g,18.0 mmol)，並將反應混合物於150℃加熱2 h。將反應混合物冷卻、濃縮，將殘渣以管柱層析精製，以獲得所望產物(1.08 g,2步驟27%)棕褐色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.58(d,J=13.5 Hz,1H),8.39(d,J=13.7 Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.41(q,J=7.1 Hz,2H),3.19(s,3H),1.43(t,J=7.1 Hz,3H)。
實施例391
6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-酚
對於陶氏熱媒(Dowtherm)，於250℃分部添加3-(4-溴苯胺基)-2-(甲基磺醯基)丙烯酸乙酯(1.08 g,3.10 mmol)，並將將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，以己烷稀釋，並將獲得的沉澱物過濾以獲得所望產物(573 mg,61%)棕褐色固體：ESI MS m/z 302[C10H8BrNO3S+H]+。
實施例392
6-溴-4-氯-3-(甲基磺醯基)喹啉
將6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-酚(573 mg,1.90 mmol)加至磷醯氯(19 mL)，並將反應於100℃攪拌16 h。添加額外的THF(5 mL)，將反應混合物於100℃攪拌4 h。將反應混合物冷卻，緩慢倒入預冷至0℃的飽和重碳酸鈉/乙酸乙酯的2:1溶液。分層並將水層以乙酸乙酯萃取。以飽和重碳酸鈉洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(360 mg,59%)白色固體：ESI MS m/z 321[C10H7BrClNO2S+H]+。
實施例393
2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-3-側氧基丁酸乙酯
將經攪拌的3-側氧基丁酸乙酯(3.16 mL,25.0 mmol)、正甲酸三乙酯(4.99 mL,30.0 mmol)及溴苯胺(4.47 g,26.0 mmol)的混合物，於150℃以Dean-Stark分離器加熱4 h。之後將反應冷卻至室溫，將獲得的沉澱物懸浮於1:1醚/己烷並過濾以獲得所望產物(3.4 g,44%)棕色固體：ESI MS m/z 312[C13H14BrNO3+H]+。
實施例394
1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)乙酮
對於陶氏熱媒(Dowtherm)於250℃分部添加2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-3-側氧基丁酸乙酯(3.4 g,10.9 mmol)，將反應混合物攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以己烷稀釋，並將獲得的沉澱過濾以獲得所望產物(2.2 g,76%)棕色固體：ESI MS m/z 266[C11H8BrNO2+H]+。
實施例395
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮
將1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)乙酮(2.2 g,8.27 mmol)懸浮於磷醯氯(30 mL)，將反應加熱至85℃並攪拌3 h。之後將反應混合物冷卻至室溫並緩慢倒入已冷卻至0℃之飽和重碳酸鈉/乙酸乙酯的2:1溶液。將有機層分離，以飽和重碳酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析精製以獲得所望產物(710 mg,72%)淡棕色固體：ESI MS m/z 280 [C11H7BrClNO+H]+。
實施例396
2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-5-甲基-3-側氧基己酸乙酯
將經攪拌的5-甲基-3-側氧基己酸甲酯(2.14 g,13.5 mmol)、正甲酸三乙酯(2.64 mL,16.2 mmol)及溴苯胺(2.32 g,13.5 mmol)的混合物，於150℃以Dean-Stark分離器加熱3 h。之後，加入正甲酸三乙酯(2.69 mL)，並將該混合物繼續攪拌2 h。之後將反應冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並以二氧化矽墊過濾。將栓塞以1:1二氯甲烷/己烷清洗，將濾液濃縮，將殘渣以管柱層析精製以獲得所望產物(2.37 g,50%)灰白色固體：ESI MS m/z 354[C16H20BrNO3+H]+。
實施例397
1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
對於陶氏熱媒(Dowtherm)於250℃分部添加2-[(4-溴苯胺基)亞甲基]-5-甲基-3-側氧基己酸乙酯(700 mg,6.75 mmol)溶於陶氏熱媒(Dowtherm)(5 mL)的溶液，將反應混合物攪拌1.5 h。反應混合物冷卻至室溫，以己烷萃取，並將獲得的沉澱過濾以獲得所望產物(490 mg,23%)白色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ 12.65(s,1H),8.55(d,J=6.4 Hz,1H),8.30(d,J=2.3 Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),2.99(d,J=6.8 Hz,2H),2.21-2.04(m,1H),0.91(d,J=6.7 Hz,6H)
實施例398
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
將1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(300 mg,0.970 mmol)加至磷醯氯(9.7 mL)，並將反應於85℃攪拌1 h。之後，將該反應混合物冷卻至室溫，並緩慢倒入已冷卻至0℃的飽和重碳酸鈉/乙酸乙酯的2:1溶液。將有機層分離，以飽和重碳酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮以獲得所望產物(309 mg,98%)黃色油：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ8.86(s,1H),8.51(d,J=2.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.9 Hz,1H),7.91(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),2.96(d,J=6.9 Hz,2H),2.39-2.23(m,1H),1.03(d,J=6.7 Hz,6H)
實施例399
3-(4-溴-3-氟苯胺基)-2-(環丙烷羰基)丙烯酸甲酯
將經攪拌的3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(3.49 g,26.3 mmol)、正甲酸三乙酯(5.2 mL,31.6 mmol)與4-溴-3-氟苯胺(4.47 g,26.0 mmol)的混合物，於140℃以Dean-Stark分離器加熱整夜。之後將反應冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並以二氧化矽墊過濾。將濾液濃縮以獲得所望產物(7.5 g,85%)淡黃色固體：ESI MS m/z 343[C14H13BrFNO3+H]+。
實施例400
(6-溴-7-氟-4-羥基喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於陶氏熱媒(Dowtherm)於250℃分部添加3-(4-溴-3-氟苯胺基)-2-(環丙烷羰基)丙烯酸甲酯(7.5 g,21.9 mmol)，將反應混合物攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以己烷萃取，將獲得的沉澱物過濾以獲得所望產物(5.38 g,79%)棕色固體：ESI MS m/z 311[C13H9BrFNO2+H]+。
實施例401
(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
將(6-溴-7-氟-4-羥基喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(3.35 g,10.8 mmol)於0℃懸浮於磷醯氯(10 mL)。將反應回溫至室溫，並攪拌整夜。之後，滴加2M氫氧化銨直到形成固體。加入乙酸乙酯並分離。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析精製以獲得所望產物(1.5 g,42%)灰白色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.63(d,J=7.2 Hz,1H),7.84(d,J=8.9 Hz,1H),2.70-2.45(m,1H),1.55-1.35(m,2H),1.35-1.05(m,2H)。
實施例1001
2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)-3-側氧基戊酸乙酯
將經攪拌的丙醯基乙酸乙酯(33 g,0.23 mol)、正甲酸三乙酯(46 mL,0.28 mol)與4-溴苯胺(42 g,0.24 mol)的混合物，於150℃以Dean-Stark分離器加熱2小時。將反應冷卻至室溫。以1:1己烷/二乙醚磨碎以獲得所望產物(25.1 g,33%)棕褐色固體: 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 12.44(d,J=13.1 Hz,1H),8.42(d,J=13.1 Hz 1H),7.64-7.51(m,2H),7.50-7.34(m,2H),4.17(q,J=7.1 Hz,2H),2.86(q,J=7.3 Hz,2H),1.27(t,J=7.1 Hz,3H),1.02(t,J=7.3 Hz,3H)
實施例1002
1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)丙-1-酮
將陶氏熱媒(Dowtherm) A(200 mL)加熱至240℃。分部添加2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)-3-側氧基戊酸乙酯(25.1 g,77 mmol)。將反應加熱至250℃，並攪拌1.25 h。將反應混合物緩慢冷卻至室溫，並形成沉澱物。將該懸浮液以己烷(500 mL)稀釋，並過濾以獲得所望產物(15.9 g,73%)棕褐色固體: 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 12.64(br s,1H),8.56(s,1H),8.30(d,J=2.3 Hz,1H),7.88(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),3.10(q,J=7.2 Hz,2H),1.05(t,J=7.2 Hz,3H)。
實施例1003
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮
將1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)丙-1-酮(21 g,67.7 mmol)
加至磷醯氯(80 mL)。將獲得的懸浮液加熱至85℃，並攪
拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，並小心倒入飽和重
碳酸鈉(250 mL)與2N氫氧化鈉水溶液(250 mL)的混合物
中。然後將該溶液以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層以水
及滷水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮以獲得所
望產物(16 g,96%)棕褐色固體：APCI MS m/z 298
[C12H9BrClNO+H]+。
實施例1004
2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)-3-側氧基己酸乙酯
將經攪拌的3-側氧基己酸乙酯(12.1 mL,75 mmol)、正甲酸三乙酯(16.6 mL,100 mmol)與4-溴苯胺(12.9 g,75 mmol)的混合物，於120℃以Dean-Stark分離器加熱4小時。之後將反應冷卻至室溫。將獲得的固體以二乙醚磨碎以獲得所望產物(8.17 g,32%)白色固體。ESI MS m/z 340[C15H18BrNO3+H]+
實施例1005
1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)丁-1-酮
對於陶氏熱媒(Dowtherm)(82 mL)，於250℃分部加入2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)-3-側氧基己酸乙酯(700 mg,6.75 mmol)，將反應混合物攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，並將沉澱物過濾，以己烷沖洗以獲得所望產物(3.73 g,53%)淡棕色固體。ESI MS m/z 294[C13H12BrNO2+H]+
實施例1006
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮
將1-(6-溴-4-羥基喹啉-3-基)丁-1-酮(3.73 g,12.7 mmol)加至磷醯氯(37 mL)，並將該反應於75℃攪拌2 h。之後，將反應混合物冷卻至室溫，並緩慢倒入已冷卻至0℃的飽和碳酸鈉水溶液。將獲得的混合物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，乙酸乙酯)獲得所望產物(3.90 g,98%)灰白色固體。ESI MS m/z 312[C13H13BrClNO+H]+
實施例1007
4-((二甲胺基)甲基)環己胺甲酸苄酯
對於4-(胺基甲基)環己胺甲酸苄酯(15.0 g,57 mmol)於水(150 mL)的懸浮液，加入甲醛(14.0 mL,0.17 mol,37%溶液)及甲酸(6.5 mL,0.17 mol)。將該混合物加熱回流2h，冷卻至室溫，以2 N NaOH中和，並以CH2Cl2萃取。將有機萃取物以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(15.87 g,96%)棕褐色、蠟狀固體。APCI MS m/z 291[C17H26N2O2+H]+
實施例1008
反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺二乙酸
對於含有Pd/C(1.5 g,Degussa型E101)的燒瓶，加入甲醇/乙酸(100 mL,3:1)。加入4-((二甲胺基)甲基)環己胺甲酸苄酯(15.8 g,54 mmol)於甲醇/乙酸(300 mL,3:1)。加熱一個氣球量的H2，並將該反應於室溫攪拌6 h。將反應以矽藻土過濾，將濾液濃縮，並以甲苯共沸。將濃稠的油於真空乾燥以獲得所望產物(17.9 g,crude)蠟狀固體。1H NMR(300 MHz,MeOD) δ 3.11-2.98(m,1H),2.78(d,J=7.0 Hz,2H),2.69(s,6H),2.07(br d,J=13.9 Hz,4H),2.02-1.86(m,2H),1.92(s,6H),1.79-1.67(m,1H),1.53-1.35(m,2H),1.20-1.05(m,2H)
實施例1009
6-溴-N-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺
依照一般程序C，使6-溴-4-氯-3-(甲基磺醯基)喹啉(6.5 g,20 mmol)與(1r,4r)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺鹽酸鹽(6.0 g,26 mmol)反應以獲得所望產物(5.7 g,64%)灰白色固體：ESI MS m/z 440[C19H26BrN3O2S+H]+。
實施例1010
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
對於1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮 (500 mg,1.67 mmol)於二烷(10 mL)與DMF(4 mL)的懸浮液，加入反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺二乙酸鹽(583 mg,2.11 mmol)及Cs2CO3(3.27 g,10.0 mmol)。將獲得的懸浮液加熱至90℃，並且攪拌5.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。然後將溶液以飽和重碳酸鈉、水及滷水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-10%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(403 mg,58%)棕褐色固體。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.79(d,J=8.4 Hz,1H),9.00(s,1H),8.27(d,J=2.0 Hz,1H),7.83-7.67(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.08(q,J=7.2 Hz,2H),2.24(s,6H),2.21-2.12(m,2H),1.98(d,J=13.4 Hz,2H),1.61-1.42(m,3H),1.25(t,J=7.3 Hz,3H),1.19-1.00(m,2H)
實施例1011
1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(800 mg,2.68 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(692 mg,3.21 mmol)反應以獲得所望產物(629 mg,58%)灰白色固體。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.77(br d,J=8.1 Hz,1H),9.01(s,1H),8.27(d,J=2.0 Hz,IH),7.84-7.68(m,2H),4.05-3.89(m,1H),3.08(q,J=7.2 Hz,2H),2.33(s,6H),2.33-2.23(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.63-1.31(m,4H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H)
實施例1012
1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(750 mg,2.51 mmol)與4-(二甲胺基甲基)苯胺(377 mg,2.51 mmol)反應以獲得所望產物(889 mg,86%)黃色固體。APCI MS m/z 412[C21H22BrN3O+H]+。
實施例1013
反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯
對於(反式-4-(羥基甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(5.05 g,22 mmol)於二氯甲烷(70 mL)之懸浮液，加入三乙胺(3.8 mL,27.3 mmol)。將獲得的懸浮液冷卻至0℃，滴加甲烷磺醯氯(1.78 mL,23 mmol)。將反應混合物回溫至室溫，攪拌2 h。然後將溶液以飽和重碳酸鈉溶液稀釋，以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，乙酸乙酯/己烷)獲得所望產物(6.65 g,98%)白色固體。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.39(br s,1H),4.03(d,J=7.5 Hz,1H),3.39(br s,1H),3.00(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.20-1.02(m,4H)
實施例1014
(反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯
對於反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(1.84 g,6.0 mmol)於乙腈(30 mL)的懸浮液，加入K2CO3(1.66 g,12 mmol)與KI(600 mg,3.6 mmol)。滴加吡咯啶(5.01 mL,60 mmo1)。將該反應混合物於85℃加熱16 h。將溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(1.28 g,76%)白色固體。ESI MS m/z 283[C16H30N2O2+H]+
實施例1015
(反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯
對於反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(942 mg,3.07 mmol)於乙腈(15 mL)之懸浮液，加入K2CO3(1.27 g,9.21 mmol)與KI(100 mg,0.60 mmol)。加入(R)-3-氟吡咯啶　鹽酸鹽(385 mg,3.07 mmol)。將該反應混合物於50℃加熱72 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(265 mg,29%)白色固體。ESI MS m/z 301[C16H29FN2O2+H]+
實施例1016
反式-4-(比咯啶-1-基甲基)環己胺　二鹽酸鹽
對於(反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(1.28 g,4.53 mmol)溶於THF(15 mL)之溶液，加入6 N HCl水溶液(6 mL)與水(6 mL)，將該反應混合物於65℃加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮以獲得所望產物(1.2 g,>99%)灰白色固體。ESI MS m/z 183[C11H22FN2+H]]+
實施例1017
(順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯
對於二甲胺(33%於乙醇,7 mL)的溶液，加入順式-1-氧雜螺[2.5]辛-6-胺甲酸第三丁酯(700 mg,3.08 mmol)。將得到的溶液於室溫攪拌4 h並濃縮，以獲得所望產物(840 mg,100%)白色固體。ESI MS m/z 273[C14H28N2O3+H]+
實施例1018
順式-4-胺基-1-((二甲胺基)甲基)環己醇
對於HCl(2.0 M於二乙醚,10 mL,20 mmol)之溶液，加入(順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯(840 mg,3.08 mmol)。將得到的溶液於室溫攪拌16 h並濃縮。加入飽和重碳酸鈉溶液(100 mL)及1 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)，將獲得的溶液以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以獲得所望產物(90 mg,12%)白色半固體。ESI MS m/z 173[C9H20N2O+H]+
實施例1019
(1-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲酸第三丁酯
對於(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲酸第三丁酯(371 mg,1.5 mmol)於二甲胺(2.0 M溶液於THF,5 mL,10 mmol)的溶液，加入三乙醯氧硼氫化鈉(636 mg,3.0 mmol)。將獲得的懸浮液於室溫攪拌16 h，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(225 mg,54%)灰白色固體。ESI MS m/z 277[C16H24N2O2+H]+
實施例1020
N1,N1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1,5-二胺二鹽酸鹽
依照一般程序A-1，使(1-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲酸第三丁酯(225 mg,0.814 mmol)與6 N HCl水溶液(2 mL)反應以獲得所望產物淡棕色固體，其不精製而用在次一步驟。ESI MS m/z 177[C11H16N2+H]+
實施例1021
(反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺甲酸第三丁酯
對於(反式-4-(2-胺基乙基)環己基)胺甲酸第三丁酯(970 mg,4 mmol)與三聚甲醛(360 mg,12 mmol)於甲醇(40 mL)之懸浮液，加入氰基硼氫化鈉(754 mg,12 mmol)與乙酸(1滴)。將獲得的懸浮液於室溫攪拌16 h，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(336 mg,31%)白色固體。ESI MS m/z 271[C15H30N2O2+H]+
實施例1022
甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
對於甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.00 g,5.0 mmol)溶於THF(25 mL)之溶液，加入三乙胺(0.70 mL,5.0 mmol)與2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.15 mmol)。然後將該反應混合物於室溫攪拌16 h，以飽和NaHCO3溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，乙酸乙酯/己烷)獲得所望產物(1.02 g,100%)黃色固體。　ESI MS m/z 323[C15H22N4O4+H]+
實施例1023
(1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
對於甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.02 g,3.2 mmol)溶於THF(50 mL)之溶液，加入Pd/C(10 wt. %,500 mg)。將該反應混合物於1 atm的氫氣下攪拌16 h，以矽藻土過濾並濃縮以獲得所望產物(940 mg,100%)紅色油。ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1024
甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
對於甲基(哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.00 g,4.67 mmol)溶於THF(25 mL)之溶液加入三乙胺(0.70 mL,5.0 mmol)與2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)。然後將該反應混合物於室溫攪拌16 h，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，乙酸乙酯/己烷)獲得所望產物(1.03 g,99%)黃色固體。ESI MS m/z 337[C16H24N4O4+H]+
實施例1025
(1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
對於甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.03 g,3.1 mmol)溶於THF(50 mL)之溶液，加入Pd/C(10 wt.%,500 mg)。將該反應混合物於1 atm氫氣下攪拌16 h，以矽藻土過濾並濃縮以獲得所望產物(902 mg,96%)紅色油。ESI MS m/z 307[C16H26N4O2+H]+
實施例1026
(反式-4-((二甲基-d 6-胺基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯
對於反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(307 mg,1.0 mmol)於乙腈(4 mL)之懸浮液，加入KI(332 mg,2.0 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.78 mL,10 mmol)及二甲基-d 6-胺鹽酸鹽(350 mg,4.0 mmol)。將反應混合物於微波爐於100℃加熱1 h。將反應冷卻至室-溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得所望產物(236 mg,90%)淡棕色固體。ESI MS m/z 263[C14H22D6N2O2+H]+
實施例1027
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基-d 6-胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
對於(反式-4-((二甲基-d 6-胺基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(750 mg,2.85 mmol)溶於THF(10 mL)之溶液，加入水(5 mL)與HCl(6.0 M於H2O,5.0 mL,30 mmol)，將反應混合物於65℃加熱2 h。冷卻至室溫後，將該反應混合物濃縮，並將殘渣溶於二烷(40 mL)，再加入N,N-二異丙基乙胺(5.0 mL,28.7 mmol)、K2CO3(1.0 g,7.24 mmol)及1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(0.59 g,2.0 mmol)。將該反應混合物於100℃加熱16 h，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得所望產物(273 mg,33%)灰白色固體。ESI MS m/z 410[C20H20D6BrN3O+H]+
實施例1028
1-(6-溴-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.0 mmol)與1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.30 g,1.66 mmol)反應以獲得所望產物(223 mg,52%)淡黃色固體。ESI MS m/z 428[C20H22BrN5O+H]+
實施例1029
(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.0 mmol)與(1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(442 mg,1.45 mmol)反應以獲得所望產物(446 mg,80%)橙紅色固體。ESI MS m/z 554[C27H32BrN5O3+H]+
實施例1030
(1-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(310 mg,1.0 mmol)與(1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(460 mg,1.51 mmol)反應以獲得所望產物(590 mg,100%)橙紅色固體。ESI MS m/z 580[C29H34BrN5O3+H]+
實施例1031
1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.0 mmol)與1-(1-甲基咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.28 g,1.68 mmol)反應以獲得所望產物(360 mg,87%)淡黃色固體。ESI MS m/z 414[C19H20BrN5O+H]+
實施例1032
(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.0 mmol)與(1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(440 mg,1.50 mmol)反應以獲得所望產物(273 mg,51%)橙色固體。ESI MS m/z 540[C26H30BrN5O3+H]+
實施例1033
(1-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(310 mg,1.0 mmol)與(1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(500 mg,1.71 mmol)反應以獲得所望產物(350 mg,62%)橙紅色固體。ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1034
1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序A-1，使(反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺甲酸第三丁酯(336 mg,1.24 mmol)與6 N HCl水溶液(2 mL)反應，以獲得黏稠無色油。將該油溶於二烷(10 mL)與DMF(5 mL)，再加入1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.0 mmol)、K2CO3(0.55 g,4.0 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL,5.8 mmol)，將獲得的懸浮液於100℃加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(227 mg,54%)淡黃棕色固體。ESI MS m/z 418[C21H28BrN3O+H]+
實施例1035
4-((反式-4-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯
對於((反式-4-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(300 mg,0.66 mmol)與哌-1-羧酸第三丁酯(566 mg,3.0 mmol)溶於乙腈(5 mL)及二烷(5 mL)之溶液，加入KI(500 mg,3.0 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.60 mL,3.44 mmol)，將反應混合物於70℃加熱16 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮並以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物(248 mg,69%)灰白色固體。　ESI MS m/z 545[C27H37BrN4O3+H]+
實施例1036
1-(6-溴-4-((1-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(256 mg,0.90 mmol)與N1,N1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1,5-二胺二鹽酸鹽(0.814 mmol)反應以獲得所望產物(19 mg,5.5%)黃棕色固體。　ESI MS m/z 424[C22H22BrN3O+H]+
實施例1037
(6-溴-4-((順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(155 mg,0.5 mmol)與順式-4-胺基-1-((二甲胺基)甲基)環己醇(90 mg,0.37 mmol)反應以獲得所望產物(72 mg,44%)灰白色固體。ESI MS m/z 446[C22H28BrN3O2+H]+
實施例1038
(反式-4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(310 mg,1.0 mmol)與(順式-4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸第三丁酯(610 mg,2.18 mmol)反應以獲得所望產物(90 mg,16%)黃色固體。ESI MS m/z 554[C27H32BrN5O3+H]+
實施例1039
(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環乙基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於(反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(265 mg,0.88 mmol)溶於THF(6 mL)之溶液，加入6 N HCl水溶液(6 mL)與水(6 mL)，將該反應混合物於65℃加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和重碳酸鈉水溶液(50 mL)與1 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)稀釋，以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以獲得白色半固體。將殘渣溶於二烷，再加入(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(225 mg,0.724 mmol)、K2CO3(415 mg,3.0 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.39mL,3.0 mmol)，將獲得的懸浮液於80℃加熱16 h。將反應冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(180 mg,52%)灰白色固體。ESI MS m/z 474[C24H29BrFN3O+H]+
實施例1040
(6-溴-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(466 mg,1.5 mmol)與反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺二鹽酸鹽(847 mg,3.0 mmol)反應以獲得所望產物(180 mg,52%)灰白色固體。ESI MS m/z 456[C24H30BrN3O+H]+
實施例1041
(6-溴-4-((反式-4-(羥基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(1.16 g,3.75 mmol)與(反式-4-胺基環己基)甲醇(726 mg,5.61 mmol)反應以獲得所望產物(1.23 g,81%)白色固體。ESI MS m/z 403[C20H23BrN2O2+H]+
實施例1042
(反式-4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯
對於(6-溴-4-((反式-4-(羥基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(1.23 g,3.05 mmol)於二氯甲烷(60 mL)之懸浮液，滴加三乙胺(2.09 mL,15 mmol)與甲烷磺醯氯(0.35 mL,4.5 mmol)。將該反應混合物攪拌2 h。然後將該溶液以飽和重碳酸鈉水溶液稀釋，以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，乙酸乙酯/己烷)獲得所望產物(0.98 g,67%)白色固體。ESI MS m/z 481[C21H25BrN2O4S+H]+
實施例1043
(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於(反式-4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(362 mg,0.75 mmol)與3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(410 mg,2.98 mmol)溶於乙腈(15 mL)的溶液，加入K2CO3(1.24 g,9 mmol)、KI(300 mg,1.81 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL,2.9 mmol)，將反應混合物於50℃加熱16 h，並於80℃加熱24 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和的NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮並以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物(155 mg,42%)灰白色固體。ESI MS m/z 486[C25H32BrN3O2+H]+
實施例1044
(6-溴-4-((反式-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於(反式-4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(362 mg,0.75 mmol)與3-羥基吡咯啶(262 mg,3.0 mmol)溶於乙腈(15 mL)之溶液，加入N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL,5.8 mmol)，將該反應混合物於80℃加熱16 h。將溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，並以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物(174 mg,49%)灰白色固體。　ESI MS m/z 472[C24H30BrN3O2+H]+
實施例1045
(6-溴-4-((反式-4-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於(反式-4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(361 mg,0.75 mmol)與2-(甲胺基)乙醇(0.30 mL,3.75 mmol)溶於乙腈(15 mL)之溶液，加入N,N-二異丙基乙胺 (1.0 mL,5.8 mmol)，並將該反應混合物於70℃加熱16 h。將溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(150 mg,43%)灰白色固體。ESI MS m/z 460[C23H30BrN3O2+H]+
實施例1046
(6-溴-4-((反式-4-((甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於(反式-4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(175 mg,0.36 mmol)於甲胺(2.0 M溶液於THF,4.0 mL,8.0 mmol)在密閉容器中的懸浮液，於微波照射條件加熱至120℃持續2 h。將溶液冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC(C18二氧化矽，10-90%甲醇/水，含0.05% TFA)精製。將殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)以獲得所望產物(42 mg,28%)白色固體。ESI MS m/z 416[C21H26BrN3O+H]+
實施例1047
(反式-4-((6-溴-3-丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(470 mg,1.50 mmol)與(反式-4-胺基環己基)胺甲酸第三 丁酯(643 mg,3 mmol)反應以獲得所望產物(498 mg,68%)淡橙色固體。ESI MS m/z 490[C24H32BrN3O3+H]+
實施例1048
1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(470 mg,1.50 mmol)與4-((二甲胺基)甲基)苯胺(451 mg,3 mmol)反應以獲得所望產物(402 mg,63%)黃色固體。ESI MS m/z 426[C22H24BrN3O+H]+
實施例1049
1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(500 mg,1.76 mmol)與4-((二甲胺基)甲基)苯胺鹽酸鹽(479 mg,2.56 mmol)反應以獲得所望產物(491 mg,70%)黃色固體。ESI MS m/z 398[C20H20BrN3O+H]+
實施例1050
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(256 mg,0.90 mmol)與反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺二鹽酸鹽(320 mg,1.40 mmol)反應以獲得所望產物(149 mg,70%)淡橙色固體。ESI MS m/z 404[C20H26BrN3O+H]+
實施例1051
6-溴-N-(4-((二甲胺基)甲基)苯基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺
對於6-溴-4-氯-3-(甲基磺醯基)喹啉(250 mg,0.78 mmol)於二烷(8 mL)之懸浮液，加入4-((二甲胺基)甲基)環己胺(233 mg,1.55 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.42 mL,2.4 mmol)。將反應混合物於90℃加熱4 h。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和重碳酸鈉溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽，0-20%甲醇/二氯甲烷)獲得所望產物(225 mg,66%)黃色固體。ESI MS m/z 434[C29H20BrN3O2+H]+
實施例1052
1-(6-溴-4-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1.00 mmol)與4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺(374 mg,1.50 mmol)反應以獲得所望產物(182 mg,43%)淡橙色固體。ESI MS m/z 424[C22H22BrN3O+H]+
實施例1053
6-溴-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-甲腈
依照一般程序C，使6-溴-4-氯喹啉-3-甲腈(262 mg,0.98 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(422 mg,1.96 mmol)反應以獲得所望產物(56 mg,15%)黃色固體。ESI MS m/z 373[C18H21BrN4+H]+
實施例1054
4-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1.0 mmol)與4-(5-胺基嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(419 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(215 mg,39%)黃色固體。ESI MS m/z 553[C26H29BrN6O3+H]+
實施例1055
4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1.0 mmol)與4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(441 mg,82%)黃色固體。ESI MS m/z 540[C26H30BrN5O3+H]+
實施例402
反式-4-(二甲胺基)環己胺甲酸第三丁酯
對於反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(750 mg,3.50 mmol)、三聚甲醛(318 mg,10.5 mmol)及氰基硼氫化鈉(660 mg,13.5 mmol)溶於甲醇(30 mL)之溶液，加入乙酸(催化量)，並將反應於室溫攪拌18 h。將反應混合物以水淬滅，並分層。將水層的pH使用1 M氫氧化鈉調整為10，再以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(805 mg,95%)白色固體：ESIMS m/z 243[C13H26N2O2+H]+
實施例403
反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺
對於反式-4-(二甲胺基)環己胺甲酸第三丁酯(805 mg,3.33 mmol)之溶液，加入TFA(5 mL)，並將該反應混合物於75℃加熱18 h。將該反應混合物濃縮，並將殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)以獲得所望產物游離鹼(400 mg,85%)橙色油：ESI MS m/z 143[C8H18N2+H]+
實施例404
1-(3-胺基金剛烷)胺甲酸第三丁酯
對於1,3-二胺基金剛烷二鹽酸鹽(500 mg,2.09 mmol)與碳酸鈉(1.10 g,10.5 mmol)於1,4二烷(20 mL)與水(10 mL)在0℃的混合物，花10分鐘分部加入二第三丁基二碳酸酯(450 mg,2.09 mmol)於1,4二烷(10 mL)。將該反應混合物回溫至室溫，攪拌18 h，以二氯甲烷稀釋，並分層。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(420 mg,76%)白色固體：ESI MS m/z 267[C15H26N2O2+H]+
實施例405
[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺甲酸第三丁酯
對於[反式-4-胺基環己基]甲胺甲酸第三丁酯(1.15 g,5.00 mmol)、三聚甲醛(454 mg,15.0 mmol)與氰基硼氫化鈉(940 mg,15.0 mmol)於甲醇(40 mL)之溶液，加入乙酸(催化量)，將該反應混合物於室溫攪拌18 h。將該反應混合物以水淬滅並濃縮以移去甲醇。水層的pH使用1 M氫氧化鈉水溶液調整為10，再以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(1.23 g,96%)濃稠油：ESI MS m/z 257[C14H28N2O2+H]+.
實施例406
反式-4-(胺基甲基)-N,N-二甲基環己胺
依照一般程序A-1，使[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲基胺甲酸第三丁酯(1.23 g,4.80 mmol)與3 M鹽酸(10 mL)反應以獲得所望產物(1.15 g,>99%)白色固體：ESI MS m/z230[C9H20N2+H]+
實施例407
反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺甲酸第三丁酯
對於反式-4-(胺基甲基)環己胺甲酸第三丁酯(1.02 g,4.47 mmol)、三聚甲醛(407 mg,13.4 mmol)及氰基硼氫化鈉(842 mg,13.4 mmol)溶於甲醇(40 mL)之溶液，加入乙酸(催化量)，將該反應混合物於室溫攪拌18 h。將該反應混合物以水淬滅並濃縮以除去甲醇。水層的pH以1 M氫氧化鈉水溶液調整為10，再以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得所望產物(1.1 g,96%)油：ESI MS m/z 257[C14H28N2O2+H]+
實施例408
反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺
依照一般程序A-1，使反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺甲酸第三丁酯(1.1 g,4.30 mmol)與3 M鹽酸(10 mL)反應以獲得所望產物(1.0 g,>99%)玻璃：ESI MS m/z 230[C9H20N2+H]+
實施例409
反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺甲酸第三丁酯
將經攪拌的反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(2.0 g,9.33 mmol)、1,4-二溴丁烷(1.33 mL,11.2 mmol)及碳酸氫鉀(4.67 g,46.7 mmol)溶於DMF(90 mL)之溶液，於室溫攪拌整夜。之後，將反應以氯化鋰水溶液稀釋，並以二乙醚萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮以獲得所望產物(399 mg,16%)灰白色固體：ESI MS m/z 269[C15H28N2O2+H]+
實施例410
反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺鹽酸鹽
對於反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺甲酸第三丁酯(399 mg,1.44 mmol)溶於THF(12 mL)之溶液，加入6 N HCl水溶液(6 mL)與水(6 mL)，將該反應混合物於65℃加熱18小時。將反應混合物冷卻並濃縮以獲得所望產物(350 mg,>99%)灰白色固體：ESI MS m/z 169[C10H20N2+H]+
實施例411
反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(581 mg,1.87 mmol)與反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(865 mg,4.00 mmol)反應以獲得所望產物(525 mg,56%)：ESI MS m/z 488[C24H30BrN3O3+H]+
實施例412
(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(211 mg,0.680 mmol)與N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(97 mg,0.680 mmol)反應以獲得所望產物(160 mg,46%)黃色玻璃：ESI MS m/z 417[C21H26BrN3O+H]+
實施例413
8-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-羧酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(200 mg,0.640 mmol)與2,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-羧酸第三丁酯(169 mg,0.704 mmol)反應以獲得所望產物(240 mg,73%)黃色泡沫：ESIMS m/z 514[C26H32BrN3O3+H]+
實施例414
順式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(200 mg,0.640 mmol)與順式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(164 mg,0.767 mmol)反應以獲得所望產物(259 mg,83%)棕色固體：ESI MS m/z 489[C24H30BrN3O3+H]+
實施例415
[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-胺基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(510 mg,1.64 mmol)與1-甲基哌啶-4-胺(375 mg,3.28 mmol)反應以獲得所望產物(552 mg,87%)棕色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.38(d,J=2.0 Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),4.20-3.97(m,1H),2.93-2.69(m,3H),2.47-2.19(m,5H),2.19-2.03(m,2H),1.86-1.60(m,2H),1.32-1.16(m,2H),1.16-1.00(m,2H)
實施例416
{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(1.01 g,3.25 mmol)與N 1,N 1-二乙基環己烷-1,4-二胺(660 mg,3.90 mmol)反應以獲得所望產物(1.12 g,78%)黃色蠟：ESI MS m/z 523[C23H30BrN3O+H]+
實施例417
(6-溴-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(300 mg,0.965 mmol)與N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)乙胺(332 mg,1.45 mmol)反應以獲得所望產物(264 mg,63%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.95-7.80(m,2H),3.57-3.39(m,2H),3.213.05(m,2H),2.59-2.42(m,2H),2.31(s,6H),2.11-1.97(m,1H),1.89(d,J=12.4 Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.68-1.49(m,2H),1.36-1.16(m,4H),-1.06(d,J=6.6 Hz,3 H)
實施例418
{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(0.880 g,2.83 mmol)與(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(435 mg,3.39 mmol)反應以獲得所望產物(970 mg,85%)淡棕色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ10.87(s,1H),9.22(s,1H),8.36(d,J=1.9 Hz,1H),7.80(d,J=8.9 Hz,1H),7.73(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),3.69(dd,J=6.4,5.2 Hz,2H),2.93(d,J=11.4 Hz,2H),2.79-2.60(m,1H),2.31(s,J=9.0 Hz,3H),2.01(t,J=11.7 Hz,2H),1.89(d,J=12.7 Hz,2H),1.76-1.60(m,1H),1.53-1.30(m,2H),1.30-1.17(m,2H),1.10-0.95(m,2H)
實施例419
4-{2-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(940 mg,3.03 mmol)與4-(2-胺基乙基)哌-1-羧酸第三丁酯(830 mg,86%)反應以獲得所望產物橙色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.69(s,1H),9.21(s,1H),8.39(d,J=2.0 Hz,1H),7.81(d,J=8.9 Hz,1H),7.73(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),3.87(dd,J=11.1,5.5 Hz,2H),3.49(t,J=4.9 Hz,4H),2.76-2.59(m,3H),2.50(t,J=4.9 Hz,4H),1.47(s,J=11.3 Hz,9H),1.32-1.16(m,2H),1.10-0.95(m,2H)
實施例420
4-{[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(500 mg,1.60 mmol)與4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁 酯(516 mg,2.41 mmol)反應以獲得所望產物(80 mg,>99%)橙色泡沫：ESI MS m/z 489[C24H30BrN3O3+H]+
實施例421
{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(870 mg,2.80 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺(400 mg,2.80 mmol)反應以獲得所望產物(398 mg,36%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.12(s,1H),8.41(d,J=2.0 Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),7.76(d,J=8.9 Hz,1H),4.10-3.84(m,1H),2.93-2.70(m,1H),2.56-2.40(m,1H),2.37(s,6H),2.25(d,J=12.0 Hz,2H),2.05(d,J=11.4 Hz,2H),1.62-1.31(m,4H),1.31-1.01(m,4H)
實施例422
{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(210 mg,0.680 mmol)與4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶(229 mg,1.36 mmol)反應以獲得所望產物(210 mg,70%)黃色半固體：ESI MS m/z 443[C23H28BrN3O+H]+
實施例423
4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]金剛胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(326 mg,1.05 mmol)與1-(3-胺基金剛烷)胺甲酸第三丁酯(420 mg,1.58 mmol)反應以獲得所望產物(230 mg,40%)黃色泡沫：ESI MS m/z 541[C23H26BrN3O+H]+。
實施例424
(6-溴-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(537 mg,1.73 mmol)與反式-4-(胺基甲基)-N,N-二甲基環己胺(595 mg,2.60 mmol)反應以獲得所望產物(440 mg,59%)白色固體：1H NMR(300 MHz,CH3OD) δ 9.13(s,1H),8.48(d,J=2.0 Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.0 Hz,1H),7.73(d,J=8.9 Hz,1H),3.65(d,J=6.4 Hz,2H),2.91-2.67(m,1H),2.41-2.18(m,7H),1.99(d,J=10.1 Hz,4H),1.67(d,J=3.3 Hz,1H),1.43-0.99(m,8H)
實施例425
{6-溴-4-[反式-4-{(二甲胺基)甲基}環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(560 mg,1.80 mmol)與反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺(620 mg,2.70 mmol)反應以獲得所望產物(335 mg,43%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ9.12(s,1H),8.41(d,J=2.0 Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),4.12-3.84(m,1H),2.91-2.72(m,1H),2.42-2.26(m,J=6.6 Hz,8H),2.21(d,J=11.6 Hz,2H),1.94(d,J=12.1 Hz,2H),1.75-1.59(m,1H),1.59-1.35(m,2H),1.25-0.98(m,6H)
實施例426
{6-溴-4-[4-(嗎啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(144 mg,0.460 mmol)與4-(哌啶-4-基甲基)嗎啉(102mg,0.552 mmol)反應以獲得所望產物(177 mg,84%)黃色固體：ESI MS m/z 458[C23H28BrN3O2+H]+。
實施例427
(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(320 mg,1.03 mmol)與4-[(二甲胺基)甲基]苯胺(210 mg,1.54 mmol)反應以獲得所望產物(218 mg,50%)黃色固體：ESI MS m/z 425[C22H22BrN3O+H]+
實施例428
{6-溴-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(220 mg,0.708 mmol)與反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺鹽酸鹽(350 mg,2.08 mmol)反應以獲得所望產物(75 mg,24%)灰白色固體：ESI MS m/z 442[C23H28BrN3O+H]+
實施例429
{6-溴-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(155 mg,0.500 mmol)與3-(4-甲基哌-1-基)丁-1-胺(183 mg,1.00 mmol)反應以獲得所望產物(102 mg,45%)淡黃色固體：ESI MS m/z 457[C23H29BrN4O+H]+
實施例430
反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(10 g,32.0 mmol)與反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(10.3 g,48.0 mmol)反應以獲得所望產物(12.8 g,81%)灰白色固體：ESI MS m/z 491[C24H32BrN3O3+H]+
實施例431
1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(250 mg,0.800 mmol)與4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶(168 mg,1.00 mmol)反應以獲得所望產物(243 mg,68%)黃色固體：ESI MS m/z 444[C23H30BrN3O+H]+
實施例432
N 1-[6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-基]-N 4,N 4-二乙基環己烷-1,4-二胺
依照一般程序B，使6-溴-4-氯-3-(甲基磺醯基)喹啉(161 mg,0.500 mmol)與N 1,N 1-二乙基環己烷-1,4-二胺(170 mg,1.00 mmol)反應以獲得所望產物(197 mg,87%)白色固體：ESI MS m/z 454[C20H28BrN3O2S+H]+
實施例433
1-{1-[6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺
依照一般程序B，使6-溴-4-氯-3-(甲基磺醯基)喹啉(100 mg,0.311 mmol)與N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)乙胺(229 mg,1.00 mmol)反應以獲得所望產物(93 mg,68%)白色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 9.24(s,1H),8.50(d,J=1.5 Hz,1H),8.11-7.93(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.44(s,3H),3.34(s,2H),2.75-2.62(m,1H),2.46(s,6H),2.07-1.96(m,1H),1.90(d,J=12.3 Hz,2H),1.73-1.53(m,2H),1.15(d,J=6.6 Hz,3H)
實施例434
反式-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(420 mg,1.48 mmol)與反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(642 mg,3.00 mmol)反應以獲得所望產物(550 mg,80%)灰白色固體：ESI MS m/z 462[C22H28BrN3O3+H]+
實施例435
1-(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(160 mg,0.560 mmol)與N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(172 mg,0.800 mmol)反應以獲得所望產物(17.7 mg,8%)灰白色固體：ESI MS m/z 390[C19H24BrN3O+H]+
實施例436
1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(200 mg,0.703 mmol)與4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶(168 mg,1.00 mmol)反應以獲得所望產物(233 mg,80%)黃色固體：ESI MS m/z 416[C21H26BrN3O+H]+
實施例437
1-{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(116 mg,0.408 mmol)與N 1,N 1-二乙基環己烷-1,4-二胺(138 mg,0.812 mmol)反應以獲得所望產物(157 mg,51%)灰白色固體：ESI MS m/z 418[C21H28BrN3O+H]+
實施例438
反式-4-{6-溴-3-(3-甲基丁醯基)喹啉-4-胺基}環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(309 mg,0.950 mmol)與反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(407 mg,1.90 mmol)反應以獲得所望產物(267 mg,56%)黃色固體：ESI MS m/z 504[C20H26BrN3O+H]+
實施例439
1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(44 mg,0.14 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺(92 mg,0.43 mmol)反應以獲得所望產物(13 mg,21%)灰白色固體: ESI MS m/z 433[C22H30BrN3O+H]+
實施例440
反式-4-{6-溴-3-(環丙烷羰基)-7-氟喹啉-4-胺基}環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(350 mg,1.06 mmol)與反式-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(270 mg,1.27 mmol)反應以獲得所望產物(400 mg,75%)淡黃色固體: 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 10.67(d,J=8.3 Hz,1H),9.22(s,1H),8.32(d,J=7.3 Hz,1H),7.62(d,J=9.5 Hz,1H),4.42(s,1H),3.91(d,J=8.1 Hz,1H),3.52(s,1H),2.75-2.56(m,1H),2.18(t,J=13.4 Hz,4H),1.72-1.62(m,1H),1.59-1.50(m,2H),1.45(s,9H),1.30-1.18(m,3H),1.13-1.01(m,2H)
實施例441
{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(297 mg,0.900 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基cyclo己烷-1,4-二胺(290 mg,1.35 mmol)反應以獲得所望產物(212 mg,54%)灰白色固體：ESI MS m/z 435[C21H25BrFN3O+H]+
實施例442
[4-氯-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
對於(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(104 mg,0.320 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23 mg,0.03 mmol)與Cs2CO3(0.95 mL,1.0 M於H2O)於二烷(5 mL)之懸浮液，加入2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(109 mg,0.384 mmol)。將該反應混合物以N2氣體脫氣，將容器密封，並於40℃加熱18 h。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋並過濾。將溶液濃縮，並進行管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯)以獲得所望產物(21 mg,13%)淡棕色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 8.91(s,1H),8.43(d,J=1.9 Hz,1H),8.19(t,J=7.5 Hz,1H),8.10-7.91(m,1H),7.36(d,J=1.9 Hz,1H),7.13(d,J=1.8 Hz,1H),6.03(s,1H),4.04(S,3H),2.77-2.50(m,1H),1.50-1.37(m,2H),1.35-1.10(m,2H)
實施例1056
1-(6-溴-4-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(200 mg,0.704 mmol)與6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺(163 mg,0.845 mmol)反應以獲得所望產物(90 mg,29%)黃色固體：ESI MS m/z 440,[C21H22BrN5O+H]+
實施例1057
{6-溴-4-[(1r,4r)-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(300 mg,0.967 mmol)與(1r,4r)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺(153 mg,1.16 mmol)反應以獲得所望產物(220 mg,53%)黃色固體：ESI MS m/z 431,[C22H28BrN3O+H]+
實施例1058
2-(((1R,4R)-4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(200 mg,0.645 mmol)與2-(((1R,4R)-4-胺基環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈(140 mg,0.774 mmol)反應以獲得所望產物(100 mg,34%)黃色固體：ESI MS m/z 455,[C23H27BrN4O+H]+
實施例1059
(6-溴-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(328 mg,1.00 mmol)與2-(((1R,4R)-4-胺基環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈(180 mg,1.2 mmol)反應以獲得所望產物(150 mg,34%)灰白色固體：ESI MS m/z 442,[C22H21BrFN3O+H]+
實施例1060
(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(300 mg,1.06 mmol)與(1r,4r)-4-胺基環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(362 mg,1.59 mmol)反應以獲得所望產物(250 mg,47%)黃色固體：ESI MS m/z 501,[C25H32BrN3O3+H]+
實施例1061
4-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(300 mg,1.06 mmol)與4-(5-胺基嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(495 mg,1.59 mmol)反應以獲得所望產物(250 mg,44%)黃色固體：ESI MS m/z 527,[C24H27BrN6O3+H]+
實施例1062
4-(5-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使第三丁基4-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(60 mg,0.114 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(46 mg,0.171 mmol)反應以獲得所望產物(50 mg,74%)橙色固體：ESI MS m/z 593,[C30H80ClFN6O4+H]+
實施例1063
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(604 mg,1.93 mmol)與(1r,4r)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺(882 mg,3.87 mmol)反應以獲得所望產物(224 mg,27%)黃色固體：ESI MS m/z 432,[C22H30BrN3O+H]+
實施例1064
1-(6-溴-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(604 mg,1.93 mmol)與4-((二甲胺基)甲基)苯胺(882 mg,3.87 mmol)反應以獲得所望產物(224 mg,27%)黃色固體：ESI MS m/z 432,[C22H30BrN3O+H]+
實施例1065
1-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(194 mg,0.681 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(210 mg,0.821 mmol)反應以獲得所望產物(205 mg,55%)棕色固體：ESI MS m/z 540,[C26H30BrN5O3+H]+
實施例1066
1-(5-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(60 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(48 mg,0.166 mmol)反應以獲得所望產物(52 mg,76%)棕色固體：ESI MS m/z 622,[C32H33Cl2N5O4+H]+
實施例1067
4-(5-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使4-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(55 mg,0.104 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(36 mg,0.125 mmol)反應以獲得所望產物(65 mg,72%)綠色油：ESI MS m/z 608,[C31H31Cl2N5O4+H]+
實施例1068
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(1.4 g,4.89 mmol)與(1R,4R)-4-胺基環己基)甲醇(970 mg,5.87 mmol)反應以獲得所望產物(877 mg,48%)棕色固體：ESI MS m/z 377,[C18H21BrN2O2+H]+
實施例1069
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
對於1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(210 mg,0.550 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)之溶液，加入三乙胺(229 microL,1.65 mmol)與甲烷磺醯氯(64 microL,0.835 mmol)，將反應於室溫攪拌2 h。對該反應混合物加入吡咯啶-3-酚(222 microL,2.75 mmol)，將反應於85℃攪拌16 h。將反應濃縮，將殘渣以閃式層析純化以獲得所望產物(150 mg,61%)棕色固體。ESI MS m/z 446,[C22H28BrN3O2+H]+
實施例170
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
對於1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(200 mg,0.530 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)之溶液，加入三乙胺(216 microL,1.59 mmol)與甲烷磺醯氯(60 microL,0.795 mmol)，將反應於室溫攪拌2 h。對該反應混合物加入吡咯啶(213 microL,2.65 mmol)，將反應於85℃攪拌16 h。將反應濃縮並將殘渣以閃式層析純化以獲得所望產物(127 mg,56%)棕色固體。　ESI MS m/z 430,[C22H28BrN3O+H]+
實施例1071
(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯
對於1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(1.0 g,2.65 mmol)溶於二氯甲烷(70 mL)之溶液，加入三乙胺(1.1 mL,7.95 mmol)與甲烷磺醯氯(306 microL,3.97 mmol)，將反應於室溫攪拌16 h。將完成的反應濃縮，以閃式層析精製以獲得所望產物(990 mg,82%)灰白色固體。ESI MS m/z 455,[C19H23BrN2O4S+H]+
實施例1072
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((二乙胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
於5 mL的DMF、(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(200 mg,0.437 mmol)，於存在三乙胺(183 microL,1.31 mmol)之下，合併二乙胺(95 mg,1.31 mmol)。將該反應混合物於80℃於密封管攪拌20小時。將完成的反應稀釋於50 mL乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物，以滷水(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化以獲得所望產物(120 mg,63%)黃色固體。ESI MS m/z 432,[C22H30BrN3O+H]+
實施例1073
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
對於((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(350 mg,0.765 mmol)與(R)-吡咯啶-2-基甲醇(400 mg,3.82 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，加入三乙胺(531 microL,3.82 mmol)。將該反應混合物於80℃於密封管中攪拌20小時。將完成的反應稀釋於50 mL乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物，以滷水(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化以獲得所望產物(314 mg,89%)黃色固體。ESI MS m/z 460,[C23H30BrN3O2+H]+
實施例1074
1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
對於(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(350 mg,0.765 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，加入第三丁基哌啶-3-胺甲酸酯(460 mg,2.29 mmol)與三乙胺(318 microL,2.29 mmol)。將該反應混合物於80℃於密封管中攪拌20小時。將完成的反應稀釋於50 mL乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物，以滷水(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化以獲得所望產物(238 mg,55%)黃色固體。ESI MS m/z 559,[C28H39BrN4O3+H]+
實施例　1075
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
對於(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(300 mg,0.656 mmol)之溶液，加入N-甲基乙胺(190 mg,3.28 mmol)與三乙胺(331 microL,3.28 mmol)。將該反應混合物於80℃於密封管中攪拌20小時。將完成的反應稀釋於50 mL乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物，以滷水(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化以獲得所望產物(206 mg,75%)黃色固體。ESI MS m/z 418,[C21H28BrN3O+H]+
實施例1076
1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(235 mg,0.792 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(348 mg,1.19 mmol)反應以獲得所望產物(94 mg,21%)橙色固體：ESI MS m/z 554,[C27H32BrN5O3+H]+
實施例1077
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(894 mg,3.0 mmol)與(1R,4R)-4-胺基環己基)甲醇(633 mg,4.89 mmol)反應以獲得所望產物(630 mg,53%)黃色固體：ESI MS m/z 391,[C19H23BrN2O2+H]+
實施例1078
(1R,4R)-4-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯
對於1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(羥基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(630 mg,1.6 mmol)與三乙胺(670 microL,4.8 mmol)溶於20 mL二氯甲烷的溶液，滴加甲烷磺醯氯(186 microL,2.4 mmol)，將反應於室溫攪拌16 h。將完成的反應化為黃色油，並以閃式層析精製以獲得所望產物(591 mg,78%)白色固體。ESI MS m/z 469,[C20H25BrN2O4S+H]+
實施例1079
1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
對於(1R,4R)-4-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)環己基)甲基甲烷磺酸酯(295 mg,0.629 mmol)、N-甲基乙胺(223 mg,3.14 mmol)與三乙胺(436 microL,3.14 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，將該反應混合物於密封管中於80℃攪拌20小時。將完成的反應稀釋於50 mL乙酸乙酯或CHCl3/異丙醇3:1混合物，以滷水(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化以獲得所望產物(210 mg,75%)黃色固體。ESI MS m/z 444,[C23H30BrN3O+H]+
實施例1080
(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(425 mg,1.49 mmol)與(1r,4r)-4-胺基環己胺甲酸第三丁酯(400 mg,1.87 mmol)反應以獲得所望產物(501 mg,73%)黃色固體：ESI MS m/z 462,[C22H28BrN3O3+H]+
實施例1081
1-(4-(1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序A-1，使(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(501 mg,1.08 mmol)反應獲得所望產物(450 mg,96%)白色固體：ESI MS m/z 362,[C17H20BrN3O+H]+
實施例1081
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)-2-(二甲胺基)乙醯胺
將2-(二甲胺基)乙酸(58 mg,0.568 mmol)與HATU(215 mg,0.568 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，於室溫攪拌10 min，再加入N,N-二異丙基乙胺(443 microL,2.73 mmol)與1-(4-(1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(210 mg,0.474 mmol)，將得到的溶液於室溫攪拌16 h。將完成的反應稀釋於50 mL CHCl3/異丙醇3:1混合物，以5% LiCl溶液(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮成橙色殘渣。將材料以閃式層析純化(MeOH/CH2Cl2)以獲得所望產物(102 mg,48%)黃色固體。ESI MS m/z 447,[C21H27BrN4O2+H]+
實施例1082
1-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺基)-1-側氧基丙-2-胺甲酸第三丁酯
將2-(第三丁氧基羰胺基)丙酸(153 mg,0.812 mmol)與HATU(308 mg,0.812 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，於室溫攪拌10 min，再加入N,N-二異丙基乙胺(650 microL,3.38 mmol)與1-(4-(1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300 mg,0.677 mmol)，將得到的溶液於室溫攪拌16 h。將完成的反應稀釋於50 mL CHCl3/異丙醇3:1混合物，以5% LiCl溶液(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮成橙色殘渣。將材料以閃式層析純化(MeOH/CH2Cl2)以獲得所望產物(140 mg,38%)黃色固體。ESI MS m/z 533,[C25H33BrN4O4+H]+
實施例1083
(S)-第三丁基2-((1r,4S)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(174 mg,0.812 mmol)與HATU(308 mg,0.812 mmol)之溶液，於室溫攪拌10 min，再加入N,N-二異丙基乙胺(650 microL,3.38 mmol)與1-(4-(1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300 mg,0.677 mmol)，將得到的溶液於室溫攪拌16 h。將完成的反應稀釋於50 mL CHCl3/異丙醇3:1混合物，以5% LiCl溶液(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化(MeOH/CH2Cl2)以獲得所望產物(273 mg,72%)黃色固體。ESI MS m/z 559,[C27H35BrN4O4+H]+
實施例1084
(S)-第三丁基2-((1r,4S)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(174 mg,0.812 mmol)與HATU(308 mg,0.812 mmol)溶於DMF(5 mL)之溶液，於室溫攪拌10 min，再加入N,N-二異丙基乙胺(650 microL,3.38 mmol)與1-(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300 mg,0.677 mmol)，將得到的溶液於室溫攪拌16h。將完成的反應稀釋於50 mL CHCl3/異丙醇3:1混合物，以5% LiCl溶液(2 x 50 mL)與水(50 mL)洗滌。將有機層單離並以無水硫酸鈉乾燥並還原為橙色殘渣。將材料以閃式層析純化(MeOH/CH2Cl2)以獲得所望產物(273 mg,72%)黃色固體。ESI MS m/z 559,[C27H35BrN4O4+H]+
實施例　1085
(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(301 mg,1.02 mmol)與(S)-第三丁基　1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(600 mg,2.05 mmol)反應以獲得所望產物(168 mg,30%)紫色半固體：ESI MS m/z 554[C27H32BrN5O3+H]+
實施例　1086
1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(744 mg,80%)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例　1087
1-(5-胺基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基嘧啶(500 mg,3.1 mmol)與哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(683 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(792 mg,87%)紫色固體：ESI MS m/z 294[C14H23N5O2+H]+
實施例1088
1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(847 mg,93%)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1089
1-(5-胺基嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基嘧啶(500 mg,3.1 mmol)與哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(683 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(762 mg,84%)紫色固體：ESI MS m/z 294[C14H23N5O2+H]+
實施例1090
(S)-第三丁基1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與(S)-第三丁基哌啶-4-胺甲酸酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(945 mg,quant.)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1091
(R)-第三丁基1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與第三丁基哌啶-4-胺甲酸酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(872 mg,96%)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1092
1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(931 mg,5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(813 mg,94%)紫色固體：ESI MS m/z 279[C14H22N4O2+H]+
實施例1093
1-(5-胺基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基嘧啶(500 mg,3.1 mmol)與吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(632 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(565 mg,65%)紫色固體：ESI MS m/z 280[C13H21N5O2+H]+
實施例1094
3-(5-胺基吡啶-2-胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(337 mg,35%)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1095
3-(5-胺基吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(632 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(407 mg,47%)紫色固體：ESI MS m/z 279[C14H22NdO2+H]+
實施例1096
1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與吡咯啶-3-醇(330 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(440 mg,52%)紫色固體：ESI MS m/z 180[C9H13N3O+H]+
實施例1097
6-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(400 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(360 mg,56%)紫色固體：ESI MS m/z 207[C11H18N4+H]+
實施例1098
2-(5-胺基吡啶-2-胺基)乙醇
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與2-胺基乙醇(213 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(306 mg,65%)紫色固體：ESI MS m/z 154[C7H11N3O+H]+
實施例1099
N2-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶-2,5-二胺
依照一般程序H，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(308 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(280 mg,50%)紫色固體：ESI MS m/z 181[C9H16N4+H]+
實施例1100
6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺
依照一般程序I，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與2-(二甲胺基)乙醇(309 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(340 mg,61%)紫色固體：ESI MS m/z 182[C9H15N3O+H]+
實施例1101
2-(5-胺基吡啶-2-基氧)乙胺甲酸第三丁酯
依照一般程序I，使2-氯-5-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與2-羥基乙胺甲酸第三丁酯(560 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(410 mg,52%)紫色固體：ESI MS m/z 254[C12H19N3O3+H]+
實施例1102
1-(4-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序H，使2-氯-4-硝基吡啶(500 mg,3.1 mmol)與哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(695 mg,3.5 mmol)反應，再還原以獲得所望產物(300 mg,33%)紫色固體：ESI MS m/z 293[C15H24N4O2+H]+
實施例1103
5-胺基吡啶-2-胺甲酸第三丁酯
將5-硝基吡啶-2-胺(500 mg,3.5 mmol)溶於乙腈(10 mL)、三乙胺(2.5當量)與二甲胺基吡啶(0.05當量)的溶液，攪拌10 min，再加入二第三丁基二碳酸酯(1當量)。將反應混合物於室溫攪拌直到反應完成(利用LCMS分析)。將反應濃縮並將殘渣懸浮於甲醇，並過濾。將粗製產物於玻璃鍋中溶於四氫呋喃(0.1 M)，以氮氣脫氣，將Pd/C(10%,0.1當量)加至該混合物。將釜裝入氫氣(40 Psi)，於室溫振動直到反應由LCMS分析指示已完成。釋放壓力，並將該反應混合物以矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以獲得所望產物(437 mg,60%)白色固體：ESI MS m/z 210[C10H15N3O2+H]+
實施例1104
4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺
依照一般程序I，使3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(448 mg,3.26 mmol)與4-側氧基環己胺甲酸第三丁酯(500 mg,2.34 mmol)反應以獲得所望產物(452 mg,97%)黃色固體：ESI MS m/z 187[C11H22N2O+H]+
實施例1105
(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)環己胺
依照一般程序I，使(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(407 mg,3.26 mmol)與4-側氧基環己胺甲酸第三丁酯(500 mg,2.34 mmol)反應以獲得所望產物(200 mg,51%)無色油：ESI MS m/z 187[C10H19FN2+H]+
實施例1106
4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己胺
依照一般程序I，使3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(468 mg,3.26 mmol)與4-側氧基環己胺甲酸第三丁酯(500 mg,2.34 mmol)反應以獲得所望產物(507 mg,quant.)無色油:ESI MS m/z 205[C10H18F2N2+H]+
實施例1107
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(423 mg,75%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1108
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(440 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(374 mg,66%)黃色固體：ESI MS m/z 567[C27H31BrN6O3+H]+
實施例1109
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(523 mg,92%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1110
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(440 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(462 mg,80%)黃色固體：ESI MS m/z 567[C27H31BrN6O3+H]+
實施例　1111
(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與(S)-第三丁基1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(527 mg,93%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1112
(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與(R)-第三丁基1-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(516 mg,91%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1113
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(417 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(488 mg,88%)黃色固體：ESI MS m/z 552[C27H30BrN5O3+H]+
實施例1114
1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(418 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(336 mg,61%)黃色固體：ESI MS m/z 553[C26H29BrN6O3+H]+
實施例1115
3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(239 mg,0.8 mmol)與3-(5-胺基吡啶-2-胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(337 mg,1.1 mmol)反應以獲得所望產物(300 mg,69%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1116
3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與3-(5-胺基吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(417 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(450 mg,98%)黃色固體：ESI MS m/z 552[C27H30BrN5O3+H]+
實施例1117
(6-溴-4-(6-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(269 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(234 mg,51%)黃色固體：ESI MS m/z 453[C22H21BrN4O2+H]+
實施例1118
(6-溴-4-(6-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與6-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺(309 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(342 mg,71%)黃色固體：ESI MS m/z 480[C24H26BrN5O+H]+
實施例1119
(6-溴-4-(6-(2-羥基乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與2-(5-胺基吡啶-2-胺基)乙醇(230 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(287 mg,67%)黃色固體：ESI MS m/z 427[C20H19BrN4O2+H]+
實施例1120
(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與N2-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶-2,5-二胺(270 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(300 mg,66%)黃色固體：ESI MS m/z 454[C22H24BrN5O+H]+
實施例1121
(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺(340 mg,1.8 mmol)反應以獲得所望產物(340 mg,75%)黃色固體: ESI MS m/z 455[C22H23BrN4O2+H]+
實施例1122
2-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-氧基)乙胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與2-(5-胺基吡啶-2-基氧)乙胺甲酸第三丁酯(380 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(332 mg,63%)黃色固體: ESI MS m/z 527[C25H27BrN4O4+H]+
實施例1123
1-(4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(211 mg,0.7 mmol)與1-(4-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(300 mg,1 mmol)反應以獲得所望產物(120 mg,30%)黃色固體：ESI MS m/z 566[C28H32BrN5O3+H]+
實施例1124
(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺(247 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(324 mg,73%)黃色固體：ESI MS m/z 438[C23H24BrN3O+H]+
實施例1125
(6-溴-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與3-((二甲胺基)甲基)苯胺(226 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(343 mg,810%)黃色固體：ESI MS m/z 424[C22H22BrN3O+H]+
實施例1126
1-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(284 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(240 mg,46%)黃色固體：ESI MS m/z 526[C25H28BrN5O3+H]+
實施例1127
1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(298 mg,1 mmol)與1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(439 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(332 mg,61%)黃色固體：ESI MS m/z 540[C26H30BrN5O3+H]+
實施例1128
1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285 mg,1 mmol)與4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺(247 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(2284 mg,55%)黃色固體：ESI MS m/z 412[C21H22BrN3O+H]+
實施例1129
1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(284 mg,1 mmol)與N2-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶-2,5-二胺(270 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(320 mg,74%)黃色固體：ESI MS m/z 428[C20H22BrN5O+H]+
實施例　1130
(R)-(6-溴-4-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(278 mg,0.89 mmol)與(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)環己胺(200 mg,1.1 mmol)反應以獲得所望產物(307 mg,75%)黃色固體：ESI MS m/z 460[C23H27BrFN3O+H]+
實施例　1131
(6-溴-4-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己胺(306 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(218 mg,46%)黃色固體：ESI MS m/z 478[C23H26BrF2N3O+H]+
實施例1132
(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺(297 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(210 mg,45%)黃色固體：ESI MS m/z 472[C24H30BrN3O2+H]+
實施例1133
5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(311 mg,1 mmol)與5-胺基吡啶-2-胺甲酸第三丁酯(313 mg,1.5 mmol)反應以獲得所望產物(352 mg,72%)黃色固體：ESI MS m/z 483[C23H23BrN4O3+H]+
實施例1134
2-(4-硝基苯基)丙-2-胺甲酸第三丁酯
對於2-(4-硝基苯基)丙-2-胺(1.0 g,4.62 mmol)溶於二烷(30 mL)的溶液，於0℃加入Na2CO3(10 mL)與二第三丁基二碳酸酯(1.95 g,6.93 mmol)於二烷(5 mL)的飽和溶液，將獲得的混合物於室溫攪拌整夜。將二烷於真空下移除，將獲得的漿狀物以水稀釋，以CH2Cl2萃取，並以Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得粗製產物(1.86 g)橙色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 8.20-8.16(m,2H),7.58-7.54(m,2H),5.02(s,1H),1.58(s,6H),1.53(s,9H)
實施例1135
2-(4-胺基苯基)丙-2-胺甲酸第三丁酯
於壓力燒瓶中，裝入2-(4-硝基苯基)丙-2-基-胺甲酸第三丁酯(4.62 mmol)於乙醇(20 mL)的懸浮液以及鈀碳(100mg)。將該燒瓶放在Parr振盪器中，以H2(30 psi)吹洗，並攪拌整夜。將該粗製產物以矽藻土過濾、濃縮並層析(己烷：乙酸乙酯)以獲得所望產物(420 mg,2步驟36%)橙紅色油：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.26-7.17(m,2H),6.67-6.62(m,2H),4.82(s,1H),1.60(s,3H),1.57(s,3H),1.37(s,9H)
實施例1136
2-(二甲胺基)-1-(4-硝基苯基)乙醇
對於2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙酮(500 mg,2.30 mmol)、三聚甲醛(207 mg,6.90 mmol)及氰基硼氫化鈉(433 mg,6.90 mmol)溶於甲醇(30 mL)之溶液，加入乙酸(催化量)，將反應於室溫攪拌18 h。將該反應混合物以水淬滅並分層。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮並層析(CH2Cl2/MeOH)以獲得所望產物(164 mg,34%)橙色油：ESI MS m/z 211[C10H14N2O3+H]+
實施例1137
1-(4-胺基苯基)-2-(二甲胺基)乙醇
於壓力燒瓶中裝入2-(二甲胺基)-1-(4-硝基苯基)乙醇(160 mg,0.770 mmol)於乙醇(10 mL)之懸浮液，及倫尼鎳(Raney nickel)(0.5 mL)。將該燒瓶放在Parr振盪器上，以H2(30 psi)吹洗，並攪拌4 h。將該粗製產物以矽藻土過濾並濃縮，以獲得粗製產物(210 mg)灰白色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ7.11-7.09(m,2H),6.71-6.69(m,2H),4.61-4.70(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.31(s,3H)
實施例1138
3-硝基-5-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶
對於3-溴-5-硝基吡啶(1.0 g,4.90 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.57 g,0.49 mmol)與碘化銅(0.19 g,0.98 mmol)於三乙胺(30 mL)之懸浮液，加入乙炔基三甲基矽烷(1.0 mL,7.35 mmol)，將反應以N2吹洗。將該混合物於80℃攪拌2 h。將該反應混合物以矽藻土過濾，並以乙酸乙酯洗滌。將濾液以NaHCO3與NaCl飽和水溶液洗滌。將有機層濃縮，以獲得該粗製產物(1.72 g)淡棕色固體：ESI MS m/z 221[C10H12N2O2Si+H]+
實施例1139
3-乙炔基-5-硝基吡啶
對於3-硝基-5-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶(4.90 mmol)溶於MeOH(15 mL)之溶液，加入K2CO3(67 mg,0.49 mmol)。將該混合物於室溫攪拌30 min。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水與滷水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並層析(己烷/乙酸乙酯)以獲得所望產物(540 mg,2步驟74%)淡棕色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ9.39-9.38(m,1H),8.99-8.98(m,1H),8.56-8.54(m,1H),3.40(s,1H)
實施例1140
5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺
對於3-乙炔基-5-硝基吡啶(250 mg,1.69 mmol)溶於乙醇(5 mL)之溶液，加入吡咯啶(0.56 mL,6.76 mmol)，將該反應混合物於80℃攪拌16 h。將反應混合物冷卻，加入碳載持氫氧化鈀(20 mg)。於燒瓶中裝入H2(氣球)，於室溫攪拌16 h。將混合物以矽藻土過濾，將濾液濃縮以獲得粗製產物(380mg)暗紅色油: ESI MS m/z 192[C11H17N3+H]+
實施例1141
{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(320 mg,1.03 mmol)與4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺(385 mg,1.55 mmol)反應以獲得所望產物(387 mg,83%)黃色固體: ESI MS m/z 450[C24H24BrN3O+H]+
實施例1142
{6-溴-4-[4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(200 mg,0.644 mmol)與4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯胺(200 mg,0.966 mmol)反應以獲得所望產物(173 mg,56%)黃色固體：ESI MS m/z 479[C25H27BrN4O+H]+
實施例1143
4-{5-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(225 mg,0.724 mmol)與4-(5-胺基吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(300 mg,1.09 mmol)反應以獲得所望產物(320 mg,80%)橙色固體：ESI MS m/z 552[C27H30BrN5O3+H]+
實施例1144
{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(260 mg,0.840 mmol)與-反式-(4-胺基環己基)甲胺甲酸第三丁酯(287 mg,1.26 mmol)反應以獲得所望產物(290 mg,69%)灰白色固體：ESI MS m/z 502[C25H32BrN3O3+H]+
實施例1145
{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(335 mg,1.07 mmol)與-(反式)-4-胺基環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(366 mg,1.61 mmol)反應以獲得所望產物(470 mg,87%)橙色泡沫：ESI MS m/z 502[C25H32BrN3O3+H]+
實施例1146
4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(290 mg,0.934 mmol)與4-胺基苄胺甲酸第三丁酯(312 mg,-1.40 mmol)反應以獲得所望產物(362 mg,78%)黃色固體: ESI MS m/z 496[C25H26BrN3O3+H]+
實施例1147
2-{4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(347 mg,1.12 mmol)與2-(4-胺基苯基)丙-2-胺甲酸第三丁酯(420 mg,1.68 mmol)反應以獲得所望產物(422 mg,63%)黃色固體: ESI MS m/z 524[C27H30BrN3O3+H]+
實施例1148
1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(0.350 mg,1.12 mmol)與反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺‧HCl(385 mg,1.68 mmol)反應以獲得所望產物(160 mg,33%)灰白色固體：ESI MS m/z 432[C22H30BrN3O+H]+
實施例1149
4-[5-(6-溴-3-丁醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基]哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(360 mg,1.15 mmol)與4-(5-胺基吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(480 mg,1.73 mmol)反應以獲得所望產物(440 mg,69%)橙色固體：ESI MS m/z 554[C27H32BrN5O3+H]+
實施例1150
{6-溴-4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序B，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(300 mg,0.966 mmol)與N 1,N 1-二烯丙基-1-甲基環己烷-1,4-二胺(400 mg,1.93 mmol)反應以獲得所望產物(220 mg,47%)黃色固體：ESI MS m/z 482[C26H32BrN3O+H]+
實施例1151
{6-溴-4-[6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(330 mg,1.06 mmol)與6-[(二甲胺基)甲基]吡啶-3-胺(200 mg,1.32 mmol)反應以獲得所望產物(37 mg,8%)橙色油：ESI MS m/z 425[C21H21BrN4O+H]+
實施例1152
{6-溴-4-[6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(310 mg,1.00 mmol)與6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-胺(280 mg,1.50 mmol)反應以獲得所望產物(352 mg,78%)黃色泡沫：ESI MS m/z 451[C23H23BrN40+H]+
實施例　1153
{6-溴-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(280 mg,0.91 mmol)與3-[2-(二甲胺基)乙基]苯胺(150 mg,0.91 mmol)反應以獲得所望產物(270 mg,68%)黃色固體：ESI MS m/z 438[C23H24BrN3O+H]+
實施例1154
{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(305 mg,0.98 mmol)與1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(265 mg,1.47 mmol)反應以獲得所望產物(100 mg,22%)黃色固體：ESI MS m/z 454[C22H24BrN5O+H]+
實施例1155
{6-溴-4-[1-(反式-4-(甲胺基)環己基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(310 mg,1.00 mmol)與1-[反式-4-(甲胺基)環己基]-1H-吡唑-4-胺(388 mg,2.00 mmol)反應以獲得所望產物(65 mg,14%)橙色固體：ESI MS m/z 468[C23H26BrN5O+H]+
實施例1156
{6-溴-4-[4-(2-(二甲胺基)-1-羥基乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(240 mg,0.770 mmol)與1-(4-胺基苯基)-2-(二甲胺基)乙醇(139 mg,0.770 mmol)反應以獲得所望產物(187 mg,53%)黃色固體：ESI MS m/z 454[C23H24BrN3O2+H]+
實施例1157
1-{6-溴-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(340 mg,1.20 mmol)與3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺(215 mg,1.31 mmol)反應以獲得所望產物(360 mg,50%)黃色固體：ESI MS m/z 412[C21H22BrN3O+H]+
實施例1158
1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(250 mg,0.880 mmol)與反式-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(280 mg,1.32 mmol)反應以獲得所望產物(63 mg,18%): ESI MS m/z 390[C19H24BrN3O+H]+
實施例1159
{6-溴-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(197 mg,0.635 mmol)與3-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯胺(120 mg,0.635 mmol)反應以獲得所望產物(220 mg,74%)黃色固體：ESI MS m/z 464[C25H26BrN3O+H]+
實施例1160
1-{6-溴-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(180 mg,0.635 mmol)與3-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯胺(120 mg,0.635 mmol)反應以獲得所望產物(198 mg,71%)黃色固體：ESI MS m/z 438[C23H24BrN3O+H]+
實施例1161
{6-溴-4-[3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(240 mg,0.77 mmol)與3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯胺(170 mg,0.77 mmol)反應以獲得所望產物(212 mg,55%)黃色固體：ESI MS m/z 493[C26H29BrN4O+H]+
實施例1162
{6-溴-4-[5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序C，使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(262 mg,0.845 mmol)與5-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]吡啶-3-胺(161 mg,0.845 mmol)反應以獲得所望產物(178 mg,45%)白色固體：ESI MS m/z 465[C24H25BrN4O+H]+
實施例416
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮氫溴酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮(4.0 g,9.42 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.0 g,14.13 mmol)反應以獲得游離鹼。將經精製的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,40 mL)，將HBr氣體大入該懸浮液直到形成溶液。將該溶液濃縮至乾，將獲得的固體以二乙醚磨碎。將該混合物過濾，以二乙醚洗滌，並乾燥以獲得所望產物(3.37 g,2步驟52%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 12.03(br s,1H),10.59(br s,1H),10.08(br s,1H),9.27(s,1H),8.43-8.27(m,2H),8.112(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(d,J=8.1 Hz,2H),7.59-7.47(m,4H),4.47(d,J=5.3 Hz,2H),3.40-3.24(m,2H),3.19-3.02(m,2H),2.56(s,3H),2.13-1.81(m,4H);APCI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=4.97 min
實施例324
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮
除了使用2M Na2CO3代替1M Cs2CO3以外，依照一般程序F，使(6-溴-4-(反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(4.29 g,9.96 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.32 g,14.95 mmol)反應以獲得所望產物(3.0 g,59%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 9.77(br s,1H),9.05(s,1H),8.36(d,J=2.1 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),3.96-3.86(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.19(s,6H),2.17-2.06(m,4H),1.86(d,J=12.7 Hz,2H),1.60-1.36(m,3H),1.15-0.91(m,6H)；APCI MS m/z 512[C28H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=5.15min.
實施例768
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(6.0 g,14.0 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.4 g,15.0 mmol)反應以獲得該游離鹼。將精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,200 mL)，之後加入HCl(35 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮至乾，將獲得的固體以二氯甲烷磨碎。過濾該混合物，以二氯甲烷洗滌，並乾燥以獲得所望產物(4.9 g,兩步驟60%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.47(d,J=2.1 Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.55-4.45(m,1H),3.70(br s,2H),3.20-3.04(m,4H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.6 Hz,2H),2.17-1.94(m,7H),1.89-1.70(m,,2H),1.46-1.27(m,2H);APCI MS m/z 512[C28H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.69 min.
實施例802
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮　鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮(5.7 g,13.0 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.1 g,14.2 mmol)反應以獲得該游離鹼。將精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,100 mL)，之後加入HCl(40 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮至乾，將獲得的固體以乙腈磨碎。過濾該混合物，以乙腈洗滌，並乾燥以獲得所望產物(5.6 g,兩步驟73%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.75-7.55(m,3H),7.53(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.10(s,2H),3.66(br s,2H),3.48-3.36(m,2H),3.24-3.06(m,4H),2.82(s,3H),2.07(br s,4H);APCI MS m/z 520[C29H27Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.17 min.
實施例1163
1-(6-溴-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(5.0 g,18.0 mmol)與4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺(4.0 g,19.0 mmol)反應以獲得所望產物(6.7 g,82%)黃色泡沫：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ11.96(s,1H),9.11(s,1H),7.85-7.72(m,1H),7.71-7.57(m,2H),7.40-7.29(m,2H),7.14-7.02(m,2H),3.53(s,2H),2.77(s,3H),2.58-2.44(br s,8H),2.30(s,3H)
實施例655
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮　鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮(6.0 g,13.0 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.2 g,15.0 mmol)反應以獲得該游離鹼。將精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,200 mL)，之後加入HCl(36 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮至乾，並將獲得的固體以二氯甲烷磨碎。過濾該混合物，以二氯甲烷洗滌，並乾燥以獲得所望產物(5.2 g,兩步驟66%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.30(s,1H),8.15(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(d,J=2.0 Hz,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,2H),7.46(d,J=8.0 Hz,2H),7.10(s,2H),3.81(s,2H),3.55-3.31(m,2H),3.29-2.89(m,4H),2.89(s,3H),2.82(s,3H),2.80-2.35(m,2H);APCI MS m/z 535[C29H23Cl2NdO2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=7.89 min.
實施例647
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
使(S)-第三丁基1-(5-(3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(5.7 g,8.8 mmol)與HCl(100 mL,1.25M於甲醇)反應。將該混合物加熱至40℃持續16 h。將反應以乙酸乙酯稀釋(100 mL)。過濾獲得之固體，以乙酸乙酯洗滌。將該固體溶於水、甲醇與乙腈之混合物。將溶液以冷凍乾燥濃縮，以獲得所望產物(4.7 g,81%)橙色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.36(s,1H),8.32-8.22(m,3H),8.08(d,J=9.2 Hz,1H),7.90(dd,J=9.5,2.6 Hz,1H),7.48(s,2H),7.36(d,J=9.5 Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.53-3.36(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.25-1.10(m,4H)；ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=9.51 min.
實施例766
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(反式-4-(二甲胺基)環-己胺基)喹啉-3-基)乙酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(反式-4-(二甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(4.48 g,11.0 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(3.65 g,13.0 mmol)反應，以獲得該游離鹼。將精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(2:1,325 mL)，之後加入HCl(115 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮成~100 mL，過濾所獲得之固體，以二氯甲烷洗滌並乾燥以獲得所望產物(4.2 g,兩步驟70%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.13(s,1H),8.48(br s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),8.01(d,J=8.7 Hz,1H),7.77(s,2H),4.62(br s,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.92-1.82(m,4H);ESI MS m/z 472[C25H27Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R =6.41 min.
實施例740
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基胺基)喹啉-3-基)乙酮(4.8 g,11.5 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(3.8 g,13.1 mmol)反應以獲得該游離鹼。將該精製過的產物懸浮於甲醇(100 mL)，之後加入HCl(125 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮至~50 mL，過濾所獲得的固體，以甲醇洗滌，乾燥以獲得所望產物(3.8 g,兩步驟58%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.97(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.55-4.48(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.90(s,6H),2.74(s,3H),2.42(br d,J=12.3 Hz,2H),2.04(br d,J=12.9 Hz,2H),1.84-1.65(m,4H),1.63-1.56(m,1H),1.34(q,J=12.3 Hz,2H);ESI MS m/z 500[C27H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=6.87 min.
實施例1164
1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序C，使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(5.0 g,18.0 mmol)與6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺(3.5 g,19.0 mmol)反應以獲得所望產物(5.7 g,82%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.90(s,1H),9.12(s,1H),8.08-7.98(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.74-7.63(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),6.83(d,J=8.8 Hz,1H),4.44(t,J=5.5 Hz,2H),2.78(s,3H),2.74(t,J=8.8 Hz,2H),2.36(s,6H)
實施例852
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮(5.0 g,12.0 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(3.7 g,13.0 mmol)反應，以獲得該游離鹼。將該精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,300 mL)，之後加入HCl(30 mL,1.25 M於甲醇)以形成溶液。將該溶液濃縮至乾，以獲得所望產物(5.2 g,兩步驟74%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.29(d,J=2.9 Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.20(s,2H),7.17-7.08(m,1H),4.81-4.71(m,2H),3.64(t,J=5.1 Hz,2H),3.01(s,6H),2.80(s,3H);ESI MS m/z 511[C26H24Cl2N4O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=6.86 min.
實施例443
2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚
依照一般程序E，使4-溴-2,5-二氯酚(290 mg,1.2 mmol)與雙(頻哪醇基)二硼烷(305 mg,1.2 mmol)以獲得所望產物(83 mg,25%)蠟狀固體：ESI MS m/z 289[C12H15BCl2O3+H]+
實施例444
2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚
依照一般程序E，使4-溴-2-氯-6-氟酚(271 mg,1.2 mmol)與雙(頻哪醇基)二硼烷(305 mg,1.2 mmol)反應以獲得所望產物(340 mg,>99%)無色油：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.57(t,J=1.3 Hz,1H),7.42(dd,J=10.2,1.3 Hz,1H),1.33(s,12H)
實施例445
2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚
依照一般程序E，使4-溴-2,6-二氟酚(251 mg,1.20 mmol)與雙(頻哪醇基)二硼烷(338 mg,1.32 mmol)反應以獲得所望產物(340 mg,>99%)白色固體：ESI MS m/z 257[C12H15BF2O3+H]+
實施例446
2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚
依照一般程序E，使4-溴-2,6-二氯酚(290 mg,1.20 mmol)與雙(頻哪醇基)二硼烷(305 mg,1.20 mmol)反應以獲得所望產物(298 mg,86%): ESI MS m/z 289[C12H15BCl2O3+H]+
實施例447
2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚
依照一般程序E，使4-溴-2-乙氧基酚(1.26 g,5.80 mmol)與雙(頻哪醇基)二硼烷(1.77 g,6.96 mmol)反應以獲得所望產物(580 mg,38%)白色固體：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),6.92(d,J=7.9 Hz,1H),5.91(s,1H),4.16(q,J=7.0 Hz,2H),1.44(t,J=7.0 Hz,3H),1.33(s,12H)
實施例448
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己基胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(90 mg,0.183 mmol)與4-羥基苯基有機硼酸(38 mg,0.275 mmol)反應以獲得所望產物(48 mg,52%)灰白色固體：ESI MS m/z 502[C30H35N3O4+H]+
實施例449
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(45 mg,85%)灰白色固體：ESI MS m/z 532[C31H37N3O5+H]+
實施例450
反式-4-[6-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-甲腈(46 mg,0.200 mmol)反應，以獲得該粗製產物(52 mg): ESI MS m/z 513[C29H32N6O3+H]+
實施例451
反式-4-[6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使[反式-4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(49 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(45.3 mg,86%)灰白色固體：ESI MS m/z 526[C31H35N5O3+H]+
實施例452
反式-4-[6-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與5-氰基噻吩-2-基有機硼酸(31 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,47%)棕色固體: ESI MS m/z 517[C29H32N4O3S+H]+
實施例453
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁 酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.196 mmol)反應以獲得所望產物(26.2 mg,49%)灰白色固體: ESI MS m/z 538[C30H33F2N3O4+H]]+
實施例454
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(43 mg,0.088 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.132 mmol)反應以獲得所望產物(25 mg,51%)灰白色固體：ESI MS m/z 570[C30H33Cl2N3O4+H]+
實施例455
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(2,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(85 mg,0.300 mmol)反應以獲得該粗製產物(57 mg)白色固體：ESI MS m/z 570[C30H33Cl2N3O4+H]+
實施例456
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(130 mg,0.478 mmol)反應以獲得所望產物(20 mg,36%)灰白色固體：ESI MS m/z 554[C30H33ClFN3O4+H]+
實施例457
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與吡啶-4-基有機硼酸(25 mg,0.200 mmol)反應以獲得該粗製產物(50 mg)灰白色固體：ESI MS m/z 487[C29H34N4O3+H]+
實施例458
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(39 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(17 mg,36%)灰白色固體：ESI MS m/z 476[C27H33N5O3+H]+
實施例459
8-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-2-羧酸第三丁酯
依照一般程序F，使8-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-2-羧酸第三丁酯(50 mg,0.097 mmol)與3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基有機硼酸(41 mg,0.161 mmol)反應以獲得該粗製產物(110 mg)棕色油：ESI MS m/z 593[C33H38ClN3O5+H]+
實施例460
順式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使順式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(40 mg,0.082 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(31 mg,0.124 mmol)反應以獲得該粗製產物(43 mg)黃色固體：ESI MS m/z 532[C31H37N3O5+H]+
實施例461
順式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使順式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(54 mg,0.110 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(34 mg,0.132 mmol)反應以獲得所望產物(51 mg,86%)淡黃色固體：ESI MS m/z 538[C30H33F2N3O4+H]+
實施例462
4-{[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-{[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(55 mg,0.110 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(46 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(27 mg,43%)黃色固體：ESI MS m/z 567[C31H36ClN3O5+H]+
實施例463
4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]金剛胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]金剛胺甲酸第三丁酯(57 mg,0.100 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得該粗製產物(84 mg)棕色油：ESI MS m/z 619[C35H40ClN3O5+H]+
實施例464
反式-4-[6-(6-氰基吡啶-3-基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(47 mg,0.093 mmol)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)2-氰吡啶(26 mg,0.200 mmol)反應以獲得該粗製產物(47 mg)黃色固體：ESI MS m/z 514[C30H35N5O3+H]+
實施例465
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(102 mg,0.375 mmol)反應以獲得該粗製產物(56 mg)灰白色固體：ESI MS m/z 556[C30H35ClFN3O4+H]+
實施例466
反式-4-[6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(58 mg,0.227 mmol)反應以獲得該粗製產物(64 mg)灰白色固體：ESI MS m/z 540[C30H35F2N3O4+H]+
實施例467
反式-4-[6-(3-氯-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(34 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(39 mg,72%)灰白色固體：ESI MS m/z 538[C30H36ClN3O4+H]+
實施例468
反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.100 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(73 mg,0.253 mmol)反應以獲得該粗製產物(60 mg)灰白色固體：ESI MS m/z 572[C30H35Cl2N3O4+H]+
實施例469
反式-4-[3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(40 mg,0.087 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.195 mmol)反應以獲得該粗製產物(46 mg)黃色固體: ESI MS m/z 544[C28H31Cl2N3O4+H]+
實施例470
反式-4-[3-乙醯基-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(47 mg,0.100 mmol)與2,6-二氟-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)酚(97 mg,0.382 mmol)反應以獲得所望產物(30 mg,59%)黃色固體: ESI MS m/z 512[C28H31F2N3O4+H]+
實施例471
反式-4-[3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使反式-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(56 mg,0.200 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)酚(47 mg,0.100 mmol)反應以獲得所望產物(35 mg,65%)黃色固體：ESI MS m/z 541[C29H34ClN3O5+H]+
實施例472
反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-(3-甲基丁醯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-溴喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(50 mg,0.100 mmol)與2,6-二氯-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)酚(42 mg,0.145 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,61%)黃色固體：ESI MS m/z 587[C31H37Cl2N3O4+H]+
實施例473
反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(3-甲基丁醯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-溴喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(50 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(56 mg,0.20 mmol)反應以獲得所望產物(42 mg,72%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CDCl3) 10.81(d,J=7.9 Hz,1H),8.99(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.86(d,J=8.3 Hz,1H),7.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.03(d,J=1.9 Hz,1H),5.96-5.91(m,1H),4.00(s,3H),3.52-3.46(m,1H),2.89(d,J=6.9 Hz,2H),2.34-2.26(m,3H),2.21-2.14(m,2H),1.36-1.20(m,4H),1.02(d,J=6.6 Hz,2H),1.45(S,9H)
實施例474
第三丁基反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)-7-氟喹啉-4-胺基]
依照一般程序F，使{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-溴-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(65 mg,0.128 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(54 mg,0.192 mmol)反應以獲得所望產物(53 mg,71%)黃色固體：ESI MS m/z 585[C31H35ClFN3O5+H]+
實施例55
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(48 mg,0.096 mmol)與TFA(0.40 mL)反應以獲得所望產物(17.8 mg,46%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.37(d,J=1.7 Hz,1H),8.07(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),6.96-6.92(m,2H),4.29-4.19(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.37(d,J=12.8 Hz,2H),2.18(d,J=11.7 Hz,2H),1.75-1.64(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.15-1.09(m,2H)；ESI MS m/z 402[C25H27N3O2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=11.38 min.
實施例81
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(45 mg,0.085 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(11.3 mg,31%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.36(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.26(d,J=1.9 Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),6.93(d,J=8.2 Hz,1H),4.14(s,1H),3.97(s,3H),3.20-3.07(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.28(d,J=12.2 Hz,2H),2.01(d,J=11.6 Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.40-1.26(m,3H),1.21-1.14(m,2H),1.12-1.03(m,2H);ESI MS m/z 432[C26H29N3O3+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=7.95 min.
實施例96
5-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-3-(環丙烷羰基)喹啉-6-基}嘧啶-2-甲腈
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(52 mg,0.100 mmol)與TFA(1 mL)反應以獲得所望產物(13.7 mg,33%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.33(s,2H),9.19(s,1H),8.60(d,J=1.9 Hz,1H),8.20(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),8.05(d,J=8.7 Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.34(d,J=13.1 Hz,2H),2.12(d,J=11.8 Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.24-1.19(m,2H),1.15-1.10(m,2H);ESI MS m/z 413[C24H24N6O+H]+;HPLC 94.9%(AUC),t R=9.67 min.
實施例116
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(45.3 mg,0.086 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(21.3 mg,58%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.16(s,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J=8.7 Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.74(d,J=8.4 Hz,1H),7.67(d,J=8.4 Hz,1H),4.29(s,1H),3.17(s,1H),2.93-2.78(m,1H),2.36(d,J=11.1 Hz,2H),2.15(d,J=11.2 Hz,2H),1.72-1.53(m,4H),1.23-1.17(m,2H),1.14-1.05(m,2H);ESI MS m/z 426[C26H27N5O+H]+;HPLC 96.0%(AUC),t R=8.89 min.
實施例119
5-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-3-(環丙烷羰基)喹啉-6-基}噻吩-2-甲腈
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(24 mg,0.047 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(13.2 mg,32%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.25(s,1H),8.54(s,1H),8.27(d,J=8.6 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.85(d,J=4.0 Hz,1H),7.70(d,J=4.0 Hz,1H),4.28(s,1H),3.28-3.25(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.42(d,J=12.8 Hz,2H),2.23(d,J=12.2 Hz,2H),1.80-1.63(m,4H),1.27-1.21(m,2H),1.19-1.13(m,2H);ESI MS m/z 417[C24H24N4OS+H]+;HPLC 95.1%(AUC),t R=10.32 min.
實施例156
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(26.2 mg,0.049 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(17 mg,79%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,J=9.5 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.35(d,J=9.6 Hz,2H),4.16(s,1H),3.07(s,1H),2.85(s,1H),2.36(d,J=10.7 Hz,2H),2.18(d,J=14.1 Hz,2H),1.75-1.51(m,4H),1.20(s,2H),1.11(s,2H);ESI MS m/z 438[C25H25F2N3O2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=8.70 min.
實施例157(a)
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(25.7 mg,0.045 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(8.8 mg,42%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 9.14(s,1H),8.35(d,J=1.7 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.94(d,J=8.7 Hz,1H),7.69(s,2H),4.14(s,1H),3.29-3.20(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.37(d,J=12.5 Hz,2H),2.19(d,J=11.0 Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.15-1.10(m,2H);ESI MS m/z 470[C25H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 94.9%(AUC). t R =10.74 min.
實施例157(b)
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮二鹽酸鹽
將{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(9.1 mg,0.019 mmol)溶於甲醇(10 mL)之溶液，以1 N HCl(2 mL)處理，並將該混合物濃縮並乾燥，以獲得所望鹽(7.7 mg,77%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.38(s,1H),8.46(s,1H),8.28(d,J=8.5 Hz,1H),7.99(d,J=8.5 Hz,1H),7.75(bs,2H),2.86(bs,1H),2.54-2.48(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.72-1.50(m,2H),1.40-1.18(m,4H);ESI MS m/z 470[C25H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 95.0%(AUC),t R=10.79 min.
實施例160
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(2,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(2,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(57 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(10.8 mg,23%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.23(s,1H),8.27(d,J=1.6 Hz,1H),7.94(d,J=8.6 Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.48(s,1H),7.12(s,1H),4.27-4.14(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.34(d,J=11.5 Hz,2H),2.14(d,J=10.7 Hz,2H),1.72-1.59(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.26-1.16(m,2H),1.16-1.07(m,2H);ESI MS m/z 470[C25H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.4%(AUC),t R=10.67 min.
實施例179
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(20 mg,0.036 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(14.5 mg,32%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.35(d,J=1.8 Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2 Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.36(d,J=12.8 Hz,2H),2.18(d,J=12.2 Hz,2H),1.68(q,J=10.6 Hz,2H),1.61-1.50(m,2H),1.23-1.17(m,2H),1.14-1.08(m,2H)；ESI MS m/z 454[C25H25ClFN3O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=10.52 min.
實施例212
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(吡啶-4-基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(50 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(14.9 mg,39%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.26(s,1H),8.70(dd,J=4.6,1.6 Hz,2H),8.65(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),8.05(d,J=8.7 Hz,1H),7.87(dd,J=4.6,1.7 Hz,2H),4.31(br s,1H),3.28-3.22(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.41(d,J=13.2 Hz,2H),2.20(d,J=11.3 Hz,2H),1.82-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.28-1.23(m,2H),1.20-1.16(m,2H);ESI MS m/z 387[C24H26N4O+H]+;HPLC 95.0%(AUC),t R=8.34 min.
實施例213
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(17 mg,0.036 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(6.1 mg,45%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.30(br s,1H),8.54(br s,1H),8.29(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),8.19(s,2H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),2.84(s,1H),2.44(s,2H),2.24(d,J=11.1 Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.67(br s,2H),1.35-1.19(m,6H);ESI MS m/z 376[C22H25N5O+H]+;HPLC 97.6%(AUC),t R=9.39 min.
實施例133
環丙基[4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(47 mg,0.113 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.220 mmol)反應以獲得所望產物(23.5 mg,45%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ8.81(s,1H),8.29(d,J=1.6 Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.94(d,J=8.2 Hz,1H),3.97(s,3H),3.56(d,J=12.6 Hz,2H),3.27-3.15(m,4H),2.95(s,6H),2.65-2.55(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.95(d,J=12.6 Hz,2H),1.78-1.67(m,2H),1.38-1.28(m,2H),1.28-1.19(m,2H)；ESI MS m/z 460[C28H33N3O3+H]+;HPLC 95.9%(AUC),t R=9.74 min.
實施例276
[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(35 mg,0.084 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)酚(42 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(29.1 mg,70%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.75(s,1H),8.30(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.31(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(d,J=1.9 Hz,1H),4.00(s,3H),3.54(d,J=12,4 Hz,2H),3.22(t,J=12.2 Hz,2H),2.59-2.50(m,1H),2.43(d,J=6.2 Hz,2H),2.35(s,6H),2.01-1.83(m,3H),1.67-1.53(m,2H),1.35-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,2H);ESI MS m/z 494[C28H32ClN3O3+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.51 min.
實施例279
[6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(25 mg,0.060 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(21 mg,0.120 mmol)反應以獲得所望產物(16.3 mg,59%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ8.74(s,1H),8.28(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),3.53(d,J=12.7 Hz,2H),3.21(t,J=11.5 Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.43(d,J=6.8 Hz,2H),2.35(s,6H),2.00-1.84(m,3H),1.65-1.53(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.28-1.17(m,2H);ESI MS m/z 464[C27H30ClN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.38 min.
實施例347
[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(30 mg,0.072 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(22.3 mg,64%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.25(d,J=1.6 Hz,1H),8.10-7.95(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.42(dd,J=11.7,2.3 Hz,1H),3.53(d,J=12.7 Hz,2H),3.22(t,J=11.6 Hz,2H),2.61(d,J=6.6 Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),2.48(s,6H),1.96(d,J=10.0 Hz,3H),1.69-1.56(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.28-1.16(m,2H);ESI MS m/z 482[C27H29ClFN3O2+H]+;HPLC 98.0%(AUC),t R=10.47 min.
實施例353
環丙基[4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}-6-(3-乙氧基-4-羥基苯基)喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(30 mg,0.072 mmol)與2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(40 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(14.3 mg,42%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.31(d,J=1.7 Hz,1H),8.03(m,2H),7.30(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,1H),4.22(q,J=7.0 Hz,2H),3.54(d,J=12.6 Hz,2H),3.26-3.12(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.44(s,2H),2.37(s,6H),2.02-1.83(m,3H),1.68-1.53(m,2H),1.49(t,J=7.0 Hz,3H),1.35-1.26(m,2H),1.26-1.15(m,2H)；ESI MS m/z 474[C29H35N3O3+H]+;HPLC 96.9%(AUC),t R=10.59 min.
實施例181
環丙基[6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(60 mg,0.139 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(39 mg,0.153 mmol)反應以獲得所望產物(30 mg,44%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.82(s,1H),8.26(s,1H),8.03(p,J=8.8 Hz,2H),7.35(dd,J=8.0,1.7 Hz,2H),3.56(t,J=10.3 Hz,2H),3.26-3.17(m,3H),2.80(s,6H),2.66-2.53(m,1H),1.96(d,J=11.2 Hz,3H),1.87-1.68(m,2H),1.37-1.22(m,8H)；ESI MS m/z 480[C28H31F2N3O2+H]+;HPLC 98.0%(AUC),t R=10.24 min.
實施例187
環丙基(4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(42 mg,0.097 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(36 mL,0.146 mmol)反應以獲得所望產物(26 mg,56%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.29(d,J=1.6 Hz,1H),8.19-7.97(m,2H),7.31(d,J=2.1 Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,1H),3.98(s,3H),3.61(t,J=12.8 Hz,2H),3.48-3.36(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.98-2.84(m,5H),2.67-2.56(m,1H),2.11-1.73(m,5H),1.40(d,J=6.8 Hz,3H),1.34-1.23(m,6H);ESI MS m/z 474[C29H35N3O3+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=9.95 min.
實施例250
[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(50 mg,0.116 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.173 mmol)反應以獲得所望產物(33 mg,56%)黃綠色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.74(s,1H),8.30(d,J=1.6 Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.32(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.1 Hz,1H),4.00(s,3H),3.55(d,J=12.2 Hz,2H),3.19(dd,J=19.9,7.2 Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.40(s,6H),2.03(d,J=12.7 Hz,1H),1.95-1.78(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.33-1.28(m,2H),1.26-1.20(m,2H),1.11(d,J=6.6 Hz,3H);ESI MS m/z 508[C29H34ClN3O3+H]+;HPLC 97.0%(AUC),t R=10.04 min.
實施例269
[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(39 mg,0.090 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(30 mg,0.108 mmol)反應以獲得所望產物(27 mg,60%)淡棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.81(s,1H),8.26(d,J=1.6 Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2 Hz,1H),3.55(d,J=11.5 Hz,2H),3.27-3.13(m,3H),2.78(s,5H),2.63-2.51(m,1H),2.02(s,1H),1.95(d,J=12.8 Hz,2H),1.82-1.67(m,2H),1.41-1.19(m,8H),0.90(s,1H);ESI MS m/z 496[C28H31ClFN3O2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=10.58 min.
實施例155
[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(2,8-二氮雜螺[4,5]癸-8-基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使8-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-2-羧酸第三丁酯(110 mg,0.097 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(18 mg,38%)綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.79(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,2H),7.30(d,J=2.1 Hz,1H),7.23(d,J=2.1 Hz,1H),3.98(s,4H),3.08(s,2H),2.65-2.52(m,1H),2.03-1.81(m,7H),1.37-1.16(m,8H);ESI MS m/z 492[C28H30ClN3O3+H]+
實施例165
{4-(順式-4-胺基環己胺基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使順式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(43 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(20 mg,56%)淡黃色固體: 1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.26(s,1H),8.39(d,J=1.7 Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.27(d,J=2.1 Hz,1H),7.18(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.93(d,J=8.2 Hz,1H),4.74(s,1H),3.96(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.17(d,J=9.9 Hz,2H),2.10-1.93(m,4H),1.93-1.73(m,2H),1.31-1.20(m,2H),1.16-1.08(m,2H);ESI MS m/z 432[C26H29N3O3+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=9.93 min.
實施例180
[4-(順式-4-胺基環己胺基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使順式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(51 mg,0.095 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(25 mg,52%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.37(d,J=1.7 Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),7.94(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,1.6 Hz,2H),4.73(s,1H),2.97-2.86(m,1H),2.16(d,J=9.1 Hz,2H),2.09-1.97(m,5H),1.91-1.76(m,2H),1.27-1.20(m,2H),1.20-1.10(m,2H)；ESI MS m/z 438[C25H25F2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=5.12 min.
實施例177
環丙基[6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-胺基)喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序F，使[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-胺基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮(47 mg,0.121 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(45 mg,0.182 mmol)反應以獲得所望產物(33 mg,63%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ9.17(s,1H),8.33(d,J=1.8 Hz,1H),8.05(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.27(d,J=2.1 Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.94(d,J=8.2 Hz,1H),4.36(s,1H),3.97(s,3H),3.34(s,1H),3.08(s,2H),2.94-2.82(m,1H),2.65(s,2H),2.53(s,3H),2.28(d,J=13.9 Hz,2H),1.89(d,J=10.3 Hz,2H),1.26-1.17(m,2H),1.17-1.08(m,2H);ESI MS m/z 432[C26H29N3O3+H]+;HPLC(AUC),t R=9.78 min.
實施例249
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-胺基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-胺基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮(63 mg,0.160 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(68 mg,0.240 mmol)反應以獲得所望產物(30 mg,40%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ9.17(s,1H),8.31(d,J=1.5 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.29(d,J=2.1 Hz,1H),7.21(d,J=2.0 Hz,1H),4.36(s,1H),3.99(s,3H),3.20(d,J=9.4 Hz,2H),2.93-2.68(m,3H),2.61(s,3H),2.31(d,J=13.0 Hz,2H),2.00-1.81(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.17-1.05(m,2H)；ESI MS m/z 466[C26H28ClN3O3+H]+;HPLC 96.4%(AUC),t R=9.24 min.
實施例185(a)
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(45 mg,0.101 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(34 mg,0.121 mmol)反應以獲得所望產物(28 mg,53%)黃色玻璃：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 9.39(s,0.5H),9.28(s,0.5H),8.44(d,J=2.2 Hz,1H),8.30-8.21(m,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.40-7.17(m,2H),4.96(s,1H),3.99(d,J=2.5 Hz,3H),3.72-3.52(m,1H),3.43-3.18(m,3H),2.98-2.81(m,1H),2.59-1.75(m,9H),1.48-1.34(m,6H),1.31-1.13(m,4H);ESI MS m/z 522[C30H36ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=7.67 min.
實施例185(b)
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮二鹽酸鹽
對於{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(18 mg,0.34 mmol)，加入1 M HCl(5 mL)，將該混合物濃縮以獲得所望產物(15 mg,75%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.43-9.36(m,1H),8.49(d,J=2.2 Hz,1H),8.34-8.27(m,1H),7.98-7.22(m,3H),3.69-3.59(m,1H),3.45-3.22(m,4H),2.98-2.81(m,1H),2.59-1.75(m,9H),1.45-1.22(m,10H);ESI MS m/z 522[C30H36ClN3O3+H]+;HPLC 95.2%(AUC),t R=10.26 min.
實施例192
{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(65 mg,0.146 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(38 mg,0.219 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,33%)淡黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.29(s,0.5H),9.20(s,0.5H),8.38(s,1H),8.12-8.04(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.74(d,J=2.3 Hz,0.5H),7.68(d,J=2.3 Hz,0.5H),7.58-7.48(m,1H),7.06(dd,J=9.5,8.5 Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),3.45-3.15(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.45(d,J=11.9 Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.11-1.88(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.38(q,J=7.4 Hz,6H),1.27-1.20(m,2H),1.19-1.10(m,2H);ESI MS m/z 492[C29H34ClN3O2+H]+;HPLC 97.5%(AUC),t R=4.53 min.
實施例193
環丙基{4-[4-(二乙胺基)環己胺基]-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(58 mg,0.130 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(34 mg,0.136 mmol)反應以獲得所望產物(40 mg,60%)黃色玻璃：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.26(s,0.5H),9.17(s,0.5H),8.33(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),8.09(dt,J=8.8,1.7 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,IH),7.25(dd,J=12.8,2.1 Hz,1H),7.21-7.08(m,1H),6.99-6.87(m,1H),4.81(s,1H),3.96(d,J=3.5 Hz,3H),3.64-3.44(m,1H),3.40-3.12(m,3H),2.96-2.76(m,1H),2.41(s,1H),2.24(d,J=12.4 Hz,2H),2.14-1.83(m,4H),1.73(t,J=9.7 Hz,2H),1.46-1.30(m,6H),1.26-1.07(m,4H)；ESI MS m/z 488[C30H37N3O3+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=6.24 min.
實施例311
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[順式-4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[順式-4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(31 mg,0.070 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(14.1 mg,39%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.25(s,1H),8.36(d,J=1.8 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=2.1 Hz,1H),4.77(s,J=12.7 Hz,1H),3.98(s,3H),3.50-3.41(m,1H),3.23(q,J=7.2 Hz,4H),2.97-2.88(m,1H),2.22(d,J=12.9 Hz,2H),2.09-1.85(m,6H),1.35(t,J=7.3 Hz,6H),1.24-1.17(m,2H),1.18-1.09(m,2H);ESI MS m/z 522[C30H36ClN3O3+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=11.07 min.
實施例314
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[反式-4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(31 mg,0.070 mmoL)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.015 mmol)反應以獲得所望產物(19.7 mg,54%)橙棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.15(s,1H),8.34(d,J=1.8 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.31(d,J=2.1 Hz,1H),7.23(d,J=2.0 Hz,1H),4.20(s,1H),3.99(s,3H),3.12(q,J=7.2 Hz,4H),2.89-2.80(m,1H),2.41(d,J=10.4 Hz,2H),2.15(d,J=9.8 Hz,2H),1.82-1.62(m,4H),1.30(t,J=7.3 Hz,6H),1.23-1.16(m,2H),1.15-1.04(m,2H);ESI MS m/z 522[C30H36ClN3O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=11.05 min.
實施例201
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(63 mg,0.156 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(53 mg,0.187 mmol)反應以獲得所望產物(33 mg,44%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.12(s,1H),8.41(d,J=1.8 Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.88(d,J=8.7 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),7.19(d,J=2.1 Hz,1H),3.98(s,3H),3.84(d,J=6.7 Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.51(s,J=10.3 Hz,3H),2.46(t,J=11.6 Hz,2H),1.97(d,J=13.2 Hz,2H),1.90(s,1H),1.53-1.40(m,2H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.07(m,2H);ESI MS m/z[C27H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.32 min.
實施例270
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(50 mg,0.120 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(29 mg,51%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ9.13(s,1H),8.39(d,J=1.5 Hz,1H),8.02-7.83(m,2H),7.56-7.37(m,2H),3.84(d,J=5.9 Hz,2H),2.89-2.74(m,3H),2.71(s,3H),2.05(d,J=13.4 Hz,3H),1.65-1.47(m,2H),1.28(s,3H),1.24-1.16(m,2H),1.16-1.02(m,2H),0.88(d,J=6.9 Hz,1H);ESI MS m/z[C26H27ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.14 min.
實施例215
{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[2-(哌-1-基)乙胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-{2-[6-(3-氯-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]乙基}哌-1-羧酸第三丁酯(40 mg,0.073 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(23 mg,35%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),9.09(s,1H),8.46(d,J=1.8 Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.78(d,J=2.3 Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),3.82(d,J=5.2 Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.68(t,J=4.7 Hz,4H),2.55(t,J=6.0 Hz,2H),2.35(s,4H),1.11-0.97(m,4H);ESI MS m/z 451[C25H27ClN4O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=9.32 min.
實施例243
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基甲胺基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-{[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(27 mg,0.047 mmol)與TFA(1 mL)反應以獲得所望產物(11 mg,21%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 9.24(s,1H),8.54(d,J=1.6 Hz,1H),8.16(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.95(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.1 Hz,1H),3.99(s,J=23.2 Hz,5H),3.51-3.42(m,2H),3.18-3.14(m,1H),3.07(td,J=13.0,2.9 Hz,2H),2.90-2.81(m,1H),2.22(s,1H),2.13(d,J=14.0 Hz,2H),1.67-1.53(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.21-1.13(m,2H);ESI MS m/z 466[C26H28ClN3O3+H]+;HPLC 97.7%(AUC),t R=8.47 min.
實施例255
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(50 mg,0.120 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(51 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(22 mg,37%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J=10.4 Hz,1H),7.94(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(d,J=2.0 Hz,1H),4.24(s,1H),3.99(s,3H),3.35(s,1H),2.86(s,7H),2.46(s,2H),2.21(s,2H),1.73(d,J=10.4 Hz,4H),1.28-1.06(m,4H);ESI MS m/z[C28H32ClN3O3+H]+;HPLC 97.5%(AUC),t R=10.92 min.
實施例262
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-4-羥基-6-甲氧基苯基)喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮　二鹽酸鹽
依照一般程序D，使反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(3-甲基丁醯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(42 mg,0.072 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(15.4 mg,44%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ8.96(s,1H),8.32(s,1H),8.04(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.91(d,J=8.7 Hz,1H),7.28(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(d,J=2.1 Hz,1H),4.26-4.17(m,1H),3.99(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.95(d,J=7.0 Hz,2H),2.41(d,J=12.9 Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),2.17(d,J=12.1 Hz,2H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.50(m,2H)1.03(d,J=6.6 Hz,2H);ESI MS m/z 482[C27H32ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.22 min.
實施例263
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(45 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.135 mmol)反應以獲得所望產物(32 mg,58%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(s,2H),4.47(s,1H),3.45(s,1H),2.91(s,6H),2.85(s,1H),2.51(s,2H),2.31(s,2H),1.91-1.74(m,4H),1.31-1.18(m,4H)；ESI MS m/z 498[C27H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.9%(AUC),t R=11.50 min.
實施例266
環丙基(4-((反式)-4-(二甲胺基)環己胺基)-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(52 mg,0.120 mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(45 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(17 mg,31%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.19(s,1H),8.36(s,1H),8.10(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=2.1 Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,1H),4.22(s,1H),3.97(s,3H),2.84(s,7H),2.43(s,2H),2.21(s,2H),1.68(s,3H),1.27-1.18(m,2H),1.18-1.07(m,2H);ESI MS m/z 460[C28H33N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.86 min.
實施例280
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.068 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(30 mg,0.106 mmol)反應以獲得所望產物(21.5 mg,61%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ8.76(s,1H),8.29(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.31(d,J=2.0 Hz,1H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),3.99(s,3H),3.54(d,J=12.4 Hz,2H),3.22(t,J=11.7 Hz,2H),2.82(s,4H),2.71(d,J=6.5 Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.06-1.81(m,7H),1.71-1.59(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,2H);ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=10.70 min.
實施例283
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.068 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(27 mg,0.099 mmol)反應以獲得所望產物(24.3 mg,71%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.24(d,J=1.7 Hz,1H),8.06-7.96(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.42(dd,J=11.7,2.2 Hz,1H),3.53(d,J=12.8 Hz,2H),3.28-3.15(m,6H),3.09(d,J=7.0 Hz,2H),2.62-2.54(m,1H),2.14-2.02(m,5H),1.99(d,J=12.5 Hz,2H),1.77-1.63(m,2H),1.36-1.28(m,2H),1.28-1.17(m,2H)；ESI MS m/z 508[C29H31ClFN3O2+H]+;HPLC 98.1%(AUC),t R=10.69 min.
實施例307
環丙基{6-(3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(26 mg,0.059 mmol)與2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(32 mg,0.118 mmol)反應以獲得所望產物(15.4 mg,52%)灰色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.27(s,1H),8.03(s,2H),7.23-7.04(m,2H),3.99(s,3H),3.54(d,J=12.8 Hz,2H),3.28-3.11(m,6H),3.05(d,J=6.6 Hz,2H),2.63-2.51(m,1H),2.20-1.89(m,7H),1.80-1.58(m,2H),1.41-1.16(m,4H).
實施例313
環丙基{6-[4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.068 mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)酚(36 mg,0.140 mmol)反應成黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.80(s,1H),8.28(d,J=1.6 Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.12(d,J=9.0 Hz,1H),3.54(d,J=12.8 Hz,2H),3.22(t,J=11.5 Hz,2H),3.13(s,4H),2.99(s,2H),2.64-2.50(m,1H),2.10-1.92(m,7H),1.74-1.59(m,2H),1.36-1.28(m,2H),1.28-1.19(m,2H);ESI MS m/z 540[C30H32F3N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.16 min.
實施例309
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[(3-胺基)金剛胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]金剛胺甲酸第三丁酯(62 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(26 mg,50%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4)δ9.20(s,1H),8.50(d,J=1.9 Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.36(d,J=2.0 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),3.99(s,3H),3.03-2.91(m,1H),2.33(s,2H),2.05(d,J=12.5 Hz,2H),1.92-1.55(m,12H),1.32-1.23(m,2H),1.23-1.13(m,2H);ESI MS m/z 518[C30H32ClN3O3+H]+;HPLC 96.0%(AUC),t R=9.59 min.
實施例315
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(58 mg,0.135 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(57 mg,0.202 mmol)反應以獲得所望產物(30 mg,44%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ 9.25(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J=8.7 Hz,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.22(d,J=1.9 Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(d,J=6.5 Hz,2H),2.83(s,J=13.2 Hz,6H),2.15(s,4H),2.05-1.93(m,1H),1.88(s,1H),1.73-1.48(m,2H),1.43-1.08(m,7H);ESI MS m/z 508[C29H34ClN3O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=10.37 min.
實施例325
環丙基[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(66 mg,0.153 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(65 mg,0.230 mmol)反應以獲得所望產物(38 mg,50%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ9.24(s,1H),8.49(d,J=1.7 Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.68(s,2H),3.90(d,J=6.5 Hz,2H),2.85(d,J=11.2 Hz,6H),2.15(t,J=11.3 Hz,4H),2.01-1.74(m,2H),1.61(dd,J=21.6,12.1 Hz,2H),1.46-1.07(m,7H);ESI MS m/z 512[C28H31Cl2N3O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=10.65 min.
實施例327
6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲胺基)環己基]甲胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(58 mg,0.134 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.201 mmol)反應以獲得所望產物(19 mg,29%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ 9.24(s,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J=8.8 Hz,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J=11.5,2.2 Hz,1H),3.92(d,J=6.4 Hz,2H),2.84(s,6H),2.15(s,4H),2.02-1.93(m,1H),1.88(s,1H),1.72-1.51(m,2H),1.43-1.10(m,7H);ESI MS m/z 496[C28H31ClN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.39 min
實施例316
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲胺基)甲基]環己胺基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-{(二甲胺基)甲基}環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(58 mg,0.135 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(57 mg,0.203 mmol)反應以獲得所望產物(21 mg,30%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ 9.23(s,1H),8.42(s,1H),8.17(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,1H),7.31(d,J=2.1 Hz,1H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),4.28(s,1H),3.99(s,3H),3.03(d,J=6.7 Hz,2H),2.89(s,6H),2.83(d,J=4.7 Hz,1H),2.38(d,J=12.1 Hz,2H),2.09-1.89(m,4H),1.79-1.58(m,J=24.6,11.7Hz,2H),1.38-1.09(m,7H);ESI MS m/z 508[C29H34ClN3O3+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.38 min.
實施例332
{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[4-(嗎啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(嗎啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.065 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(34 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(20.3 mg,62%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.29(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.71(d,J=2.3 Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),3.74-3.71(m,3H),3.53(d,J=12.7 Hz,2H),3.34(s,3H),3.26-3.15(m,2H),2.59-2.46(m,4H),2.38(d,J=6.7 Hz,2H),1.98(d,J=12.9 Hz,3H),1.66-1.52(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.27-1.20(m,2H);ESI MS m/z 506[C29H32ClN3O3+H]+;HPLC 98.0%(AUC),t R=10.44 min.
實施例334
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(嗎啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(嗎啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.065 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(42 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(20 mg,57%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ8.73(s,1H),8.33(d,J=1.7 Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),4.00(s,3H),3.75-3.68(m,4H),3.55(d,J=12.7 Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.61-2.41(m,5H),2.36(d,J=6.9 Hz,2H),2.07-1.90(m,3H),1.68-1.54(m,2H),1.37-1.27(m,2H),1.26-1.20(m,2H);ESI MS m/z 536[C30H34ClN3O4+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.57 min.
實施例339
-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯胺基}喹啉-3-基]環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(38 mg,0.090 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.133 mmol)反應以獲得所望產物(39 mg,86%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.95(s,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),7.25(d,J=8.3 Hz,2H),6.98(d,J=1.9 Hz,1H),6.81(d,J=2.0 Hz,1H),4.27(s,2H),3.87(s,3H),2.98-2.85(m,1H),2.78(s,6H),1.23-1.00(m,4H);ESI MS m/z 502[C29H28ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.69 min.
實施例345
環丙基[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯胺基}喹啉-3-基]甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯胺基}喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(44 mg,0.104 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(45 mg,0.156 mmol)反應以獲得所望產物(38 mg,73%)黃色固體: 1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ 9.26(s,1H),7.99(d,J=10.0 Hz,2H),7.94(s,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(s,J=9.9 Hz,3H),7.25(s,1H),4.32(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.82(s,6H),1.17-1.01(m,4H);ESI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 94.4%(AUC),t R=11.19 min.
實施例342
{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(24 mg,0.054 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(26 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(22 mg,83%)棕色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 9.14(s,1H),8.34(s,1H),8.01(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.70(d,J=2.2 Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),4.18(s,1H),3.24(s,4H),3.07(s,1H),2.90-2.78(m,1H),2.34(d,J=14.5 Hz,4H),2.02(s,4H),1.73-1.51(m,4H),1.26-1.15(m,2H),1.15-1.02(m,2H);ESI MS m/z 490[C29H32ClN3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.90 min.
實施例343
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(25 mg,0.150 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(20 mg,67%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 9.14(s,1H),8.34(d,J=1.9 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.29(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(d,J=2.0 Hz,1H),4.15(t,J=10.6 Hz,1H),3.99(s,3H),3.16(s,4H),2.94(s,1H),2.89-2.79(m,1H),2.38(d,J=12.5 Hz,2H),2.28(d,J=11.9 Hz,2H),1.99(s,4H),1.70-1.50(m,4H),1.23-1.17(m,2H),1.13-1.06(m,2H);ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.99 min.
實施例349
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.066 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,67%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.77(s,1H),8.28(d,J=1.3 Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2 Hz,1H),3.55(d,J=13.1 Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.93-2.47(m,10H),2.39(s,3H),2.12(d,J=10.8 Hz,2H),1.96-1.82(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,2H);ESI MS m/z 523[C29H32ClFN4O2+H]+;HPLC>99%(AUC),tR=10.14 min.
實施例350
{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(30 mg,0.065 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(26 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(19mg ,57%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.76(s,1H),8.28(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.71(d,J=2.3 Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),3.55(d,J=12.8 Hz,2H),3.34(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.81-2.50(m,8H),2.35(s,3H),2.12(d,J=10.6 Hz,2H),1.92-1.81(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,2H);ESI MS m /z 505[C29H33ClN4O4+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.01min.
實施例351
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(102 mg,0.225 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(42 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(16.8 mg,48%)橙棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.76(2,1H),8.30(d,J=1.4 Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.26(d,J=2.0 Hz,1H),4.00(s,3H),3.57(d,J=12.9 Hz,2H),3.34(s,3H),3.24-3.16(m,2H),2.79-2.52(m,7H),2.36(s,3H),2.11(d,J=11.3 Hz,2H),1.96-1.83(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.26-1.19(m,2H);ESI MS m/z 535[C30H35ClN4O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.13 min.
實施例108
5-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-3-異丁醯基喹啉-6-基}2-氰吡啶
依照一般程序A-1，使反式-4-[6-(6-氰基吡啶-3-基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(47.7 mg,0.093 mmol)與6 N鹽酸(3 mL)反應以獲得所望產物(20.8 mg,54%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.13-9.11(m,1H),9.06(s,1H),8.55(d,J=1.8 Hz,1H),8.39(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),8.19(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),8.04(d,J=3.8 Hz,1H),8.02(d,J=4.4 Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.40(d,J=12.7 Hz,2H),2.19(d,J=12.1 Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J=6.8 Hz,6H);ESI MS m/z 414[C25H27N5O+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=7.96 min.
實施例205
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(56 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(28 mg,61%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.96(s,1H),8.31(d,J=1.8 Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39(dd,J=11.8,2.3 Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),3.82-3.69(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.39(d,J=12.7 Hz,2H),2.19(d,J=12.0 Hz,2H),1.71(q,J=10.5 Hz,2H),1.62-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8 Hz,6H),ESI MS m/z 456[C25H27ClFN3O2+H]+;HPLC 98.1%(AUC),t R=10.69 min.
實施例214
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(64 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(10.8 mg,36%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.97(s,1H),8.32(d,J=1.8 Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.28(dd,J=7.8,1.9 Hz,2H),4.26-4.15(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.38(d,J=12.6 Hz,2H),2.18(d,J=11.7 Hz,2H),1.69(q,J=10.4 Hz,2H),1.61-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8 Hz,6H);ESI MS m/s 440[C25H27F2N3O2+H]+;HPLC 95.0%(AUC),t R=10.50 min.
實施例219
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(39 mg,0.072 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(15.4 mg,41%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.05(s,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J=8.8 Hz,1H),7.95(d,J=8.7 Hz,1H),7.72(d,J=2.3 Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),4.31(s,1H),3.80-3.72(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.44(d,J=12.7 Hz,2H),2.22(d,J=10.6 Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J=6.8 Hz,6H);ESI MS m/z 438[C25H28ClN3O2+H]+;HPLC 96.5%(AUC),t R=9.19 min.
實施例225(a)
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(60 mg,0.100 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(20.3 mg,43%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.98(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.67(s,2H),4.18(s,1H),3.80-3.70(m,1H),2.96(s,1H),2.40(d,J=11.4 Hz,2H),2.20(d,J=12.2 Hz,2H),1.73(q,J=11.1 Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8 Hz,6H);ESI MS m/z 472[C25H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.95 min.
實施例225(b)
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮　二鹽酸鹽
對於1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(3.0 g,6.4 mmol)於THF(50 mL)之懸浮液，加入3 M HCl(30 mL)，並將反應混合物於60℃加熱2 h。將該反應混合物冷卻，並過濾沉澱物以獲得所望產物(4.7 g,92%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.18(bs,1H),8.49(bs,1H),8.27(d,J=8.8 Hz,1H),7.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.75(bs,2H),4.54(bs,1H),3.80-3.69(m,1H),2.52(bs,2H),2.29-2.22(m,2H),1.94-1.81(m,2H),,1.75-1.62(m,2H),1.24(d,J=6.8 Hz,6H);ESI MS m/z 472[C25H27Cl2N3O2+H]+
實施例318
1-{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(30 mg,0.068 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(17 mg,0.100 mmol)反應以獲得所望產物(18.9 mg,56%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.28(d,J=1.2 Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),3.54-3.41(m,3H),3.23-3.11(m,6H),3.03(d,J=6.8 Hz,2H),2.11-1.93(m,7H),1.74-1.62(m,2H),1.26(d,J=6.9 Hz,6H);ESI MS m/z 492[C29H34ClN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.93 min.
實施例323
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(30 mg,0.068 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(27 mg,0.102 mmol)反應以獲得所望產物(27.4 mg,79%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.27(d,J=1.8 Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.44(dd,J=11.6,2.2 Hz,1H),3.54-3.42(m,3H),3.38-3.33(m,4H),3.21-3.11(m,4H),2.15-2.06(m,5H),1.99(d,J=11.0 Hz,2H),1.75-1.64(m,2H),1.26(d,J=6.9 Hz,6H);ESI MS m/z 510[C29H33ClFN3O2+H]+;HPLC 97.7%(AUC),t R=11.07 min.
實施例240
2-氯-4-{4-[4-(二乙胺基)環己胺基]-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基}-6-甲氧基酚二鹽酸鹽
依照一般程序D，使N1-[6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-基]-N 4,N 4-二乙基環己烷-1,4-二胺(40 mg,0.088 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.176 mmol)反應，以1M HCl處理後，獲得所望產物(24.5 mg,50%)橙棕色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6+D2O)δ8.91(d,J=8.0 Hz,1H),8.44-8.32(m,2H),8.08(d,J=8.5 Hz,1H),7.48-7.27(m,2H),3.98-3.95(m,3H),3.46(d,J=11.4 Hz,5H),3.28-3.03(m,5H),2.38(s,2H),2.27(d,J=13.0 Hz,1H),2.15(s,1H),2.10-1.96(m,2H),1.90-1.69(m,3H),1.33-1.23(m,6H);ESI MS m/z 532[C27H34ClN3O4S+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.49 min.
實施例245
2-氯-4-[4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基]-6-甲氧基酚
依照一般程序D，使1-{1-[6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺(35 mg,0.079 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(22.6 mg,55%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.22(s,1H),8.41(s,1H),8.20-8.15(m,2H),7.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.1 Hz,1H),4.00(s,3H),3.71(t,J=11.8 Hz,2H),3.56(d,J=11.9 Hz,2H),3.49-3.42(m,3H),2.96(s,1H),2.64(s,6H),2.10-1.90(m,3H),1.82-1.63(m,2H),1.26(d,J=6.7 Hz,3H);ESI MS m/z 518[C26H32ClN3O4S+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.97 min.
實施例246
2-氯-4-[4-{4-[1-(二甲胺基)乙基]哌啶-1-基}-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基]酚
依照一般程序D，使1-{1-[6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺(35 mg,0.079 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(26 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(9.4 mg,24%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.39(d,J=1.5 Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),7.74(d,J=2.2 Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),3.81-3.70(m,2H),3.55(s,2H),3.45(s,3H),3.28-3.22(m,1H),2.84(s,6H),2.14(d,J=7.9 Hz,1H),1.95(d,J=11.0 Hz,2H),1.87-1.68(m,2H),1.38(d,J=6.7 Hz,3H);ESI MS m/z 488[C25H30ClN3O3S+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=10.84 min.
實施例256
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(46 mg,0.085 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(19.4 mg,51%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6+D2O) δ 8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J=8.9 Hz,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.63(s,2H),4.09(s,1H),3.20-3.11(m,1H),2.68(s,3H),2.26(d,J=12.7 Hz,2H),2.08(d,J=10.1 Hz,2H),1.69-1.58(m,2H),1.57-1.46(m,2H);ESI MS m/z 444[C23H23Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.70 min.
實施例258
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-乙醯基-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(30 mg,0.059 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(14.2 mg,59%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.98(s,1H),8.35(d,J=1.9 Hz,1H),8.07-8.00(m,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,1.6 Hz,2H),4.29(s,1H),3.23(s,1H),2.71(s,3H),2.41(d,J=12.2 Hz,2H),2.19(d,J=12.1 Hz,2H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,2H);ESI MS m/z 412[C23H23F2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=8.13 min.
實施例259
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(35 mg,0.065 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(13.6 mg,48%)橙色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.95(s,1H),8.32(d,J=1.8 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.27(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(d,J=2.0 Hz,1H),4.23(t,J=11.1 Hz,1H),3.99(s,3H),3.24-3.16(m,1H),2.70(s,J=6.3 Hz,3H),2.41(d,J=12.4 Hz,2H),2.18(d,J=12.1 Hz,2H),1.80-1.66(m,2H),1.61-1.50(m,2H);ESI MS m/z 440[C24H26ClN3O3+H]+;HPLC 97.6%(AUC),t R=8.45 min.
實施例303
1-{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮(42 mg,0.100 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(57 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(21.5 mg,43%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.32(d,J=1.8 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.29(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(d,J=2.1 Hz,1H),4.26(s,1H),3.99(s,3H),3.08(q,J=7.2 Hz,4H),2.69(s,3H),2.44(s,2H),2.14(s,2H),1.79-1.64(m,4H),1.29(t,J=7.2 Hz,6H);ESI MS m/z 496[C28H34ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.50 min.
實施例335
1-{6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(二乙胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮(30 mg,0.072 mmol)與3-氯-4-羥基苯基有機硼酸(34 mg,0.200 mmol)反應以獲得所望產物(19.7 mg,59%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.95(s,1H),8.34(d,J=1.8 Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.91(d,J=8.7 Hz,1H),7.71(d,J=2.3 Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),4.31(s,1H),3.52-3.43(m,1H),3.22(q,J=7.2 Hz,4H),2.70(s,3H),2.46(d,J=12.3 Hz,2H),2.20(d,J=11.9 Hz,2H),1.88-1.65(m,4H),1.41-1.30(m,6H);ESI MS m/z 466[C27H32ClN3O2+H]+;HPLC 97.7%(AUC),t R=10.44 min.
實施例305
1-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基]乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-{4-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)乙酮(17.7 mg,0.045 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(28 mg,0.100 mmol)反應以獲得所望產物(10.4 mg,49%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.32(d,J=1.3 Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.31(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.1 Hz,1H),4.00(s,3H),3.48(d,J=12.5 Hz,2H),3.16(t,J=11.5 Hz,2H),2.68(s,3H),2.43(d,J=6.6 Hz,2H),2.36(s,6H),2.01-1.85(m,3H),1.67-1.54(m,2H);ESI MS m/z 468[C26H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.12 min.
實施例321
1-{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮(30 mg,0.072 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(25.4 mg,71%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.80(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,2H),7.30(d,J=2.1 Hz,1H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),3.99(s,3H),3.49(d,J=12.9 Hz,2H),3.24-3.12(m,6H),3.02(d,J=5.5 Hz,2H),2.70(s,3H),2.13-1.96(m,7H),1.77-1.62(m,2H);ESI MS m/z 494[C28H32ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.45 min.
實施例336
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮(30 mg,0.072 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(19.4 mg,56%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.81(s,1H),8.26(d,J=1.8 Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.44(dd,J=11.6,2.2 Hz,1H),3.48(d,J=12.6 Hz,2H),3.38-3.33(m,4H),3.23-3.13(m,4H),2.71(s,3H),2.16-2.06(m,5H),2.00(d,J=11.1 Hz,2H),1.78-1.65(m,2H);ESI MS m/z 482[C27H29ClN3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.36 min.
實施例267
1-{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮二鹽酸鹽
依照一般程序D，使反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-(3-甲基丁醯基)喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(36 mg,0.061 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(10.4 mg,35%)白色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J=8.7 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.74(s,2H),4.56(s,1H),3.27(s,1H),3.03(d,J=6.8 Hz,2H),2.51(s,2H),2.36-2.21(m,3H),1.96-1.83(m,2H),1.67(d,J=12.5 Hz,2H),1.05(d,J=6.6 Hz,6H);ESI MS m/z 486[C26H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.2%(AUC),t R=10.02 min.
實施例348
1-{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮
依照一般程序D，使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(13 mg,0.030 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(21 mg,0.075 mmol)反應以獲得所望產物(8.8 mg,58%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.35(d,J=1.8 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.29(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(d,J=2.1 Hz,1H),4.24(t,J=10.8 Hz,1H),3.99(s,3H),2.94(d,J=7.0 Hz,2H),2.82(s,1H),2.53(s,6H),2.42(d,J=12.0 Hz,2H),2.33-2.21(m,1H),2.14(d,J=12.0 Hz,2H),1.72-1.53(m,4H),1.03(d,J=6.7 Hz,6H);ESI MS m/z 510[C29H36ClN3O3+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=11.38 min.
實施例284
{4-[反式-4-胺基環己胺基]-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)-7-氟喹啉-4-胺基]環己胺甲酸第三丁酯(53 mg,0.091 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(30 mg,48%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.65(d,J=11.2 Hz,1H),7.21(d,J=10.6 Hz,2H),4.20(s,1H),3.95(s,3H),2.84(s,1H),2.39(d,J=12.4 Hz,2H),2.18(d,J=11.5 Hz,2H),1.83-1.64(m,2H),1.62-1.43(m,2H),1.31-1.09(m,4H)；ESI MS m/z 484[C26H27ClFN3O3+H]+;HPLC 98.1%(AUC),t R=8.84 min.
實施例294
環丙基{6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]-7-氟喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(43 mg,0.099 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.149 mmol)反應以獲得所望產物(14 mg,29%)淡黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.37(d,J=7.8 Hz,1H),7.68(d,J=11.1 Hz,1H),7.33(d,J=7.8 Hz,2H),4.31(s,1H),3.47-3.35(m,1H),3.27(s,J=6.8 Hz,1H),2.88(s,5H),2.87-2.75(m,1H),2.43(s,2H),2.26(s,2H),1.88-1.64(m,4H),1.35-1.13(m,4H),ESI MS m/z 484[C27H28F3N3O2+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=8.83 min.
實施例295
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]-7-氟喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(38 mg,0.087 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(35 mg,0.131 mmol)反應以獲得所望產物(39 mg,90%)綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.29(d,J=8.1 Hz,1H),7.60(d,J=11.8 Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(dt,J=11.6,2.0 Hz,1H),4.18(s,1H),2.86(s,6H),2.85-2.78(m,1H),2.42(s,2H),2.19(s,2H),1.76-1.62(m,4H),1.22-1.07(m,5H);ESI MS m/z 500[C27H28ClF2N3O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=9.21 min.
實施例356
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}喹啉-3-基](環丙基)甲酮
依照一般程序F，使[4-氯-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮(18 mg,0.046 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(20 mg,0.067 mmol)反應以獲得所望產物(10 mg,45%)淡棕黃色固體: 1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 6) δ 8.99(s,1H),8.26-8.10(m,2H),7.75(d,J=7.6 Hz,3H),7.62(d,J=8.1 Hz,2H),7.08(dd,J=14.8,2.0 Hz,2H),4.41(s,2H),3.91(s,J=10.1 Hz,3H),2.89(s,6H),2.11-2.00(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.83-0.73(m,2H);ESI MS m/z 487[C29H27ClN2O3+H]+;HPLC 96.5%(AUC),t R=12.01 min.
實施例715
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.30 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(95 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(53 mg,35%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 10.50(d,J=8.0 Hz,1H),8.96(s,1H),8.31(d,J=2.1 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.72(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.13(q,J=7.2 Hz,2H),2.23-2.15(m,2H),2.18(s,6H),2.15-2.10(m,1H),1.88(d,J=12.9 Hz,2H),1.61-1.43(m,3H),1.17-1.01(m,5H).ESI MS m/z 500[C27H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.70 min.
實施例716
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮二鹽酸鹽
對於1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(3.75 g,7.49 mmol)溶於甲醇(150 mL)與二氯甲烷(150 mL)之溶液，加入HCl(1.25 M於甲醇,30 mL,37.5 mmol)。將該溶液攪拌5 min，然後於減壓下濃縮。將獲得的固體以二氯甲烷(25 mL)磨碎，然後於真空下於85℃乾燥以獲得所望產物(4.1 g,95%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.12(br s,1H),8.47(br s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.51(br s,1H),3.18(q,J=7.2 Hz,2H),3.09(d,J=6.5 Hz,2H),2.93(s,6H),2.45(d,J=12.3 Hz,2H),2.11-2.02(m,3H),1.88-1.76(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.24(t,J=7.1 Hz,3H). APCI MS m/z 500[C27H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.99 min.
實施例714
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.30 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(90 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(41 mg,28%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 10.46(d,J=8.0 Hz,1H),8.96(s,1H),8.33(d,J=2.2 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.86(d,J=8.7 Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),4.13-4.07(m,1H),3.13(q,J=7.2 Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.13(s,6H),1.87(d,J=12.9 Hz,2H),1.57-1.42(m,3H),1.16-0.99(m,5H). ESI MS m/z 484[C27H31ClFN3O2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=8.36 min.
實施例754
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲胺基)環己-基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.31 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(98 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(74 mg,49%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.58(d,J=7.9 Hz,1H),8.96(s,1H),8.30(d,J=2.1 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.84(d,J=8.7 Hz,1H),7.771(s,2H),4.19-4.15(br s,1H),3.13(q,J=7.2 Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),2.32(s,6H),2.26-2.22(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.14(t,J=7.2 Hz,3H). APCI MS m/z 486[C26H29Cl2N3O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=8.28 min.
實施例757
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.31 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(93 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(81 mg,56%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 10.56(d,J=8.0 Hz,1H),8.97(s,1H),8.34(d,J=2.1 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),4.18-4.12(m,1H),3.13(q,J=7.2 Hz,2H),2.39-2.32(m,1H),2.27-2.19(m,8H),1.93-1.86(m,2H),1.56-1.39(m,4H),1.12(t,J=7.2 Hz,3H). ESI MS m/z 470[C26H29ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=7.97 min.
實施例771
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.30 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(96 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(113 mg,76%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 11.98(s,1H),9.01(s,1H),8.09-7.88(m,3H),7.36(s,2H),7.33-7.28(m,2H),7.17-7.08(m,2H),3.47(s,2H),3.08(q,J=7.1 Hz,2H),2.16(s,6H),0.98(t,J=7.1 Hz,3H)
實施例770
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125 mg,0.30 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(91 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(89 mg,62%)黃色固體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.02(s,1H),8.09-7.88(m,3H),7.35-7.18(m,4H),7.16-7.09(m,2H),3.42(s,2H),3.09(q,J=7.1 Hz,2H),2.14(s,6H),0.98(t,J=7.1 Hz,3H). APCI MS m/z 478[C27H25ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=8.10 min.
實施例939
1-(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序A1，使(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(4.5 g,8.3 mmol)與3N HCl溶液反應，以獲得所望產物(3.6 g,99%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,D2O) δ 8.93(s,1H),7.89(d,J=8.6 Hz,1H),7.76(d,J=8.7 Hz,1H),7.64(s,1H),7.06(s,2H),4.08(m,1H),3.31(t,J=12.0 Hz,1H),2.18(d,J=12.0 Hz,4H),1.80(q,J=12.1 Hz,2H),1.50(q,J=12.1 Hz,2H);APCI MS m/z 444[C23H23Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=6.93 min.
實施例264
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-((1R,4R)-4-(二甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(5.0 g,12 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(3.9 g,14.4 mmol)反應以獲得所望產物(3.0 g,52%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 9.84(s,1H),9.06(s,1H),8.38(s,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.86(d,J=8.8 Hz,1H),7.61(m,2H),3.99(m,1H),2.90(dt,J=8.0,3.0 Hz,1H),2.35(m,1H),2.23(s,5H),2.16(d,J=12.6 Hz,4H),1.89(d,J=11.2 Hz,2H),1.43(dt,J=22.4,12.6 Hz,4H),1.06(m,4H);ESI MS m/z 482[C27H29ClFN3O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=4.85 min.
實施例936
(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
將((1R,4R)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(5.1 g,9.2 mmol)以HCl溶於二烷(275 mL,4 N)之溶液處理。將該混合物於常溫攪拌8 h，產生灰白色沉澱。將該沉澱物以真空過濾收集，並以於甲醇溶液中的二氯甲烷滴定，以獲得所望產物(3.01 g,62%)灰白色固體：1H NMR(300 MHz,D2O) δ 9.03(s,1H),7.90(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.12(d,J=11.7 Hz,1H),7.05(s,1H),4.04(s,1H),3.27(t,J=12.0 Hz,1H),2.62(p,J=6.1 Hz,1H),2.14(d,J=1I.9 Hz,4H),1.71(q,J=12.3 Hz,2H),1.47(q,J=12.1 Hz,2H),1.20(m,4H);APCI MS m/z 454[C25H25ClFN3O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=10.64 min.
實施例942
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序F，使1-(6-溴-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮(2.0 g,5.09 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(2.2 g,7.6 mmol)反應，以獲得該游離鹼。將該精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,40 mL)，對於該懸浮液通入HBr氣體直到形成溶液。將該溶液濃縮至乾，將獲得的固體以二乙醚磨碎。過濾該混合物，以二乙醚洗滌，並乾燥，以獲得所望產物(3.0 g,兩步驟94%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 11.93(s,1H),10.59(s,1H),9.81(s,1H),9.24(s,1H),8.37(m,2H),8.11(d,J=8.8 Hz,1H),7.66(d,J=8.5 Hz,2H),7.56(s,2H),7.51(d,J=8.5 Hz,2H),4.39(d,J=4.0 Hz,2H),2.74(d,J=4.0 Hz,6H),2.54(s,3H)APCI MS m/z 480[C26H23Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=4.79 min.
實施例941
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序F，使(6-溴-4-((1R,4R)-4-(二甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(3.7 g,8.9 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(3.8 g,13.3 mmol)反應以獲得該游離鹼。將該精製過的產物懸浮於二氯甲烷/甲醇(1:1,40 mL)，對於該懸浮液通入HBr氣體直到形成溶液。將該溶液濃縮至乾，並將獲得的固體以二乙醚磨碎。過濾該混合物，以二乙醚洗滌，並乾燥以獲得所望產物(3.1 g,兩步驟53%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.76(s,2H),4.60(s,1H),3.52(s,1H),2.93(s,6H),2.86(m,1H),2.52(s,2H),2.34(s,2H),1.89(m,4H),1.26(m,3H);APCI MS m/z 498[C27H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=5.08 min.
實施例420
2,6-二氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基)酚
依照一般程序F，使6-溴-N-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺(5.6 mg,13 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(4.4 g,15 mmol)反應，以獲得所望產物(5.3 g,77%)棕褐色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD) δ 8.76(s,1H),8.26(d,J=1.8 Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.64(s,2H),4.15(tt,J=11.4,3.9 Hz,1H),3.23(s,3H),2.98(d,J=6.6 Hz,2H),2.85(s,6H),2.35(d,J=12.6 Hz,2H),1.95(m,3H),1.66(q,J=12.5 Hz,2H),1.25(q,J=12.5 Hz,2H);ESI MS m/z 522[C25H29Cl2N3O3S+H]+;HPLC 99.8%(AUC),t R=5.61 min.
實施例937
1-(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
將(1r,4r)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-基-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(5.1 g,9.2 mmol)以HCl溶於二烷(75 mL,4 N)之溶液處理。將該混合物於常溫攪拌20 h，產生灰白色沉澱。將該沉澱物以真空過濾收集，並藉由以甲醇溶液中的二氯甲烷滴定精製，以獲得所望產物(4.7 g,%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,D2O) δ 9.00(s,1H),7.97(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.18(dd,J=11.6,2.3 Hz,1H),7.13(s,1H),4.19(s,1H),3.62(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H),3.34(tt,J=11.7,3.9 Hz,1H),2.22(m,4H),1.78(q,J=12.4 Hz,2H),1.54(q,J=12.4 Hz,2H),1.21(d,J=6.7 Hz,6H);APCI MS m/z 456[C25H27ClFN3O2+H]+;HPLC 99.3%(AUC),t R=5.38 min.
實施例938
1-(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
將(1R,4R)-4-(6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(8 g,15 mmol)以HCl溶於二烷(125 mL,4 N)之溶液處理。將該混合物於常溫攪拌16 h，產生灰白色沉澱。將該沉澱物以真空過濾收集，並以甲醇溶液中的二氯甲烷滴定精製，以獲得所望產物(6.2 g,81%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,D2O)δ8.96(s,1H),7.90(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.86(d,J=2.0 Hz,1H),7.74(d,J=8.7 Hz,1H),6.96(d,J=9.2 Hz,2H),4.14(s,1H),3.58(dt,J=13.6,6.8 Hz,1H),3.33(tt,J=11.6,3.8 Hz,1H),2.20(m,4H),1.76(q,J=12.8,2H),1.52(q,J=12.8,Hz,2H),1.20(d,J=6.7 Hz,6H)；APCI MS m/z 440[C25H27F2N3O2+H]+;HPLC 99.7%(AUC),t R=7.52 min.
實施例940
1-(4-((1R,4R)-4-胺基環己胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序A，將(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺甲酸第三丁酯(6.2 g,11.5 mmol)以3N HCl溶液處理，以獲得所望產物(5.6 g,95%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.31(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.27(d,J=2.1 Hz,1H),4.52(s,1H),4.00(s,3H),2.75(s,3H),2.52(d,J=12.6 Hz,2H),2.25(d,J=12.6 Hz,2H),1.88(q,J=12.5 Hz,2H),1.64(q,J=12.5 Hz,2H);APCI MS m/z 440[C24H26ClN3O3+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=5.45 min.
實施例425
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(哌-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使4-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(8,4 g,15 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(5.0 g,18 mmol)反應，以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(3.9 g,兩步驟53%)黃/橙色固體: 1H NMR(300 MHz,MeOD) δ 9.26(s,1H),8.07(d,J=2.8 Hz,1H),7.89(s,2H),7.75(s,1H),7.47(dd,J=9.0,2.8 Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J=9.0 Hz,1H),6.84(dd,J=12.2,2.4 Hz,1H),3.72(t,J=5.2 Hz,5H),3.12(t,J=5.2 Hz,5H),2.92(m,1H),1.22(m,2H),1.12(m,2H);ESI MS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=8.67 min.
實施例374
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
(50 mg,0.13 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(84 mg,0.29 mmol)反應以獲得所望產物(42.9 mg,71%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.13(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.74(d,J=1.6 Hz,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),7.11(s,2H),3.83(s,2H),2.78(s,3H),2.41(s,6H). ESI MS m/z 480[C26H23Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=10.60 min.
實施例379
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(32 mg,0.079 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(51 mg,0.176 mmol)反應以獲得所望產物(24.5 mg,64%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 8.93(s,1H),8.34(d,J=2.0 Hz,2H),7.99(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.62(s,2H),4.27-4.20(m,1H),2.80-2.74(d,J=6.9 Hz,2H),2.71-2.63(m,9H),2.37(d,J=12.8 Hz,2H),1.99(d,J=13.2 Hz,2H),1.89-1.85(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.33-1.21(m,2H). ESI MS m/z 486[C26H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.9%(AUC),t R=10.81 min.
實施例379
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(32 mg,0.079 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(32 mg,0.118 mmol)反應以獲得所望產物(24.0 mg,65%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.33(d,J=1.9 Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.87(d,J=8.7 Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J=11.8Hz,1H),4.27-4.18(m,H),2.69(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.52(s,6H),2.34(d,J=12.7 Hz,2H),1.99(d,J=13.2 Hz,2H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.28-1.17(m,2H). ESI MS m/z 470[C26H29ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.56 min.
實施例400
2,6-二氯-4-(4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基)酚
依照一般程序D，使6-溴-N-(4-((二甲胺基)甲基)苯基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺(43 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(53 mg,0.183 mmol)反應以獲得所望產物(31.7 mg,61%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.00(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.74(s,3H),7.46-7.38(m,2H),7.21(d,J=8.0 Hz,2H),7.13(s,2H),3.86(s,2H),3.27(s,3H),2.45(s,6H). ESI MS m/z 516[C25H23Cl2N3O2S+H]+;HPLC 94.5%(AUC),t R=11.57 min.
實施例415
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(42.4 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38.4 mg,0.133 mmol)反應以獲得所望產物(28.4 mg,56%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.17(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.77(s,1H),7.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.32(d,J=8.4 Hz,2H),7.20(s,2H),4.41 (s,2H),3.27(br s,4H),2.78(s,3H),2.07(br s,4H). ESI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 95.1%(AUC),t R=10.81 min.
實施例447
6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-甲腈
依照一般程序D，使6-溴-4-((反式-4-(二甲胺基)環己基)胺基)喹啉-3-甲腈(28 mg,0.075 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(32 mg,0.113 mmol)反應以獲得所望產物(11.9 mg,35%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 8.46-8.40(m,2H),8.02(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.86(d,J=8.7 Hz,1H),7.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.29(d,J=2.0 Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),3.99(s,3H),2.50-2.39(m,1H),2.35(s,6H),2.29(d,J=11.8 Hz,2H),2.06(d,J=12.0 Hz,2H),1.73-1.61(m,2H),1.59-1.47(m,2H). ESI MS m/z 451[C25H27ClN4O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.61 min.
實施例1000
4-(5-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使4-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(54 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(66 mg,>99%)黃棕色固體。ESI MS m/z 635[C32H32Cl2N6O4+H]+
實施例497
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((2-(哌-1-基)嘧啶-5-基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-(5-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(0.10 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(7.4 mg,兩步驟14%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.24(s,1H),8.30(s,2H),7.93(d,J=1.3 Hz,2H),7.83(d,J=1.3 Hz,1H),7.21(s,2H),3.98(t,J=5.2 Hz,4H),3.06(t,J=5.2 Hz,4H),2.94-2.86(m,1H),1.24-1.08(m,4H). ESI MS m/z 535[C27H24Cl2N6O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=11.54 min.
實施例496
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((2-(哌-1-基)嘧啶-5-基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
對於4-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(54 mg,0.10 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,400 microL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，將容器密封。然後將該混合物以微波照射於140 ℃加熱30 min。使該溶液冷卻至室溫，然後直接實施管柱層析(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)。將獲得的殘渣溶於THF(3 mL)與TFA(2 mL)，於65 ℃加熱16小時。然後將該混合物冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%甲醇/水，含0.05% TFA)。將殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(13.0m g,25%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.24(s,1H),8.30(s,2H),7.98-7.90(m,2H),7.84(s,1H),7.14-7.09(m,1H),6.93(dd,J=12.0,2.4 Hz,1H),3.96(t,J=5.2 Hz,4H),3.05(t,J=5.2 Hz,4H),2.94-2.85(m,1H),1.24-1.08(m,4H). ESI MS m/z 519[C27H24ClFN6O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.34 min.
實施例1165
4-(4-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,58%)黃棕色固體。ESI MS m/z 622[C32H33Cl2N5O4+H]+
實施例511
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-(4-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(36 mg,0.058 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(21.5 mg,41%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.48(br s,1H),8.22(d,J=9.2 Hz,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,2H),7.69(s,1H),7.39(br s,2H),4.68-4.58(m,1H),3.57(dt,J=13.2,3.8 Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),2.88(br s,1H),2.36-2.25(m,4H),1.41-1.10(m,4H). ESI MS m/z 522[C27H25Cl2N5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.75 min.
實施例1166
(反式-4-((6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(反式-4-((6-溴-3-異丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(77 mg,>99%)黏稠棕色油。ESI MS m/z 568[C31H38ClN3O5+H]+
實施例502
1-(4-((反式-4-胺基環己基)胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序A-2，使(反式-4-((6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-異丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(0.10 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(16.6 mg,兩步驟35%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.34(d,J=2.1 Hz,2H),8.03(dd,J=8.6,2.1 Hz,1H),7.90(d,J=8.6 Hz,1H),7.28(d,J=2.2 Hz,1H),7.20(d,J=2.2 Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.81-3.71(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.38-2.32(d,J=12.6 Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.73-1.61(q,J=12.5 Hz,2H),1.50-1.38(m,2H),1.24(d,J=6.7 Hz,6H). ESI MS m/z 468[C26H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.34 min.
實施例1167
4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(60 mg,99%)黃棕色固體。ESI MS m/z 606[C32H33ClFN5O4+H]+
實施例520
4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序A-2，使4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(60 mg,0.099 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(25.2 mg,50%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 10.94(s,1H),9.09(s,1H),8.16(d,J=2.1 Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,2.1 Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J=12.1 Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),3.12(d,J=12.6 Hz,2H),2.92-2.83(m,1H),2.70(t,J=12.3 Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.02-0.95(m,4H). ESI MS m/z 506[C27H25ClFN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.41 min.
實施例1168
4-(4-((6-(3-氯-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序D，使4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54 mg,0.10 mmol)與(3-氯-4-羥基苯基)有機硼酸(34 mg,0.20 mmol)反應以獲得所望產物(62 mg,>99%)黃棕色固體。ESI MS m/z 588[C32H34ClN5O4+H]+
實施例519
ALB 150143
(6-(3-氯-4-羥基苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)
喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-(4-((6-(3-氯-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.10 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(27 mg,兩步驟55%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),9.12(s,1H),8.18(d,J=2.2 Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.45(d,J=2.3 Hz,1H),7.41(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.01(d,J=8.5 Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.06-2.99(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.02-0.97(m,4H). ESI MS m/z 488[C27H26ClN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.30 min.
實施例1169
(反式-4-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(反式-4-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(46 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(38 mg,72%)淡棕色固體。ESI MS m/z 528[C28H31ClFN3O4+H]+
實施例527
1-(4-((反式-4-胺基環己基)胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
對於(反式-4-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(38 mg,0.072 mmol)於THF(3 mL)之懸浮液，加入水(2 mL)與6N HCl水溶液(2 mL)。將獲得的溶液於65℃加熱4小時。將反應混合物冷卻並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%甲醇/水，含0.05% TFA)。將該殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(18.1 mg,59%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.12(s,1H),8.47(s,1H),8.32-8.26(m,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(S,1H),7.52(d,J=11.5 Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),2.74(S,3H),2.51(d,J=12.3 Hz,2H),2.26(d,J=12.3 Hz,2H),1.87(q,J=12.5 Hz,2H),1.71-1.62(m,2H). ESI MS m/z 428[C23H23ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.43 min.
實施例1170
(反式-4-((3-丁醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(反式-4-((6-溴-3-丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(47 mg,0.16 mmol)反應以獲得所望產物(35.2 mg,61%)黃棕色固體。ESI MS m/z 572[C30H35Cl2N3O4+H]+
實施例535
1-(4-((反式-4-胺基環己基)胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
對於(反式-4-((3-丁醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(35.2 mg,0.061 mmol)於THF(3 mL)之懸浮液，加入水(2 mL)與6N HCl水溶液(2 mL)。將獲得的溶液於65℃加熱4小時。將反應混合物冷卻並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將該殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(3.7 mg,13%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.15(s,1H),8.46(s,1H),8.27(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(br s,1H),3.12(t,J=7.2 Hz,2H),2.52(s,2H),2.28(d,J=12.3 Hz,2H),1.95-1.75(m,4H),1.73-1.64(m,2H),1.06(t,J=7.4 Hz,3H).ESI MS m/z 472[C25H27Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.86 min.
實施例1171
(反式-4-((3-丁醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(反式-4-((6-溴-3-丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,64%)黃棕色固體。ESI MS m/z 556[C30H35ClFN3O4+H]+
實施例532
1-(4-((反式-4-胺基環己基)胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
對於(反式-4-((3-丁醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(36 mg,0.065 mmol)於THF(3 mL)之懸浮液，加入水(2 mL)與6N HCl水溶液(2 mL)。將獲得的溶液於65 ℃加熱4 h。將反應混合物冷卻並濃縮。將獲得的殘渣以二乙醚磨碎。將殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(21.1 mg,71%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ 9.15(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=11.4 Hz,1H),4.55(br s,1H),3.13(t,J=7.2 Hz,2H),2.53-2.49(m,2H),2.26(d,J=12.1 Hz,2H),1.94-1.74(m,4H),1.68-1.62(m,2H),1.06(t,J=7.4 Hz,3H). ESI MS m/z 456[C25H27ClFN3O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=10.83 min.
實施例1172
(反式-4-((3-丁醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(反式-4-((6-溴-3-丁醯基喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(49 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,63%)黃色固體。ESI MS m/z 568[C31H38ClN3O5+H]+
實施例529
1-(4-((反式-4-胺基環己基)胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
對於(反式-4-((3-丁醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(36 mg,0.063 mmol)於THF(3 mL)之懸浮液，加入水(2 mL)與6N HCl水溶液(2 mL)。將獲得的溶液於65℃加熱4 h。將該反應混合物冷卻並濃縮。將獲得的殘渣以二乙醚磨碎。將殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(22 mg,75%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 8.96(s,1H),8.34(d,J=2.0 Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),7.28(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=2.1 Hz,2H),4.24-4.18(m,1H),3.98(s,3H),3.11-3.00(m,3H),2.37(d,J=12.9 Hz,2H),2.10(d,J=12.2 Hz,2H),1.8L-1.74(m,J=7.4 Hz,2H),1.71-1.65(m,J=12.6 Hz,2H),1.49-1.43(m,2H),1.04(t,J=7.4 Hz,3H). ESI MS m/z 468[C26H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.17 min.
實施例530
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮(43 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(47 mg,0.16 mmol)反應以獲得所望產物(21.8 mg,43%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.73(d,J=1.8 Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.10(s,2H),3.80(s,2H),3.17(t,J=7.3 Hz,2H),2.39(s,6H),1.81(h,J=7.4 Hz,2H),1.05(t,J=7.4 Hz,3H).ESI MS m/z 508[C28H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 99%(AUC),t R=11.22 min.
實施例531
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮二鹽酸鹽
對於1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮(6.5 mg,0.0082 mmol)於甲醇(4 mL)之懸浮液，加入2N HCl於醚(2.0 mL,4 mmol)。將獲得的澄清黃色溶液濃縮，以獲得所望產物黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.35(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.85(d,J=1.9 Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.18(s,2H),4.48(s,2H),3.20(t,J=7.2 Hz,2H),2.88(s,6H),1.81(h,J=7.3 Hz,2H),1.07(t,J=7.4 Hz,3H). ESI MS m/z 508[C28H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 93.5%(AUC),t R=11.88 min.
實施例537
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((4-((二甲胺基)甲基)苯基)胺基)喹啉-3-基)丁-1-酮(43 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(30.9 mg,63%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.85(d,J=1.9 Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.08(dd,J=11.5,2.1 Hz,1H),6.95(s,J=2.1 Hz,1H),4.46(s,2H),3.19(t,J=7.2 Hz,2H),2.88(s,6H),1.81(h,J=7.4 Hz,2H),1.07(t,J=7.4 Hz,3H).　ESI MS m/z 492[C28H27ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.90 min.
實施例570
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(47 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.16 mmol)反應以獲得所望產物(33.9 mg,63%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,CDCl3) 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 10.78(br s,1H),9.24(s,1H),8.24(d,J=2.1 Hz,1H),8.03(d,J=8.7 Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.1 Hz,1H),7.44-7.39(d,J=2.0 Hz,1H),7.29(dd,J=11.1,2.0 Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),2.91-2.65(m,4H),2.51-2.27(m,5H),2.24-2.01(m,5H),1.65-1.50(m,3H),1.31-1.21(m,1H),1.13-1.04(m,4H). ESI MS m/z 540[C30H32ClF2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.95 min.
實施例571
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(47 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(25.7 mg,46%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ10.81(br s,1H),9.24(s,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J=8.7 Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.0 Hz,2H),7.54(s,2H),5.25-5.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),2.85-2.65(m,J=8.1,4.6 Hz,4H),2.50-2.28(m,5H),2.21-2.04(m,5H),1.65-1.50(m,3H),1.30-1.22(m,1H),1.14-1.04(m,4H). ESI MS m/z 556[C30H32Cl2FN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.19 min.
實施例587
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(46 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.16 mmol)反應以獲得所望產物(32 mg,61%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.28(s,1H),7.94(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.35(dd,J=11.9,2.4 Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.23-3.15(m,4H),2.92(d,J=6.8 Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.30(d,J=12.7 Hz,2H),2.06-1.97(m,6H),1.87-1.78(m,1H),1.56(q,J=12.4 Hz,2H),1.30-1.14(m,4H),1.13-1.05(m,2H). ESI MS m/z 522[C30H33ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.04 min.
實施例584
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
對於(6-溴-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(46 mg,0.10 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4mmol)。對該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80 ℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，然後直接實施管柱層析(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)。將獲得的殘渣溶於乙酸乙酯，以飽和重碳酸鈉溶液洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得所望產物(22.1 mg,41%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.09(s,1H),8.28(d,J=2.1 Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.84(d,J=8.7 Hz,1H),7.55(s,2H),4.19-4.10(m,1H),3.14-3.07(m,4H),2.89-2.78(m,3H),2.31(d,J=12.6 Hz,5H),2.04-1.97(m,4H),1.83-1.79(m,1H),1.57(q,J=12.3 Hz,4H),1.32-1.04(m,6H). ESI MS m/z 538[C30H33Cl2N3O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=11.29 min.
實施例598
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
對於(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(49 mg,0.10 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，並將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，然後直接實施管柱層析(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)。將該獲得的殘渣溶於乙酸乙酯，以飽和重碳酸鈉溶液洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，以獲得所望產物(30.6 mg,54%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.36(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.75-7.71(s,2H),4.53-4.49(br s,1H),4.19(d,J=18.9 Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.35(s,3H),3.28-3.26(m,1H),3.25-3.12(m,3H),2.84(br s,1H),2.45-2.29(m,3H),2.20-1.97(m,4H),1.80-1.73(m,2H),1.37-1.18(m,6H). ESI MS m/z 568[C31H35Cl2N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.42 min.
實施例627
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(49 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(34 mg,62%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.35(br s,1H),8.47(br s,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(br s,1H),7.51(d,J=11.4 Hz,1H),4.50(br s,1H),4.18(d,J=19.4 Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.36(s,3H),3.22-3.13(m,3H),2.84(s,1H),2.45-2.29(m,3H),2.22-2.05(m,4H),1.80-1.71(m,2H),1.35-1.19(m,6H). ESI MS m/z 552[C31H35ClFN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.30 min.
實施例600
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((反式-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(47 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(34 mg,61%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.34(d,J=2.0 Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.63(s,2H),4.59-4.54(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.16-3.10(m,2H),2.94(d,J=7.0 Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.33(d,J=12.9 Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),2.06-1.96(m,3H),1.84(br s,1H),1.59(q,J=12.2 Hz,2H),1.31-1.06(m,6H). ESI MS m/z 554[C30H33Cl2N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.11 min.
實施例631
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((反式-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(25 mg,0.053 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(27 mg,0.10 mmol)反應以獲得所望產物(17 mg,60%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.34(d,J=2.0 Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.7 Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J=11.8,1H),4.46-4.38(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.08-3.01(m,2H),2.93-2.78(m,3H),2.70-2.64(m,2H),2.331(d,J=12.9 Hz,2H),2.23-2.12(m,1H),2.01(t,J=13.6 Hz,2H),1.87-1.80(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.56(q,J=12.4 Hz,2H),1.27-1.05(m,6H). ESI MS m/z 538[C30H33ClFN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.78 min.
實施例634
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序M，使6-溴-4-((反式-4-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(46 mg,0.10 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(30.7 mg,57%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.10(s,1H),8.32(d,J=2.0 Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.87(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(s,2H),4.18-4.10(m,1H),3.73(t,J=5.7 Hz,2H),2.87-2.78(m,3H),2.63-2.56(m,2H),2.53(s,3H),2.30(d,J=12.6 Hz,2H),2.02(d,J=13.0 Hz,2H),1.79-1.75(m,1H),1.56(q,J=12.2 Hz,2H),1.30-1.15(m,4H),1.12-1.05(m,2H). ESI MS m/z 542[C29H33Cl2N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.14 min.
實施例632
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序M，使6-溴-4-((反式-4-(((2-羥基乙基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(40 mg,0.087 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(35 mg,0.13 mmol)反應以獲得所望產物(27 mg,59%)淡黃色固體。　1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.37(d,J=2.0 Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.89(d,J=8.8 Hz,2H),7.50(d,J=2.1 Hz,1H),7.41(dd,J=11.7,2.1 Hz,1H),4.17-4.13(m,1H),3.73(t,J=5.8 Hz,2H),2.87-2.80(m,3H),2.59(d,J=6.8 Hz,2H),2.53(s,3H),2.31(d,J=13.1 Hz,2H),2.01(d,J=13.1 Hz,2H),1.79-1.75(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.25-1.14(m,4H),1.13-1.05(m,2H). ESI MS m/z 526[C29H33ClFN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.80 min.
實施例685
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
對於(6-溴-4-((反式-4-((甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(42 mg,0.10 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)的懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和重碳酸鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%甲醇/水，含0.05% TFA)。將該殘渣以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N甲醇於氨)，以獲得所望產物(14.7 mg,29%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.74(s,2H),4.52(br s,1H),2.94(d,J=6.9 Hz,2H),2.83(br s,2H),2.73(s,3H),2.46-2.42(br s,2H),2.05(d,J=13.0 Hz,2H),1.88(br s,1H),1.77-1.68(m,2H),1.36-1.19(m,6H). ESI MS m/z 498[C27H29Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.08 min.
實施例652
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(35 mg,0.078 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(35 mg,0.12 mmol)反應以獲得所望產物(28.8 mg,70%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.31(d,J=2.0 Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.60(s,2H),4.20-4.12(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.77(s,2 H),2.66(s,3H),2.09(d,J=12.3 Hz,2H),2.00-1.84(m,4H),1.68-1.58(m,2H),1.23-1.13(m,2H),1.14-1.05(m,2H). ESI MS m/z 528[C28H31Cl2N3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.70 min.
實施例673
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序M，使(6-溴-4-((順式-4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(35 mg,0.078 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(35 mg,0.13 mmol)反應以獲得所望產物(26.7 mg,67%)黃棕色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.14(s,1H),8.35(d,J=2.0 Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(dd,J=11.8,2.3 Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.74(s,2H),2.64(s,3H),2.12-2.06(d,J=12.5 Hz,2H),2.00-1.82(m,4H),1.72-1.56(m,2H),1.23-1.12(m,2H),1.14-1.05(m,2H). ESI MS m/z 512[C28H31ClFN3O3+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=10.47 min.
實施例1173
(反式-4-(4-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序M，使(反式-4-(4-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸第三丁酯(45 mg,0.081 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,45%)黃棕色固體。ESI MS m/z 636[C33H35Cl2N5O4+H]+
實施例706
(4-((1-(反式-4-胺基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮二鹽酸鹽
對於(反式-4-(4-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸第三丁酯(23 mg,0.036 mmol)溶於THF(3 mL)之溶液，加入三氟乙酸(2 mL)。將獲得的混合物於65℃加熱16小時。然後將該混合物冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05%TFA)。將該殘渣溶於甲醇(5 mL)，加入HCl(2 M於二乙醚，2.0 mL,4 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(11.1 mg,50%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.50(br s,1H),8.22(d,J=8.7 Hz,1H),8.13(br s,1H),8.00(d,J=8.7 Hz,2H),7.63(s,2H),7.36(br s,2H),4.35-4.31(m,1H),3.26-3.17(m,1H),2.97-2.89(br s,1H),2.28-2.16(m,4H),2.04-1.91(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,4H). ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 96.0%(AUC),t R=11.44 min.
實施例720
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((1-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(19 mg,0.0448 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(35 mg,0.12 mmol)反應以獲得所望產物(13.9 mg,61%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 11.27(s,1H),9.07(s,1H),8.03(dd,J=8.7,2.1 Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.16(d,J=2.1 Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),4.45(br s,1H),2.95-2.84(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.21(s,6H),2.14-2.06(m,2H).ESI MS m/z 505[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=11.22 min.
實施例739
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(63 mg,0.15 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(65 mg,0.225 mmol)反應以獲得所望產物(7.3 mg,9.7%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 10.69(d,J=8.0 Hz,1H),8.92(s,1H),8.27(d,J=2.1 Hz,1H),8.01(dd,J=8.6,2.1 Hz,1H),7.82(d,J=8.7 Hz,1H),7.66(s,2H),4.21-4.12(m,1H),2.65(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.28(s,3H),2.23-2.16(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.51-1.38(m,5H),1.23-1.12(m,2H). ESI MS m/z 500[C27H31Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.40 min.
實施例741
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序M，使1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(63 mg,0.15 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(61 mg,0.225 mmol)反應以獲得所望產物(37 mg,51%)黃色固體。　1H NMR(500 MHz,DMSO)δ10.65(d,J=7.9 Hz,1H),8.93(s,1H),8.31(d,J=2.1 Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,2.1 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),4.20-4.11(m,1H),2.66(s,3H),2.28(t,J=7.3 Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.15(s,6H),1.84(d,J=12.5 Hz,2H),1.51-1.31(m,5H),1.21-1.09(m,2H). ESI MS m/z 484[C27H31ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.13 min.
實施例1174
4-((反式-4-((3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯
對於4-((反式-4-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(55 mg,0.10 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)的懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，然後直接進行管柱層析(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)以獲得所望產物(50 mg,80%)棕色固體。ESI MS m/z 627[C33H40Cl2N4O4+H]+
實施例1175
4-((反式-4-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序M，使4-((反式-4-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(55 mg,0.10 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.15 mmol)反應以獲得所望產物(66 mg,>99%)灰白色固體。ESI MS m/z 611[C33H40ClFN4O4+H]+
實施例772
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(哌-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於4-((反式-4-((3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(50 mg,0.80 mmol)溶於THF(5 mL)之溶液，加入1 N HCl水溶液(4 mL)，將該反應混合物於65℃加熱4 h。將該反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將殘渣溶於甲醇(5 mL)，加入HCl(1 M於水,2.0 mL,2 mmol)。將獲得的溶液冷卻以獲得所望產物(19.9 mg,41%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.28(dd, J =8.7,1.8 Hz,1H),7.97(d, J =8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),4.57-4.53(m,1H),3.67-3.63(br s,4H),3.63-3.31(br s,2H),3.14-3.10(br s,2H),2.74(s,3H),2.46(d, J =12.2 Hz,2H),2.18(d, J =12.8 Hz,2H),2.08(br s,1H),1.80(q, J =12.4 Hz,2H),1.41-1.34(m,2H). ESI MS m/z 527[C28H32Cl2N4O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.49 min.
實施例783
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(哌-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮　二鹽酸鹽
對於4-((反式-4-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)環己基)甲基)哌-1-羧酸第三丁酯(66mg,0.10 mmol)溶於THF(5 mL)之溶液，加入水(5 mL)與6 N HCl水溶液(1.0 mL)。將反應混合物於65 ℃加熱2h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(Cl8二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將殘渣溶於甲醇(5 mL)，加入HCl(6 M於水,0.5 mL,3 mmol)。將獲得的溶液濃縮以獲得所望產物(24.2 mg,41%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=11.3 Hz,1H),4.57-4.53(br s,1H),3.67(br s,4H),3.50(br s,2H),3.17(br s,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=11.9 Hz,2H),2.18(d,J=12.5 Hz,2H),2.10(br s,1H),1.83-1.77(m,2H),1.41-1.34(m,2H). ESI MS m/z 511[C28H32ClFN4O2+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=9.38 min.
實施例1176
(1-(5-((3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序M，使(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.15 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(72 mg,0.25 mmol)反應以獲得所望產物(94 mg,100%)棕色固體。ESI MS m/z 622[C32H33Cl2N5O4+H]+
實施例1177
(1-(5-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序M，使(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.15 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(68 mg,0.25 mmol)反應以獲得所望產物(85 mg,95%)棕色固體。ESI MS m/z 606[C32H33ClFN5O4+H]+
實施例788
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(94 mg,0.15 mmol)溶於THF(5 mL)之溶液，加入水(3 mL)與HCl(6 M於水,2 mL,12 mmol)。將該反應混合物於65℃加熱4 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將殘渣溶於甲醇(5 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(81.2 mg,85%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.32(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.13-8.05(m,2H),8.03-7.97(m,1H),7.37(S,2H),7.22(d,J=9.1 Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.86-3.77(m,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.48-2.38(m,1H).ESI MS m/z 522[C27H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 97.5%(AUC),t R=10.00 min.
實施例785
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(85 mg,0.14 mmol)溶於THF(5 mL)之溶液，加入水(3 mL)與HCl(6 M於水,2 mL,12 mmol)。將反應混合物於65℃加熱3 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以二氯甲烷磨碎，以獲得所望產物(55 mg,64%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.31(s,1H),8.31-8.23(m,2H),8.10-8.03(m,2H),7.95(dd,J=9.4,2.4 Hz,1H),7.22(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.83-3.74(m,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.47-2.36(m,1H)ESI MS m/z 506[C27H25ClFN5O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=9.62 min.
實施例1178
(1-(5-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序M，使(1-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(98 mg,0.173 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.275 mmol)反應以獲得所望產物(90 mg,80%)棕色固體。ESI MS m/z 647[C34H35Cl2N5O4+H]+
實施例804
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)甲酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(90 mg,0.14 mmol)溶於THF(3 mL)之溶液，加入TFA(2 mL)。將該反應混合物於65℃加熱16 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)精製。將殘渣溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(12.3 mg,13%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.37(s,1H),8.31-8.19(m,3H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.87(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.44(s,2H),7.05(d,J=9.3 Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.93-3.81(m,2H),3.80-3.71(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.69-2.58(m,1H),2.43-2.32(m,1H),1.26-1.18(m,4H). ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 95.9%(AUC),t R=10.31 min.
實施例789
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)-喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(88 mg,0.155 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(68 mg,0.25 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得棕色固體。將此固體溶於THF(3 mL)與TFA(2 mL)。將該反應混合物於65℃加熱16 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)精製。將殘渣溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(46.5 mg,47%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.36(s,1H),8.31(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.24(d,J=2.5 Hz,1H),8.08(d,J=8.8 Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.20(dd,J=9.6,2.5 Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.99-3.88(ddd,J=m,2H),3.85-3.76(m,1H),2.84(s,3H),2.83-2.75(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.24-1.12(m,4H). ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.10 min.
實施例806
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.144 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.28 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得棕色固體。將該固體溶於THF(3 mL)、水(2 mL)與HCl(6 M於水,2 mL,12 mmol)。將反並混合物於65℃加熱3 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將該殘渣溶於甲醇(8mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(55.4 mg,60%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.30(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.83(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.30(s,2H),7.30-7.26(m,1H),4.47(br s,1H),3.98(d,J=13.4 Hz,1H),3.63(br s,1H),3.50-3.40(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.80(s,3H),2.80(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.88-1.69(m,2H). ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.17 min.
實施例815
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮　三鹽酸鹽
對於(1-(5-((3-乙醯基-6-溴喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.144 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(68 mg,0.28 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)的懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80 ℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得棕色固體。將該固體溶於THF(3 mL)、水(3 mL)與HCl(6 M於水,2 mL,12 mmol)。將該反應混合物於65 ℃加熱4 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(Cl8二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將該殘渣溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(63.2 mg,70%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.28(s,1H),8.29-8.19(m,2H),8.04-7.96(m,2H),7.78(d,J=9.5 Hz,1H),7.24(d,J=9.3 Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),4.46(br s,1H),3.96(d,J=13.1 Hz,1H),3.61(br s,1H),3.48-3.37(m,1H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),2.28-2.24(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.88-1.70(m,2H). ESI MS m/z 520[C32H32Cl2N4O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=9.82 min.
實施例807
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((6-(3-(甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)甲酮三鹽酸鹽
對於(1-(5-((6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.137 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.28 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H20,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，並將該混合物於80℃加熱2 h。將溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得棕色固體。將該固體溶於THF(3 mL)與TFA(2 mL)。將反應混合物於65℃加熱16 h，冷卻至室溫並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將殘渣溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(39.6 mg,43%)橙色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.39(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.40(s,2H),7.25(d,J=9.3 Hz,1H),4.44(br s,1H),4.00-3.92(m,1H),3.61(br s,1H),3.48-3.36(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.89-2.81(s,1H),2.80(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.87-1.69(m,2H),1.24-1.16(m,4H). ESI MS m/z 561[C30H29Cl2N5O2+H]+;HPLC 97.8%(AUC),t R=10.73 min.
實施例814
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮　二鹽酸鹽
對於1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(80 mg,0.19 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.28 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得殘渣，進一步以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將獲得的殘渣溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(66.2 mg,60%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.27(br s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.79(s,1H),7.37(s,2H),5.41(br s,1H),4.25-3.93(m,2H),3.84-3.32(m,2H),3.21-3.03(m,3H),2.82-2.78(br s,1H),2.80(3,3H),2.39(br s,1H). ESI MS m/z 496[C25H23Cl2N5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.56 min.
實施例813
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮　二鹽酸鹽
對於1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(80 mg,0.19 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(68 mg,0.25 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)的懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得殘渣，將其溶於甲醇(8 mL)，加入HCl(6 M於水,1.0 mL,6 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(69.8 mg,65%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.28(s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.12(s,1H),8.05-7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J=11.3 Hz,1H),5.46-5.34(m,1H),4.28-3.96(m,2H),3.88-3.55(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.15(s,1H),3.05(s,2H),2.93-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.68-2.33(m,1H). ESI MS m/z 480[C25H23ClFN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.44 min.
實施例943
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(3.06 g,6.51 mmol)於甲醇(250 mL)之懸浮液，加入HCl(1.25 M於MeOH,25 mL,31.2 mmol)。將獲得的懸浮液部分濃縮，過濾並以乙酸乙酯洗滌，以獲得所望產物(3.10 g,88%)淡黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.38(d,J=2.0 Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(dd,J=2.2,1.5 Hz,1H),7.46(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),3.06(d,J=6.6 Hz,2H),2.91(s,6H),2.71(s,3H),2.40(d,J=12.7 Hz,2H),2.04-1.95(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.31(q,J=12.8 Hz,2H). ESI MS m/z 470[C26H29ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.75 min.
實施例836
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於1-(6-溴-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(50 mg,0.116 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.15 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得殘渣，將其溶於甲醇(4 mL)，加入HCl(1.25 M於甲醇,1.0 mL,1.25 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(18.6 mg,27%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),8.25-8.18(m,1H),8.18-8.07(m,2H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(s,1H),7.36-7.32(m,2H),4.70-4.61(m,1H),3.68(d,2H),3.53-3.45(m,1H),3.41-3.22(m,1H),2.94(s,3H),2.80(s,3H),2.53-2.33(m,4H).ESI MS m/z 510[C26H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=9.46 min.
實施例864
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式-4-((二甲基-d 6-胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基-d 6-胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(273 mg,0.67 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(289 mg,1.0 mmol)與Pd(dppf)Cl2(49 mg,0.067 mmol)於二烷(20 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,2 mL,2 mmol)。對於該反應混合物通入N2氣體，然後將該混合物於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液稀釋，並以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。以管柱層析精製(二氧化矽,0-20%甲醇/二氯甲烷)，以獲得殘渣，將其溶於甲醇(20 mL)，並加入HCl(1.25 M於甲醇,8.0 mL,12 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(245 mg,75%)淡棕色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(br s,1H),3.08(d,J=6.6 Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.3 Hz,2H),2.10-2.00(m,3H),1.87-1.75(m,2H),1.36(q,J=12.9 Hz,2H).
ESI MS m/z 492[C26H23D6Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.81 min.
實施例1179
1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使第三丁基1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(46 mg,0.091 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(39 mg,0.137 mmol)反應以獲得所望產物(35 mg,60%)黃色固體: ESI MS m/z 636,[C33H35Cl2N5O4+H]+
實施例1180
1-(5-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(46 mg,0.091 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(37 mg,0.137 mmol)反應以獲得所望產物(32 mg,60%)黃色固體：ESI MS m/z 619,[C33H35ClFN5O4+H]+
實施例1181
1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺基)-1-側氧基丙-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺基)-1-側氧基丙-2-胺甲酸第三丁酯(70 mg,0.131 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(42 mg,0.157 mmol)反應以獲得所望產物(42 mg,53%)橙色固體：ESI MS m/z 599,[C31H36ClFN4O5+H]+
實施例1182
1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使1-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-胺甲酸第三丁酯(70 mg,0.131 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(40 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,31%)黃色固體：ESI MS m/z 627,[C33H40ClFN4O5+H]+
實施例1183
(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(60 mg,0.126 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.152 mmol)反應以獲得所望產物(53 mg,72%)黃棕色固體；ESI MS m/z 580,[C32H38ClN3O5+H]+
實施例1184
(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序D，使(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(60 mg,0.126 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(44 mg,0.151 mmol)反應以獲得所望產物(60 mg,81%)黃棕色固體：ESI MS m/z 584,[C31H35Cl2N3O4+H]+
實施例487
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使[1-(6-溴-4-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮(50 mg,0.113 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(34 mg,0.124 mmol)反應以獲得所望產物(18 mg,31%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.07(d,J=3 Hz,1H),7.91(s,2H),7.82(s,1H),7.49(dd,J=12,2.0 Hz,1H),7.00-6.92(m,3H),3.66(t,J=10 Hz,4H),2.77(s,3H),2.62(t,J=10 Hz,4H),2.39(s,3H);ESI MS m/z 506,[C27H25ClFN5O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=14.39 min.
實施例513
(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D,使(6-溴-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(60 mg,0.139 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(48 mg,0.167 mmol)反應以獲得所望產物(25 mg,35%)綠黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.34(d,J=2 Hz,1H),7.99(dd,J=11,2 Hz,1H),7.89(d,J=8.5 Hz,1H),7.24(d,J=2.5 Hz,1H),7.1(d,J=2 Hz,1H),4.61(d,J=3.5 Hz,1H),3.97(s,3H),2.85(quint,J=15.5 Hz,1H),2.51(d,J=7 Hz,3H) 2.43(s,3H),2.00(m,2H),1.90(m,2H) 1.75(m,3H),1.19(q,J=10.5 Hz,2H),1.10(quint,J=14.5,2H),;ESI MS m/z 508,[C29H34ClN3O3+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=9.64 min.
實施例518
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈
依照一般程序D，使2-((((1R,4R)-4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈(40 mg,0.087 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(29 mg,0.105 mmol)反應以獲得所望產物(15 mg,32%) as a yellow solid: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ9.16(s,1H),8.35(s,1H),7.98(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H),7.88(d,J=8.5 Hz,1H),7.25(d,J=2 Hz,1H),7.18(d,J=1.5 Hz,1H),4.59(s,1H),3.97(s,3H),3.66(s,2H) 2.84(quint,J=15.5 Hz,1H),2.39(d,J=7 Hz,2H) 2.35(s,3H) 1.98(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,3H),1.45(q,J=11 Hz,2H) 1.21(q,J=16.5 Hz,2H),1.10(d,J=4 Hz,2H),;ESI MS m/z 533,[C30H33ClN4O3+H]+;HPLC 96.4%(AUC),t R=12.62 min.
實施例524
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈
依照一般程序D，使2-((((1R,4R)-4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲基)(甲基)胺基)乙腈(40 mg,0.087 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(28 mg,0.105 mmol)反應以獲得所望產物(18 mg,39%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ 10.38(s,1H),9.16(s,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H),7.88(d,J=8.5 Hz,1H),7.63(m,2H),4.42(s,1H),3.72(s,2H),2.95(quint,J=15.5 Hz,1H),2.28(d,J=7.5 Hz,2H)2.24(s,3H)1.79(m,4H),1.64(m,3H),1.34(m,2H),1.10(q,J=12 Hz,2H),1.04(m,2H),;ESI MS m/z 521,[C29H30ClFN4O2+H]+;HPLC 94.9%(AUC),t R=12.59 min.
實施例541
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使((6-溴-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)-7-氟喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(40 mg,0.090 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(31 mg,0.113 mmol)反應以獲得所望產物(11 mg,24%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ10.70(s,1H),9.06(s,1H),8.09(d,J=8.5 Hz,1H),7.75(d,J=12 Hz,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,2H),7.21(d,J=6.5 Hz,2H),7.09(d,J=8.5,2H),3.40(s,2H),2.77(quint,J=15 Hz,1H),2.13(s,6H),0.86(m,4H);ESI MS m/z 508,[C28H24ClF2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.83 min.
實施例542
1-(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1R,4R)-4-(甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
將(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(53 mg,0.096 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液，加入2.0 M HCl於二乙醚(2 mL)的溶液，將此混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，以離子交換管柱洗提(使用甲醇與7 N氨於甲醇)，以獲得所望產物(11 mg,25%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ10.56(s,1H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.29(s,2H),4.17(s,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.38(s,4H),2.23(s,2H),2.03(s,2H),1.67(s,1H),1.51(s,2H),1.30(s,3H),ESI MS m/z 454,[C25H28ClN3O3+H]+;HPLC 99.5%(AUC),t R=9.99min.
實施例558
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-(甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照程序A-2，將(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(60 mg,0.107 mmol)以TFA(2 mL)處理，以獲得所望產物(8 mg,16%)黃橙色固體: 1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.12(s,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J=8.7 Hz,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),4.59(s,1H),2.74(s,6H),2.54(t,J=13.5,2H),2.35(d,J=11.4 Hz,2H),1.85(m,2H),1.64(m,2H),1.30(m,2H);ESI MS m/z 458,[C24H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 99.2%(AUC),t R=10.01 min.
實施例594
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(2-(哌-1-基)嘧啶-5-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照程序A-2，將4-(5-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(50 mg,0.084 mmol)以TFA(2 mL)處理，獲得所望產物(11 mg,26%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.29(s,1H),8.55(s,2H),8.23(dd,J=11,2 Hz,1H),8.02(m,2H),7.12(m,2H),4.21(t,J=10 Hz,4H),3.35(t,J=10.5 Hz,4H)2.80(s,3H);ESI MS m/z 493,[C25H22ClFN6O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=9.90 min.
實施例608
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(80 mg,0.185 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(64 mg,0.222 mmol)反應以獲得所望產物(39 mg,41%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.47(s,1H),8.26(dd,J=10,1.5 Hz,1H),7.99(d,J=8.5 Hz,1H),7.72(s,2H),4.52(s,1H),3.73(t,J=11.5 Hz,1H)3.08(d,J=6.5 Hz,2H)2.92(s,6H),2.44(s,2H),2.05(d,J=11.5,3H),1.81(q,J=35.5,2H)1.36(m,2H),1.26(d,J=6.5,6H);ESI MS m/z 514,[C28H33Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=11.33 min.
實施例620
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己基胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(64 mg,0.148 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(60 mg,0.222 mmol)反應以獲得所望產物(18 mg,24%)綠黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.92(s,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J=10.5,2 Hz,1H),7.84(d,J=8.7 Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(dd,J=14.1,2.4 Hz,1H) 4.16(s,1H),3.74(quint,J=13.5 Hz,1H) 2.59(d,J=7.2 Hz,2H) 2.54(s,6H),2.32(d,J=12 Hz,2H),1.97(d,J=12.9,2H),1.60(q,J=35.5,2H) 1.22(m,8H),ESI MS m/z 498,[C28H33ClFN3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=11.15 min.
實施例641
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(4-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(80 mg,0.186 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(84 mg,0.291 mmol)反應以獲得所望產物(58 mg,61%)黃綠色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 9.09(s,1H),7.90(s,2H),7.74(s,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,2H),7.20(d,J=8.1 Hz,2H),7.10(s,2H),3.81(m,3H),2.41(s,6H),1.24(d,J=6.6,6H),ESI MS m/z 508,[C28H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 99.7%(AUC),t R=11.16 min.
實施例681
1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
將1-(5-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(52 mg,0.080 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液，加入2.0 M HCl於二乙醚(2 mL)之溶液，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥以獲得所望產物HCl鹽(40 mg,79%)的黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.56(s,1H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.29(s,2H),4.17(s,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.38(s,4H),2.23(s,2H),2.03(s,2H),1.67(s,1H),1.51(s,2H),1.30(s,3H)；ESI MS m/z 454,[C25H28ClN3O3+H]+;HPLC 99.5%(AUC),t R=9.99 min.
實施例733
1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
將1-(5-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.132 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl於二乙醚(2 mL)之溶液，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥以獲得所望產物HCl鹽(30 mg,45%)之黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),8.24(d,J=2.9 Hz,1H),8.20(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),7.99(d,J=8.9 Hz,1H),7.95(d,J=2.0 Hz,1H),7.68(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.11(d,J=9.1 Hz,1H),7.04(m,2H),4.54(s,1H),4.02(d,J=12.7 Hz,1H),2.80(s,3H),2.18(m,1H),1.94(m,1H),1.74(m,2H);ESI MS m/z 506,[C27H25ClFN5O2+H]+;HPLC 95.2%(AUC),t R=10.84 min.
實施例702
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(2-(哌-1-基)嘧啶-5-胺基)喹啉-3-基)乙酮
將4-(5-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(65 mg,0.106 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl於二乙醚之溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥以獲得所望產物HCl鹽(43 mg,65%)的黃色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.29(d,J=2.7 Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.00(m,2H),7.77(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.24(s,2H),7.19(d,J=9.2 Hz,1H),3.98(t,J=5.3 Hz,4H),3.36(t,J=5.3 Hz,4H),2.80(s,3H);ESI MS m/z 508,[C25H22Cl2N6O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=10.10 min.
實施例753
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(75 mg,0.168 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(60 mg,0.201 mmol)反應以獲得所望產物(9 mg,10%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(s,2H),4.56(m,2H),3.81(m,1H),3.60(d,J=11.8 Hz,1H),3.18(m,3H),2.73(s,3H),2.46(d,J=11.8 Hz,2H),2.38(d,J=7.2 Hz,1H),2.07(m,4H),1.79(q,J=12.3 Hz,2H),1.38(q,J=12.3 Hz,2H);ESI MS m/z 528,[C28H31Cl2N3O3+H]+;HPLC 96.4%(AUC),t R=11.04 min.
實施例767
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(127 mg,0.295 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(100 mg,0.354 mmol)反應以獲得所望產物(40 mg,26%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD + TFA-d)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.97(d,J=8.7 Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(s,1H),3.70(m,2H),3.14(m,4H),2.73(s,3H),2.46(d,J=12.3 Hz,2H),2.18(m,1H),2.06(m,5H),1.80(q,J=12.3 Hz,2H),1.37(m,2H);ESI MS m/z 512,[C28H31Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=10.49 min.
實施例790
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二乙胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((二乙胺基)甲基)環己基胺基)喹啉-3-基)乙酮(60 mg,0.139 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.167 mmol)反應以獲得所望產物(38 mg,46%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.27(m,2H),3.07(d,J=6.7 Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.0 Hz,2H),2.11(d,J=12.7 Hz,2H),2.03(s,1H),1.83(q,J=12.7 Hz,2H),1.38(m,8H);ESI MS m/z 514,[C28H33Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.5%(AUC),t R=10.38 min.
實施例794
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二乙胺基)甲基)環己基胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((二乙胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(113 mg,0.261 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(100 mg,0.392 mmol)反應以獲得所望產物(80 mg,53%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.11(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),4.54(s,1H),3.28(m,2H),3.08(d,J=6.7 Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.2 Hz,2H),2.10(d,J=12.8 Hz,2H),2.02(m,1H),1.81(q,J=11.1 Hz,2H),1.35(m,8H);ESI MS m/z 498,[C28H33ClFN3O2+H]+;HPLC 99.5%(AUC),t R=10.23 min.
實施例792
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(70 mg,0.152 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(63 mg,0.228 mmol)反應以獲得所望產物(11 mg,17%)黃棕色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD) δ 9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.28(dd,J=8.8,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.56(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,3H),3.32(m,2H),3.23(m,2H),3.08(dd,J=12.8,5.6 Hz,1H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.5 Hz,2H),2.17(m,7H),1.83(m,3H),1.38(q,J=24.5,11.3 Hz,2H);ESI MS m/z 542,[C29H33Cl2N3O3+H]+;HPLC 99.2%(AUC),t R=10.19 min.
實施例812
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(94 mg,0.204 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(86 mg,0.306 mmol)反應以獲得所望產物(42 mg,38%)as a yellow solid: 1H NMR(300 MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.44(s,1H),8.20(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.95(d,J=8.7 Hz,1H),7.71(s,2H),4.44(s,1H),3.89(m,1H),3.70(m,3H),3.09(m,1H),2.72(s,3H),2.43(d,J=12.5 Hz,2H),2.12(m,5H),1.85(m,3H),1.36(q,J=15.0,13.8 Hz,2H);ESI MS m/z 542,[C29H33Cl2N3O3+H]+;HPLC 99.8%(AUC),t R=10.12 min.
實施例810
1-(4-(1R,4R)-4-((3-胺基哌啶-1-基)甲基)環己胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基　苯基)喹啉-3-基)乙酮
對於1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.173 mmol),2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(73 mg,0.260 mmol)與Pd(dppf)Cl2(12 mg,0.017mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(260 microL,2.0 M的H2O溶液)。對於該反應混合物通入N2氣體，並將容器密封。然後將該混合物於微波照射條件，於140℃加熱30 min。將該溶液冷卻至室溫，然後直接以製備性HPLC精製。然後將該精製混合物以TFA處理，將懸吊的胺去保護，使成為紅橙色殘渣。然後將殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl的二乙醚溶液洗滌，以獲得所望產物(26 mg,23%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.01(s,1H),8.37(s,1H),8.17(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.62(s,2H),4.45(s,1H),3.73(s,2H),3.61(S,1H),3.11(d,J=6.1 Hz,2H),2.97(s,1H),2.65(s,3H),2.36(s,2H),2.08(m,6H),1.72(q,J=12.4 Hz,2H),1.62(s,1H),1.31(q,J=11.9 Hz,2H);ESI MS m/z 541,[C29H34Cl2N4O2+H]+;HPLC 98.3%(AUC),t R=9.34 min.
實施例818
1-(4-(1R,4R)-4-((3-胺基哌啶-1-基)甲基)環己胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
對於1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基)甲基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.217 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(88 mg,0.325 mmol)與Pd(dppf)Cl2(15 mg,0.021 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入CS2CO3(325 microL,2.0 M溶液於H2O)。對於該反應混合物通入N2氣體，將容器密封。然後將該混合物於微波照射條件，於140℃加熱30 min。將溶液冷卻至室溫，然後直接以製備性HPLC精製。然後將粗製級分以TFA處理，將懸吊的胺去保護，使成為紅橙色殘渣。然後將殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl的二乙醚溶液稀釋，以獲得產物(28 mg,20%)棕色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.97(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.3 Hz,1H),4.55(s,1H),3.74(m,2H),3.17(m,1H),3.01(m,1H),2.73(s,3H)2.46(d,J=6.3 Hz,2H),2.12(m,6H),1.80(q,J=12.5 Hz,2H),1.68(m,1H),1.38(m,2H).;ESI MS m/z 525,[C29H34ClFN4O2+H]+;HPLC 95.5%(AUC),t R=9.07 min.
實施例817
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(68 mg,0.162 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(69 mg,0.244 mmol)反應以獲得所望產物(34 mg,59%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.17(ddd,J=31.2,13.3,7.4 Hz,2H),3.03(m,1H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.0 Hz,2H),2.13(d,J=13.6 Hz,1H),2.06(d,J=12.0 Hz,2H),1.80(m,2H),1.37(m,5H);ESI MS m/z 500,[C27H31Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.5%(AUC),t R=10.07 min.
實施例824
1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
將1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(35 mg,0.055 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl的二乙基醚溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥，以獲得所望產物HCl鹽(12 mg,33%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.29(s,1H),8.24(m,2H),8.04(m,2H),7.81(d,J=8.3 Hz,1H),7.31(s,2H),7.25(d,J=8.9 Hz,1H),4.53(s,1H),4.06(d,J=13.3Hz,1H),3.39(m,2H),3.24(q,J=14.1,7.0 Hz,2H),2.22(m,1H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.25(t,J=6.9 Hz,3H);ESI MS m/z 536,[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.33 min.
實施例825
1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
將1-(5-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(32mg,0.051 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl於二乙醚的溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥，以獲得所望產物HCl鹽(16 mg,49%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.23(m,2H),8.01(m,2H),7.75(d,J=8.5 Hz,1H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),7.10(t,J=4.9 Hz,2H),4.54(s,1H),4.04(d,J=13.0 Hz,1H),3.36(m,3H),3.24(q,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.26(t,J=6.6 Hz,3H);ESI MS m/z 520,[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.05 min.
實施例844
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1S,4r)-4-(((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(120 mg,0.260 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(106 mg,0.391 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,17%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H)8.26(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.52(dd,J=11.3,2.3 Hz,1H),4.53(s,1H),3.90(dd,J=12.2,3.8 Hz,1H),3.77(m,2H),3.66(m,1H),3.38(m,1H),3.23(m,1H),3.09(dd,J=12.9,5.5 Hz,1H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.3 Hz,2H),2.24(m,2H),2.10(m,4H),1.89(m,1H),1.79(q,J=12.2 Hz,2H),1.37(dt,J=22.1,12.6 Hz,3H);ESI MS m/z 526,[C29H33ClFN3O3+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=9.79 min.
實施例846
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(90 mg,0.209 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(85 mg,0.313 mmol)反應以獲得所望產物(43 mg,35%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.48(s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=11.3 Hz,1H),4.54(s,1H),3.71(dt,J=11.1,5.4 Hz,2H),3.17(m,6H),2.47(d,J=12.3 Hz,2H),2.17(m,2H),2.07(m,2H),1.81(q,J=12.3 Hz,2H),1.36(q,J=16.3,15.2 Hz,2H),1.24(t,J=7.1 Hz,3H)ESI MS m/z 510,[C29H33ClFN3O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.29 min.
實施例843
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮(90 mg,0.209 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.314 mmol)反應以獲得所望產物(38 mg,30%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.71(m,2H),3.15(m,7H),2.47(d,J=12.2 Hz,2H),2.17(m,2H),2.07(m,4H),1.81(q,J=12.3 Hz,2H),1.37(q,J=25.1,12.0 Hz,2H),1.24(t,J=7.1 Hz,3H);ESI MS m/z 526,[C29H33Cl2N3O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=10.49 min.
實施例845
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(1R,4R)-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(98 mg,0.233 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(97 mg,0.318 mmol)反應以獲得所望產物(40 mg,31%)灰白色固體: 1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.2 Hz,1H),4.53(s,1H),3.12(m,2H),2.89(s,3H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.5 Hz,2H),2.08(m,3H),1.81(q,J=12.1 Hz,2H),1.37(m,5H);ESI MS m/z 484,[C27H31ClFN3O2+H]+;HPLC 97.4%(AUC),t R=9.90 min.
實施例876
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)-2-(二甲胺基)乙醯胺
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(1R,4R)-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮(50 mg,0.112 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(37 mg,0.134 mmol)反應以獲得所望產物(40 mg,61%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.49(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),4.55(s,1H),3.93(s,3H),2.94(s,6H),2.74(s,3H),2.44(d,J=12.3 Hz,2H),2.17(d,J=11.6 Hz,2H),1.85(q,J=11.0 Hz,2H),1.55(q,J=12.6 Hz,2H);ESI MS m/z 513,[C27H30ClFN4O3+H]+;HPLC 99.9%(AUC),t R=9.49 min.
實施例878
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)-2-胺基丙醯胺
將1-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺基)-1-側氧基丙-2-胺甲酸第三丁酯(42 mg,0.070 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl於二乙醚之溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h，形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷(10 mL)洗滌，於真空乾燥，以獲得所望產物HCl鹽(20 mg,50%)灰白色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.1,2.3 Hz,1H),4.56(s,1H),3.87(dt,J=19.5,7.0 Hz,3H),3.66(m,1H),2.74(s,3H),2.44(d,J=12.2 Hz,2H),2.15(m,2H),2.97(m,1H),1.85(q,J=12.7 Hz,2H),1.56(m,2H),1.49(m,5H),1.38(t,J=10.1 Hz,1H).;ESI MS m/z 499,[C26H28ClFN4O3+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=9.47 min.
實施例886
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)-2-胺基丙醯胺
將1-((1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基胺基)-1-側氧基丙-2-胺甲酸第三丁酯(37 mg,0.060 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。對此溶液加入2.0 M HCl於二乙醚之溶液(2 mL)將該混合物於室溫攪拌16小時形成沉澱。將沉澱物濾出，以二氯甲烷洗滌(10 mL)，於真空乾燥以獲得所望產物HCl鹽(18 mg,58%)白色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 9.09(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.7 Hz,1H),7.97(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(s,2H),4.52(s,1H),3.87(m,2H),2.73(s,3H),2.43(d,J=12.3 Hz,2H),2.15(d,J=12.3 Hz,2H),1.84(q,J=11.9 Hz,2H),1.51(m,5H);ESI MS m/z 515,[C26H28Cl2N4O3+H]+;HPLC 97.8%(AUC),t R=9.75 min.
實施例909
4-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基)-2-氯-6-氟酚
對於1-(5-(6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(70 mg,0.121 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(40 mg,0.145 mmol)與Pd(dppf)Cl2(9 mg,0.012 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(182 microL,2.0 M溶液於H2O)。將該反應混合物使用N2脫氣，並於140℃加熱30 min。將該反應混合物冷卻至室溫，並以製備性HPLC精製。然後將該粗製混合物以TFA處理，以將懸吊的胺去保護，並成為紅橙色殘渣。然後將該殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl於二乙醚之溶液稀釋，以獲得產物(15 mg,19%)棕黃色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD) δ 9.07(s,1H),8.32(d,J=2.7 Hz,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.93(d,J=1.8 Hz,1H),7.88(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.28(m,1H),7.09(m,2H),4.56(q,J=10.4,9.4 Hz,1H),4.09(d,J=13.3 Hz,1H),3.47(s,3H),3.39(d,J=8.1 Hz,2H),2.21(s,1H),2.01(m,1H),1.75(m,2H);ESI MS m/z 542,[C26H25ClFN5O3S+H]+;HPLC 99.6%(AUC),t R=9.90 min.
實施例913
4-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基)-2,6-二氯酚
對於1-(5-(6-溴-3-(甲基磺醯基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(70 mg,0.121 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(40 mg,0.142 mmol)與Pd(dppf)Cl2(9 mg,0.012 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(182 microL,2.0 M溶液於H2O)。對於該反應混合物通入N2氣體，將容器密封，然後將該混合物於微波照射條件，於140℃加熱30 min。將該溶液冷卻至室溫，然後直接以製備性HPLC精製。然後將該粗製混合物以TFA處理，將懸吊的胺去保護，還原為紅橙色殘渣。然後將該殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl於二乙醚之溶液處理，以獲得產物(8.2 mg,10%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.27(d,J=2.7 Hz,1H),8.24(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.93(d,J=1.9 Hz,1H),7.74(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J=9.2 Hz,1H),4.60(s,1H),4.05(d,J=13.5 Hz,1H),3.45(s,3H),3.26(m,3H),2.19(d,J=11.1 Hz,1H),1.94(d,J=11.0 Hz,1H),1.71(m,2H);ESI MS m/z 558,[C26H25Cl2N5O3S+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.14 min.
實施例915
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺
對於1-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-胺甲酸第三丁酯(30 mg,0.046 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)之溶液，加入2.0 M HCl於二乙醚之溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h。將獲得的沉澱物濾出，以二氯甲烷洗滌(10 mL)，並於真空中乾燥，以獲得所望產物HCl鹽(12 mg,54%)紅棕色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.12-9.07(s,1H),8.53-8.47(s,1H),8.29-8.26(dd,J=8.8,1.7 Hz,1H),8.01-7.94(d,J=8.7 Hz,1H),7.76-7.69(s,2H),4.58-4.48(s,1H),3.95-3.87(m,1H),3.62-3.57(d,J=6.0 Hz,1H),2.76-2.68(m,2H),2.50-2.38(t,J=13.9 Hz,2H),2.22-2.12(td,J=13.8,6.7 Hz,3H),1.90-1.78(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.11-0.98(t,J=6.3 Hz,6H);ESI MS m/z 545,[C28H32Cl2N4O3+H]+;HPLC 95.6%(AUC),t R=10.13 min.
實施例907
N-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)-2-胺基-3-甲-基丁醯胺
對於1-(1R,4R)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-胺甲酸第三丁酯(24 mg,0.038 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)之溶液，加入2.0 M HCl於二乙醚之溶液(2 mL)，將該混合物於室溫攪拌16 h。將該獲得的沉澱物過濾，以二氯甲烷洗滌(10 mL)，並於真空中乾燥以獲得所望產物HCl鹽(9 mg,40%)灰白色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.28(dd,J=8.8,1.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(dd,J=11.4,2.2 Hz,1H),4.55(s,1H),3.88(m,1H),3.59(d,J=6.1 Hz,1H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.2 Hz,2H),2.17(q,J=6.8 Hz,3H),1.85(q,J=12.5 Hz,2H),1.57(p,J=12.9 Hz,2H),1.06(dd,J=6.9,3.5 Hz,6H);ESI MS m/z 527,[C28H32ClFN4O3+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=9.97 min.
實施例921
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)吡咯啶-2-羧醯胺
對於(S)-第三丁基2-((1r,4S)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(130 mg,0.232 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(76 mg,0.279 mmol)與Pd(dppf)Cl2(16 mg,0.023 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(348 microL,2.0 M溶液於H2O)。然後將該粗製混合物以TFA處理，將懸吊的胺去保護，並還原為紅橙色殘渣。將該殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl於二乙醚之溶液處理，以獲得該產物(14 mg,11%)紅色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.4 Hz,1H),4.55(s,1H),4.21(dd,J=8.5,6.8 Hz,1H),3.88(t,J=11.3 Hz,1H),3.42(dt,J=11.4,7.1 Hz,1H),2.74(s,3H),2.44(m,3H),2.17(s,2H),2.03(m,3H),1.84(q,J=15.4,14.6 Hz,2H),1.56(dt,J=20.1,9.9 Hz,2H);ESI MS m/z 525,[C28H30ClFN4O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=9.70 min.
實施例920
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙醯基-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基)環己基)吡咯啶-2-羧醯胺
對於(S)-第三丁基2-((1r,4S)-4-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)環己基 胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(70 mg,0.125 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(42 mg,0.150 mmol)與Pd(dppf)Cl2(9 mg,0.013 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(187 microL,2.0 M溶液於H2O)。對於該反應混合物通入N2氣體，並將容器密封。然後將該混合物於微波照射條件，於140℃加熱30 min。將該溶液冷卻至室溫，然後直接以製備性HPLC精製。然後將粗製的混合物以TFA處理，以將該懸吊的胺去保護，還原為紅橙色殘渣。然後將該殘渣溶於MeOH(2 mL)，以2.0 M HCl於二乙醚之溶液處理，以獲得該產物(40 mg,52%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.12(s,1H),8.51(s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.75(s,2H),4.57(s,1H),4.24(m,1H),3.90(t,J=11.8 Hz,1H),3.44(dt,J=11.5,6.9 Hz,1H),3.36(m,1H),2.76(s,3H),2.46(m,3H),2.19(d,J=12.2 Hz,2H),2.05(m,3H),1.87(q,J=13.5 Hz,2H),1.58(p,J=13.7,13.2 Hz,2H);ESI MS m/z 541,[C28H30Cl2N4O3+H]+;HPLC 97.7%(AUC),t R=9.94 min.
實施例1185
(S)-第三丁基1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯
依照一般程序F，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(80 mg,0.14 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.17 mmol)反應，以獲得所望產物(50 mg,54%)橙色固體：ESI MS m/z 636[C33H35Cl2N5O4+H]+
實施例934
(S)-1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序A，使(S)-第三丁基1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(50 g,0.078 mmol)與3 N HCl之溶液反應以獲得所望產物(36.2 mg,72%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.25(m,2H),8.05(m,2H),7.85(d,J=8.8 Hz,1H),7.31(m,3H),4.52(s,1H),4.06(d,J=12.6 Hz,1H),3.81(m,3H),2.16(q,J=7.0 Hz,2H),2.22(s,1H),1.98(s,1H),1.24(t,J=7.0 Hz,3H);APCI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.30 min.
實施例548
(4-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應，以獲得經保護的中間體，再將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(52 mg,兩步驟53%)紅色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ 9.37(s,1H),8.21(m,3H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(dd,J=9.3,2.9 Hz,1H),7.36(s,2H),7.18(d,J=9.2 Hz,1H),4.52(d,J=13.2 Hz,2H),3.44(m,1H),3.14(t,J=11.8 Hz,2H),2.83(m,1H),2.15(d,J=11.5 Hz,2H),1.69(dd,J=24.5,7.9 Hz,2H),1.21(m,4H)；ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=10.73 min.
實施例554
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(77 mg,0.27 mmol)反應,以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(39 mg,40% over 2 steps)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.39(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.87(s,1H),4.49(s,1H),4.02(s,1H),3.93(s,3H),2.84(s,1H),2.22(s,1H),1.97(s,1H),1.75(s,2H),1.23(s,4H);ESI MS m/z 544[C30H30ClN5O3+H]+;HPLC 99.7%(AUC),t R=10.68 min.
實施例556
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應，以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(49 mg,兩步驟50%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.40(s,1H),8.22(m,2H),8.12(s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.70(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.34(s,2H),7.13(d,J=9.3 Hz,1H),4.52(s,1H),4.02(dt,J=13.0,4.1 Hz,1H),3.35(m,2H),2.85(tt,J=7.8,4.5 Hz,1H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.73(q,J=9.8 Hz,2H),1.22(m,4H)；ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 99.6%(AUC),t R=10.95 min.
實施例561
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(39 mg,兩步驟41%)橙紅色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.40(s,1H),8.22(m,2H),8.09(s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.15(m,3H),4.51(d,J=10.3 Hz,1H),4.02(m,1H),3.37(m,1H),2.85(tt,J=7.7,4.6 Hz,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.75(m,2H),1.22(m,4H);ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=10.81 min.
實施例568
(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(77 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(17 mg,兩步驟18%)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.38(s,1H),8.31(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.25(m,2H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(dd,J=9.3,2.6 Hz,1H),7.13(d,J=2.1 Hz,1H),7.06(dd,J=9.3,0.8 Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(dt,J=11.2,5.7 Hz,1H),4.04(dd,J=11.9,6.5 Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(m,1H),3.76(m,2H),2.83(dt,J=12.1,6.3 Hz,1H),2.60(dt,J=21.4,6.6 Hz,1H),2.31(td,J=13.4,5.7 Hz,1H),1.21(m,4H);ESI MS m/z 529[C29H28ClN5O3+H]+;HPLC 99.6%(AUC),t R=9.97 min.
實施例572
(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(42 mg,兩步驟45%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.48(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(s,2H),4.06(m,2H),3.91(dt,J=11.7,7.4 Hz,1H),3.82(m,2H),2.82(s,1H),2.54(td,J=13.1,6.8 Hz,1H),2.24(td,J=13.2,5.7 Hz,1H),1.21(s,4H)；ESI MS m/z 519[C27H24ClFN6O2+H]+;HPLC 99.7%(AUC),t R=10.05 min.
實施例574
(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(35 mg,兩步驟36%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.34(s,1H),8.47(s,2H),8.26(m,2H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.41(s,2H),4.07(m,2H),3.91(m,1H),3.81(m,2H),2.81(s,1H),2.52(m,1H),2.23(tt,J=13.0,5.7 Hz,1H),1.20(s,4H);ESI MS m/z 535[C27H24Cl2N6O2+H]+;HPLC 100.0%(AUC),t R=10.30 min.
實施例575
(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(23 mg,兩步驟24%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ 9.35(s,1H),8.33(s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.28(d,J=2.5 Hz,1H),8.11(d,J=8.8 Hz,1H),8.04(dd,J=9.6,2.5 Hz,1H),7.49(s,2H),7.26(d,J=9.5 Hz,1H),4.22(p,J=6.3 Hz,1H),4.12(dd,J=12.0,6.5 Hz,1H),3.96(dt,J=10.9,7.5 Hz,1H),3.86(m,2H),2.78(p,J=7.2 Hz,1H),2.65(td,J=15.3,14.8,6.8 Hz,1H),2.40(td,J=13.3,5.3 Hz,1H),1.20(m,4H);ESI MS m/z 534[C28H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 99.6%(AUC),t R=10.29 min.
實施例576
(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(21 mg,兩步驟23%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.36(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.24(d,J=2.7 Hz,2H),8.06(d,J=8.8 Hz,1H),7.90(dd,J=9.4,2.6 Hz,1H),7.27(m,2H),7.08(d,J=9.4 Hz,1H),4.16(p,J=6.2 Hz,1H),4.05(dd,J=11.9,6.5 Hz,1H),3.88(dt,J=10.8,7.5 Hz,1H),3.79(dt,J=10.5,3.3 Hz,2H),2.81(p,J=6.0 Hz,1H),2.61(dq,J=13.3,6.6 Hz,1H),2.33(td,J=13.4,5.3 Hz,1H),1.20(m,4H);ESIMS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC 99.4%(AUC),t R=10.02 min.
實施例582
(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(77 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(20 mg,兩步驟21%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.35(s,1H),8.48(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(s,1H),4.04(m,2H),3.94(s,3H),3.89(m,1H),3.79(m,2H),2.82(s,1H),2.52(ddd,J=14.8,12.7,6.4 Hz,1H),2.23(dt,J=11.6,6.2 Hz,1H),1.21(s,4H);ESI MS m/z 531[C28H27ClN6O3+H]+;HPLC 99.9%(AUC),t R=10.11 min.
實施例592
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(50 mg,0.11 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(47 mg,0.17 mmol)反應以獲得所望產物(35 mg,59%)黃綠色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.94(s,1H),8.24(m,1H),8.02(m,2H),7.68(s,1H),7.22(s,2H),4.62(t,J=5.3 Hz,1H),3.69(d,J=12.7 Hz,2H),3.50(s,1H),3.25(m,2H),2.95(s,3H),2.39(m,4H),1.24(m,4H);ESI MS m/z 520[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC 99.5%(AUC),t R=10.37 min.
實施例593
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(50 mg,0.11 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.17 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,63%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.45(s,1H),8.23(d,J=9.0 Hz,1H),8.01(d,J=9.2 Hz,2H),7.68(s,1H),7.40(s,1H),4.62(m,1H),3.68(d,J=12.8 Hz,2H),3.41(m,1H),3.25(m,2H),2.94(s,3H),2.37(m,3H),1.22(m,3H);ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=10.57 min.
實施例610
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(哌啶-3-胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(11 mg,11%兩步驟)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(d,J=2.6 Hz,1H),8.00(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.36(s,2H),6.82(d,J=9.2 Hz,1H),4.22(ddd,J=14.0,10.0,3.8 Hz,1H),3.63(dd,J=12.1,3.5 Hz,1H),3.02(td,J=11.9,3.4 Hz,1H),2.89(m,2H),2.12(m,1H),1.86(dtt,J=14.9,11.2,3.7 Hz,1H),1.71(q,J=10.1 Hz,1H),1.21(m,4H);ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 99.5%(AUC),t R=10.58 min.
實施例613
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)　苯胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.23 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(98 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(66 mg,55%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(s,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,2H),7.46(d,J=8.4 Hz,2H),7.23(s,2H),3.40(m,2H),3.22(m,2H),2.98(s,6H),2.90(m,1H),1.22(m,4H);ESI MS m/z 520[C29H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.6%(AUC),t R=11.15 min.
實施例615
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.23 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(93 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(83 mg,72%)黃棕色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.4 Hz,2H),7.47(d,J=8.4 Hz,2H),7.04(m,2H),3.41(m,2H),3.21(m,2H),2.99(s,7H),2.90(m,1H),1.23(m,4H);ESIMS m/z 504[C29H27ClFN3O2+H]+;HPLC 97.0%(AUC),t R=10.95 min.
實施例624
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.23mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(98 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(87 mg,75%)黃綠色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.45(s,1H),8.25(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(m,1H),7.63(m,3H),7.28(s,2H),4.39(s,2H),2.84(m,7H),1.19(m,4H)；ESI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.0%(AUC),t R=11.15 min.
實施例626
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(106 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(28 mg,兩步驟23%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.34(br s,1H),8.45(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.21(br s,1H),8.04(d,J =8.8 Hz,1H),7.25(br s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.47(d,J=12.8 Hz,1H),3.48-3.31(m,3H),2.80(br s,1H),2.24-2.16(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.21-1.16(m,J=7.3 Hz,4H);ESI MS m/z 533[C28H26ClFN6O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.89 min.
實施例628
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(112 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(8.0 mg,兩步驟8%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.33(br s,1H),8.44(s,2H),8.27(dd,J=8.9,1.8 Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.04(d,J=8.9 Hz,1H),7.44(br s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.46-3.31(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.21-1.15(m,4H);ESI MS m/z 549[C28H26Cl2N6O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.00 min.
實施例629
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.23 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(93 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(81 mg,72%)黃綠色固體。1H NMR(300 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.44(s,1H),8.25(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.79-7.54(m,4H),7.19(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),7.06(s,1H),4.38(s,2H),2.91-2.82(m,1H),2.83(s,6H),1.23-1.14(m,4H);ESI MS m/z 490[C29H25ClFN3O2+H]+;HPLC 97.3%(AUC),t R=11.07 min.
實施例644
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(111 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(16 mg,11%兩步驟)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(br s,1H),8.45(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.26-8.15(br s,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.07(br s,1H),6.96(br s,1H),4.76(d,J=12.9 Hz,1H),4.45(br s,1H),3.37-3.31(m,1H),2.82(br s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.22-1.16(m,4H)；ESI MS m/z 545[C29H29ClN6O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=10.69 min.
實施例646
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100mg,0.17 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(75 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(29mg,兩步驟31%)淡橙色固體1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.11(br s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.32(s,2H),7.7(d,J=9.1 Hz,1H),4.53(br s,1H),4.00(dt,J=12.8,4.0 Hz,1H),3.39-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H). ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.97 min.
實施例648
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(71 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(27 mg,兩步驟30%)橙黃色固體: 1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.28-8.15(m,2H),8.06(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),4.53(d,J=11.0 Hz,1H),4.01(dd,J=13.4,4.6 Hz,1H),3.41-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.23-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.27-1.16(m,4H). ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.78 min.
實施例649
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(30 mg,兩步驟32%)橙黃色固體: 1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.05(d,J=9.1 Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.55-4.49(d,J=11.6 Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91(s,3H),3.28-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.22-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.28-1.16(m,4H).;ESI MS m/z 544[C30H30ClN5O3+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.74 min.
實施例650
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(75 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(18 mg,兩步驟19%)黃橙色固體。NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.10(br s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J=9.1 Hz,1H),4.53(br s,1H),4.01(dt,J=13.7,4.0 Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H). ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.96 min.
實施例651
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(71 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(33 mg,兩步驟37%)橙黃色固體1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.41(s,1H),8.28-8.14(m,2H),8.05(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),4.53(d,J=11.6 Hz,1H),3.99(dt,J=13.7,4.0 Hz,1H),3.40-3.21(m,3H),2.86(br s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.27-1.16(m,4H). ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.77 min.
實施例660
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(42 mg,45%兩步驟)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.05(d,J=9.1 Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.52(d,J=11.7 Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.37-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.21-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.27-1.16(m,4H). ESI MS m/z 544[C30H30ClN5O3+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.76 min.
實施例661
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(60 mg,0.13 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.19 mmol)反應以獲得所望產物(46 mg,64%)棕色固體：1H NMR 1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.42(s,1H),8.46(s,1H),8.31-8.23(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),4.99(br s,1H),4.23-4.14(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.43-3.30(m,6H),3.27-3.19(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.60-2.03(m,7H),2.02-1.61(m,3H),1.37-1.18(m,4H).;ESI MS m/z 554[C30H33Cl2N3O3+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.97 min.
實施例666
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(吡咯啶-3-胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(43 mg,兩步驟45%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.26-8.07(m,3H),8.00(d,J=8.9 Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H),7.34(s,2H),6.85-6.77(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.44-3.30(m,2H),2.86(br s,1H),2.47-2.36(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.27-1.15(m,4H).ESI MS m/z 534[C28H25Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.64 min.
實施例667
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(吡咯啶-3-胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.18mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(73 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(42 mg,兩步驟45%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.17-8.06(m,2H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.83-6.76(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.87(br s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.28-1.16(m,4H). ESI MS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.43 min.
實施例562
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
將(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(12 mg,0.02 mmol)於0°C懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚溶液(2 M)，直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除，以獲得所望產物(10 mg,80%)橙紅色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.39(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.13(br s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),4.52(d,J=10.8 Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.31(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.31-1.15(m,4H). ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.82 min.
實施例573
(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)密啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
將(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(30 mg,0.06 mmol)0℃於懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)，直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(33 mg,92%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.31(br s,1H),8.45(s,2H),8.23-8.14(m,2H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.94-3.73(m,3H),2.83(br s,1H),2.58-2.48(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.22-1.14(m,4H),0.92-0.88(s,0H). ESI MS m/z 519[C27H24ClFN6O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=5.18 min.
實施例577
(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
將(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(15 mg,0.03 mmol)於0C℃浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(23 mg,quant.)黃棕色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.39(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.16(br s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.94(d,J=9.2 Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.78-3.69(m,2H),2.85(br s,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.25-1.15(m,4H). ESI MS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC 98.1%(AUC),t R=5.13 min.
實施例549
(4-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
將{4-[6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(19 mg,0.02mmol)於0℃懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)，直到懸浮液成為澄清。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(19 mg,83%)紅色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.33(s,1H),8.16-8.08(m,2H),8.05(s,1H),7.97(d,J=8.8 Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.9 Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(d,J=9.1 Hz,1H),4.52(d,J=13.4 Hz,2H),3.44-3.32(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.88(s,1H),2.11(d,J=12.2 Hz,2H),1.71-1.59(m,2H),1.24-1.13(m,4H);ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.52 min.
實施例711
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.22 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(95 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,20%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ9.25(s,1H),8.07(d,J=2.8 Hz,1H),7.94(s,2H),7.80(s,1H),7.56(dd,J=8.5,2.8 Hz,1H),7.18(s,2H),6.93(d,J=8.5 Hz,1H),4.54(t,J=5.5 Hz,2H),3.04(t,J=5.5 Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.54(s,6H),1.23-1.14(m,2H),1.17-1.08(m,2H)；ESI MS m/z 537[C28H26Cl2N4O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.42 min.
實施例710
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.22 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(90 mg,0.33 mmol)反應以獲得所望產物(21 mg,18%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.25(s,1H),8.08(d,J=2.7 Hz,1H),7.94(m,2H),7.82(s,1H),7.56(dd,J=8.8,2.7 Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.92(d,J=8.8 Hz,1H),4.53(t,J=5.5Hz,2H),3.00(t,J=5.5 Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.51(s,6H),1.23-1.14(m,2H),1.17-1.07(m,2H);ESI MS m/z 521[C28H26ClFN4O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.15 min.
實施例626
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(106 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(28 mg,兩步驟23%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.34(br s,1H),8.45(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.21(br s,1 H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.25(br s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.47(d,J=12.8 Hz,1H),3.48-3.31(m,3H),2.80(br s,1H),2.24-2.16(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.21-1.16(m,J=7.3 Hz,4H);ESIMS m/z 533[C28H26ClFN6O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.89 min.
實施例628
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(112 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(8.0 mg,兩步驟8%)黃色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.33(br s,1H),8.44(s,2H),8.27(dd,J=8.9,1.8 Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.04(d,J=8.9 Hz,1H),7.44(br s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.46-3.31(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.21-1.15(m,4H);ESI MS m/z 549[C28H26Cl2N6O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.00 min.
實施例629
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(3-((二甲胺基)甲基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(100 mg,0.23 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(93 mg,0.34 mmol)反應以獲得所望產物(81 mg,72%)黃綠色固體。1H NMR(300 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.25(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.79-7.54(m,4H),7.19(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),7.06(s,1H),4.38(s,2H),2.91-2.82(m,1H),2.83(s,6H),1.23-1.14(m,4H);ESI MS m/z 490[C29H25ClFN3O2+H]+;HPLC 97.3%(AUC),t R=11.07 min.
實施例644
(4-(2-(3-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(150 mg,0.26 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(111 mg,0.39 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(16 mg,11%兩步驟)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(br s,1H),8.45(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.26-8.15(br s,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.07(br s,1H),6.96(br s,1H),4.76(d,J=12.9 Hz,1H),4.45(br s,1H),3.37-3.31(m,1H),2.82(br s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.22-1.16(m,4H);ESI MS m/z 545[C29H29ClN6O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=10.69 min.
實施例646
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(75 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(29 mg,31%兩步驟)淡橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.11(br s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.32(s,2H),7.7(d,J=9.1 Hz,1H),4.53(br s,1H),4.00(dt,J=12.8,4.0 Hz,1H),3.39-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H). ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.97 min.
實施例648
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(71 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(27 mg，30%兩步驟)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.28-8.15(m,2H),8.06(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),4.53(d,J=11.0 Hz,1H),4.01(dd,J=13.4,4.6 Hz,1H),3.41-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.23-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.27-1.16(m,4H).ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.78 min.
實施例649
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(30 mg,兩步驟32%)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.05(d,J=9.1 Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.55-4.49(d,J=11.6 Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91(s,3H),3.28-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.22-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.28-1.16(m,4H).;ESI MS m/z 544[C30H30ClN5O3+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.74 min.
實施例650
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(75 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(18 mg,19%兩步驟)黃橙色固體。NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.10(br s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J=9.1 Hz,1H),4.53(br s,1H),4.01(dt,J=13.7,4.0 Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H). ESI MS m/z 548[C29H27Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.96 min.
實施例651
(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(R)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(71 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(33 mg,兩步驟37%)橙黃色固體1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.41(s,1H),8.28-8.14(m,2H),8.05(br s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),4.53(d,J=11.6 Hz,1H),3.99(dt,J=13.7,4.0 Hz,1H),3.40-3.21(m,3H),2.86(br s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.27-1.16(m,4H). ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.77 min.
實施例660
(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(S)-第三丁基1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸酯(100 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(74 mg,0.26 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(42 mg,兩步驟45%)橙黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ 9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H),7.05(d,J=9.1 Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.52(d,J=11.7 Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.37-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.21-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.27-1.16(m,4H). ESI MS m/z 544[C30H30ClN5O3+H]+;HPLC＞99.0%(AUC),t R=10.76 min.
實施例661
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)環己胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(60 mg,0.13 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.19 mmol)反應以獲得所望產物(46 mg，64%)棕色固體: 1H NMR 1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.42(s,1H),8.46(s,1H),8.31-8.23(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),4.99(br s,1H),4.23-4.14(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.43-3.30(m,6H),3.27-3.19(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.60-2.03(m,7H),2.02-1.61(m,3H),1.37-1.18(m,4H).;ESI MS m/z 554[C30H33Cl2N3O3+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.97 min.
實施例666
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(吡咯啶-3-胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 (100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(78 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(43 mg,兩步驟45%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.26-8.07(m,3H),8.00(d,J=8.9 Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H),7.34(s,2H),6.85-6.77(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.44-3.30(m,2H),2.86(br s,1H),2.47-2.36(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.27-1.15(m,4H). ESI MS m/z 534[C28H25Cl2N5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.64 min.
實施例667
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(吡咯啶-3-胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使3-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(73 mg,0.27 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(42 mg,兩步驟45%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD+TFA-d) δ 9.40(br s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.17-8.06(m,2H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.83-6.76(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.87(br s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.28-1.16(m,4H). ESI MS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=10.43 min.
實施例562
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮　鹽酸鹽
將(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(12 mg,0.02 mmol)於0℃懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(10 mg,80%)橙紅色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.13(br s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),4.52(d,J=10.8 Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.31(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.31-1.15(m,4H). ESI MS m/z 532[C29H27ClFN5O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.82 min.
實施例573
(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
將(4-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(30 mg,0.06 mmol)於0℃懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(33 mg,92%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.31(br s,1H),8.45(s,2H),8.23-8.14(m,2H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.94-3.73(m,3H),2.83(br s,1H),2.58-2.48(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.22-1.14(m,4H),0.92-0.88(s,0H). ESI MS m/z 519[C27H24ClFN6O2+H]+;HPLC>99.0%(AUC),t R=5.18 min.
實施例577
(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮　鹽酸鹽
將(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(15 mg,0.03 mmol)於0℃懸浮於甲醇(1 mL)，再滴加HCl於二乙醚之溶液(2 M)直到觀察到固體完全溶解。將溶劑於減壓下移除以獲得所望產物(23 mg,quant.)黃棕色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.16(br s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.94(d,J=9.2 Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.78-3.69(m,2H),2.85(br s,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.25-1.15(m,4H). ESI MS m/z 518[C28H25ClFN5O2+H]+;HPLC 98.1%(AUC),t R=5.13 min.
實施例723
(4-(6-(2-胺基ethoxy)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使2-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基氧)乙胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.19 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(81 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體,將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(21 mg,兩步驟22%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.33-8.24(m,2H),8.13-8.04(m,2H),7.83(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.37(s,2H),7.14(d,J=8.8 Hz,1H),4.66(t,J=5.1 Hz,2H),3.43(t,J=5.1 Hz,2H),2.87-2.80(m,1H),1.22-1.15(m,4H);ESI MS m/z 509[C26H22Cl2N4O3+H]+;HPLC 99.7%(AUC),t R=11.26 min.
實施例724
(4-(6-(2-胺基乙氧基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使2-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基氧)乙胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.19mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(76 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(24 mg,兩步驟26%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.34-8.24(m,2H),8.13-8.03(m,2H),7.82(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.24-7.10(m,3H),4.65(t,J5.1=Hz,2H),3.43(t,J=5.1 Hz,2H),2.87-2.81(m,1H),1.23-1.15(m,4H);ESI MS m/z 493[C26H22ClFN4O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.00 min.
實施例725
(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺甲酸第三丁酯(88 mg,0.15 mmol)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(60 mg,0.23 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(72 mg,兩步驟93%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.43(s,1H),8.29-8.20(m,2H),8.09-8.00(m,2H),7.70(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.15(d,J=9.1 Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),4.55(d,J=12.5 Hz,1H),4.04(d,J=12.5 Hz,1H),3.44-3.35(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.31-1.19(m,4H);ESI MS m/z 516[C29H27F2N5O2+H]+;HPLC 99.0%(AUC),t R=11.31 min.
實施例744
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮(76 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(81 mg,0.28 mmol)反應以獲得所望產物(49 mg,55%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.30(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.76(d,J=2.0 Hz,1H),7.60(d,J=8.3 Hz,2H),7.49(d,J=8.3 Hz,2H),7.13(s,2H),3.45-3.37(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.00(s,6H),2.82(s,3H);ESI MS m/z 494[C27H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.9%(AUC),t R=12.01 min.
實施例745
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基胺基)喹啉-3-基)乙酮(76 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(76 mg,0.28 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,27%)黃綠色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.30(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.76(d,J=2.1 Hz,1H),7.60(d,J=8.3 Hz,2H),7.50(d,J=8.3 Hz,2H),6.99-6.92(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.00(s,6H),2.82(S,3H)；ESI MS m/z 478[C27H25ClFN3O2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=10.91 min.
實施例747
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(75 mg,0.17 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(73 mg,0.25 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,26%)橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.38(s,1H),8.32-8.18(m,3H),8.07(d,J=9.3 Hz,1H),7.86(dd,J=9.3,2.6 Hz,1H),7.48(s,2H),7.15(d,J=9.3 Hz,1H),3.91(t,J=6.1 Hz,2H),3.49(t,J=6.1 Hz,2H),2.99(s,6H),2.87-2.78(m, 1H),1.24-1.18(m,4H);ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 96.5%(AUC),t R=11.28 min.
實施例758
1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮(100 mg,0.23 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(101 mg,0.35 mmol)反應以獲得所望產物(39 mg,33%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ 9.28(s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.04-7.99(m,2H),7.67(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.28(s,2H),6.93(d,J=9.0 Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.96(s,6H),2.81(s,3H);ESI MS m/z 510[C26H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 96.6%(AUC),t R=10.74 min.
實施例762
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)乙酮(100 mg,0.23 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(82 mg,0.35 mmol)反應以獲得所望產物(18 mg,16%)綠黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ 9.29(s,1H),8.26-8.20(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.69(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.96(d,J=9.0 Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.96(s,6H),2.80(s,3H);ESI MS m/z 494[C26H25ClFN5O2+H]+;HPLC 97.2%(AUC),t R=10.46 min.
實施例761
1-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(81 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(8 mg,兩步驟9%)橙棕色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.29(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.07-7.99(m,2H),7.85-7.70(m,1H),7.29(s,2H),6.96(d,J=9.2 Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.31-1.22(m,3H);ESI MS m/z 522[C27H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 95.7%(AUC),t R=10.98 min.
實施例760
1-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(76 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(34 mg,兩步驟37%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.29(s,1H),8.29-8.18(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.82(dd,J=9.1,2.6 Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.07(s,1H),6.97(d,J=9.1 Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.27-3.19(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.26(t,J=7.1 Hz,3H)；ESI MS m/z 506[C27H25ClFN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.75 min.
實施例776
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮
依照一般程序D，使(6-溴-4-(6-(2-(二甲胺基)乙胺基)吡啶-3-胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(75 mg,0.17 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(69 mg,0.25 mmol)反應以獲得所望產物(6 mg,7%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.25(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.22-8.15(m,2H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.69(dd,J=9.1,2.6 Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.95(d,J=9.1 Hz,1H),3.87-3.81(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.97(s,6H),2.89-2.78(m,1H),1.28-1.17(m,4H);ESI MS m/z 520[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.34 min.
實施例775
1-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
依照一般程序D，使1-(5-(6-溴-3-丙醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.18 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(80 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(24 mg,兩步驟27%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.28(s,1H),8.29-8.23(m,2H),8.06-7.98(m,2H),7.78(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.02(d,J=2.2 Hz,1H),6.92(d,J=9.1 Hz,1H),6.70(d,J=2.2 Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.77(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.23(q,J=7.1 Hz,2H),2.62-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.27(t,J=7.1 Hz,3H);ESI MS m/z 518[C28H28ClN5O3+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=9.79 min.
實施例774
1-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(80 mg,0.15 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(65 mg,0.23 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得黃棕色所望產物(1 1mg,兩步驟15%): 1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.28(s,1H),8.31-8.25(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.83(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.04(d,J=2.2 Hz,1H),7.98(d,J=9.2 Hz,1H),6.71(d,J=2.2 Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.91(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,2H),2.80(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.34-2.23(m,1H);ESI MS m/z 504[C27H26ClN5O3+H]+;HPLC 95.4%(AUC),t R=9.37 min.
實施例773
1-(4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮
依照一般程序D，使1-(5-(3-乙醯基-6-溴喹啉-4-胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.19 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(76 mg,0.28 mmol)反應以獲得經保護的中間體，將其實施一般程序A-2以獲得所望產物(13 mg,兩步驟16%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.29-8.20(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.84(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.15(d,J=11.6 Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=9.2 Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.80-3.71(m,2H),2.79(s,3H),2.65-2.52(m,1H),2.36-2.25(m,1H);ESI MS m/z 492[C26H23ClFN5O2+H]+;HPLC 97.6%(AUC),t R=9.73 min.
實施例1186
4-{5-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-{5-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯(65 mg,0.118 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(51 mg,0.177 mmol)反應，以獲得粗製產物(75 mg)橙色固體：ESI MS m/z 634[C33H33Cl2N5O4+H]+.
實施例1187
{反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(62 mg,0.123 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(53 mg,0.185 mmol)反應以獲得粗製產物(58 mg)黃色固體：ESI MS m/z 584[C31H35Cl2N3O4+H]+
實施例1188
{反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(65 mg,0.123 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.185 mmol)反應以獲得粗製產物(90 mg)黃綠色固體：ESI MS m/z 580[C32H38ClN3O5+H]+
實施例1189
{反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(62 mg,0.123 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.185 mmol)反應以獲得粗製產物(69 mg)黃綠色固體。
實施例1190
反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使第三丁基{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}(甲基)胺甲酸酯(61 mg,0.120 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(52 mg,0.180 mmol)反應以獲得粗製產物(65 mg)棕色油：ESI MS m/z 584[C31H35Cl2N3O4+H]+
實施例1191
反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}(甲基)胺甲酸第三丁酯(68 mg,0.135 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(58 mg,0.203 mmol)反應以獲得粗製產物(90 mg)棕色油：ESI MS m/z 580[C32H38ClN3O5+H]+
實施例1192
4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯(63 mg,0.127 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(52 mg,0.191 mmol)反應以獲得粗製產物(70 mg)黃色固體：ESI MS m/z 562[C31H29ClFN3O4+H]+
實施例1193
4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯(58 mg,0.117 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.176 mmol)反應以獲得粗製產物(67 mg)黃色固體。
實施例1194
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使{反式-4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}(甲基)胺甲酸第三丁酯(63 mg,0.125 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(51 mg,0.188 mmol)反應以獲得粗製產物(75 mg)黃綠色固體：ESI MS m/z 568[C31H35ClFN3O4+H]+
實施例1195
2-{4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使2-{4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯(76 mg,0.145 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(63 mg,0.212 mmol)反應以獲得粗製產物(75 mg)黃色固體：ESI MS m/z 606[C33H33Cl2N3O4+H]+
實施例1196
2-{4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯
依照一般程序F，使2-{4-[6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯(74 mg,0.140 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(57 mg,0.210 mmol)反應以獲得粗製產物(68 mg)黃色固體：ESI MS m/z 590[C33H33ClFN3O4+H]+
實施例1197
4-{5-[3-丁醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯
依照一般程序F，使4-[5-(6-溴-3-丁醯基喹啉-4-胺基)吡啶-2-基]哌-1-羧酸第三丁酯(80 mg,0.144 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(59 mg,0.216 mmol)反應以獲得粗製產物(66 mg)橙色固體：ESI MS m/z 620[C33H35ClFN5O4+H]+
實施例583
環丙基{4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(96 mg,0.198 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(86 mg,0.297 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,27%)黃色固體：ESI MS m/z 564[C32H35Cl2N3O2+H]+
實施例1198
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(120 mg,0.248 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(105 mg,0.372 mmol)反應以獲得粗製產物(49 mg)棕綠色固體: ESI MS m/z 560[C33H38ClN3O3+H]+
實施例366
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(49 mg,0.108 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(46 mg,0.162 mmol)反應以獲得所望產物(31 mg,54%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4) δ 9.31(s,1H),8.06-7.99(m,2H),7.91(s,1H),7.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.35-7.26(m,4H),4.41(s,2H),2.93-2.86(m,1H),2.13-2.03(m,4H),1.23-1.06(m,4H);ESI MS m/z 532[C30H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 94.9%(AUC),tR=11.43 min.
實施例397
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序D，使{6-溴-4-[4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(42 mg,0.088 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.132 mmol)反應以獲得所望產物(41 mg,83%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 9.27(s,1H),7.93-7.85(m,2H),7.74(s,1H),7.37(d,J=8.1 Hz,2H),7.19-7.10(m,4H),3.61(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.74-2.68(m,4H),2.57-2.46(m,7H),1.23-1.10(m,4H);ESI MS m/z 561[C31H30Cl2N4O2+H]+;HPLC 94.4%(AUC),t R=8.57 min.
實施例396
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(45 mg,0.100 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(41 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(37 mg,72%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+乙酸-d 4)δ9.28(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.92(s,1H),7.53(d,J=8.4,2H),7.27(d,J=8.4 Hz,2H),7.19-7.06(m,2H),4.39(s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.14-2.03(m,4H),1.21-1.04(m,4H);ESI MS m/z 516[C30H27ClFN3O2+H]+;HPLC 95.7%(AUC),t R=8.70 min.
實施例409
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[6-(哌-1-基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序A-2，使4-{5-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯(0.118 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(26 mg,41%兩步驟)橙色固體：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 11.92(s,1H),9.35(s,1H),8.07-7.94(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.72-6.65(m,1H),3.71-3.64(m,4H),3.17-3.10(m,4H),2.84-2.77(m,1H),1.34-1.10(m,4H);ESI MS m/z 534[C28H25Cl2N5O2+H]+;HPLC 97.3%(AUC),t R=8.65 min.
實施例495
{4-[反式-4-(胺基甲基)環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使{反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(0.123 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(24 mg,兩步驟40%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.36(s,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(s,2H),4.54-4.48(m,1H),2.92-2.76(m,3H),2.50-2.37(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.64(m,3H),1.41-1.15(m,6H);ESI MS m/z 484[C26H27Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.38 min.
實施例493
{4-[反式-4-(胺基甲基)環己胺基]-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使{反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(0.123 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(28 mg,兩步驟47%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.35(s,1H),8.49(s,1H),8.30(d,J=8.7 Hz,1H),7.97(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),4.0(s,1H),3.99(s,3H),2.90-2.81(m,3H),2.47-2.41(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.83-1.64(m,3H),1.37-1.17(m,6H);ESI MS m/z 480[C27H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.15 min.
實施例501
{4-[反式-4-(胺基甲基)環己胺基]-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使{反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基}甲胺甲酸第三丁酯(0.123 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(23 mg,兩步驟40%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ9.37(s,1H),8.45(s,1H),8.26(d,J=8.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.63-7.47(m,2H),4.51(s,1H),2.92-2.83(m,3H),2.46-2.40(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.83-1.63(m,3H),1.32-1.14(m,6H);ESI MS m/z 468[C26H27ClFN3O2+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=11.33 min.
實施例510
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(0.120 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(30 mg,兩步驟51%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ9.35(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,J=8.7 Hz,1H),8.00(d,J=8.7 Hz,1H),7.75(s,2H),4.52(s,1H),2.84(s,1H),2.73(s,2H),2.53-2.46(m,2H),2.38-2.28(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,4H);ESI MS m/z 484[C26H27Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.66 min.
實施例517
{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(0.135 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(41 mg,兩步驟63%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.34(s,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J=8.7 Hz,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),4.50(s,1H),4.00(s,3H),2.88-2.81(m,1H),2.74(s,3H),2.54-2.47(m,2H),2.38-2.27(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.34-1.16(m,4H);ESI MS m/z 480[C27H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.45 min.
實施例504
{4-[4-(胺基甲基)苯胺基]-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯(0.127 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(31 mg,兩步驟53%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.24(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),8.08-7.96(m,2H),7.69(d,J=8.4 Hz,2H),7.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.17-7.06(m,1H),7.06-6.98(m,1H),4.27(s,2H),2.93-2.80(m,1H),1.25-1.11(m,4H);ESI MS m/z 462[C26H21ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC)，t R=12.22 min.
實施例507
{4-[4-(胺基甲基)苯胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]苄胺甲酸第三丁酯(0.117 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(26 mg,兩步驟46%)黃色固體: 1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.44(S,1H),8.25(d,J=8.7 Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.70(d,J=8.4 Hz,2H),7.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.24(s,2H),4.28(s,2H),2.88-2.83(m,1H),1.26-1.13(m,4H);ESI MS m/z 478[C26H21Cl2N302+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.99 min.
實施例523
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(0.125 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(32 mg,兩步驟55%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 9.80(s,1H),9.8(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H),7.83(d,J=8.7 Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),4.00-3.94(s,1H),3.00-2.85(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.04(m,4H),1.60-1.30(m,4H),1.15-0.98(m,4H);ESI MS m/z 468[C26H27ClFN3O2+H]+;HPLC＞99%(AUC),t R=10.03 min.
實施例602
{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使2-{4-[3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯(0.145 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(21 mg,兩步驟28%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.33(s,1H),8.26(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.67(d,J=8.6 Hz,2H),7.53(d,J=8.6 Hz,2H),7.43(s,2H),2.82-2.73(m,1H),1.78(s,6H),1.18-1.10(m,4H);ESI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=11.00 min.
實施例604
{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯胺基]-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-2，使2-{4-[6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基]苯基}丙-2-胺甲酸第三丁酯(0.140 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(22 mg,兩步驟32%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-I) δ 9.38(s,1H),8.26(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.69(d,J=8.0,2H),7.54(d,J=8.0 Hz,2H),7.30(t,J=1.9 Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),2.84-2.76(m,1H),1.79(s,6H),1.19-1.12(m,4H).;ESI MS m/z 490[C28H25ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.80 min.
實施例605
1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮
依照一般程序A-1，使1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮(48 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(47 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(20 mg,35%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),8.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(s,1H),3.16-3.06(m,4H),2.94(s,6H),2.50-2.43(m,2H),2.08-2.02(m,3H),1.88-1.74(m,4H),1.39-1.32(m,1H),1.06(t,J=7.4 Hz,3H);ESI MS m/z 514[C28H33Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=11.27 min.
實施例597
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮
依照一般程序A-1，使1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮(48 mg,0.110 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(45 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(36 mg,67%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=11.3 Hz,1H),4.52(s,1H),3.16-3.05(m,4H),2.95(s,6H),2.49-2.43(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.85-1.74(m,4H),1.41-1.32(m,1H),1.09-1.02(t,J=7.4 Hz,3H);ESI MS m/z 498[C28H33ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=11.08 min.
實施例623
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[6-(哌-1-基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}丁-1-酮
依照一般程序A-2，使4-{5-[3-丁醯基-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-4-胺基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯(0.144 mmol)與TFA(2 mL)反應以獲得所望產物(39 mg,兩步驟51%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.29(d,J=2.7 Hz,1H),8.20(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.74(dd,J=8.8,2.7 Hz,1H),7.16(d,J=9.0 Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),3.94(t,J=5.3 Hz,4H),3.37(t,J=5.3 Hz,4H),3.19(t,J=7.2 Hz,2H),1.87-1.76(m,2H),1.11-1.04(t,1=7.2 Hz,3H);ESI MS m/z 520[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.99 min.
實施例638
[4-(4-胺基-4-甲基環己胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
對於環丙基{4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}甲酮(23 mg,0.041 mmol)溶於二烷(3 mL)之溶液，加入Pd(PPh3)4(5 mg,0.004 mmol)與N,N-二甲基巴吡妥酸(32 mg,0.205 mmol)。將獲得的混合物以N2吹洗，並於80℃加熱16 h。將該溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將精製過的產物濃縮，以飽和NaHCO3溶液稀釋，以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取，並以Na2SO4乾燥，以獲得所望產物游離鹼(5 mg,25%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ9.39(s,1H),8.45(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(s,2H),4.76-4.72(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.09-1.97(m,4H),1.96-1.89(m,2H),1.45(s,3H),1.41-1.18(m,4H);ESI MS m/z 484[C26H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=11.05 min.
實施例639
[4-(4-胺基-4-甲基環己胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](環丙基)甲酮
對於{6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二烯丙胺基)-4-甲基環己胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(49 mg,0.088 mmol)溶於二烷(3 mL)之溶液，加入Pd(PPh3)4(10 mg,0.008 mmol)與N,N-二甲基巴比妥酸(68 mg,0.438 mmol)。將獲得的混合物以N2吹洗，並於80℃加熱16 h。將該溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。將獲得的殘渣以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將獲得的產物濃縮，以飽和NaHCO3溶液稀釋，以CHCl3/異丙醇(3:1)混合物萃取，並以Na2SO4乾燥，以獲得所望產物游離鹼(5 mg,4%)黃色固體: 1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.14(s,1H),8.34(s,1H),8.00(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.89(d,J=8.7 Hz,1H),7.26(d,J=2.2 Hz,1H),7.20(d,J=2.2 Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),3.97(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.92-1.71(m,4H),1.70-1.61(m,2H),1.28(s,3H),1.25-1.06(m,4H);ESI MS m/z 480[C27H30ClN3O3+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.46 min.
實施例657
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(37 mg,0.087 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.131 mmol)反應以獲得所望產物(25 mg,57%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.37(s,1H),8.75(s,1H),8.32(dd,J=8.8,2.1 Hz,1H),8.22(d,J=2.1 Hz,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,1H),7.96(dd,J=8.4,2.6 Hz,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.47(s,2H),4.58(s,2H),2.95(s,6H),2.83-2.74(m,1H),1.19-1.07(m,4H);ESI MS m/z 507[C27H24Cl2N4O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.66 min.
實施例658
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(45 mg,0.100 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(43 mg,0.150 mmol)反應以獲得所望產物(34 mg,64%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.40(s,1H),8.72(d,J=2.5 Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.16-8.06(m,2H),7.96(dd,J=8.3,2.5 Hz,1H),7.65(d,J=8.3 Hz,1H),7.46(s,2H),4.65(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.20-2.16(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.20-1.10(m,4H);ESI MS m/z 533[C29H26Cl2N4O2+H]+;HPLC 98.8%(AUC),t R=10.76 min.
實施例698
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(58 mg,0.132 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(57 mg,0.198 mmol)反應以獲得所望產物(49 mg,71%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.46(s,1H),8.22(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),8.02(d,J=8.7 Hz,1H),7.89(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.56(d,J=7.7 Hz,1H),7.8(s,1H),7.39(d,J=7.7 Hz,1H),7.20(s,2H),3.40-3.34(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.98-2.85(s,8H),1.27-1.16(m,4H);ESI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 95.9%(AUC),t R=11.40 min.
實施例693
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(54 mg,0.123 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.185 mmol)反應以獲得所望產物(57 mg,92%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ9.44(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.92(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.54(d,J=7.7 Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(dd,J=7.8,2.2 Hz,1H),7.12(d,J=11.5 Hz,1H),6.96(s,1H),3.40-3.32(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.97-2.86(m,8H),1.26-1.15(m,4H);ESI MS m/z 504[C29H27ClFN3O2+H]+;HPLC 96.4%(AUC),t R=11.15 min.
實施例703
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(53 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(47 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(50 mg,84%)綠黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ 10.83(s,1H),9.06(s,1H),8.23(d,J=2.1 Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,2.1 Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.50(s,2H),7.43(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.94(d,J=11.4 Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.02-0.91(m,4H);ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=10.40 min.
實施例699
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(58 mg,0.120 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(46 mg,74%)黃綠色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 10.86(s,1H),9.08(s,1H),8.24(d,J=2.1 Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,2.1 Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.43(s,1H),7.39-7.30(m,2H),4.19-4.12(m,1H),2.95-2.81(m,3H),2.29-2.15(s,5H),2.01-1.89(m,4H),1.02-0.92(m,4H).;ESI MS m/z 520[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC 98.6%(AUC),t R=10.16 min.
實施例601
{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮鹽酸鹽
對於{4-[4-(2-胺基丙-2-基)苯胺基]-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(14 mg,0.028 mmol)於甲醇(5 mL)之懸浮液，加入HCl於醚之溶液(3滴，2 M)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物鹽酸鹽(13 mg)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.24-8.22(m,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(d,J=9.0 Hz,2H),7.49(d,J=9.0 Hz,2H),7.42(s,2H),2.84-2.75(m,1H),1.78(s,6H),1.18-1.09(m,4H);ESI MS m/z 506[C28H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.5%(AUC),t R=10.80 min.
實施例705
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[1-(反式-4-(甲胺基)環己基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[1-(反式-4-(甲胺基)環己基)-1H-吡唑-4-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(60 mg,0.128 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(55 mg,0.192 mmol)反應以獲得所望產物(17 mg,24%)淡黃色固體：1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6+TFA-d)δ8.95-8.65(br s,1H),8.63-8.51(m,1H),8.40(d,J=8.8 Hz,1H),8.06(d,J=8.8 Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.54(s,1H),4.26(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.60(s,3H),2.20-2.08(m,4H),1.88-1.76(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.00-0.76(m,4H)；ESI MS m/z 550[C29H29C12N5O2+H]+；HPLC 98.4%(AUC),t R=11.56 min.
實施例709
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[4-(2-(二甲胺基)-1-羥基乙基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[4-(2-(二甲胺基)-1-羥基乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(50 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(48 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(41 mg,69%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.38(S,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.65(d,J=8.4 Hz,2H),7.48(d,J=8.4 Hz,2H),7.38(s,2H),5.18(dd,J=9.8,4.3 Hz,1H),3.25-3.14(m,2H),3.02(s,3H),2.95(s,3H),2.86-2.79(m,1H),1.22-1.11(m,4H)；ESI MSm/z 536[C29H27Cl2N3O3+H]+;HPLC 95.1%(AUC),t R=11.42 min.
實施例707
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[4-(2-(二甲胺基)-1-羥基乙基苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-1，使{6-溴-4-[4-(2-(二甲胺基)-1-羥基乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(50 mg,0.110 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(30 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(23 mg,40%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)9.41(s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,2H),7.66(d,J=8.0 Hz,2H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),7.23(s,1H),7.09-7.02(m,1H),5.20(dd,J=10.6,3.8 Hz,1H),3.31-3.20(m,2H),3.03(s,3H),2.97(s,3H),2.89-2.80(m,1H),1.25-1.14(m,4H);ESI MS m/z 520[C29H27ClFN3O3+H]+;HPLC 94.8%(AUC),t R=11.31 min.
實施例729
1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序F，使1-{6-溴-4-[3-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮(50 mg,0.120 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(52 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(46 mg,77%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.31(s,1H),8.20(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.51(s,1H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.10(s,2H),3.40-3.30(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H);ESI MS m/z 494[C27H25Cl2N3O2+H]+;HPLC 96.8%(AUC),t R=8.94 min.
實施例765
1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序F，使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮(30 mg,0.0.77 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(44 mg,0.154 mmol)反應以獲得所望產物(29 mg,80%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.7 Hz,1H),7.77(s,2H),4.66-4.62(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.34-2.30(m,2H),1.92-1.84(m,4H);ESI MS m/z 472[C25H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.0%(AUC),t R=9.78 min.
實施例763
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序F，使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲胺基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮(30 mg,0.077 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(42 mg,0.154 mmol)反應以獲得所望產物(24 mg,68%)黃橙色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.29(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(dd,J=11.4,2.3 Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.34-2.28(m,2H),1.91-1.81(m,4H);ESI MS m/z 456[C25H27ClFN3O2+H]+;HPLC 97.1%(AUC),t R=9.52 min.
實施例797
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序A-1，使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(56 mg,0.120 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(52 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(10 mg,15%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9 Hz,2H),8.02(d,J=8.8 Hz,2H),7.90-7.85(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.19(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.18-3.04(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.31-1.13(m,4H);ESI MS m/z 546[C31H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.3%(AUC),t R=11.04 min.
實施例799
{6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮
依照一般程序A-1，使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(56 mg,0.120 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(49 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(20 mg,32%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.45(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.91(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.12(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),6.95(s,1H),3.72-3.64(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.17-3.05(m,4H),2.92-2.83(m,1H),2.20-2.09(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.31-1.16(m,4H);ESI MS m/z 530[C31H29ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.82 min.
實施例801
1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}乙酮(53 mg,0.120 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(52 mg,0.180 mmol)反應以獲得所望產物(31 mg,50%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.31(s,1H),8.21(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.10(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.25-3.14(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.82(s,3H),2.19-2.08(m,2H),2.08-1.97(m,2H);ESI MS m/z 520[C29H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.5%(AUC),t R=10.62 min.
實施例944
1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮鹽酸鹽
對於1-{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基]喹啉-3-基}乙酮(200 mg,0.410 mmol)於甲醇(20 mL)之懸浮液，加入1M HCl水溶液(1.03 mL,1.03 mmol)。將獲得的溶液濃縮成體積約5 mL。將沉澱物以乙腈洗滌，以獲得所望產物鹽酸鹽(200 mg)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.05(s,1H),8.43(d,J=1.9 Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.96(d,J=8.7 Hz,1H),7.70(s,2H),4.46-4.38(m,1H),3.07(d,J=6.6 Hz,2H),2.92(s,6H),2.73(s,3H),2.44(d,J=12.2 Hz,2H),2.08-1.98(m,3H),1.82-1.70(m,2H),1.40-1.28(m,2H);ESI MS m/z 486[C26H29Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.94 min.
實施例585
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基]喹啉-3-基}甲酮鹽酸鹽
對於環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己胺基]喹啉-3-基}甲酮(3.69 g,6.85 mmol)於甲醇(70 mL)之懸浮液，於0℃加入1M HCl水溶液(17 mL,17 mmol)。將獲得的溶液濃縮成體積約30 mL。將沉澱物以乙腈洗滌，以獲得所望產物鹽酸鹽(3.58 g)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.34(s,1H),8.49(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),7.74(s,2H),4.51-4.47(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.18-3.09(m,4H),2.84(br s,1H),2.44-2.40(br s,2H),2.19-1.97(m,7H),1.84-1.71(m,2H),1.36-1.18(m,6H)；ESI MS m/z 538[C30H33Cl2N3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.65 min.
實施例829
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序F，使{6-溴-4-[3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(56 mg,0.110 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(48 mg,0.165 mmol)反應以獲得所望產物(47 mg,74%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.25(s,1H),7.89(s,2H),7.69(s,1H),7.41(t,J=7.7 Hz,1H),7.24(d,J=7.7 Hz,1H),7.13-6.94(m,4H),2.97-2.84(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.66-2.51(m,10H),2.43(s,3H),1.32-1.06(m,4H).ESI MS m/z 575[C32H32Cl2N4O2+H]+;HPLC 95.1%(AUC),t R =10.37 min.
實施例881
環丙基{6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-[5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}甲酮
依照一般程序A-1，使{6-溴-4-[5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺基]喹啉-3-基}(環丙基)甲酮(54 mg,0.116 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(50 mg,0.174 mmol)反應以獲得所望產物(29 mg,46%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD+TFA-d) δ 9.36(s,1H),8.64(dd,J=16.9,2.1 Hz,2H),8.32(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.17(d,J=2.0 Hz,1H),8.11(d,J=8.8 Hz,1H),7.99(t,J=2.0 Hz,1H),7.43(s,2H),3.74-3.70(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.19-2.15(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.18-1.07(m,4H);ESI MS m/z 547[C30H28Cl2N4O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.93 min.
實施例614
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)甲酮二鹽酸鹽
依照一般程序D，使(6-溴-4-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(7.3 g,16.7 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(5.6 g,20mol)反應以獲得所望產物，將其溶於甲醇並以過量1 N HCl水溶液處理。以旋轉蒸發移除甲醇時，出現一沉澱物，將其過濾以獲得所望產物(5.6 g,兩步驟64%)黃色固體：1H NMR(300 MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(s,1H-),7.57(d,J=9 Hz,2H),7.46(d,J=9 Hz,2H),7.23(S,2H),3.40(m,2H),3.22(m,2H),2.98(s,7H),2.90(t,J=4.8 Hz,1H),1.22(m,4H);ESI MS m/z 520[C29H27Cl2N3O2+H]+;HPLC 99.1%(AUC),t R=10.54 min.
實施例543
1-(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1R,4R)-4-(甲胺基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於(1r,4r)-4-(3-乙醯基-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-胺基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁酯(100 mg,0.180 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)之溶液,加入HCl(2 mL,2 M於二乙醚),將該混合物於室溫攪拌16 h。將獲得的沉澱物過濾,以二氯甲烷洗滌(10 mL),並於真空乾燥以獲得所望產物(40 mg,42%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.12(s,1H),8.47(s,1H),8.31(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),8.00(d,J=8.7 Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),4.56(s,1H),4.00(s,3H),3.26(t,J=12.6 Hz,1H),2.75(s,3H),2.73(s,3H),2.54(d,J=12.6 Hz,2H),2.35(d,J=11.7 Hz,2H),1.86(q,J=12.6 Hz,2H),1.63(q,J=12.6 Hz,2H);ESI MS m/z 454,[C25H28ClN3O3+H]+;HPLC 97.6%(AUC),t R=9.49 min.
實施例588
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮二鹽酸鹽
對於(6-溴-4-((反式-4-(吡咯啶-1-基甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(60 mg,0.13 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(54 mg,0.20 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。將反應混合物以氮氣脫氣，並於80℃加熱2 h。將該反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3(20 mL)水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮並以製備性HPLC精製(Cl8二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將所望的級分合併，濃縮並將殘渣溶於甲醇(4 mL)與HCl(1.25 M於甲醇,1.5 mL,1.9 mmol)。將該混合物濃縮以獲得所望產物(42.9 mg,55%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.35(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.60(br s,1H),7.53(d,J=11.1 Hz,1H),4.51(br s,1H),3.74-3.66(m,2H),3.18-3.07(m,4H),2.85(br s,1H),2.44(br s,2H),2.24-1.96(m,5H),1.83-1.71(m,2H),1.36-1.18(m,6H). ESI MS m/z 522[C30H33ClFN3O2+H]+;HPLC 98.9%(AUC),t R=10.35 min.
實施例742
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮二鹽酸鹽
對於1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲胺基)乙基)環己基)胺基)喹啉-3-基)乙酮(63 mg,0.15 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(61 mg,0.22 mmol)與Pd(dppf)Cl2(11 mg,0.015 mmol)於二烷(4 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.4 mL,0.4 mmol)。將該反應混合物以氮氣脫氣，並於80℃加熱2 h。將該反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3(20 mL)水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並以製備性HPLC精製(C18二氧化矽，10-90%乙腈/水，與CHCl3/異丙醇(3:1)混合物。)。將所望的級分濃縮並溶於甲醇，將獲得的殘渣溶於甲醇(4 mL)，加入HCl(1.25 M於甲醇,1.5 mL,1.9 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(55.9 mg,67%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.97(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.3 Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.90(s,6H),2.73(s,3H),2.42(d,J=12.2 Hz,2H),2.04(d,J=12.9 Hz,2H),1.80-1.68(m,4H),1.59(br s,1H),1.39-1.27(m,2H). ESI MS m/z 484[C27H31ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=10.01 min.
實施例777
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮三鹽酸鹽
對於(6-溴-4-((6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(91 mg,0.20 mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(82 mg,0.30 mmol)與Pd(dppf)Cl2(14.6 mg,0.02 mmol)於二烷(6 mL)之懸浮液，加入Cs2CO3(1.0 M於H2O,0.6 mL,0.6 mmol)。將該反應混合物以氮氣脫氣，並於80℃加熱2 h。將該溶液冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液稀釋，並以CHCl3/異丙醇(3:1)萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，含0.05% TFA)。將所望的級分合併並且濃縮。將殘渣溶於甲醇(4 mL)與HCl(1.25 M於甲醇,1.5 mL,1.9 mmol)，並且將該混合物濃縮，以獲得所望產物(97.7 mg,78%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.38(s,1H),8.32-8.17(m,3H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(d,J=9.0 Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.01(d,J=9.2 Hz,1H),3.87(t,J=6.1 Hz,2H),3.44(t,J=6.1 Hz,2H),2.98(s,6H),2.89-2.80(m,1H),1.24-1.18(m,4H). ESI MS m/z 520[C28H27ClFN5O2+H]+;HPLC 97.9%(AUC),t R=9.99 min.
實施例748
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)甲酮三鹽酸鹽
對於(6-溴-4-((6-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(91 mg,0.20 mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(87 mg,0.30 mmol)與Pd(dppf)Cl2(14.6 mg,0.02 mmol)於二烷(6 mL)之懸浮液，加入CS2CO3(1.0 M於H2O,0.6 mL,0.6 mmol)。將該反應混合物以氮氣脫氣，並於80℃加熱2 h。將該反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3(20 mL)水溶液稀釋，並以CHCl3/異丙醇(3:1)萃取。將該合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並以製備性HPLC精製(C18二氧化矽,10-90%乙腈/水，及CHCl3/異丙醇(3:1)混合物。將所望的級分濃縮，並溶於甲醇(4 mL)與HCl(1.25 M於甲醇,1.5 mL,1.9 mmol)。將獲得的溶液濃縮，以獲得所望產物(95.6 mg,74%)灰白色固體。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.38(s,1H),8.33-8.23(m,2H),8.19(d,J=2.5 Hz,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),7.77(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.45(s,2H),7.06(d,J=9.2 Hz,1H),3.88(t,J=6.1 Hz,2H),3.45(t,J=6.1 Hz,2H),2.98(s,6H),2.88-2.79(m,1H),1.24-1.18(m,4H). ESI MS m/z 536[C28H27Cl2N5O2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=10.24 min.
實施例508
(4-(4-(胺基甲基)苯胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮　鹽酸鹽
依照一般程序F，使4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)苄胺甲酸第三丁酯(20 mg,0.04 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(17 mg,0.06 mmol)反應，以獲得boc-中間體，將其使用一般程序A-2去保護。將從製備性HPLC獲得的所望級分合併並且濃縮。將殘渣溶於甲醇與HCl(2 mL,1.25 M於甲醇)，並濃縮，以獲得該所望產物(15 mg,兩步驟68%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.43(s,1H),8.24(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J=8.2 Hz,2H),7.55(d,J=8.2 Hz,2H),7.25(s,2H),4.28(s,2H),2.91-2.82(m,1H),1.25-1.14(m,4H);ESI MS m/z 478[C26H21Cl2N3O2+H]+;HPLC 98.7%(AUC),t R=10.00 min.
實施例505
(4-(4-(胺基甲基)苯胺基)-6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)苄胺甲酸第三丁酯(20 mg,0.04 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(16 mg,0.06 mmol)反應，以獲得Boc-中間體，將其使用一般程序A-2去保護。將來自製備性HPLC之所望級分合併並且濃縮。將殘渣溶於甲醇與HCl(2 mL,1.25 M於甲醇)，濃縮，以獲得所望產物(17 mg,兩步驟81%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.24(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J=8.3 Hz,2H),7.55(d,J=8.3 Hz,2H),7.13(dd,J=11.5,2.3 Hz,1H),7.03(s,1H),4.27(s,2H),2.91-2.82(m,1H),1.25-1.14(m,4H);ESI MS m/z 462[C26H21ClFN3O2+H]+;HPLC>99%(AUC),t R=9.77 min.
實施例798
環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)甲酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使(6-溴-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(41 mg,0.088 mmol)與2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(38 mg,0.13 mmol)反應，將所望化合物溶於甲醇(4 mL)與HCl(2 mL,1.25 M於甲醇)。將該混合物濃縮，以獲得所望產物(47 mg,兩步驟86%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.41-7.31(m,1H),7.20(s,2H),3.69-3.65(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.11-3.07(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.15-2.11(s,2H),2.05-2.01(s,2H),1.24-1.16(m,4H);ESI MS m/z 546[C31H29Cl2N3O2+H]+;HPLC 97.8%(AUC),t R=10.83 min.
實施例800
(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮鹽酸鹽
依照一般程序F，使(6-溴-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮(45 mg,0.097 mmol)與2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(40 mg,0.15 mmol)反應，以獲得所望產物，將其溶於甲醇與HCl(2 mL,1.25 M於甲醇)。將該混合物濃縮，以獲得所望產物(46 mg,兩步驟79%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 9.44(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9 Hz,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.92(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.97(s,1H),3.71-3.65(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.19-3.06(m,4H),2.91-2.87(m,1H),2.19-2.09(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.26-1.15(m,4H);ESI MS m/z 530[C31H29ClFN3O2+H]+;HPLC 98.4%(AUC),t R=10.81 min.
實施例494
(4-(4-(胺基甲基)環己胺基)-6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮　鹽酸鹽
依照一般程序F，使(4-(6-溴-3-(環丙烷羰基)喹啉-4-胺基)環己基)甲胺甲酸第三丁酯(25 mg,0.05 mmol)與2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)酚(21 mg,0.08 mmol)反應，以獲得Boc-中間體，將其使用一般程序A-2去保護。將來自製備性HPLC之所望級分合併，濃縮，並將該殘渣溶於甲醇與HCl(2 mL,1.25 M於甲醇)。將該混合物濃縮，以獲得所望產物(18 mg,兩步驟66%)黃色固體：1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 9.34(s,1H),8.50(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.7 Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),4.53-4.49(m,1H),4.00(s,3H),2.89-2.81(m,3H),2.46-2.42(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.68(m,3H),1.35-1.18(m,6H).;ESI MS m/z 480[C27H30ClN3O3+H]+;HPLC 98.2%(AUC),t R=10.03 min.
實施例1199
1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
將3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g,3.5 mmol)溶於THF之溶液於0℃緩慢加至有LAH(0.54 g,14 mmol)於THF的圓底燒瓶。添加完成時，將該反應混合物加熱回流2h。將該反應混合物冷卻至0℃，藉由分次添加0.5 mL乙醇、0.5 mL水及1.5 mL的3 N NaOH而淬滅。將獲得的固體過濾，將殘渣濃縮以獲得所望胺基吡唑的暗色泡沫。ESI MS m/z 167[C8H14N4+H]+
實施例1200
(1r,4r)-4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)環己胺甲酸第三丁酯
對於硝基吡唑(1.0 g,8.8 mmol)、(1r,4r)-4-羥基環己胺甲酸第三丁酯(1.9 g,8.8 mmol)與三苯基膦(2.1 g,11 mmol)於THF(50 mL)之溶液，加入DIAD(2.9 g,11 mmol)，將該反應混合物攪拌18 h。將該反應混合物濃縮，以閃式層析精製，以獲得(1r,4r)-4-(4-nitro-1H-吡唑-1-基)環己胺甲酸第三丁酯(1.1 g)灰白色泡沫。將該泡沫溶於四氫呋喃(0.1 M)，以氮氣脫氣，並放於有Pd/C(10%,0.1當量)的Parr振盪器。將該Parr振盪氣中裝入氫氣(40 Psi)，使反應於室溫進行直到以LCMS分析指示為完成。將該反應混合物以矽藻土過濾，將濾液濃縮，以獲得所望的胺基吡唑。
本發明的化合物不特別限於上述實施例所述者，也可為參照上述實施例等以類似或相似方法合成。
其次，使用測試例敘述代表實施例，化合物(I)的藥理活性。
實施例 激酶試驗
MELK的活性，係使用螢光素異硫氰酸酯標定(FITC-標定)的組蛋白H3胜肽當成基質，於存在或不存在化合物之下決定。FITC-標定的組蛋白H3胜肽磷酸化的程度，係利用固定化金屬離子親和性系螢光極化(IMAP)技術(Sportsman JR,et al.,Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14,2004)使用IMAP FP Progressive Binding System(Molecular Devices Corporation)測量。將測試化合物溶於DMSO使濃度為12.5 mM，然後系列稀釋直到DMSO濃度在試驗中成為1%。將系列稀釋的化合物、0.8 ng/micro-L PBK(Carna Biosciences)與100 nM FITC-標定的組蛋白H3胜肽，於反應緩衝液中(20 mM HEPES,0.01% Tween-20,0.3 mM MgCl2,2 mM二硫蘇糖醇,50micro-M ATP,pH 7.4)，在室溫反應1小時。將反應藉由添加3倍試驗體積的進展結合溶液而中止。於室溫溫育0.5小時後，以Wallac EnVision 2103多標記讀取儀(PerkinElmer)測量螢光極化。IC50值，係使用SigmaPlot,version 10.0(Systat Software,Inc.)，以非線性四參數擬合計算。
本發明的典型化合物的IC50值，如下表2所示：
實施例 西方墨點分析
為了評估數個細胞株中的MELK的表現狀態，使用從此等細胞收集的粗製細胞溶解物實施西方墨點分析。使用抗MELK抗體(選殖體31,BD Biosciences)使表現可見化。乳癌細胞株BT-549、T47D與A549顯著表現MELK，而膀胱癌細胞株與HT-1197未顯示表現MELK。
實施例 細胞系試驗
使用T47D、A549、BT-549針對其標靶專一性細胞毒殺性，評估對於MELK的有效候選者抑制劑，並使用HT-1197細胞當成負面控制。將100 micro-L的細胞懸浮液接種在96孔微滴定盤(ViewPlate-96FTC,PerkinElmer)。T47D、A549、BT-549與HT-1197的起始細胞濃度，各為3,000個細胞/井、2,000個細胞/井，及2,500個細胞/井。細胞生長使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO)，於暴露於候選抑制劑72小時後決定。使用IC50當做此等抑制劑的抗增殖活性的指標，並以系列稀釋法(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50與100 micro-M)計算。正確的IC50值如上述所計算。
本發明的典型化合物的IC50值，如下表3所示：
表中的「>100」代表大於100 microM.
本發明的典型化合物的IC50值，如下表4所示：
產業利用性
本發明提供一種具有MELK作用的新穎的喹啉衍生物。本發明的化合物可當做抑制MELK的醫藥組合物。此種醫藥組合物適於治療或預防癌症。

Claims (15)

  1. 一種化合物或其在醫藥上可接受之鹽，該化合物係以下式代表： 其中，R1 代表一C1-C6烷基磺醯基，或-CO-R5[其中，R5 為一C1-C6烷基、一C3-C10環烷基]；R2 代表可具有選自取代基群組C的取代基之一芳基、可具有選自取代基群組H的取代基之一芳香族雜環基，或-NR6AR7A其中，R6A代表氫原子，R7A代表-(CH2)n-R10A(其中，n代表0至6之整數，R10A代表可具有選自取代基群組D的取代基之一C3-C10環烷基、可具有選自取代基群組E的取代基之一芳基、可經C1-C6烷基取代之脂 肪族雜環基、可具有選自取代基群組I的取代基之芳香族雜環基)，或R6A與R7A與鄰近的氮原子一起形成可具有選自取代基群組F的取代基之一雜環基；R3 代表可具有選自取代基群組G之一芳基，或可具有選自取代基群組H之一芳香族雜環基；R4 代表氫原子，或鹵素原子；R 代表氫原子或鹵素原子，且R101 代表氫原子，其中該等取代基C至I，係由以下取代基群組中各自獨立選出的1至3個取代基：取代基群組C：鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基，及二(C1-C6烷基)胺基；取代基群組D：羥基、C1-C6烷基、C1-C6胺基烷基、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，脂肪族雜環可具有胺基、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基或鹵素原子當成取代基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，C1-C6烷基其中任一者可具有羥基或氰基當做取代 基，且其中C1-C6烷基之氫原子可取代為氘原子)、胺基、C1-C6烷胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基羰胺基、二(C1-C6烷基)胺基(C1-C6伸烷基)羰胺基、脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷氧基當做取代基)，及脂肪族雜環-羰胺基；取代基群組E：鹵素原子、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)(其中，該C1-C6伸烷基可具有羥基當成取代基)、胺基、C2-C7烷醯胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6胺基烷基，及脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基當成取代基)；取代基群組F：胺甲醯基、胺基、C1-C6胺基烷基、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)，及可經C1-C6烷基取代的脂肪族雜環基；取代基群組G：鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷胺基-(C1-C6伸烷基)、二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)、胺基、C1-C6烷基磺醯胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6烷基)脲基、苄基脲基，及脂肪族雜環基；取代基群組H：鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、胺甲醯基、二甲胺基丙胺基羰基，及胺基環己胺基羰基； 取代基群組I：脂肪族雜環基(其中，該脂肪族雜環基可具有C1-C6烷基、胺基或C1-C6烷胺基當成取代基)；脂肪族雜環-(C1-C6伸烷基)；脂肪族雜環-胺基(其中，該脂肪族雜環可具有C1-C6烷基或胺基當成取代基)；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)；C1-C6胺基烷氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)氧基；二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6伸烷基)胺基；環己基(其中，該環己基可具有胺基或C1-C6胺基烷基當成取代基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為-CO-R5。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為甲基磺醯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為-NR6AR7A(其中，R6A與R7A與申請專利範圍第1項相同意義)。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R6A為氫原子，且R7A為-(CH2)n-R10A(其中，n與R10A各與申請專利範圍第1項相同意義)。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R6A與R7A與鄰近的氮原子一起形成可具有選自如申請專利範圍第1項所述取代基群組F的取代基之一雜環基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可 接受之鹽，其中R2為哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基、可具有選自如申請專利範圍第1項所述取代基群組F中選出的取代基之一哌啶基、或可具有選自如申請專利範圍第1項所述取代基群組F中選出的取代基之一1-哌基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為可具有選自如申請專利範圍第1項所述取代基群組C中選出的取代基之一芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為可具有選自如申請專利範圍第1項所述取代基群組C中選出的取代基之一苯基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R3為可具有如申請專利範圍第1項所述取代基群組G選出的取代基之一芳基，或可具有如申請專利範圍第1項所述取代基群組H選出的取代基之一芳香族雜環基。
  11. 一種醫藥組合物，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽當做有效成分。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其係擇自：1-(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮；2,6-二氯-4-(4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)-3-(甲基磺醯基)喹啉-6-基)酚； 環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮；1-(6-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4-(1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮；1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)喹啉-3-基)丙-1-酮；1-(6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-4-((反式)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮；1-(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)乙酮；環丙基(6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-4-((反式)-4-((二甲胺基)甲基)環己胺基)喹啉-3-基)甲酮；(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮；(S)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮；(R)-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)(環丙基)甲酮；1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)乙酮；1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮；與 (S)-1-(4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-胺基)-6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮；以及其在醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽在製備一藥物中之用途，該藥物用於涉及MELK之過度表現的一疾病中。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該疾病為癌症。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該癌症係擇自由乳癌、肺癌、膀胱癌、淋巴癌、及子宮癌所組成之群組。
TW100126942A 2010-07-30 2011-07-29 喹啉衍生物及含此衍生物之ｍｅｌｋ抑制劑 TWI532483B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36951910P 2010-07-30 2010-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201208686A TW201208686A (en) 2012-03-01
TWI532483B true TWI532483B (zh) 2016-05-11

Family

ID=45530500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100126942A TWI532483B (zh) 2010-07-30 2011-07-29 喹啉衍生物及含此衍生物之ｍｅｌｋ抑制劑

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9120749B2 (zh)
EP (1) EP2597955B1 (zh)
JP (1) JP5849303B2 (zh)
KR (1) KR101826382B1 (zh)
CN (1) CN103153063B (zh)
AU (1) AU2011282588B2 (zh)
BR (1) BR112013002182B8 (zh)
CA (1) CA2806332C (zh)
DK (1) DK2597955T3 (zh)
ES (1) ES2565627T3 (zh)
HK (1) HK1184331A1 (zh)
IL (1) IL223871A (zh)
MX (1) MX342879B (zh)
RU (1) RU2582610C2 (zh)
SG (2) SG10201505951VA (zh)
TW (1) TWI532483B (zh)
WO (1) WO2012016082A1 (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130225524A1 (en) * 2010-11-05 2013-08-29 Deping Chai Chemical Compounds
MX366983B (es) 2012-01-19 2019-08-01 Oncotherapy Science Inc Derivados de 1,5-naftiridina e inhibidores de cinasa de cremallallera de leucina embrionica materna que los contienen.
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US10254283B2 (en) 2013-11-12 2019-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biomarker for MELK activity and methods of using same
EP3085700B1 (en) 2013-12-20 2018-10-31 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
KR102139496B1 (ko) * 2014-12-15 2020-07-30 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제
CN107530353A (zh) 2015-03-04 2018-01-02 丹娜法伯癌症研究院 Melk的三环激酶抑制剂和使用方法
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
EP3325447A1 (en) * 2015-07-22 2018-05-30 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
CN108026046B (zh) * 2015-07-22 2021-12-21 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP6955482B2 (ja) * 2015-08-03 2021-10-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用なヘテロ環化合物
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3005945A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the menin-mll interaction
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
NZ750174A (en) 2016-07-14 2023-04-28 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
CA3035160A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Oncotherapy Science, Inc. Monoclonal antibody against melk and utilization thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
EP3558321B1 (en) * 2016-12-23 2023-02-01 Felicitex Therapeutics, Inc. Derivatives of quinolines as inhibitors of dyrk1a and/or dyrk1b kinases
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
EP3807248A4 (en) * 2018-05-29 2021-10-27 Council of Scientific and Industrial Research BICYCLIC TOPOISOMERASE I INHIBITOR COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
CN109651355A (zh) * 2019-01-24 2019-04-19 广西师范大学 3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN109705037A (zh) * 2019-01-24 2019-05-03 广西师范大学 4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用
EP3959197A4 (en) * 2019-04-24 2022-10-12 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US11926632B2 (en) 2020-06-22 2024-03-12 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function
AU2021341936A1 (en) 2020-09-09 2023-05-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
MX2023007550A (es) 2020-12-22 2023-11-14 Mekanistic Therapeutics Llc Compuestos de aminobencil heteroarilo sustituidos como inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidermico (egfr) y/o fosfoinositol 3-cinasa (pi3k).

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1168801A (en) 1966-05-13 1969-10-29 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
TW200413725A (en) 2002-09-30 2004-08-01 Oncotherapy Science Inc Method for diagnosing non-small cell lung cancers
US20060024692A1 (en) 2002-09-30 2006-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Method for diagnosing non-small cell lung cancers
US20040229880A1 (en) 2003-02-21 2004-11-18 Wyeth 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
BRPI0410720A (pt) 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
JP5028601B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 オンコセラピー・サイエンス株式会社 乳癌に関連する遺伝子およびポリペプチド
EP2311983A1 (en) 2005-02-10 2011-04-20 Oncotherapy Science, Inc. Method of treating bladder cancer using siRNA
CN101283106A (zh) 2005-07-27 2008-10-08 肿瘤疗法科学股份有限公司 小细胞肺癌的诊断方法
AU2006311830B2 (en) * 2005-11-03 2013-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
TW200808732A (en) 2006-04-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007139496A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Clanotech Ab Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors
WO2008023841A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Oncotherapy Science, Inc. Breast cancer-associated gene, melk, and its interactions with bcl-g
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2099796B1 (en) * 2006-11-30 2011-06-01 Genentech, Inc. Aza-indolyl compounds and methods of use
CN100540551C (zh) 2007-02-01 2009-09-16 中国药科大学 喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
EP2303890A4 (en) * 2008-06-19 2012-04-11 Progenics Pharm Inc INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITE-3-KINASE
IN2012DN01961A (zh) * 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
MX366983B (es) * 2012-01-19 2019-08-01 Oncotherapy Science Inc Derivados de 1,5-naftiridina e inhibidores de cinasa de cremallallera de leucina embrionica materna que los contienen.

Also Published As

Publication number Publication date
US9120749B2 (en) 2015-09-01
RU2013108865A (ru) 2014-09-10
RU2582610C2 (ru) 2016-04-27
US20130217671A1 (en) 2013-08-22
CN103153063A (zh) 2013-06-12
DK2597955T3 (en) 2016-03-14
WO2012016082A1 (en) 2012-02-02
HK1184331A1 (zh) 2014-01-24
JP5849303B2 (ja) 2016-01-27
KR101826382B1 (ko) 2018-02-06
CN103153063B (zh) 2016-02-17
IL223871A (en) 2016-11-30
EP2597955A1 (en) 2013-06-05
CA2806332A1 (en) 2012-02-02
SG187633A1 (en) 2013-03-28
JP2013532727A (ja) 2013-08-19
SG10201505951VA (en) 2015-08-28
AU2011282588A1 (en) 2013-03-21
BR112013002182B1 (pt) 2022-05-03
BR112013002182A2 (pt) 2016-05-31
MX2013001201A (es) 2013-04-03
TW201208686A (en) 2012-03-01
BR112013002182B8 (pt) 2023-02-28
ES2565627T3 (es) 2016-04-06
EP2597955A4 (en) 2014-02-19
MX342879B (es) 2016-10-14
KR20130094312A (ko) 2013-08-23
CA2806332C (en) 2017-11-14
EP2597955B1 (en) 2016-01-20
AU2011282588B2 (en) 2016-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI532483B (zh) 喹啉衍生物及含此衍生物之ｍｅｌｋ抑制劑
US10358446B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US10487075B2 (en) Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
TWI531572B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物
AU2017208998B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP5369173B2 (ja) キノリン若しくはイソキノリン置換ｐ２ｘ７アンタゴニスト
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
AU2020255100A1 (en) N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
TW201313705A (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
AU2008235456A1 (en) [2, 6] naphthyridines useful as protein kinase inhibitors
TW201333005A (zh) １,５－萘啶衍生物與含此之ｍｅｌｋ抑制劑
WO2022140769A1 (en) Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2
CA3203922A1 (en) Enzyme inhibitors
ES2771151T3 (es) Derivados de piperidina como inhibidor de señalización wnt
RU2818563C2 (ru) Фармацевтически активные производные пиразолотриазина и/или пиразолопиримидина