CN1013863B - 5-氯-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸的制备方法 - Google Patents

5-氯-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸的制备方法

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Abstract

本文叙述了用作抗变应性药物的5-氯(3-取代的)-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸。此类化合物是由在4-位上被三氯甲基或氰基取代的适当的酰基-6-氯-2-肼基吡啶与多磷酸反应而制备的。

Description

本发明是关于5-氯-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸和在3-位取代的有关化合物。特别是关于具有如下通式的化合物：
Figure 86104954_IMG3
式中R是氢;被氯取代的或未被氯取代的含有1-7个碳原子的烷基;苯基;卤代苯基或（C1-4烷基）苯基。
烷基的例子有甲基，乙基，丙基，正丁基和正庚基。氯代烷基的实例有氯甲基，2-氯乙基和3-氯丙基。卤代苯基的实例有氟代苯基、氯代苯基和溴代苯基。（C1-4烷基）苯基的实例是甲基苯基和叔丁基苯基。
化合物的药用盐及该类化合物的水合物和它们的盐类的水合物与本发明具有等价的意义。这里所用的术语“药用盐”包括无毒的阳离子盐如碱金属盐，例如钠盐和钾盐;碱土金属盐，如钙盐、镁盐或钡盐;铵盐;有机碱的盐，例如三乙胺、正丙胺和三正丁胺等胺类盐。
本发明的化合物是从具有如下结构式的酰肼制备的：
Figure 86104954_IMG4
式中R的定义如上所述，Z是-CN或-CCl3。此酰肼与多磷酸在约150-160℃共热发生环化，得到均三唑并环。与此同时，-CN或-CCl3基发生水解，产生游离的羧基。如果需要，应用标准方法，通过与适当的碱反应，可将羧酸转化成相应的盐。
为了制得上述所用的原料酰肼，可将具有如下结构式的肼
与适当的酰氯发生反应。此过程是在叔胺（如三乙胺）或吡啶的存在下进行的，以中和反应中生成的酸。过量的叔胺可以作为反应的溶剂，而且四氢呋喃或类似的惰性物质也可作为溶剂。
当R是Ⅱ时，通过将肼与甲酸一起加热而制得酰肼。由此法实际上得到的是所需要的酰肼和该酰肼的环化产物的混合物。不必将这两种化合物分离，只须将此混合物以与纯酰肼相同的方法同多磷酸一起加热。
原料肼是由2，6-二氯-4-（氰基或三氯甲基）吡啶与水合肼反应制得的。氯与肼发生反应得到取代产物。
本发明的化合物具有抗变应性活性。因而它们在治疗如下一些症状方面是有用的，即由抗原-抗体反应引起的疾病，特别是可以治疗变应性疾病，如（但不限于这些疾病）外因性气喘、枯草热、荨麻疹、湿疹或特应性皮炎以及上呼吸道症状，例如变应性鼻炎。
本发明的化合物可以单独给药，也可以与其它药剂制成混合物给药。它们可以单独服用，但通常是以药物组合物的形式服用，即活性药物与适当的药物载体或稀释剂的混合物。这类组合物的实例包括片剂、锭剂、胶囊、粉剂、烟雾剂、水悬浮剂或油悬浮剂、糖浆剂、酏剂和注射用水溶液。
当然，药物组合物、药物载体或稀释剂的性质取决于所采取的给药途径，即口服、肠胃外给药或吸入。口服组合物可以是片剂或胶囊，可以含有常规的赋形剂如粘合剂（例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮）、填充剂（例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸）、润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅石）、崩解剂（例如淀粉）或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠）。口服液体制剂可以是水悬浮剂或油悬浮剂，溶液，乳液，糖浆，酏剂等，或者也可以是干性制品，在服用之前与水或其它适当的赋形剂混合而成。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。对于肠胃外给药或吸入而言，可以应用本发明的化合物与常规的药物赋形剂的溶液或悬浮液，例如吸入用的烟雾剂、静脉注射用的水溶液或肌内注射用的油悬浮液。本发明的化合物也可以借助于吸入器或其它装置服用，以使呈干燥粉末状的活性药物直接与肺接触。上面所讨论的组合物的制备方法在标准教科书中已有描述，例如《雷明顿药物学》（Remington′s    Pharmaceutical    Sciences），Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚。
本发明的化合物或其药物组合物可以给气喘病患者服用，对于吸入来说，所用一个单位剂量含有约1-100毫克活性组分，而每日多次的剂量总计可达约400毫克活性组分。不过，这些数值只是作为例证，对于特定的患者来说，最合适的剂量当然要由医生根据患者的年龄、体重、诊断、症状的严重程度和所要服用的特定剂型等因素加以最终确定。
本发明的化合物已经过抗变应性活性试验，方法是将免疫球蛋白E施用于大鼠而进行被动皮肤过敏（简称PCA）试验。在此实验中，当采用腹膜注射给药时，色甘酸二钠是有效的，但口服无效。本方法可简要叙述如下：
PCA试验法
1.抗血清：用文献中所描述的各种标准方法制备对盔状李司特（Hoo ded    Lister）或棕色挪威（Brown    Norway）成年大鼠的卵清蛋白的抗血清反应素。
2.动物：用成年雄性斯普雷格-道利（Sprague    Dawley）或雌性威斯塔-京都（Wistar-Kyolo）大鼠作为本试验中的抗血清接受者。让这些动物随意摄取食物和水，适应5-14天。
3.致敏作用：把两份100微升抗血清稀释物经真皮内注射（鼠背每侧注射1份）使受试大鼠被动致敏。在抗原激发（antigen    challenge）前48-72小时发生致敏作用。
4.试验化合物的给药：每个受试化合物/稀释物用4-6只动物进行试验。将化合物在一种适当的载体溶液中匀浆化，在激发前5分钟腹膜内注射60毫克/公斤，或者在激发前5-60分钟口服100毫克/公斤。
5.抗原激发和反应评价：每只大鼠静脉注射卵清蛋白[在0.5%伊凡斯蓝染料（Evan′s    Blue    Dye）溶液中含0.1-1.0毫克]的盐水溶液。30分钟后，根据皮肤反射表面的平均直径和颜色强度测定PCA反应的结果。试验化合物的活性按对照反应计算的抑制百分数来表示。
用上述方法进行试验时，无论是腹膜内给药或口服，本发明的化合物均具有活性。
下面介绍的一些实施例为了说明本发明，但不应认为本发明仅限于这些实施例。
实施例1
将30.6克2，6-二氯吡啶-4-腈和100毫升二甲亚砜的溶液在冰浴中冷却至0℃，将26克水合肼滴加到上述溶液中，控制滴加速率，使温度保持低于30℃。有大量黄色沉淀生成，2小时后，将反应混合物倾入200毫升水中。过滤收集黄色沉淀，干燥后得到6-氯-2-肼基吡啶-4-腈，熔点约为208-210℃。
实施例2
将50毫升吡啶中的50克6-氯-2-肼基吡啶-4-腈悬浮液在冰浴中冷却至0℃，在10分钟内将3.1克乙酰氯滴加到该悬浮液中。加见后混合物变成均相，使其升温至室温。2小时后，将反应混合物倾入180毫升水中，将生成的沉淀过滤分离，干燥后得到N-乙酰基-N′-（6-氯-4氰基-2-吡啶基）肼，用乙醇重结晶使其纯化。
采用适当的酰氯和肼重复上述操作，得到下列化合物：
N-苯甲酰基-N′-（6-氯-4-氰基-2-吡啶基）肼，用丙酮重结晶后，熔点约为238-240℃（分解）。
N-乙酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用甲醇重结晶后，熔点约为198-201℃（分解）。
N-（2-溴苯甲酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用热甲醇洗涤数次使其纯化，熔点约为226-228℃（分解）。
实施例3
将20毫升四氢呋喃中的9.7克3-氯丙酰氯溶液在搅拌下滴加到0℃的11毫升三乙胺中的20克6-氯-2-肼基-4-三氯甲基吡啶溶液中。立即生成盐酸三乙胺的大量沉淀。2小时后，将反应混合物真空浓缩至约50毫升，在剧烈搅拌下将其倾入500毫升水中。过滤分离所生成的褐色沉淀，干燥后得到N-（3-氯丙酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用甲醇重结晶后，熔点约为196-199℃（分解）。
采用适当的酰氯重复上述操作，得到下列化合物：
N-丁酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用甲醇重结晶后，熔点约为211-212℃。
N-辛酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，熔点约为136-138℃。
N-氯乙酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用丙酮重结晶后，熔点约为177-179℃。
N-（4-氯丁酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，熔点约为183-185℃
N-苯甲酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，熔点约为204-206℃（分解）。
N-（2-氟苯甲酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用丙酮重结晶后，熔点约为184-188℃（分解）。
N-（4-氟苯甲酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用甲醇重结晶后，熔点约为223-224℃（分解）。
N-[4-（叔丁基）苯甲酰基]-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼，用乙醚重结晶后，熔点约为216-217℃。
实施例4
将10.5克6-氯-2-肼基吡啶-4-腈和30毫升97%甲酸的混合物在90℃加热5小时。加入150毫升水使反应终止，过滤分离出沉淀得到黄色产物。此固体的核磁共振谱表明它是甲酰肼和相应的环化产物的混合物。将此产物混合物加到150毫升多磷酸中，加热至160℃。3小时后，将暗棕色溶液倾入300毫升水中，加入氢氧化钠水溶液使其PH值为5，将此混合物静置16小时。滤出生成的黄色固体，干燥，将所得粗产物溶于氢氧化钠水溶液，然后过滤。用浓盐酸酸化滤液得到固体沉淀，过滤分离此沉淀得到5-氯-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸（1/6水合物），熔点约为249-251℃（分解）。
实施例5
将5.6克N-乙酰基-N′-（6-氯-4-氰基-2-吡啶基）肼加到约80毫升多磷酸中，在搅拌下将混合物加热至150℃。在此温度下混合物变成均相。3小时后，在迅速搅拌下将此暗棕色溶液倾入150毫升水中。然后将此水溶液在冰中冷却，过滤分离出所得到的褐色沉淀，用水洗涤，干燥后得到5-氯-3-甲基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸。
实施例6
将1.4克N-乙酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼和30毫升多磷酸的混合物在搅拌下加热至160℃。在此反应温度下，反应混合物强烈起泡，这可能是由于三氯甲基水解所生成的氯化氢气逸出而引起的。大约10分钟后，泡沫平息下来，得到棕色的澄清溶液。在160℃下经过3小时后，将反应混合物倾入200毫升水中，使其静置16小时。没有固体出现，加入氢氧化钠水溶液使其PH值为5，于是溶液中析出棕色固体。过滤分离出此固体，将其溶于碳酸氢钠水溶液中，用炭粉处理，过滤后得到淡黄色溶液。用盐酸溶液酸化此溶液，沉淀出固体产物。将其过滤分离并干燥，得到5-氯-3-甲基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸（水合物），熔点约为259-260℃（分解）。此化合物具有如下结构式：
Figure 86104954_IMG6
实施例7
采用适当的肼重复实施例6的操作，得到下列化合物：
5-氯-3-苯基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸（1/6水合物），熔点约为239-243℃（分解）。
5-氯-3-丙基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，用甲醇重结晶后，熔点约为200-202℃（分解）。
5-氯-3-庚基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸水合物，用甲醇重结晶后，熔点约为147-151℃
5-氯-3-氯甲基-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，用甲醇重结
晶后，熔点约为207-213℃（分解）。
5-氯-3-（2-氯乙基）-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸水合物，熔点约为179-185℃。将此产物溶于碱液，随后用酸再沉淀使其纯化。
5-氯-3-（3-氯丙基）-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸。
5-氯-3-（2-溴苯基）-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，用丙酮重结晶后，熔点约为235-238℃（分解）。
5-氯-3-（2-氟苯基）-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，用甲醇重结晶后，熔点约为225～255℃（分解）。
5-氯-3-（4-氟苯基）-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，用甲醇重结晶后，熔点约为252-254℃（分解）。
5-氯-3-[4-（叔丁基）苯基]-均三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧酸，熔点约为244-245℃（分解）。在此情况中，将粗产物用水洗涤数次，干燥，然后用二氯甲烷洗涤，得到纯化产物。

Claims (6)

1、一种制备具有如下结构式的化合物的方法，
Figure 86104954_IMG1
[式中R是氢；被氯取代或未被氯取代的含有1-7个碳原子的烷基；苯基；卤代苯基或(C1-4烷基)苯基]，此方法包括将具有如下结构式的酰肼
(式中R的定义如前所述，Z是-CN或CCl3)与多磷酸一起在约150-160℃加热。
2、按照权利要求1制备5-氯-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸的方法，此方法包括将N-甲酰基-N′-（6-氯-4-氰基-2-吡啶基）肼与多磷酸一起在约150-160℃加热。
3、按照权利要求1制备5-氯-3-甲基-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸的方法，此方法包括将N-乙酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼与多磷酸一起在约150-160℃加热。
4、按照权利要求1制备5-氯-3-（2-氯乙基）-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸的方法，此方法包括将N-（3-氯丙酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼与多磷酸一起在约150-160℃加热。
5、按照权利要求1制备5-氯-3-苯基-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸的方法，此方法包括将N-苯甲酰基-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼与多磷酸一起在约150-160℃加热。
6、按照权利要求1制备5-氯-3-（2-氟苯基）-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-羧酸的方法，此方法包括将N-（2-氟苯甲酰基）-N′-（6-氯-4-三氯甲基-2-吡啶基）肼与多磷酸一起在约150-160℃加热。
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