JPH0144712B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規なオキソイミダゾキノキサリン
誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての
使用及びこれらを含有する製薬組成物に関する。 本発明の一つの特徴に従えば、次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、それぞれ水素又はハロゲン原子、例えば
塩素若しくは臭素原子を表わし、 Ｘは水素原子又はC1〜5アルキル基を表わし、 R3は水素原子又はC1〜5アルキル基を表わす］ の化合物並びにその塩が提供される。 R1及びR2の一方又は両者がハロゲン原子を表
わすときは、R1及びR2は好ましくはイミダゾキ
ノキサリン環７及び８位置にある。 Ｘ及びR3がC1〜5アルキル基を表わすときは、
これは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル基であつてもよい。 一般式の化合物は、無機又は有機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫
酸、リん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラ
ギン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸
のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸又はｐ―トルエンスルホン酸のようなアリール
スルホン酸、又はアリールカルボン酸によつて酸
付加塩を形成することができる。 R3が水素原子を表わす一般式の化合物は、
金属又は塩基、例えば窒素塩基との塩を形成する
ことができる。金属塩は、例えば、ナトリウム、
カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属；カ
ルシウムのようなアルカリ土金属；例えばアルミ
ニウム又はマグネシウムのような金属によつて形
成することができる。塩基により形成され得る塩
は、例えばアンモニウム塩、そしてリジン、アル
ギニン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンのようなアミンによ
つて形成される塩を包含する。 一般式の化合物及びその塩は、興味ある薬理
学的性質、特に、一般的にいえば抗アレルギー活
性を持つている。 製薬用途に対しては、上記の塩は生理学的に相
容性の塩であるが、しかしその他の塩も例えば一
般式の化合物及びその生理学的に相容性の塩の
製造に用途があることが認められる。 本発明に従う好ましい化合物は、R3が水素原
子又はエチル基を表わすもの、特にR1及びR2が
それぞれ水素原子を表わすものである。 本発明に従う特に好ましい化合物は、次の通り
である。 ４，５―ジヒドロ―５―エチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２カルボン
酸、 ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸、 これらの塩類。 一般式の化合物は、例えば下記の方法によつ
て製造することができる。もちろん、これらの方
法は本発明のさらに他の特徴を構成するものであ
る。 (A) R3がC1〜5アルキル基を表わす一般式の化
合物の製造法。 次式 （ここで、R1，R2及びＸは上で定義した通
りであり、AlkはC1〜5アルキル基を表わし、
Halは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物の環化。これは、好ましくは反応混合
物を、最も好ましくは溶媒としてのアルカノー
ル、例えばエタノールの存在下に、加熱還流す
ることによつて行なわれる。 (B) R3がC1〜5アルキル基を表わし、Ｘが水素原
子を表わす一般式の化合物の製造法。 次式 （ここで、R1，R2，Alk及びHalは上で定義
した通りであり、Ｙは塩素又は臭素原子を表わ
す） の化合物の環化。これは、好ましくは反応混合
物を、最も好ましくは溶媒としてエタノールの
ようなアルカノールの存在下に、加熱還流する
ことによつて行なわれる。 (C) Ｘが水素原子を表わし、R3が水素原子又は
C1〜5アルキル基を表わす一般式の化合物の製
造法。 次式 （ここで、R1，R2及びAlkは上で定義した
通りであり、ＲはC1〜3アルキル基を表わす） の化合物の加水分解。R3が水素原子を表わす
式の化合物を得ようと望むときは、加水分解
は、好ましくはアルカリ性条件下で、例えば、
水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム
又はカリウムなどによつて行なわれる。また、
R3がC1〜5アルキル基を表わす式の化合物を
製造すること、即ち式の化合物を選択的に加
水分解することを望むときは、加水分解は、好
ましくは酸、最も好ましくは希酸によつて行な
われる。 (D) R3が水素原子を表わす一般式の化合物の
製造法。 R3がC1〜5アルキル基を表わす前記したよう
な式の化合物の加水分解。これは、好ましく
はアルカリ性条件下で、例えば水酸化アルカリ
金属、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムに
よつて行なわれる。 (E) R3がC1〜5アルキル基を表わす一般式の化
合物の製造法。 R3が水素原子を表わす上で定義したような
式の化合物又はその官能性誘導体、例えば酸
ハロゲン化物、塩、イミド酸エステル、無水物
若しくは混成無水物と次式 R′3−OH （） ［ここで、R′3はC1〜5アルキル基を表わす］ の化合物又はその官能性誘導体、例えばハロゲ
ン化物、例えば臭化物との反応。したがつて、
例えば、塩、例えば式の酸の銀塩を式のア
ルコールの官能性誘導体、例えばハロゲン化物
と反応させることができる。別法として、所望
ならば、式のアルコールを式の酸又はその
官能性誘導体と直接反応させることができる。 (F) ＸがC1〜5アルキル基を表わし、R3がC1〜5ア
ルキル基を表わす一般式の化合物の製造法。 Ｘが水素原子を表わす上で定義したような式
の化合物と次式 Ｚ―Ｘ （ここでＸはC1〜5アルキル基を表わし、Ｚは
ハロゲン原子、例えば塩素、臭素又は好ましく
はよう素原子を表わす） の化合物との反応。こ反応は、好ましくは水素
化ナトリウムのような塩基の存在下で行なわれ
る。 一般式の化合物は、所望ならば、斯界で周
知の方法によつて、例えば、適当な酸又は塩基
と好ましくは実質的に等モル量で、反応させる
ことによつて、その塩、例えば上で挙げたよう
なものに変換することができる。 前記した方法Ａにおける出発物質として有用な
一般式の化合物は、例えば、次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここで、Alk及びHalは上で定義した通りで
ある） の化合物と次式 （ここで、R1，R2及びＸは上で定義した通り
である） の化合物とを、好ましくは、例えばジメトキシエ
タン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒の
存在下に反応させることによつて得ることができ
る。 同様に、前記の方法Ｂで有用な一般式の化合
物は、所望ならば、上で定義したような式の化
合物と次式 （ここで、Ｙ，R1及びR2は上で定義した通り
である） の化合物とを、やはり好ましくは、例えばジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような有機
溶媒の存在下で反応させることによつて得ること
ができる。 また、前記の方法Ｃで有用な一般式の化合物
は、所望ならば、上で定義したような式の化合
物と次式 （ここでR1，R2及びＲは上で定義した通りで
ある） の化合物とを、やはり好ましくは、例えばジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような有機
溶媒の存在下で反応させることによつて得ること
ができる。 R1及びR2がそれぞれ水素原子を表わし、そし
てＹが塩素原子を表わす式の化合物は、
Saikachi及びTagami両氏の方法（Chem.Parm.
Bull.Tokyo ９，94（1961）に従つて、アンモニ
アと２，３―ジクロルキノキサリンとを加圧下に
アルカノール、例えばエタノールのようなC1〜3ア
ルカノールの存在下に加熱することによつて製造
することができる。２，３―ジクロルキノキサリ
ンは、Stavens氏他の方法（J.A.C.S.68，1035
（1946））に従つて五塩化りんとキノキサリン―
２，３―ジオールとを反応させることによつて得
ることができる。R1及びR2の一方又は両方がハ
ロゲン原子を表わし及び（又は）Ｙが臭素原子を
表わす対応化合物も同一の方法で製造することが
できる。 R1及びR2がそれぞれハロゲン原子を表わし、
そして一方がキノキサリン環の６位置にあり且つ
他方が７位置にあるような式の化合物は、６，
７―ジハロ―２，33―ジクロルキノキサリンとガ
ス状アンモニアとを約０℃でC1〜3アルカノール、
例えばエタノールの存在下に加圧下で、例えば
Cook式水素化器において反応させることによつ
て得ることができる。６，７―ジハロ―２，３―
ジクロルキノキサリンは、６，７―ジハロキノキ
サリン―２，３―ジオールに五塩化りんを作用さ
せることによつて得ることができる。６，７―ジ
クロルキノキサリン―２，３―ジオールは、
Cheesemanの方法（J.C.S1962，1174）によつて、
即ち４，５―ジクロル―ｏ―フエニレンジアミン
としゆう酸ジエチルと反応させることによつて製
造することができる。また、上記の方法は、R1
及びR2が共に水素であるか或いは６及び７位置
以外にある１個又は２個のハロゲンを表わす式
の化合物を製造するのに用いることができる。ま
た、６，７―ジブロムキノキサリン―２，３―ジ
オールは、Cheeseman氏により報告された方法
（J.C.S.1962，1170）により、即ちジメチルアニ
リンの存在下にキノキサリン―２，３―ジオール
を臭素化することにより製造することもできる。 芳香族環に１個のハロゲン又は６，７―及び
５，８―位置以外に２個のハロゲンを有する２，
３―ジクロルキノキサリンは非対称であり、した
がつてアルカノールの存在下にアンモニアと反応
させると式又はの２種の異性体化合物の混合
物を与える。これらの混合異性体は、その段階
で、例えばクロマトグラフイーにより分離しても
よいし、又は混合物として反応させもよい。その
分離は、例えば、R3がC1〜5アルキル基である式
のエステルについては後の段階で行なわれる。 前述のように、一般式の化合物及びその塩
は、有益な薬理学的性質を持つている。式の化
合物及びその塩は顕著な抗アレルギー活性を示
す。したがつて、このような化合物は、アレルギ
ーに帰因する喘息及び気管支喘息の治療に有用で
ある。 薬理学的活性 ラツトで受動皮膚過敏性現象（PCA） ラツトに抗血清で皮内（ID）感作させ、次い
で３日後に抗原を全身投与させることによつて皮
膚過敏現象（アナフイラキシー）を誘発させるこ
とができる。抗原とともに注射されるエバンスプ
ルー染料が局部応答の型激しさを評価するための
標示として用いられる。抗アレルギー医薬はこの
反応を抑制する。この方法は、OVARY（1962）
により「Passive Cutaneous Anaphylaxis in
Allergology」p.358〜367（Brown編、Pergamon
Press社）に記載された。 動 物 体重180〜220ｇの雄のラツトを７群に分けて用
いる。 感作用の抗原（アラムで沈殿されたオバルブメ
ン）の調製 １ 120ｇのAl（OH）3ゲルを140mlの塩水中で洗
浄する（マセレーターの使用は混合を容易にさ
せる）。 ２ 3000rpmで約10分間遠心する。 ３ 沈殿を300mlのアルブメン卵粉末（1.3mg／ml
とともに塩水中に再懸濁させ、30分間放置させ
る。 ４ 3000rpmで10分間遠心する。 ５ 湿つた沈殿を秤量し、１ｇの重量ごとに１ml
の塩水を加える。冷蔵庫に貯蔵する。 （60匹のラツトに対して３日間の感作プログラ
ムに十分な量） 抗血清（即ち、抗オバルブメン）の調製 １ １mlのアラムで沈殿されたオバルブメンを体
重180〜200ｇのラツトに０日、２日及び４日目
に皮下注射する。 ２ 14日目に心臓穿刺によるか又は背側腹部大動
脈を経てラツトから採血する。 ３ 各動物から等量の血清を集めて十分に混合す
る。 ４ ２ml量を−20℃でプラスチツク試験管中に貯
蔵する。 PCAのための血清希釈 感作用の抗血清は、対照動物への0.1mlのID注
射が５得点（０、１、２、３、４）方式を用いて
１個所につき2.0〜3.5の間の平均得点を与えるよ
うに希釈される。 方 法 (A) 感作 ラツトをネンブタール（40〜60mg／Kgｉ，p.）
で麻酔させ、次いで毛をそつた背中に４個所の
ID注注射（0.1mlづつ）をすることにより感作さ
せる。次いで動物を３日間放置して感作を発達さ
せる。 (B) 攻撃（Challenge） 感作されたラツトに１mlの抗原／エバンスブル
ー混合物（0.5mlの塩水と0.5mlの１％エバンスブ
ルーに１mgのアルブメン卵粉末を加えたもの）を
経口的に又は陰茎の表在静脈より静脈内投与す
る。注射は、自動式の１ml自己充填ガラス製注射
器を用いて早める。「攻撃された」ラツトをを30
分後に殺し（通常、悩脊ずい穿刺し）、背側表面
の皮膚を切除する。過敏性現象反応に比例する青
色化の程度及び面積を５得点方式で評価する。 計 算 １ 場所１，２，３及び４についての全得点＝Ｘ ２ 各群についてのＸの平均値＝ ３ 1＝試験群についての c＝対照群についての ４ 抑止率％ Ｘ―c−Ｘ／―t／Xc×100／１ ５ ED50＝50％の抑止率を与える医薬の量ラツ
トでの受動皮膚過敏性現象スクリーンで試験さ
れた化合物についてのED50値は次の通りであ
る。
誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての
使用及びこれらを含有する製薬組成物に関する。 本発明の一つの特徴に従えば、次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、それぞれ水素又はハロゲン原子、例えば
塩素若しくは臭素原子を表わし、 Ｘは水素原子又はC1〜5アルキル基を表わし、 R3は水素原子又はC1〜5アルキル基を表わす］ の化合物並びにその塩が提供される。 R1及びR2の一方又は両者がハロゲン原子を表
わすときは、R1及びR2は好ましくはイミダゾキ
ノキサリン環７及び８位置にある。 Ｘ及びR3がC1〜5アルキル基を表わすときは、
これは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル基であつてもよい。 一般式の化合物は、無機又は有機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫
酸、リん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラ
ギン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸
のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸又はｐ―トルエンスルホン酸のようなアリール
スルホン酸、又はアリールカルボン酸によつて酸
付加塩を形成することができる。 R3が水素原子を表わす一般式の化合物は、
金属又は塩基、例えば窒素塩基との塩を形成する
ことができる。金属塩は、例えば、ナトリウム、
カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属；カ
ルシウムのようなアルカリ土金属；例えばアルミ
ニウム又はマグネシウムのような金属によつて形
成することができる。塩基により形成され得る塩
は、例えばアンモニウム塩、そしてリジン、アル
ギニン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンのようなアミンによ
つて形成される塩を包含する。 一般式の化合物及びその塩は、興味ある薬理
学的性質、特に、一般的にいえば抗アレルギー活
性を持つている。 製薬用途に対しては、上記の塩は生理学的に相
容性の塩であるが、しかしその他の塩も例えば一
般式の化合物及びその生理学的に相容性の塩の
製造に用途があることが認められる。 本発明に従う好ましい化合物は、R3が水素原
子又はエチル基を表わすもの、特にR1及びR2が
それぞれ水素原子を表わすものである。 本発明に従う特に好ましい化合物は、次の通り
である。 ４，５―ジヒドロ―５―エチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２カルボン
酸、 ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸、 これらの塩類。 一般式の化合物は、例えば下記の方法によつ
て製造することができる。もちろん、これらの方
法は本発明のさらに他の特徴を構成するものであ
る。 (A) R3がC1〜5アルキル基を表わす一般式の化
合物の製造法。 次式 （ここで、R1，R2及びＸは上で定義した通
りであり、AlkはC1〜5アルキル基を表わし、
Halは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物の環化。これは、好ましくは反応混合
物を、最も好ましくは溶媒としてのアルカノー
ル、例えばエタノールの存在下に、加熱還流す
ることによつて行なわれる。 (B) R3がC1〜5アルキル基を表わし、Ｘが水素原
子を表わす一般式の化合物の製造法。 次式 （ここで、R1，R2，Alk及びHalは上で定義
した通りであり、Ｙは塩素又は臭素原子を表わ
す） の化合物の環化。これは、好ましくは反応混合
物を、最も好ましくは溶媒としてエタノールの
ようなアルカノールの存在下に、加熱還流する
ことによつて行なわれる。 (C) Ｘが水素原子を表わし、R3が水素原子又は
C1〜5アルキル基を表わす一般式の化合物の製
造法。 次式 （ここで、R1，R2及びAlkは上で定義した
通りであり、ＲはC1〜3アルキル基を表わす） の化合物の加水分解。R3が水素原子を表わす
式の化合物を得ようと望むときは、加水分解
は、好ましくはアルカリ性条件下で、例えば、
水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム
又はカリウムなどによつて行なわれる。また、
R3がC1〜5アルキル基を表わす式の化合物を
製造すること、即ち式の化合物を選択的に加
水分解することを望むときは、加水分解は、好
ましくは酸、最も好ましくは希酸によつて行な
われる。 (D) R3が水素原子を表わす一般式の化合物の
製造法。 R3がC1〜5アルキル基を表わす前記したよう
な式の化合物の加水分解。これは、好ましく
はアルカリ性条件下で、例えば水酸化アルカリ
金属、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムに
よつて行なわれる。 (E) R3がC1〜5アルキル基を表わす一般式の化
合物の製造法。 R3が水素原子を表わす上で定義したような
式の化合物又はその官能性誘導体、例えば酸
ハロゲン化物、塩、イミド酸エステル、無水物
若しくは混成無水物と次式 R′3−OH （） ［ここで、R′3はC1〜5アルキル基を表わす］ の化合物又はその官能性誘導体、例えばハロゲ
ン化物、例えば臭化物との反応。したがつて、
例えば、塩、例えば式の酸の銀塩を式のア
ルコールの官能性誘導体、例えばハロゲン化物
と反応させることができる。別法として、所望
ならば、式のアルコールを式の酸又はその
官能性誘導体と直接反応させることができる。 (F) ＸがC1〜5アルキル基を表わし、R3がC1〜5ア
ルキル基を表わす一般式の化合物の製造法。 Ｘが水素原子を表わす上で定義したような式
の化合物と次式 Ｚ―Ｘ （ここでＸはC1〜5アルキル基を表わし、Ｚは
ハロゲン原子、例えば塩素、臭素又は好ましく
はよう素原子を表わす） の化合物との反応。こ反応は、好ましくは水素
化ナトリウムのような塩基の存在下で行なわれ
る。 一般式の化合物は、所望ならば、斯界で周
知の方法によつて、例えば、適当な酸又は塩基
と好ましくは実質的に等モル量で、反応させる
ことによつて、その塩、例えば上で挙げたよう
なものに変換することができる。 前記した方法Ａにおける出発物質として有用な
一般式の化合物は、例えば、次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここで、Alk及びHalは上で定義した通りで
ある） の化合物と次式 （ここで、R1，R2及びＸは上で定義した通り
である） の化合物とを、好ましくは、例えばジメトキシエ
タン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒の
存在下に反応させることによつて得ることができ
る。 同様に、前記の方法Ｂで有用な一般式の化合
物は、所望ならば、上で定義したような式の化
合物と次式 （ここで、Ｙ，R1及びR2は上で定義した通り
である） の化合物とを、やはり好ましくは、例えばジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような有機
溶媒の存在下で反応させることによつて得ること
ができる。 また、前記の方法Ｃで有用な一般式の化合物
は、所望ならば、上で定義したような式の化合
物と次式 （ここでR1，R2及びＲは上で定義した通りで
ある） の化合物とを、やはり好ましくは、例えばジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような有機
溶媒の存在下で反応させることによつて得ること
ができる。 R1及びR2がそれぞれ水素原子を表わし、そし
てＹが塩素原子を表わす式の化合物は、
Saikachi及びTagami両氏の方法（Chem.Parm.
Bull.Tokyo ９，94（1961）に従つて、アンモニ
アと２，３―ジクロルキノキサリンとを加圧下に
アルカノール、例えばエタノールのようなC1〜3ア
ルカノールの存在下に加熱することによつて製造
することができる。２，３―ジクロルキノキサリ
ンは、Stavens氏他の方法（J.A.C.S.68，1035
（1946））に従つて五塩化りんとキノキサリン―
２，３―ジオールとを反応させることによつて得
ることができる。R1及びR2の一方又は両方がハ
ロゲン原子を表わし及び（又は）Ｙが臭素原子を
表わす対応化合物も同一の方法で製造することが
できる。 R1及びR2がそれぞれハロゲン原子を表わし、
そして一方がキノキサリン環の６位置にあり且つ
他方が７位置にあるような式の化合物は、６，
７―ジハロ―２，33―ジクロルキノキサリンとガ
ス状アンモニアとを約０℃でC1〜3アルカノール、
例えばエタノールの存在下に加圧下で、例えば
Cook式水素化器において反応させることによつ
て得ることができる。６，７―ジハロ―２，３―
ジクロルキノキサリンは、６，７―ジハロキノキ
サリン―２，３―ジオールに五塩化りんを作用さ
せることによつて得ることができる。６，７―ジ
クロルキノキサリン―２，３―ジオールは、
Cheesemanの方法（J.C.S1962，1174）によつて、
即ち４，５―ジクロル―ｏ―フエニレンジアミン
としゆう酸ジエチルと反応させることによつて製
造することができる。また、上記の方法は、R1
及びR2が共に水素であるか或いは６及び７位置
以外にある１個又は２個のハロゲンを表わす式
の化合物を製造するのに用いることができる。ま
た、６，７―ジブロムキノキサリン―２，３―ジ
オールは、Cheeseman氏により報告された方法
（J.C.S.1962，1170）により、即ちジメチルアニ
リンの存在下にキノキサリン―２，３―ジオール
を臭素化することにより製造することもできる。 芳香族環に１個のハロゲン又は６，７―及び
５，８―位置以外に２個のハロゲンを有する２，
３―ジクロルキノキサリンは非対称であり、した
がつてアルカノールの存在下にアンモニアと反応
させると式又はの２種の異性体化合物の混合
物を与える。これらの混合異性体は、その段階
で、例えばクロマトグラフイーにより分離しても
よいし、又は混合物として反応させもよい。その
分離は、例えば、R3がC1〜5アルキル基である式
のエステルについては後の段階で行なわれる。 前述のように、一般式の化合物及びその塩
は、有益な薬理学的性質を持つている。式の化
合物及びその塩は顕著な抗アレルギー活性を示
す。したがつて、このような化合物は、アレルギ
ーに帰因する喘息及び気管支喘息の治療に有用で
ある。 薬理学的活性 ラツトで受動皮膚過敏性現象（PCA） ラツトに抗血清で皮内（ID）感作させ、次い
で３日後に抗原を全身投与させることによつて皮
膚過敏現象（アナフイラキシー）を誘発させるこ
とができる。抗原とともに注射されるエバンスプ
ルー染料が局部応答の型激しさを評価するための
標示として用いられる。抗アレルギー医薬はこの
反応を抑制する。この方法は、OVARY（1962）
により「Passive Cutaneous Anaphylaxis in
Allergology」p.358〜367（Brown編、Pergamon
Press社）に記載された。 動 物 体重180〜220ｇの雄のラツトを７群に分けて用
いる。 感作用の抗原（アラムで沈殿されたオバルブメ
ン）の調製 １ 120ｇのAl（OH）3ゲルを140mlの塩水中で洗
浄する（マセレーターの使用は混合を容易にさ
せる）。 ２ 3000rpmで約10分間遠心する。 ３ 沈殿を300mlのアルブメン卵粉末（1.3mg／ml
とともに塩水中に再懸濁させ、30分間放置させ
る。 ４ 3000rpmで10分間遠心する。 ５ 湿つた沈殿を秤量し、１ｇの重量ごとに１ml
の塩水を加える。冷蔵庫に貯蔵する。 （60匹のラツトに対して３日間の感作プログラ
ムに十分な量） 抗血清（即ち、抗オバルブメン）の調製 １ １mlのアラムで沈殿されたオバルブメンを体
重180〜200ｇのラツトに０日、２日及び４日目
に皮下注射する。 ２ 14日目に心臓穿刺によるか又は背側腹部大動
脈を経てラツトから採血する。 ３ 各動物から等量の血清を集めて十分に混合す
る。 ４ ２ml量を−20℃でプラスチツク試験管中に貯
蔵する。 PCAのための血清希釈 感作用の抗血清は、対照動物への0.1mlのID注
射が５得点（０、１、２、３、４）方式を用いて
１個所につき2.0〜3.5の間の平均得点を与えるよ
うに希釈される。 方 法 (A) 感作 ラツトをネンブタール（40〜60mg／Kgｉ，p.）
で麻酔させ、次いで毛をそつた背中に４個所の
ID注注射（0.1mlづつ）をすることにより感作さ
せる。次いで動物を３日間放置して感作を発達さ
せる。 (B) 攻撃（Challenge） 感作されたラツトに１mlの抗原／エバンスブル
ー混合物（0.5mlの塩水と0.5mlの１％エバンスブ
ルーに１mgのアルブメン卵粉末を加えたもの）を
経口的に又は陰茎の表在静脈より静脈内投与す
る。注射は、自動式の１ml自己充填ガラス製注射
器を用いて早める。「攻撃された」ラツトをを30
分後に殺し（通常、悩脊ずい穿刺し）、背側表面
の皮膚を切除する。過敏性現象反応に比例する青
色化の程度及び面積を５得点方式で評価する。 計 算 １ 場所１，２，３及び４についての全得点＝Ｘ ２ 各群についてのＸの平均値＝ ３ 1＝試験群についての c＝対照群についての ４ 抑止率％ Ｘ―c−Ｘ／―t／Xc×100／１ ５ ED50＝50％の抑止率を与える医薬の量ラツ
トでの受動皮膚過敏性現象スクリーンで試験さ
れた化合物についてのED50値は次の通りであ
る。
【表】
しかして、本発明は、薬剤として使用される式
の化合物及びそれらの製薬上許容できる付加塩
まで及ぶ。 好ましい薬剤は、好ましいものとして上で述べ
たところの種類の化合物及び特定の化合物であ
る。 本発明のさらに他の特色に従えば、活性成分と
して先に定義したような式の化合物の少なくと
も１種又はその生理学的に許容できる塩を製薬用
キヤリア又は補助剤とともに含む製薬組成物が提
供される。 製薬用としては一般式の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる塩は、固体か又は液体とし
て、場合によつては他の活性成分とともに慣用さ
れている製薬調合物中に配合することができる。
これらの組成物は、例えば経口的、直腸経路、非
経口的又は局所的投与に適した形態で提供でき
る。好ましい形態は、例えば錠剤、被覆錠剤、ゼ
ラチンカプセル、エーロゾル、顆粒、シロツプ、
クリーム、軟膏、坐薬、溶液、例えば注射用溶液
を包含する。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。 有利にはこれらの組成物は用量単位（各単位は
一定量の活性成分を与えるように適合されてい
る）として処方し得る。成人に対して好適な用量
単位は0.25〜50mg、好ましくは0.25〜30mgの活性
成分を含有する。毎日の経口投与量は、使用化合
物、治療対象及び病気によつて変り得るが、例え
ば、成人の場合１日当り0.25〜100mgとし得る。 下記の例は、本発明を例示するためのものであ
つて、これを何ら制限しない。 例 １ ４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，
２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸エチル 工程Ａ：臭化２―アミノ―１―カルベトキシカル
ボニルメチル―３―クロルキノキサリニウム ２―アミノ―３―クロルキノキサリン（９ｇ）
とブロムビルビン酸エチル（12ｇ）をジメトキシ
エタン（180ml）に溶解した溶液を終夜かきまぜ
て第四級塩を淡黄色結晶性固体（5.33ｇ）とし
て、これを別した。液を冷蔵庫で数日間放置
すると、さらに二度の第四級塩がられた（1.20ｇ
及び3.62ｇ）。塩の全収量は10.22ｇ。 工程Ｂ：４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ
〔１，２―ａ〕―キノキサリン―２―カルボン
酸エチル 工程Ａで得た第四級塩（6.5ｇ）をエタノール
（500mlに加えてなる懸濁液を２時間還流下にかま
ぜて透明な黄色溶液を得、これを続けて濃縮し、
次いで冷蔵庫で冷却した。オキソイミダゾキノキ
サリンが白色結晶性固体（3.70ｇ）として分離し
たが、これをエタノールで再結晶して白く光る結
晶を得た。Mp＝292〜３℃。 分析：C13H11N3O3＝257 計算：C60.70 H4.31 N16.33％ 実測：60.50 4.33 16.36％ 工程Ａで用いた２―アミノ―３―クロルキノキ
サリンは、キノキサリン―２，３―ジオールと五
塩化りんとからスチーブンス氏他の方法（J.A.C.
S.（1946）68，1035）によつて製造された２，３
―ジクロルキノキサリンとアンモニアとをサイカ
チータガミ両氏の方法（Chem.Pharm.Bull.
Tokyo（1961）９，94）によりエタノール中で加
圧下に加熱することによつて製造することができ
る。 例 ２ ４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，
２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸 例１で得られたイミダゾキノキサリンエステル
（0.5ｇ）を水（50ml）、エタノール（15ml）及び
1N水酸化ナトリウム溶液（８ml）に加えてなる
懸濁液を終夜かきまぜて透明無色の溶液を得た。
濃塩酸で酸性化して４，５―ジヒドロ―４―オキ
ソイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸を白色結晶質固体とした得た（0.44ｇ）。
Mp＝272〜5゜（分解）。 分析：C11H7N3O3・１／4H2O＝235 計算：C56.53 H3.24 N17.98％ 実測：56.59 3.24 18.03％ 例 ３ ４，５―ジヒドロ―５―メチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチル 例１におけるように製造した４，５―ジヒドロ
―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸エチル（0.7ｇ）をジメチル
ホルムアミド（30ml）に溶解してなる溶液を過剰
の水素化ナトリウム（0.1ｇ、80％油中分散液）
で処理し、得られた溶液を10分間かきまぜてナト
リウム塩の膠質状沈殿を得た。過剰よう化メチル
（0.6ｇ）を加え、生じた混合物を終夜かきまぜて
透明黄色溶液を得、これを氷上に注いだ。Ｎ―メ
チル誘導体を軟い白色固体（５ｇ）として得た。
この生成物をエタノールから再結晶して軟い白色
針状物を得た。Mp＝220℃。 分析：C14H13N3O3＝271 計算：C61.99 H4.83 N15.49％ 実測：61.90 4.82 15.50％ 例 ４ ４，５―ジヒドロ―５―メチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例３の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率100％、Mp＝267〜８℃。 分析：C12H9N3O3・１／2H2O＝252 計算：C57.13 H3.99 N16.66％ 実測：57.72 3.98 16.77％ 例 ５ ―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カルボ
ン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代えてよう化エチルを用い、そしてよう化物の
添加後に３時間だけかきまぜることにより製造を
行なつた。 よう化エチルの添加後に反応混合物を終夜かき
まぜると二つの生成物、即ちＮ―エチル誘導体及
びＯ―エチル誘導体が生じた。生成物をカラムク
ロマトグラフイーにより分離した。非極性のＯ―
エチル誘導体がシリカゲルカラムから酢酸エチル
中に最初に溶離した。Mp＝191〜4゜。 Ｎ―エチル誘導体の収率：63％、エタノールか
ら白く光る微小針状物として再結晶。Mp＝216
〜8゜ 分析：C15H15N3O3＝285 計算：C63.15 H5.30 N14.73％ 実測：63.06 5.26 14.78％ 例 ６ ４，５―ジヒドロ―５―エチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例５の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率＝79％、Ｍ＝250〜２℃ 分析：C13H11N3O3＝257 計算：C60.70 H4.31 N16.33％ 実測：60.59 4.29 16.29％ 例 ７ ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代えてよう化ｎ―プロピルを用い、そして反応
混合物を３時間かきまぜることによつて製造を行
なつた。Ｎ―プロピル誘導体の収率：64.5％、エ
タノールから白色針状物として再結晶。Mp＝
212〜４℃。 分析：C16H17N3O3＝299 計算：C64.20 H5.72 N14.04％ 実測：64.22 5.69 14.13％ 例 ８ ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸 例７の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率＝100％、Mp＝232〜４
℃。 分析：C14H13N3O3・H2O＝289 計算：C58.13 H5.23 N14.53％ 実測：57.89 5.18 14.52％ 例 ９ ５―ブチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代てよう化ブチルを用いて製造を実施した。得
られた生成物はいくつかの不純物（Ｏ―ブチル誘
導体を含めて）汚染されていたが、酢酸エチルを
溶離液としてシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイーを反復することによつて純粋な形で得た。 収率＝43％、Mp＝205〜９℃。 分析：C17H19N3O3＝313 計算：C65.16 H6.11 N13.41％ 実測：65.04 6.04 13.38％ 例 10 ５―ブチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例９のエステルを例２に記載の方法と類似の方
法で加水分解した。 収率＝100％、Mp＝220〜222℃。 分析：C15H15N3O3・H2O＝303 計算：C59.40 H5.65 N13.85％ 実測：59.40 5.52 13.85％ 例 11 ７，８―ジクロル―４，５―ジヒドロ―４―オ
キソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２
―カルボン酸 工程Ａ：４―エトキシ―７，８―ジクロルイミダ
ゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン
酸エチル ２―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシ
キノキサリン（１ｇ）とブロムピルビン酸エチル
（１ｇ）をジメトキシエタン（50ml）に溶解して
なる溶液を室温で５日間かきまぜると結晶質固体
（0.51ｇ）が分離した。シリカゲルでカラムクロ
マトグラフイーし、クロロホルムで溶離すること
によつて純粋な４―エトキシ―７，８―ジクロル
イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチルを得た。生成物は白色結晶質固体で
あつた。収量＝0.15ｇ、Mp＝256〜８℃。 工程Ｂ：７，８―ジクロル―４，５―ジヒドロ―
４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸 工程Ａのイミダゾキノキサリンエステル（0.14
ｇ）をエタノール（10ml）と水（20ml）に加えて
なる懸濁液を1N水酸化ナトリウム溶液（３ml）
と共に終夜還流した。生じた透明溶液を濃塩酸で
酸性化すると７，８―ジクロル―４，５―ジヒド
ロ―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサ
リン―２―カルボン酸が白色結晶質固体（0.12
ｇ）として分離した。 分析：C11H5N3O3Cl2・H2O＝316 計算：41.80 H2.23 N13.30％ 実測：42.35 2.26 13.40％ ２―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシ
キノキサリンの製造 ２，３，６，７―テトラクロルキノキサリン
（3.46ｇをエタノール（200mlに溶解してなる溶液
に０℃でアンモニアガスを飽和させ、次いで
Cook式水素化器で80℃加圧下に終夜振とうした。
得られた溶液を蒸発乾固させ、その残留物を水で
すり砕いて純黄色結晶質固体を得た。シリカゲル
でカラムクロマトグラフイーし、50／50酢酸エチ
ル／ペトロール（60〜80℃）で溶離して純粋な２
―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシキノ
キサリンを得た。 収率＝1.36ｇ、Mp＝191〜３℃。 ２，３，６，７―テトラクロルキノキサリン
は、Cheeseman氏の方法（J.C.S.1962，1174）と
類似の方法に従つて４，５―ジクロル―ｏ―フエ
ニレンジアミンとしゆう酸ジエチルとの反応によ
つて得られる６，７―ジクロルキノキサリン―
２，３―ジオールとオキシ塩化りん／五塩化りん
とから製造することができる。 例 12 ７，８―ジブロム―４，５―ジヒドロ―５―４
―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン
―２―カルボン酸 工程Ａ：臭化２―アミノ―６，７―ジブロム―１
―カルベトキシカルボニルメチル―３―エトキ
シキノキサリニウム ２―アミノ―６，７―ジブロム―３―エトキシ
キノキサリン（0.68ｇ）をジメトキシエタン（25
ml）に溶解してなる溶液をブロムピルビン酸エチ
ル（0.5ｇ）で処理し、生じた混合物を室温で５
曰間かきまぜた。第四級塩が白色結晶質固体
（0.6ｇ）として分離した。 工程Ｂ：７，８―ジブロム―４―エトキシイミダ
ゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン
酸エチル 工程Ａの第四級塩（0.5ｇ）をエタノール（50
ml）に加えてなる懸濁液を３時間加熱還流して透
明無色溶液を得、次いでこれを濃縮し、冷却し
た。７，８―ジブロム―４―エトキシイミダゾ
〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸エ
チルが白色結晶質固体（0.35ｇ）として分離し
た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフイー、50／50酢酸エチル／ペトロール（60
〜80℃）で溶離して精製し、最後にエタノール／
酢酸エチルから再結晶した。Mp＝247〜９℃。 分析：C15H13N3O3Br2＝443 計算：C40.66 H2.96 N9.48％ 実測：40.52 2.96 9.42％ 工程Ｃ：７，８―ジブロム―４，５―ジヒドロ―
４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸 工程Ｂのジブロムイミダゾキノキサリンエステ
ル（0.1ｇ）をエタノール（10ml）と水（20ml）
に加えてなる懸濁液を1N水酸化カリウム溶液
（３ml）と共に終夜還流した。生じた透明溶液を
濃塩酸で酸性化すると７，８―ジブロム―４，５
―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕
キノキサリン―２―カルボン酸が純黄色結晶質固
体（0.053ｇ）として分離した。 IRスペクトル（KBr） νOH＝3420cm-1（酸OH） νOH＝3200cm-1（アミド） νCH＝3110cm-1（イミダゾールCH） νCO＝1705cm-1（酸＋アミドのCO） ２―アミノ―6.7―ジブロム―３―エトキシキ
ノキサリンの製造 ６，７―ジブロム―２，３―ジクロルキノキサ
リンは、Cheesman氏の方法（Ｊ，Ｃ，Ｓ，
1962，1170）に従つてキノキサリン―２，３―ジ
オールの臭素により得られた６，７―ジブロムキ
ノキサリン―２，３―ジオールとオキシ塩化りん
塩化りんとをジメチルアニリンの存在下に反応さ
せて製造できる。６，７―ジブロム―２，３―ジ
クロルキノキサリンの２―アミノ―６，７―ジブ
ロム―３―エトキシキノキサリンへの変換は、例
11に記載の方法と類似の方法によつて実施するこ
とができる。 例 13 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ５―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 ……２mg 補助剤 ……１錠100mgまでとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 例 14 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸 ……５mg 補助剤 …１錠100mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム 例 15 １回の放出量が下記の処方を含有する定量噴射
式エーロゾルを調製した。 ５―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 ……２mg 乳化剤 ……0.15mg 発射剤 ……50mgするに要する量。
の化合物及びそれらの製薬上許容できる付加塩
まで及ぶ。 好ましい薬剤は、好ましいものとして上で述べ
たところの種類の化合物及び特定の化合物であ
る。 本発明のさらに他の特色に従えば、活性成分と
して先に定義したような式の化合物の少なくと
も１種又はその生理学的に許容できる塩を製薬用
キヤリア又は補助剤とともに含む製薬組成物が提
供される。 製薬用としては一般式の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる塩は、固体か又は液体とし
て、場合によつては他の活性成分とともに慣用さ
れている製薬調合物中に配合することができる。
これらの組成物は、例えば経口的、直腸経路、非
経口的又は局所的投与に適した形態で提供でき
る。好ましい形態は、例えば錠剤、被覆錠剤、ゼ
ラチンカプセル、エーロゾル、顆粒、シロツプ、
クリーム、軟膏、坐薬、溶液、例えば注射用溶液
を包含する。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。 有利にはこれらの組成物は用量単位（各単位は
一定量の活性成分を与えるように適合されてい
る）として処方し得る。成人に対して好適な用量
単位は0.25〜50mg、好ましくは0.25〜30mgの活性
成分を含有する。毎日の経口投与量は、使用化合
物、治療対象及び病気によつて変り得るが、例え
ば、成人の場合１日当り0.25〜100mgとし得る。 下記の例は、本発明を例示するためのものであ
つて、これを何ら制限しない。 例 １ ４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，
２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸エチル 工程Ａ：臭化２―アミノ―１―カルベトキシカル
ボニルメチル―３―クロルキノキサリニウム ２―アミノ―３―クロルキノキサリン（９ｇ）
とブロムビルビン酸エチル（12ｇ）をジメトキシ
エタン（180ml）に溶解した溶液を終夜かきまぜ
て第四級塩を淡黄色結晶性固体（5.33ｇ）とし
て、これを別した。液を冷蔵庫で数日間放置
すると、さらに二度の第四級塩がられた（1.20ｇ
及び3.62ｇ）。塩の全収量は10.22ｇ。 工程Ｂ：４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ
〔１，２―ａ〕―キノキサリン―２―カルボン
酸エチル 工程Ａで得た第四級塩（6.5ｇ）をエタノール
（500mlに加えてなる懸濁液を２時間還流下にかま
ぜて透明な黄色溶液を得、これを続けて濃縮し、
次いで冷蔵庫で冷却した。オキソイミダゾキノキ
サリンが白色結晶性固体（3.70ｇ）として分離し
たが、これをエタノールで再結晶して白く光る結
晶を得た。Mp＝292〜３℃。 分析：C13H11N3O3＝257 計算：C60.70 H4.31 N16.33％ 実測：60.50 4.33 16.36％ 工程Ａで用いた２―アミノ―３―クロルキノキ
サリンは、キノキサリン―２，３―ジオールと五
塩化りんとからスチーブンス氏他の方法（J.A.C.
S.（1946）68，1035）によつて製造された２，３
―ジクロルキノキサリンとアンモニアとをサイカ
チータガミ両氏の方法（Chem.Pharm.Bull.
Tokyo（1961）９，94）によりエタノール中で加
圧下に加熱することによつて製造することができ
る。 例 ２ ４，５―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，
２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸 例１で得られたイミダゾキノキサリンエステル
（0.5ｇ）を水（50ml）、エタノール（15ml）及び
1N水酸化ナトリウム溶液（８ml）に加えてなる
懸濁液を終夜かきまぜて透明無色の溶液を得た。
濃塩酸で酸性化して４，５―ジヒドロ―４―オキ
ソイミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸を白色結晶質固体とした得た（0.44ｇ）。
Mp＝272〜5゜（分解）。 分析：C11H7N3O3・１／4H2O＝235 計算：C56.53 H3.24 N17.98％ 実測：56.59 3.24 18.03％ 例 ３ ４，５―ジヒドロ―５―メチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチル 例１におけるように製造した４，５―ジヒドロ
―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸エチル（0.7ｇ）をジメチル
ホルムアミド（30ml）に溶解してなる溶液を過剰
の水素化ナトリウム（0.1ｇ、80％油中分散液）
で処理し、得られた溶液を10分間かきまぜてナト
リウム塩の膠質状沈殿を得た。過剰よう化メチル
（0.6ｇ）を加え、生じた混合物を終夜かきまぜて
透明黄色溶液を得、これを氷上に注いだ。Ｎ―メ
チル誘導体を軟い白色固体（５ｇ）として得た。
この生成物をエタノールから再結晶して軟い白色
針状物を得た。Mp＝220℃。 分析：C14H13N3O3＝271 計算：C61.99 H4.83 N15.49％ 実測：61.90 4.82 15.50％ 例 ４ ４，５―ジヒドロ―５―メチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例３の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率100％、Mp＝267〜８℃。 分析：C12H9N3O3・１／2H2O＝252 計算：C57.13 H3.99 N16.66％ 実測：57.72 3.98 16.77％ 例 ５ ―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カルボ
ン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代えてよう化エチルを用い、そしてよう化物の
添加後に３時間だけかきまぜることにより製造を
行なつた。 よう化エチルの添加後に反応混合物を終夜かき
まぜると二つの生成物、即ちＮ―エチル誘導体及
びＯ―エチル誘導体が生じた。生成物をカラムク
ロマトグラフイーにより分離した。非極性のＯ―
エチル誘導体がシリカゲルカラムから酢酸エチル
中に最初に溶離した。Mp＝191〜4゜。 Ｎ―エチル誘導体の収率：63％、エタノールか
ら白く光る微小針状物として再結晶。Mp＝216
〜8゜ 分析：C15H15N3O3＝285 計算：C63.15 H5.30 N14.73％ 実測：63.06 5.26 14.78％ 例 ６ ４，５―ジヒドロ―５―エチル―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例５の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率＝79％、Ｍ＝250〜２℃ 分析：C13H11N3O3＝257 計算：C60.70 H4.31 N16.33％ 実測：60.59 4.29 16.29％ 例 ７ ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代えてよう化ｎ―プロピルを用い、そして反応
混合物を３時間かきまぜることによつて製造を行
なつた。Ｎ―プロピル誘導体の収率：64.5％、エ
タノールから白色針状物として再結晶。Mp＝
212〜４℃。 分析：C16H17N3O3＝299 計算：C64.20 H5.72 N14.04％ 実測：64.22 5.69 14.13％ 例 ８ ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸 例７の生成物を例２に記載の方法と類似の方法
で加水分解した。収率＝100％、Mp＝232〜４
℃。 分析：C14H13N3O3・H2O＝289 計算：C58.13 H5.23 N14.53％ 実測：57.89 5.18 14.52％ 例 ９ ５―ブチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチル 例３の製造と類似するが、ただしよう化メチル
に代てよう化ブチルを用いて製造を実施した。得
られた生成物はいくつかの不純物（Ｏ―ブチル誘
導体を含めて）汚染されていたが、酢酸エチルを
溶離液としてシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイーを反復することによつて純粋な形で得た。 収率＝43％、Mp＝205〜９℃。 分析：C17H19N3O3＝313 計算：C65.16 H6.11 N13.41％ 実測：65.04 6.04 13.38％ 例 10 ５―ブチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 例９のエステルを例２に記載の方法と類似の方
法で加水分解した。 収率＝100％、Mp＝220〜222℃。 分析：C15H15N3O3・H2O＝303 計算：C59.40 H5.65 N13.85％ 実測：59.40 5.52 13.85％ 例 11 ７，８―ジクロル―４，５―ジヒドロ―４―オ
キソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２
―カルボン酸 工程Ａ：４―エトキシ―７，８―ジクロルイミダ
ゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン
酸エチル ２―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシ
キノキサリン（１ｇ）とブロムピルビン酸エチル
（１ｇ）をジメトキシエタン（50ml）に溶解して
なる溶液を室温で５日間かきまぜると結晶質固体
（0.51ｇ）が分離した。シリカゲルでカラムクロ
マトグラフイーし、クロロホルムで溶離すること
によつて純粋な４―エトキシ―７，８―ジクロル
イミダゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸エチルを得た。生成物は白色結晶質固体で
あつた。収量＝0.15ｇ、Mp＝256〜８℃。 工程Ｂ：７，８―ジクロル―４，５―ジヒドロ―
４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸 工程Ａのイミダゾキノキサリンエステル（0.14
ｇ）をエタノール（10ml）と水（20ml）に加えて
なる懸濁液を1N水酸化ナトリウム溶液（３ml）
と共に終夜還流した。生じた透明溶液を濃塩酸で
酸性化すると７，８―ジクロル―４，５―ジヒド
ロ―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサ
リン―２―カルボン酸が白色結晶質固体（0.12
ｇ）として分離した。 分析：C11H5N3O3Cl2・H2O＝316 計算：41.80 H2.23 N13.30％ 実測：42.35 2.26 13.40％ ２―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシ
キノキサリンの製造 ２，３，６，７―テトラクロルキノキサリン
（3.46ｇをエタノール（200mlに溶解してなる溶液
に０℃でアンモニアガスを飽和させ、次いで
Cook式水素化器で80℃加圧下に終夜振とうした。
得られた溶液を蒸発乾固させ、その残留物を水で
すり砕いて純黄色結晶質固体を得た。シリカゲル
でカラムクロマトグラフイーし、50／50酢酸エチ
ル／ペトロール（60〜80℃）で溶離して純粋な２
―アミノ―６，７―ジクロル―３―エトキシキノ
キサリンを得た。 収率＝1.36ｇ、Mp＝191〜３℃。 ２，３，６，７―テトラクロルキノキサリン
は、Cheeseman氏の方法（J.C.S.1962，1174）と
類似の方法に従つて４，５―ジクロル―ｏ―フエ
ニレンジアミンとしゆう酸ジエチルとの反応によ
つて得られる６，７―ジクロルキノキサリン―
２，３―ジオールとオキシ塩化りん／五塩化りん
とから製造することができる。 例 12 ７，８―ジブロム―４，５―ジヒドロ―５―４
―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン
―２―カルボン酸 工程Ａ：臭化２―アミノ―６，７―ジブロム―１
―カルベトキシカルボニルメチル―３―エトキ
シキノキサリニウム ２―アミノ―６，７―ジブロム―３―エトキシ
キノキサリン（0.68ｇ）をジメトキシエタン（25
ml）に溶解してなる溶液をブロムピルビン酸エチ
ル（0.5ｇ）で処理し、生じた混合物を室温で５
曰間かきまぜた。第四級塩が白色結晶質固体
（0.6ｇ）として分離した。 工程Ｂ：７，８―ジブロム―４―エトキシイミダ
ゾ〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン
酸エチル 工程Ａの第四級塩（0.5ｇ）をエタノール（50
ml）に加えてなる懸濁液を３時間加熱還流して透
明無色溶液を得、次いでこれを濃縮し、冷却し
た。７，８―ジブロム―４―エトキシイミダゾ
〔１，２―ａ〕キノキサリン―２―カルボン酸エ
チルが白色結晶質固体（0.35ｇ）として分離し
た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフイー、50／50酢酸エチル／ペトロール（60
〜80℃）で溶離して精製し、最後にエタノール／
酢酸エチルから再結晶した。Mp＝247〜９℃。 分析：C15H13N3O3Br2＝443 計算：C40.66 H2.96 N9.48％ 実測：40.52 2.96 9.42％ 工程Ｃ：７，８―ジブロム―４，５―ジヒドロ―
４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン―２―カルボン酸 工程Ｂのジブロムイミダゾキノキサリンエステ
ル（0.1ｇ）をエタノール（10ml）と水（20ml）
に加えてなる懸濁液を1N水酸化カリウム溶液
（３ml）と共に終夜還流した。生じた透明溶液を
濃塩酸で酸性化すると７，８―ジブロム―４，５
―ジヒドロ―４―オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕
キノキサリン―２―カルボン酸が純黄色結晶質固
体（0.053ｇ）として分離した。 IRスペクトル（KBr） νOH＝3420cm-1（酸OH） νOH＝3200cm-1（アミド） νCH＝3110cm-1（イミダゾールCH） νCO＝1705cm-1（酸＋アミドのCO） ２―アミノ―6.7―ジブロム―３―エトキシキ
ノキサリンの製造 ６，７―ジブロム―２，３―ジクロルキノキサ
リンは、Cheesman氏の方法（Ｊ，Ｃ，Ｓ，
1962，1170）に従つてキノキサリン―２，３―ジ
オールの臭素により得られた６，７―ジブロムキ
ノキサリン―２，３―ジオールとオキシ塩化りん
塩化りんとをジメチルアニリンの存在下に反応さ
せて製造できる。６，７―ジブロム―２，３―ジ
クロルキノキサリンの２―アミノ―６，７―ジブ
ロム―３―エトキシキノキサリンへの変換は、例
11に記載の方法と類似の方法によつて実施するこ
とができる。 例 13 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ５―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 ……２mg 補助剤 ……１錠100mgまでとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 例 14 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピル
イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カ
ルボン酸 ……５mg 補助剤 …１錠100mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム 例 15 １回の放出量が下記の処方を含有する定量噴射
式エーロゾルを調製した。 ５―エチル―４，５―ジヒドロ―４―オキソイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン―２―カル
ボン酸 ……２mg 乳化剤 ……0.15mg 発射剤 ……50mgするに要する量。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 Ｘは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、 R3は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす］ に相当することを特徴とする新規なオキソイミダ
ゾキノキサリン誘導体並びにその塩。 ２ 一般式においてR1，R2及びＸが既に示し
た意味を有し、R3が水素原子又はエチル基を表
わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の一般式に相当する化合物並びにその塩。 ３ 一般式においてＸが既に示した意味を有
し、R1及びR2が水素原子を表わし、R3が水素原
子又はエチル基を表わすことを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の一般式に相当する化合物
並びにその塩。 ４ ４，５―ジヒドロ―５―エチル―４―オキソ
イミダゾ［１，２―ａ］キノキサリン―２―カル
ボン酸及びその塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ ４，５―ジヒドロ―４―オキソ―５―プロピ
ルイミダゾ［１，２―ａ］キノキサリン―２―カ
ルボン酸及びその塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 R3は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす］ に相当するオキソイミダゾキノキサリン誘導体並
びにその塩を製造する方法であつて、次式 （ここで、R1及びR2は上で定義した通りであ
り、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、
Alkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） の化合物と反応させて次式 （ここで、R1，R2，Hal，Alk及びＹは上で記
載の通りである） の化合物を得、これをアルコール中で環化し、次
いで所望ならば得られた化合物を酸を作用させて
塩形成することを特徴とするオキソイミダゾキノ
キサリン誘導体並びにその塩の製造法。 ７ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
す］ に相当することを特徴とするオキソイミダゾキノ
キサリン誘導体並びにその塩を製造する方法であ
つて、次式 （ここで、R1及びR2は上で定義した通りであ
り、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、
Alkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） の化合物と反応させて次式 （ここで、R1，R2，Hal，Alk及びＹは上で記
載の通りである） の化合物を得、これをアルコール中で環化して次
式 （ここで、R1及びR2は前記の意味を有し、R3
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす） の化合物を得、この化合物を塩基の作用により加
水分解し、所望ならば塩形成することを特徴とす
るオキソイミダゾキノキサリン誘導体並びにその
製造法。 ８ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 Ｘは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、 R3は１〜５の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす］ に相当することを特徴とするオキソイミダゾキノ
キサリン誘導体並びにその塩を製造する方法であ
つて、次式 （ここで、R1及びR2は上で定義した通りであ
り、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、
Alkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） の化合物と反応させて次式 （ここで、R1，R2，Hal，Alk及びＹは上で記
載の通りである） の化合物を得、これをアルコール中で環化して次
式 （ここで、R1，R2及びR3は前記の意味を有す
る） の化合物を得、次いでこの化合物と次式 Ｚ−Ｘ （ここで、Ｘは１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わ
す）の化合物とを塩基の存在下で反応させ、所望
ならば得られた化合物を酸の作用により塩形成す
ることを特徴とするオキソイミダゾキノキサリン
誘導体並びにその塩の製造法。 ９ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 Ｘは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす］ に相当することを特徴とするオキソイミダゾキノ
キサリン誘導体並びにその塩を製造する方法であ
つて、次式 （ここで、R1及びR2は上で定義した通りであ
り、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、
Alkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） の化合物と反応させて次式 （ここで、R1，R2，Hal，Alk及びＹは上で記
載の通りである） の化合物を得、これをアルコール中で環化して次
式 （ここで、R1，R2及びR3は前記の意味を有す
る） の化合物を得、次いでこの化合物と次式 Ｚ―Ｘ （ここで、Ｘは１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わ
す）の化合物とを塩基の存在下で反応させて次式 （ここで、R1，R2，R3及びＸは上で記載の通
りである） の化合物を得、この化合物を塩素基作用により加
水分解し、所望ならば塩形成することを特徴とす
るオキソイミダゾキノキサリン誘導体並びにその
塩の製造法。 １０ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 R3は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす］ に相当することを特徴とするオキソイミダゾキノ
キサリン誘導体並びにその塩を製造する方法であ
つて、次式 （ここで、R1及びR2は上で記載の通りであり、
Ｒは１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす） の化合物を次式 Hal−CH2−CO−COOAlk （） （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、
Alkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） の化合物と反応させて次式 （ここで、R1，R2，Ｒ及びAlkは上で定義し
た通りである） の化合物を得、これを塩基又は酸を作用させて加
水分解し、所望ならば得られた化合物を塩形成す
ることを特徴とするオキソイミダゾキノキサリン
誘導体並びにその塩の製造法。 １１ 次の一般式 ［ここで、R1及びR2は、同一又は異なつてい
てよく、水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、 Ｘは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、 R3は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす］ に相当するオキソイミダゾキノキサリン誘導体並
びにそれらの製薬上許容できる塩よりなることを
特徴とする抗アレルギー剤。
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