JPS62147B2

JPS62147B2 -

Info

Publication number: JPS62147B2
Application number: JP53004443A
Authority: JP
Priority date: 1977-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1987-01-06
Also published as: PT67550B; IE780119L; FR2378031A1; DK27078A; SE7800475L; LU78902A1; ZA7897B; CH630085A5; JPS5390297A; DK150071C; AU512434B2; NL7800744A; CA1097647A; AU3255378A; IL53757A; BE863082A; US4279912A; ATA43078A; AT363475B; PT67550A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイミダゾキノリン、その製造方
法および該イミダゾキノリンを含有する製薬組成
物に係わる。本発明の一つの様相又は特徴に従えば、一般式
：〔ここで、Ｘは、水素又はハロゲン原子或は１〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし；Ｙは水素又はハロゲン原子を表わし；Ｚは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わすが、但しＹがハロゲン原
子を表わす場合Ｚは、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わさないものとするの化合物とその塩が供される。Ｘがハロゲン原子を表わすとき、それは例えば
臭素であり得、或は好ましくは塩素原子でありう
る。ＸがC_1〜5アルコキシ基を表わすとき、それ
は好ましくはメトキシ基である。Ｙがハロゲン原子を表わすとき、それは好まし
くは塩素又は臭素原子である。式の化合物とその塩は興味深い薬理学的性質
を有し、特に、概ね抗アレルギーないし気管支拡
張作用を有する。一般式の化合物は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキサル酸又
はアスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例メタ
ンスルホン酸）、或はアリールスルホン酸（例ベ
ンゼンスルホン酸）の如き酸とともに酸付加塩を
形成することができる。Ｚが水素原子を表わす一般式の化合物は、金
属又は塩基（例窒素塩基）とともに塩を形成する
ことができる。金属塩は、例えば、アルカリ金属
（例ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）又
はアルカリ土類金属（例カルシウム）を以て、或
はアルミニウム又はマグネシウムの如き金属を以
て構成することができる。形成しうる塩基付加塩
には、例えば、アンモニウム塩並びに、リシン、
アルギニン、トリエタノールアミンおよびトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンの如きアミン
で構成される塩が包含される。上述の塩が製薬用途で、生理学上相溶しうる塩
であること、而して他の塩は、例えば、一般式
の化合物とその生理学的相溶性塩を製造するとき
の中間体として使用しうることは評価されよう。本発明に従つた好ましい化合物に、Ｘが水素若
しくは塩素原子又はメトキシ基を表わし、Ｚが水
素原子又は、１〜５個特に１〜３個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わすものが包含される。
これらの化合物中更に好ましいのは、Ｙが水素若
しくは塩素原子を表わすものである。特に好まし
いのは、Ｙが水素若しくは塩素原子を表わし、Ｚ
が水素原子又はエチル基を表わす化合物である。本発明に従つた特に好ましい化合物は次の如き
ものである：イソミダ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸、５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸、８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸、５−クロル−８−メトキシイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸、８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸、５・８−ジクロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸、８−ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸、およびこれらの塩。例えば、一般式の化合物は、本発明の別の様
相又は特徴をなす下記方法によつて製造すること
ができる：ＡＺが１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす一般式の化合物を製造するとき：式〔ここでＸ、ＹおよびＺは先に定義した通りで
あり、Halはハロゲン例えば塩素又は臭素原子
を表わす〕の化合物を環化することによつて、
式の所期化合物を得る。好ましくは、環化は、例えばエタノールの如
き有機溶剤の存在下、好ましくは反応混合物の
沸とう温度で式の化合物を加熱することによ
り実施することができる。所望なら、式 Hal−CH₂−CO−COO−Ｚ（）（ここでHalおよびＺは上に定義した通りであ
る）の化合物と式（ここでＸおよびＹは先に定義した通りであ
る）の化合物とを、好都合には、例えばエーテ
ル溶剤（例ジメトキシメタン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）の如
き有機溶剤の存在下反応させることによつて、
式の化合物を得ることができる。ＢＺが水素原子を表わす一般式の化合物を製
造するとき：上に定義した如き式（ここでＺはアルキル
基を表わす）の化合物を加水分解させる。例えば、加水分解は、アルカリ金属水酸化物
（例水酸化ナトリウム又はカリウム）によつて
行うことができる。所望なら、一般式の化合物を、先に例示し
た如き適当な酸と好ましくは実質上等モル量で
反応させることによりその酸付加塩に転化させ
ることができる。Ｚが水素原子を表わす一般式の化合物を、
所望なら、適当な有機又は無機塩基との反応に
よりその塩基付加塩に転化させることができ
る。２−アミノ−４−ヒドロキシキノリンからの
２−アミノ−４−アルコキシキノリンの製造に
ついては、R.J.Grout.B.M.HynamおよびM.W.
PartridgeがJ.Chem.Soc.、Perkin 、
1973、1314に説示している。２−アミノ−４−
ヒドロキシキノリンからの２−アミノ−４−ク
ロルキノリンの製造についてはR.Hardmanお
よびM.W.PartridgeがJ.Chem.Soc.、1958、614
に記述している。一般式の他化合物は類似の
方法によつて製造することができる。既述の如く、一般式の化合物とその塩は興味
深い薬理学的性質を有する。本発明者が試験した
化合物は、下に例示する如き顕著な抗アレルギー
ないし気管支拡張作用を示した。かくして、一般式の化合物とその生理学的相
溶性塩は、ヒトの治療特にアレルギーによる喘
息、気管支喘息の治療に用いることができる。急性毒性本化合物をラツトに100mg／Kg用量で経口投与
したが該検体へのいかなる害も観察されなかつ
た。薬理学的作用ラツトにおける受動皮膚アナフイラキシー
（PCA）：ラツトに、抗血清による皮内（ID）感作と３
日後の系統的な抗原による投与を行つて皮膚アナ
フイラキシーを誘発させることができる。抗原と
一緒にマーカーとしてエバンス青染料を注射して
局所応答の激しさを評価する。而して、抗アレル
ギー薬剤はこの反応を抑制する。この方法につい
ては、Ovaryが1962年、「（Passive Cutaneous
Anaphylaxis in Allergology（アレルギー学にお
ける受動皮膚アナフイラキシー）」第358〜367頁
（編集Brown：Pergamon Press）に記述してい
る）：動物：体重180〜220ｇの雄ラツトを７匹ずつのグルー
プで用いる。感作用抗原の産生（明ばん沈殿せる卵アルブミン
又はオバルブミン）１ Al（OH）₃のゲル120ｇを塩水140mlで洗浄
（混合は浸軟器を用いると容易）。２ 3000rpmで約10分間遠心分離。３沈殿物を塩水中の卵アルブミン粉末（1.3
mg／ml）300mlで再懸濁させ、30分間放置。４ 3000rpmで10分間遠心分離。５湿つた沈殿物を秤量し、１ｇにつき塩水１ml
を添加。冷蔵庫に貯蔵。（３日間の感作プログラムで60匹のラツトに
十分な量）。抗血清（すなわち抗オバルブミン）の産生１０、２日、４日に、明ばん沈殿せるオバルブ
ミン１mlを体重180〜200ｇのラツトに皮下注
射。２ 14日後、ラツトの心臓を穿刺し又はその腹部
背側大動脈より採血。３各ラツトから等量の血清をプールし、十分に
混合。４２mlのアリコートをプラスチツク管に−20℃
で貯蔵。 PCA用血清稀釈対照動物に0.1mlをID注射すると、４点評価法
で2.0〜3.5という単一スポツトの平均得点が得ら
れるように感作用抗血清を稀釈する。方法 (A) 感作：ラツトにネンブタール（40〜60mg／Kg
i.p.）で麻酔をかけ、次いで毛をそり取つた背
側に４回ID注射（各回0.1ml）して感作させ
る。そのあと、ラツトを３日間放置せしめてア
ナフイラキシーを発現させる。 (B) 挑戦：感作されたラツトに経口又は静脈内ル
ートで薬剤を投与し、そのあと直ちに、浮き出
た陰茎静脈より、抗原／エバンス青混合物（塩
水0.5ml中の卵アルブミン粉末１mg＋１％のエ
バンス青0.5ml）を１ml静脈内投与する。而し
て、この注射は、自動式の１ml自己充填型ガラ
ス注射器を用いることによりスピードアツプさ
れる。「挑戦」されたラツトは30分（通常のピ
ツチ）後に死亡する。その背側の皮膚を切除
し、アナフイラキシー反応に比例した青色化の
程度および面積を４点評価法で算定する。算定法１皮膚表面の総合評価をＸ（＝１、２、３およ
び４）とする。２各グループに関するＸの平均値をとする。３試験グループのをｔとし、対照グループのをｃとする。４抑制率％＝〓ｃ−〓ｔ／〓ｃ×１００／１５ ED₅₀＝抑制率50％をもたらす薬剤の量。受動皮膚アナフイラキシースクリーン（ラツ
ト）で試験した化合物のED₅₀値：

【表】本発明の更に別の特徴に従えば、先に定義した
如き式の化合物又はその生理学的相溶性塩少く
とも１種を製薬用キヤリヤー又は賦形剤と一緒に
含有する製薬組成物が供される。投薬に用いられる一般式の化合物およびその
生理学的相溶性塩は固体又は液体形状で、随意他
の活性成分と組合せて慣用調剤に編入させること
ができる。而して、本組成物は、例えば、経口、
肛門、局所又は非経口的投与に適した形で提供す
ることができる。好ましい形態に、錠剤、コーテ
ツド錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、シロツ
プ、エーロゾル、クリーム状物、軟膏および溶液
例えば注射液が包含される。活性成分は、製薬組成物に慣用される賦形剤、
例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水
性若しくは非水性ビヒクル、動物源又は植物源脂
肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各種湿
潤剤、分散剤ないし乳化剤および（又は）防腐剤
に混入させることができる。有利なことに、本組成物は投与量単位として処
方することができ、而して各単位は定用量の活性
成分を供給するのに適合される。大人に適した投
与量単位は0.25〜50mg好ましくは１〜25mgの活性
成分を含有する。１日の経口投与量は、使用化合
物、症状そして患者によつて変化しうるが、例え
ば大人では１日0.25〜50mgとすることができる。本発明を例示するために、非制限的例を以下に
示す。例１イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチルジメトキシエタン／エーテル（１：１、50ml）
中のキノリン（5.0ｇ）溶液にブロムピルビン酸
エチル（8.0ｇ）を加え、この混合物を一夜室温
に放置せしめた。かくして沈殿せる第四塩を別
し、エーテルで洗浄し、次いでこれを氷酢酸（40
ml）に溶かした。得られた溶液に酢酸アンモニウ
ム（８ｇ）を加え、該混合物を還流下で４時間加
熱した。この混合物を水（300ml）に注ぎ入れ、
固体炭酸ナトリウムを用いてPH９〜10に塩基性化
したのち、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで
溶剤を減圧下除去したところ、油状物が残つた。
このものをシリカ上でクロマトグラフイーした。
その際、溶離剤として酢酸エチルを用い、２種の
化合物を得た。極性の低い方がイミダゾ〔１・２
−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル(1)と同定
され、それより極性の高い物質が４・５−ジヒド
ロイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチル(2)と同定された。いずれの化合物もエ
ーテルから晶出した。 (1)の分析：C₁₄H₁₂N₂O₂ 計算値：C69.99％、H5.03％、N11.66％実測値：C70.06％、H4.99％、N11.66％ mp 174〜６゜ I.R（KBr錠剤）：3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1702cm^-1（エステルＣ＝Ｏ） (2)の分析：C₁₄H₁₄N₂O₃ 計算値：C69.41％、H5.82％、N11.56％実測値：C69.24％、H5.85％、N11.41％ mp 126〜８゜ I.R（KBr錠剤）：3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1706cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）例２イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸の塩酸塩例１に従つて調製せるイミダゾ〔１・２−ａ〕
キノリン−カルボン酸エチル（0.5ｇ）をエタノ
ール（50ml）に溶かし、次いでこれに、水酸化ナ
トリウム（0.12ｇ）の水（10ml）溶液を加え、得
られた混合物を２時間蒸気浴上で加熱した。次いで、この混合物を濃塩酸でPH２に酸性化し
たのち、減圧下乾燥せしめ、該残留物にメタノー
ル（50ml）を加えた。得られた溶液を過して無
機物を除いた。液からメタノールを減圧下除去
し、残留物をクロロホルムによる細末化
（trituration）で晶出させてイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸を塩酸塩として得
た。分析：C₁₂H₉ClN₂O₂ mp 254〜８゜ I.R（KBr錠剤）：3200〜2100cm^-1（酸、〓Ｈ） 3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1722cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）例３５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチルジメトキシエタン（40ml）中の２−アミノ−４
−クロルキノリン（R.Hardman ＆ M.W.
Partridge、J.C.S.、1958、614）溶液にブロムピ
ルビン酸エチル（４ｇ）を加え、この混合物を30
分間室温に放置せしめた。かくして沈殿せる第四
塩を別し、エーテルで洗浄し、次いでエタノー
ルに溶かした。得られた溶液を１時間加熱還流さ
せたのち、エタノールを減圧下除去した。残留物
をクロロホルムに溶かし、得られた溶液を稀炭酸
ナトリウム溶液と水で洗浄し、チヤーコールで脱
色し、溶剤を除去したところ、白色の固体を得
た。該固体をメタノールから再晶出させて微細な
白色針状の５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ノリン−２−カルボン酸エチルを得た。分析：C₁₄H₁₁N₂O₂Cl 計算値：
C61.21％、H4.04％、Cl 12.90％、N10.20％実測値：
61.16％、 4.02％、 12.97％、 10.28％ mp 169〜170゜ I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1705cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）例４５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸の塩酸塩例３に従つて取得せる５−クロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
（820mg）をエタノール（50ml）に溶かし、得られ
た溶液にＮ／２水酸化ナトリウム溶液（6.6ml）
を加えた。この混合物を１時間還流させ、室温に
冷却したのち、濃塩酸を加えてPHを〜１に酸性化
した。溶剤を減圧下除去し、残留物をメタノール
に溶かした。かくして形成せる溶液を過し、
液を減圧下容量低下させてオフホワイト結晶の５
−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−
カルボン酸塩酸塩を得た。分析：C₁₂H₈Cl₂N₂O₂ 計算値：
C50.91％、H2.85％、Cl 25.04％、N9.89％実測値：
50.80％、 2.87％、 25.25％、 9.96％ mp 263〜５゜（分解） I.R（KBr錠剤）：3135cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 2360〜3000cm^-1（CO₂H、〓Ｈ） 1735cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）例５８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチル２−アミノ−７−クロルキノリン（Chem.
Abs.79、92024t）（2.0ｇ）をジメトキシエタン
（40ml）に溶かし、次いでこれに、ジメトキシエ
タン（５ml）中のブロムピルビン酸エチル（2.5
ｇ）とプロピレンオキシド（0.5ｇ）との混合物
を加えた。得られた混合物を１時間室温に放置せ
しめた。かくして沈殿せる第四塩を別し、エー
テルで洗浄し、次いでエタノール（50ml）に溶か
した。この溶液を１時間還流させた。引続き、該
溶液を氷中冷却したところ、８−クロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
臭化水素酸塩が淡いレモン色の吸湿性結晶として
沈殿した。この塩を稀炭酸ナトリウム溶液（50
ml）とクロロホルム（100ml）との間で分配させ
た。有機相を分離し、これを水（50ml）で洗浄し
たのち、MgSO₄上で脱水し、溶剤を減圧下除去
した。残留物をクロロホルム／ジエチルエーテル
から晶出させて無色結晶の８−クロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
を得た。 mp 221〜２゜ I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1715cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₁ClN₂O₂ 計算値：
C61.21％、H4.04％、Cl 12.90％、N10.20％実測値：
61.08％、 4.09％、 13.10％、 10.21％例６８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸ナトリウム例５に従つて調製せる８−クロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
臭化水素酸塩（1.37ｇ）をエタノール（50ml）中
に懸濁させ、これに1N水酸化ナトリウム（7.7
ml）を加えた。この混合物を30分間蒸気浴上で加
熱した。８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸ナトリウムが白色固体とし
て沈殿した。

【表】例７５−クロル−８−メトキシイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル２−アミノ−４−クロル−７−メトキシキノリ
ン（1.3ｇ）をジメトキシエタン（20ml）に溶か
し、これにブロムピルビン酸エチル（1.3ｇ）を
加えた。この混合物を２時間室温でかき混ぜ、か
くして形成せる結晶質中間体を別し、エーテル
で洗浄したのち、エタノール（20ml）に溶かし
た。生成せる溶液を３時間還流させ、５−クロル
−８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸エチルを例９に示す方法によつ
て単離した。 I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1720cm^-1（エステルＣ＝Ｏ） mp 215〜６゜分析：C₁₅H₁₃ClN₂O₃ 計算値：
C59.12％、H4.30％、Cl 11.63％、N9.19％実測値：
59.13％、 4.25％、 11.85％、 9.14％出発物質として用いた２−アミノ−４−クロル
−７−メトキシキノリンは、Hardmanと
Partridgeの方法（J.Chem.Soc.、1958、614）に
従つて、対応する４−ヒドロキシキノリンから還
流下オキシ塩化りんによる処理によつて調製し
た。例８５−クロル−８−メトキシイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸塩酸塩例７に従つて製造せる５−クロル−８−メトキ
シイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチル（800mg）をメタノール（10ml）およ
び1N水酸化ナトリウム溶液（20ml）と混合し
た。この混合物を１時間還流させ、析出せる固体
（ナトリウム塩）を別したのち、水（20ml）に
溶かした。生成せる溶液を濃塩酸で酸性化して白
色沈殿の５−クロル−８−メトキシイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸を得
た。沈殿物を別し、メタノール（10ml）中に懸
濁させた。懸濁物をHCl／メタノールで酸性化し
て透明な溶液を得、次いでこれにジエチルエーテ
ルを加えて５−クロル−８−メトキシイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
を得た。 mp 284〜６゜ I.R（KBr錠剤）：3130cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 2400〜3300cm^-1（CO₂H） 1740cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）例９８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸エチル２−アミノ−７−メトキシキノリン（C.A.
79、92024t）をジメトキシエタン（50ml）に溶か
し、次いでこれにジメトキシエタン（５ml）中の
ブロムピルビン酸エチル（３ｇ）とプロピレンオ
キシド（１ｇ）との混合物を加えた。得られた混
合物を16時間５゜で放置せしめ、かくして沈殿せ
る中間体第四塩を別し、ジエチルエーテルで洗
浄したのち、エタノール（50ml）に溶かした。こ
の溶液を１時間還流させ、次いで減圧下容量低下
させた。引続き、このものにジエチルエーテルを
加えて８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩を沈殿
させ、これを別後ジエチルエーテルで洗浄し
た。この臭化水素酸塩を稀炭酸ナトリウム溶液
（50ml）−クロロホルム（100ml）間で分配させ
た。有機相を分離し、これを水（50ml）で洗浄
し、MgSO₄上で脱水し、溶剤を減圧下除去し
た。残留物をジエチルエーテルから晶出させて淡
黄色結晶の８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕
キノリン−２−カルボン酸エチルを得た。 mp 146〜８゜ I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1700cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₅H₁₄N₂O₃ 計算値：C66.6 ％、H5.22％、N10.36％実測値： 66.39％、 5.24％、 10.30％例 10 ８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸例９に従つて製造せる８−メトキシイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
（1.35ｇ）をエタノール（60ml）に溶かし、これ
に2N水酸化ナトリウム（2.5ml）を加えた。この
混合物を１時間還流させたところ、無色のゲルが
生成した。該混合物に2N塩酸（３ml）を加え、
得られた混合物を更に60分間還流させたのち、室
温に冷却せしめた。かくして形成せるクリーム状
沈殿物を別し、氷酢酸から再晶出させ、次いで
メタノールで洗浄して、オフホワイト結晶の８−
メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−
カルボン酸を得た。 mp 272〜３゜（分解） I.R（KBr錠剤）：3130cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1750cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₃H₁₀N₂O₃：計算値：C64.46％、H4.16％、N11.56％実測値： 64.16％、 4.19％、 11.45％例 11 ５・８−ジクロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸エチルジメトキシエタン（60ml）中の２−アミノ−
４・７−ジクロルキノリン（Hardman ＆
Partridge.J.C.S.、1958、614）（1.8ｇ）とブロム
ピルビン酸エチル（2.1ｇ）とをプロピレンオキ
シド（0.7ｇ）の存在で例５に記載の方法により
反応させて上掲化合物を微細な無色針状として得
た。 mp 229〜30゜ I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1712cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₀Cl₂N₂O₂ 計算値：
C54.39％、H3.26％、Cl 22.94％、N9.06％実測値：
54.21％、 3.24％、 23.16％、 9.11％例 12 ５・８−ジクロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸例11に従つて製造せる５・８−ジクロルイミダ
ゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチ
ル（1.24ｇ）を、50／50のジメトキシエタン／エ
タノール（120ml）中の2N水酸化ナトリウム溶液
（３ml）で加水分解した。この混合物を例20に記
載の方法で2N塩酸（3.3ml）により中和して微細
なオフホワイト結晶の５・８−ジクロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸を得
た。 mp〜350゜（分解） I.R（KBr錠剤）：3135cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1740cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₂H₆Cl₂N₂O₂ 計算値：
C51.27％、H2.15％、Cl 25.22％、N9.96％実測値：
51.18％、 2.31％、 24.91％、 9.84％例 13 ７−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチルジメトキシエタン（15ml）中の２−アミノ−６
−クロルキノリン（800mg）、ブロムピルビン酸エ
チル（1.0ｇ）およびプロピレンオキシド（200
mg）から、例５に記載の如く調製。生成物をクロ
ロホルム／ジエチルエーテルから再晶出させて無
色の結晶を得た。 mp 194〜５゜ I.R（KBr錠剤）：3130cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1710cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₁ClN₂O₂ 計算値：
C61.21％、H4.04％、Cl 12.90％、N10.20％実測値：
61.04％、 4.00％、 13.20％、 10.21％例 14 ７−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸一水塩例13に従つて製造せる７−クロルイミダゾ
〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル
（820mg）をエタノール（25ml）に溶かし、これに
1N水酸化ナトリウム溶液を加えた。得られた混
合物を30分間蒸気浴上で加熱したのち、水（50
ml）で稀釈した。この混合物を2N塩酸（3.5ml）
で中和し、次いで冷却して淡いクリーム色結晶の
７−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２
−カルボン酸一水塩を得た。I.Rスペクトルは、
この化合物が少くとも部分的にツビツターイオン
形で存在することを示している。

【表】例 15 ５−ブロムイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチル２−アミノ−４−ブロムキノリン（１ｇ）をジ
メトキシエタン（20ml）に溶かし、これにブロム
ピルビン酸エチル（1.5ｇ）とプロピレンオキシ
ド（0.5ｇ）との混合物を加えた。得られた溶液
を１時間室温に放置せしめ、かくして沈殿せる第
四塩を別し、エーテルで洗浄し、次いでエタノ
ール（20ml）に溶かした。この溶液を１時間還流
させ、冷却したのち、減圧下蒸発乾燥せしめた。
残留物をクロロホルム（50ml）−2N炭酸ナトリウ
ム（50ml）間で分配させた。有機抽出物を水（50
ml）で洗浄し、MgSO₄上で脱水し、減圧下容量
低下させたのち、これにエーテルを加えてクリー
ム色針状のブロムイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリ
ン−２−カルボン酸エチルを得た。 mp 205〜７゜ I.R（KBr錠剤）：3150cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1727cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₁BrN₂O₂ 計算値：
C52.69％、H3.48％、Br25.04％、N8.78％実測値：
52.43％、 3.51％、 24.81％、 8.66％例 16 ５−ブロムイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸５−ブロムイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチル（1.28ｇ）と水（20ml）−
エタノール（50ml）中の1N水酸化ナトリウム溶
液（５ml）とを蒸気浴上で、透明な溶液が得られ
るまで（約15分）加熱した。次いで、これに1N
塩酸を加え、得られた溶液を緩徐に室温へと冷却
せしめた。かして形成せる淡緑色の結晶を取
し、メタノールで洗浄した。母液を容量低下さ
せ、冷却せしめて第２の収穫物を得た。これら２
回の収穫物を一緒にしてクロロホルム（50ml）／
メタノール（50ml）に溶かし、この溶液をチヤー
コールで脱色した。溶液を減圧下容量低下させ、
残留物を氷中冷却して無色板状の５−ブロムイミ
ダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸を
得た。 mp 288〜90゜（分解） I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1715cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₂H₇BrN₂O₂・CH₃OH 計算値：
C48.32％、H3.43％、Br24.73％、N8.67％実測値：
48.37％、 3.23％、 24.93％、 8.63％例 17 ７−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸エチル６−メトキシキノリン（3.2ｇ）をジメトキシ
エタン（25ml）に溶かし、次いでこれにブロムピ
ルビン酸エチル（4.2ｇ）とプロピレンオキシド
（1.2ｇ）との混合物を加えた。該混合物を一夜室
温で放置せしめ、次いでエーテル（50ml）を加え
たのち、上澄み液をデカンテーシヨンした。残留
油状物を氷酢酸（100ml）に溶かし、次いでヒド
ロキシルアミン塩酸塩（５ｇ）を加え、この混合
物を24時間加熱還流させた。混合物を水（400
ml）に注ぎ入れたのち、この溶液を炭酸ナトリウ
ムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水したの
ち、溶剤を減圧下除去した。残留物をシリカ上で
クロマトグラフイーした。このとき、エーテルを
溶離剤として用いた。次いで、この精製物をエー
テルによる細末化によつて晶出させて無色針状の
７−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチルを得た。 mp 119〜21゜ I.R（KBr錠剤）：3135cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1720cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₅H₁₄N₂O₃ 計算値：C66.66％、H5.22％、N10.36％実測値： 66.45％、 5.28％、 10.33％例 18 ７−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸７−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸エチル（例27の生成物、84mg）
を水（100ml）／エタノール（150ml）混合物中に
懸濁させ、次いでＮ水酸化ナトリウム溶液（3.5
ml）を加えたのち、この混合物を30分間蒸気浴上
で加熱した。生成せる溶液をチヤーコールで脱色
し、過し、次いでＮ塩酸（3.7ml）で酸性化し
たのち、氷中冷却して無色結晶の７−メトキシイ
ミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン酸
を得た。 mp 265〜６゜ I.R（KBr錠剤）：3130cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 2400〜3000cm^-1（酸−OH） 1690cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₃H₁₀N₂O₃ 計算値：C64.46％、H4.16％、N11.56％実測値： 64.16％、 4.19％、 11.48％例 19 ６−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチル２−アミノ−５−クロルキノリン（140mg）を
ジメトキシエタン（2.5ml）に溶かし、次いでブ
ロムピルビン酸エチル（170mg）とプロピレンオ
キシド（30mg）との混合物を加えたのち、該混合
物を２時間室温でかき混ぜた。エーテル（２ml）
を加え、得られた混合物を氷中冷却し、沈殿せる
第四塩を別した。第四塩をエタノール（５ml）
に溶かし、溶液を２時間加熱還流させ、次いで溶
剤で減圧下除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶
液−クロロホルム間で分配させた。クロロホルム
溶液を硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで蒸発
乾燥し、残留物をシリカ上でクロマトグラフイー
した。このとき、溶離剤としてクロロホルムを用
いた。精製物を酢酸エチル／ペトロールから再晶
出させて無色針状の６−クロルイミダゾ〔１・２
−ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチルを得た。 mp 193〜４゜ I.R（KBr錠剤）：3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1707cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₁N₂ClO₂ 計算値：C61.21％、H4.04％、N10.20％実測値： 61.13％、 4.05％、 10.07％例 20 ６−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸６−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エチル（100mg）をエタノール
（4.5ml）と水（２ml）との混合物中に懸濁させ、
次いでＮ水酸化ナトリウム溶液（0.5ml）を加え
たのち、この混合物を４時間蒸気浴上で加熱し
た。得られた溶液を過し、次いでＮ塩酸（0.5
ml）で酸性化し、冷却して無色結晶の６−クロル
イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボン
酸一水塩を得た。 mp 288〜９゜ I.R（KBr錠剤）：3200〜3700cm^-1（H₂O） 3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 2300〜3000cm^-1（酸−OH） 1742、1710cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₂H₇N₂ClO₂・H₂O 計算値：C56.56％、H3.56％、N11.00％実測値： 56.34％、 3.24％、 10.84％例 21 ８−ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル２−アミノ−７−ブロム−４−クロルキノリン
（１ｇ）をジメトキシエタン（10ml）中に懸濁さ
せ、次いでジメトキシエタン（10ml）中のブロム
ピルビン酸エチル（１ｇ）とプロピレンオキシド
（300mg）との溶液を加えたのち、この混合物を２
日間室温でかき混ぜた。次いで、ブロムピルビン
酸エチル（300mg）を加え、更に１日撹拌し続け
た。沈殿せる第四塩を別し、エーテルで洗浄
し、次いでエタノール（20ml）中に懸濁させ、２
時間加熱還流させた。溶剤を減圧下除去し、残留
物をCHCl₃−Na₂CO₃溶液間で分配させ、次いで
有機相をMgSO₄上で脱水し、溶剤を除いたとこ
ろ、クリーム状の固体が残つた。これをシリカ上
でクロマトグラフイーして精製した。その際、溶
離剤としてクロロホルム中の５％メタノールを用
いた。次いで、クロロホルム／エーテルから再晶
出させて淡いクリーム色針状の８−ブロム−５−
クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カ
ルボン酸エチルを得た。 mp 206〜７゜ I.R（KBr錠剤）：3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1718cm^-1（エステルＣ＝Ｏ）分析：C₁₄H₁₀N₂BrClO₂ 計算値：C47.56％、H2.85％、N7.92％実測値： 47.41％、 2.87％、 7.82％例 22 ８−ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸８−ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル（400mg）
を50％水性エタノール（200ml）中に懸濁させ、
次いでＮ水酸化ナトリウム溶液（４ml）を加えた
のち、この混合物を１時間蒸気浴上で加熱した。
得られた溶液を過し、次いでＮ塩酸（4.4ml）
で酸性化し、氷中冷却してクリーム色針状の８−
ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノ
リン−２−カルボン酸一水塩を得た。 mp＞300゜ I.R（KBr錠剤）：3300〜3600cm^-1（H₂O） 3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 2400〜3000cm^-1（酸−OH） 1746cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₂H₆N₂BrClO₂・H₂O 計算値：C41.95％、H2.35％、N8.15％、
Br23.26％、Cl 10.32％実測値： 42.08％、 2.30、 8.11％、
23.12％、 10.19％例 23 イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチル（２ｇ）をエタノール（40ml）／水
（20ml）混合物中に懸濁させ、次いでＮ水酸化ナ
トリウム（９ml）を加えたのち、これを30分間蒸
気浴上で加熱した。熱溶液をＮ塩酸（9.5ml）で
酸性化し、緩徐に室温に冷却し、次いで氷中冷却
して無色針状のイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸一水塩を得た。I.Rスペクトル
は、この化合物が部分的にツビツターイオン形で
存在することを示している。

【表】例 24 ８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−
２−カルボン酸エタノール（８ml）／水（２ml）中の８−クロ
ルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチル（200mg）を、例36に記載の態様でＮ
水酸化ナトリウム溶液（１ml）により加水分解さ
せ、次いでＮ塩酸（1.1ml）で酸性化して無色針
状の８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸を得た。 mp 288〜９゜ I.R（KBr錠剤）：3145cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1740cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₂H₇N₂ClO₂ 計算値：
C58.44％、H2.86％、N11.36％、Cl 14.37％実測値：
58.37％、 2.88％、 11.32％、 14.49％例 25 ５−クロル８−メトキシイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸５−クロル−８−メトキシイミダゾ〔１・２−
ａ〕キノリン−２−カルボン酸エチル（600mg）
を50％水性エタノール（100ml）中に懸濁させ、
次いでＮ水酸化ナトリウム溶液（4.4ml）を加え
たのち、この混合物を１時間蒸気浴上で加熱し
た。得られた溶液をＮ塩酸（4.4ml）により酸性
化し、次いで室温に冷却して無色結晶の５−クロ
ル−８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリ
ン−２−カルボン酸を得た。 mp 277〜８゜（分解） I.R（KBr錠剤）：3140cm^-1（Ｃ−H₁伸縮） 1745cm^-1（酸Ｃ＝Ｏ）分析：C₁₃H₉N₂ClO₃ 計算値：
C56.44％、H3.28％、N12.81％、Cl 10.12％実測値：
56.65％、 3.33％、 13.06％、 10.08％例 26 ８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸エチル例15に従つて製造せる５−クロル−８−メトキ
シイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カルボ
ン酸エチル（５ｇ）をエタノール（75ml）／酢酸
エチル（75ml）中に懸濁させ、次いで無水酢酸ナ
トリウム（2.5ｇ）とチヤーコール上５％のパラ
ジウム（250mg）を加え、この混合物を４時間大
気圧下50℃で水素添加した。触媒を別し、次い
で溶剤を減圧下除去し、残留物をクロロホルム−
2N炭酸ナトリウム溶液間で分配させた。有機相
を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下容量
低下させ、エーテルを加えて、淡いクリーム色結
晶の８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリ
ン−２−カルボン酸エチルを得た。 mp 152〜３゜例 27 下記組成の錠剤を調製した：５・８−ジクロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリ
ン−２−カルボン酸 ……………２mg 賦形剤（ラクトン、タルク、でん粉、ステアリン
酸マグネシウム）
………１錠当り100mgにするのに十分量例 28 噴霧薬デイスペンサーに用量当り下記成分を充
填した。５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２
−カルボン酸塩酸塩 ……………２mg 乳化剤 ……………0.15mg 抛射薬 ……………50mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔ここで、Ｘは、水素又はハロゲン原子或は１〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素又はハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わすが、但しＹがハロゲン原
子を表わす場合Ｚは、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わさないものとする〕の化合物とその塩。２Ｘが水素又は塩素原子或はメトキシ基を表わ
し、Ｙが特許請求の範囲第１項に定義した如くで
あり、Ｚが水素原子又は、１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物とその塩。３Ｘが特許請求の範囲第２項に定義した如くで
あり、Ｙが水素原子又は塩素原子を表わし、Ｚが
水素原子又は、１〜３個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす特許請求の範囲第２項載の化合
物とその塩。４Ｘが特許請求の範囲第３項に定義した如くで
あり、Ｙが水素原子又は塩素原子を表わし、Ｚが
水素原子又はエチル基を表わす特許請求の範囲第
３項記載の化合物とその塩。５イミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン−２−カル
ボン酸および該酸の塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物とその塩。６５−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸および該酸の塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物とその塩。７８−クロルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリン
−２−カルボン酸および該酸の塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物とその塩。８５−クロル−８−メトキシイミダゾ〔１・２
−ａ〕キノリン−２−カルボン酸および該酸の塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物とその
塩。９８−メトキシイミダゾ〔１・２−ａ〕キノリ
ン−２−カルボン酸および該酸の塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物とその塩。１０５・８−ジクロルイミダゾ〔１・２−ａ〕
キノリン−２−カルボン酸および該酸の塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物とその塩。１１８−ブロム−５−クロルイミダゾ〔１・２
−ａ〕−キノリン−２−カルボン酸および該酸の
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物とそ
の塩。１２一般式〔ここで、Ｘは、水素又はハロゲン原子或は１〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素を表わし、Ｚは、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす〕の化合物の製造方法であつて、式（ここでＸおよびＹは上に定義した通りである）
の化合物を式 Hal−CH₂−CO−COO−Ｚ（）（ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Ｚは上
に定義した通りである）の化合物と反応させて、
式（ここでＸ、Ｙ、ＺおよびHalは上に定義した通
りである）の化合物を得、該式の化合物を環化
して式_A （ここでＸ、ＹおよびＺは上に定義した通りであ
る）の化合物を得ることを包含する前記製造方
法。１３ (a) 式の化合物と式の化合物との反応
が、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ジ
オキサン又はテトラヒドロフランの如き有機溶
剤の存在で実施され、 (b) 環化が、エタノールの如き有機溶剤中式の
化合物を反応混合物の沸とう温度で加熱するこ
とにより実施される特許請求の範囲第１２項記
載の方法。１４一般式Ｂ〔ここで、Ｘは、水素又はハロゲン原子或は１〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素又はハロゲン原子を表わす〕の化合物とその塩の製造方法であつて、式（ここでＸおよびＹは上に定義した通りである）
の化合物を式 Hal−CH₂−CO−COO−Ｚ（）（ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Ｚは、
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す）の化合物と反応させて、式（ここでＸ、Ｙ、ＺおよびHalは上に定義した通
りである）の化合物を得、該式の化合物を環化
して式Ｉ_A （ここでＸ、ＹおよびＺは上に定義した通りであ
る）の化合物を得、これを加水分解して前記式
_B （ここでＸおよびＹは上に定義した通りである）
の化合物を得、所望なら式_Bの化合物を、適当
な酸、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミ
ニウム、マグネシウム若しくはアンモニウム水酸
化物又はアミンとの反応により塩形成させて対応
する塩を得る前記製造方法。１５加水分解が、水酸化ナトリウム又はカリウ
ムの如きアルカリ金属水酸化物によつて行われる
特許請求の範囲第１４項記載の方法。１６活性成分として、〔ここで、Ｘは、水素又はハロゲン原子或は１〜５個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、Ｙは水素又はハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わすが、但しＹがハロゲン原
子を表わす場合Ｚは、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わさないものとする〕の化合物とその塩１種又は２種以上を、製薬学上
受入れられるキヤリヤー又は賦形剤と一緒に含有
する抗アレルギーないし気管支拡張薬組成物。