CS207674B2 - Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS207674B2 CS207674B2 CS602978A CS602978A CS207674B2 CS 207674 B2 CS207674 B2 CS 207674B2 CS 602978 A CS602978 A CS 602978A CS 602978 A CS602978 A CS 602978A CS 207674 B2 CS207674 B2 CS 207674B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 pyranoquinolinone carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(=CC=C2C=C3CC=C(N=C3C=C21)C(=O)O)C(=O)O NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDEUDAPYTZUNBP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-1-phenylpentan-1-one Chemical compound NC(C(=O)C1=CC=CC=C1)(O)CCC LDEUDAPYTZUNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical group Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSUWFHLRVBXQV-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrano[3,2-g]quinoline Chemical compound O1C=CC=C2C=C3CC=CN=C3C=C21 FKSUWFHLRVBXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- MVNOAWRGRYKESB-UHFFFAOYSA-L [Na+].N1=C(C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Na+] Chemical compound [Na+].N1=C(C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Na+] MVNOAWRGRYKESB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JMMCZZMCFLOBET-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetamido-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(NC(C)=O)C=C2 JMMCZZMCFLOBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(N)C=C2 KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- PCGYSOYLFSWTOE-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-1-ethyl-5-hydroxy-4-oxoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OC)=CC(=O)C2=C1O PCGYSOYLFSWTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPNHEAJSJFNSS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-1-ethyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCN1C(C(=O)OC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=C2 ITPNHEAJSJFNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny i
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny, jakož i přípravků, které je obsahují.
Podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I,
kde sousedící pár symbolů Rg, Rg, R? a Rg tvoří řetězec vzorce -COCH=CE-O- a zbývající ze symbolů Rg, Rg, R? a Rg, které mohou mít významy totožné nebo různé, znamenají vodík, hydro xylovou skupinu, alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, halogen, alkenylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRjRg, kde R, a Rg, které mohou mít významy totožné nebo různé, znamenají vodík nebo alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, R znamená vodík, alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku v alkylu a E znamená karboxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo odpovídejících farmaceuticky vhodných solí se vyznačuje tlm, že se selektivně hydrolyzuje nebo oxiduje sloučenino obecného vzorce II
kde Rg má výše uvedené významy, R^a, Rga, Rya, Rga mají stejné významy jako R^, Rg, Ry a Rg, jak uvedeno u obecného vzorce I, s výjimkou toho, že sousedící pár R|jat Rga, Rya a Rga popřípadě znamená řetězec obecného vzorce -COCH=C(D,)O- a jeden nebo oba symboly D a D, znamenají skupinu, ze které je možno získat hydrolýzou nebo oxidací karboxylovou skupinu, a druhý karboxylovou skupinu a je-li to třeba nebo žádoucí, převede se sloučenlna obecného vzorce 1 na farmaceuticky vhodnou odpovídající sůl.
Skupina D může být například ester, halogenkarbonylová skupina, amid nebo nitrilová skupina, které je možno hydrolyzovat na karboxylovou skupinu. Hydrolýzu je možno provádět za použití běžných postupů, například v mírně alkalickém prostředí, například za použití uhlifiitanu sodného, hydroxidu sodného, hydrogenuhliěitanu sodného, nebo v kyselém prostředí, například za použití směsi vodného dioxanu a chlorovodíkové kyseliny nebo bromovodíku v octové kyselině. Hydrolýzu je možno provádět za teploty asi od 25 do 120 °C v závislosti na použitých sloučeninách.
Jinak může skupina D znamenat alkylovou skupinu, například nižší alkylovou skupinu, jako je skupina methylová, skupinu hydroxymethylovou, aralkenylovou, například styrylovou, acylovou, například nižší alkanoylovou, jako je acetylová skupina nebo formylová skupina. Oxidaci je možno provádět za použití běžných postupů, jimiž se nijak neobměňuje molekula do té míry, že by výtěžek požadovaného produktu byl hospodárný, například je možno oxidovat alkylovou nebo hydroxymethylovou skupinu kysličníkem seleničitým, například za varu ve vodném dioxanu pod zpětným chladičem, nebo kyselinou chromovou, například za varu pod zpětným chladičem ve vodné octové kyselině. Aralkenylové skupiny je možno oxidovat za použití například neutrálního nebo alkalického manganistanu draselného ve vodném ethanolu a acylové skupiny je možno oxidovat za použití například kyseliny chromové nebo vodného roztoku chlornanu, například chlornanu sodného. Formylovou skupinu je možno oxidovat například kyselinou chromovou nebo kysličníkem stříbrným. ’
Výchozí materiály se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX,
(IX) kde Rg má výše uvedený význam a Rjb, Rgb, Ryb a Rgb mají stejné významy, jako je R^,
Rg, Ry a Rg, jak byly uvedeny výše, s výjimkou toho, že sousedící pár R^, Rgb Ryb a Rgb popřípadě znamená pár skupin -H a -O-C(COOH)=CH-COOH, se sloučeninou obecného vzorce X
Da-CSC-Da (X) kde Da znamená esterové seskupení, za vzniku směsi sloučenin obecných vzorců XI a XII,
R,
Rk
Da γ N xDa R8b Rg (XI)
R.
lRh
N (XII)
Da kde Rg, Da, R^b, Rgb, R^b, a Rgb mají výše uvedené významy. Skupiny Da ve sloučeninách Obecných vzorců XI a XII lze převést na jiné skupiny D, to za použití postupů jinak obecně známých, a vzniklé sloučeniny je možno cyklizovat za použití běžných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Jako výhodnou obměnu lze uvést možnost cyklizace sloučenin obecných vzorců XI a XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde D znamená esterovou skupinu s tím, že se takto získaná sloučenina obecného vzorce II použije jako taková nebo se skupina D převede na jinou skupinu D, například na halogenid kyseliny, amid nebo nitrilovou skupinu, vždy za použití jinak obvyklých a známých postupů.
Pumarátový isomer sloučeniny obecného vzorce XII (nebo odpovídající sloučenina, kde byla skupina Da převedena na skupinu D) je jediným isomerem, který je možno cyklizovat na očekávanou sloučeninu obecného vzorce II. Podíl obou dvou možných isomerů se dá snadno stanovit nukleární magnetickou resonanční spektroskopií a bylo zjištěno, že derivát kyseliny fumarové je pouze jen menším podílem směsi obou isomerů, získané reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit obecně známým postupem pro přípravu podobných známých sloučenin.
Jinak se mohou sloučeniny obecného vzorce II, například v případě halogenidu kyseliny, amidu nebo nitrilu, připravovat ze sloučenin obecného vzorce I za použití běžných postupů, například reakcí esteru sloučeniny obecného vzorce I s amoniakem za vzniku amidu, a následující dehydratací amidu vzniká nitril.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou bu3 známé, nebo se dají připravit ze známých sloučenin za použití běžných postupů, které jsou jako takové známé.
Výše uvedeným způsobem je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl. Rovněž je možno v rámci tohoto vynálezu zpracovat kteroukoli takto připravenou sůl, za vzniku volné sloučeniny obecného vzorce I, nebo převést jednu sůl na sůl další.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty se mohou izolovat z odpovídajících reakčních směsí za použití běžných postupů.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli farmaceuticky vhodných kyselin, a pokud E znamená karboxylovou skupinu, i estery a amidy 2-karboxylových kyselin. Mezi vhodné soli v tomto smyslu patří soli amoniové, soli alkalických kovů, například sodné, draselné a lithné, soli kovů alkalických zemin, například vápníku nebo hořčíku, a soli vhodných organických bází, například soli hydroxylaminu, nižších alkylaminů, jako je methylamin nebo ethylamin, soli substituovaných nižších alkylaminů, například hydro xyalkylaminů, jako je tris(hydroxymethyl)methylamin, nebo soli jednoduchých monocyklických dusíkatých heterocyklických sloučenin, například piperidinu nebo morfolinu.
Mezi vhodné estery patří jednoduché nižší alkylestery, například ethylestery, estery odvozené od alkoholů obsahujících bazické skupiny, například nižších dialkylaminosubstituovaných alkanolů, jako je některý beta-(diethylamino)ethylester, a acyloxyalkylestery, například nižší acyloxyalkylestery, jako je pivaloyloxymethylester, nebo bis-estery, odvozené od dihydroxyslouženin, jako je například nižší di(hydroxyalkyl)ether, například bis-2-oxapropan-1,3-diylester. Mohou se rovněž použít farmaceuticky vhodné adiSní soli kyselin s bazickými estery a rovněž těch sloučenin, kde jeden ze symbolů R^, Rg, R^ a Rg znamená skupinu -NR^, například odpovídající hydrochlorid, hydrobromid, sůl kyseliny oxalové, maleinové nebo fumarové. Estery se mohou připravit běžnými postupy, například esterifikováním nebo reesterifikováním. Jako amidy přicházejí v úvahu nesubstituované amidy, nebo to mohou být monoalkylamidy nebo dialkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku, a ty se připravují běžnými postupy, například reakcí esteru odpovídající kyseliny s amoniakem nebo vhodným aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich vhodné deriváty jsou farmaceuticky použitelné, protože se vyznačují farmakologickou účinností na živočichy; zvláště pak jsou vhodné proto, že zabraňují uvolňování a/nebo působení farmakologických mediátorů, jejichž působením dochází in vivo ke kombinaci některých typů antilátek a specifického antigenu, například ke kombinaci reagenické antilátky se specifickým antigenem (viz příklad 27 britského patentového spisu č. , 292 601). Bylo rovněž zjištěno, že nové sloučeniny ruší reflexní cesty jak experimentálních zvířat, tak i lidí, a zvláště pak reflexy spojené s funkcí plic.
U lidí se podáváním nových sloučenin předejde jak subjektivním, tak i objektivním změnám, které jsou důsledkem inhalování specifického antigenu sensitivními pacienty.
Lze tedy indikovat nové sloučeniny jako vhodné k použití při léčbě reversibilních obtíží dýchacích cest a/nebo k prevenci vylučování nadměrného množství hlenu. Jsou tím tedy nové sloučeniny indikovány k použití při léčbě alergického astmatu, tzv·. vnitřního astmatu (kdy nelze dokázat citlivost na vnější antigeny), bronchitidy, kašle, nosních a bronchiálnich obtíží ve spojitosti s běžným nachlazením. Nové sloučeniny mají rovněž svou cenu při léčbě dalších stavů, kdy reakce antigenu s antilétkou nebo nadměrné vylučování hlenu jsou odpovědné za některá onemocnění nebo mají na nich podíl, jako je tomu například u senné rýmy, některých obtíží očních, například trachomu, alergií spojených s jídlem, jako je například kopřivka a atypický ekzém, a dále nesnáze zažívacího traktu, například gastrointenstinálnl alergie, zvláště u dětí, například alergie na mléko nebo vředová kolitida.
Pro výše uvedené účely bude pochopitelně podávané dávkování kolísat se zřetelem na použitou látku, na způsob podávání a očekávaný výsledek léčby. Obvykle se však dosahuje uspokojivých výsledků, podávají-li se předmětné sloučeniny v dávce od 0,001 až do 50 mg na 1 kg hmotnosti těla při testu popsaném v příkladu 27 britského patentového spisu č.
292 601. Pro člověka leží celková denní dávka v rozmezí od 0,01 mg do 1,000 mg, s výhodou od 0,01 mg do 200 mg a nejvýhodněji od 1 mg do 60 mg, a tuto dávku je možno podávat v rozdělených dávkách jednou až šestkrát denně nebo v dávkování s protrahováným uvolněním. Jednotkové dávkovači formy vhodné pro podávání (inhalování nebo oesofageálně) obsahují od 0,01 do 50 mg, s výhodou 0,01 mg až 20 mg a nejvýhodněji 0,01 mg až 10 mg sloučeniny, s výhodou ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo adjuvans.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mají svou výhodu v tom že jsou účinnější j^ři některých farmakologických modelech nebo působí déle než sloučeniny podobných struktur ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce I. Dále pak sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou výhodné potud, že jsou účinnější při rušení reflexních cest a inhibování vylučování hlenu ve srovnání se sloučeninami podobných struktur ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce I.
Je výhodné, aby každý ze substituentú R;, Rg> S5’ Rg> a Rs> Poktid obsahují uhlík, obsahoval až 4 uhlíkové atomy. Zejména výhodné je aby R^, Rg, Ry a Κθ byly zvoleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, methoxylová, propylová, allylová, methylová, ethylová skupina, chlor, brom, nebo hydroxylová skupina. Řetězec --CCCH-CE-O- může být vázán na benze nový kruh jakýmkoli způsobem a v kterékoli ze sousedících poloh k R^, Rg, Ry a Rg. Avšak pokládáme za výhodné, aby řetězec byl vázán v polohách Rg a Ry té kyslíkaté části řetězce, jež je v poloze Ry.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce lc,
(lc) R8i kde Rg mé výše uvedené významy, R5j’_R6j>
Ryj, Rgj mají stejné významy jako R^, pář R^j] Rgj, Ryj a Rgj popřípadě tvoří řetězec
Rg, Ry a Rg s tou výhradou, že sousedící O-'C(X)=CHCO- a X znamená karboxylovou skupinu (nebo odpovídající ester, nebo její sůl), nitrilovou skupinu, halogenkarbonylovou skupinu nebo amidovou skupinu, působí sloučeninou obsahující farmaceuticky vhodný kation a schopnou převést skupinu X na farmaceuticky vhodnou sůl kyseliny E.
Mezi sloučeniny schopné převést skupinu X na farmaceuticky vhodnou sůl skupiny E patří sloučeniny, například báze a iontoměničové pryskyřice, obsahující farmaceuticky vhodné kationy, například sodíku, draslíku, vápníku, amonia a vhodné organické kationty, obsahující dusík. Obvykle se pokládá za výhodné připravit farmaceuticky vhodnou sůl tak, že se působí na volnou kyselinu obecného vzorce I odpovídající bází, například hydroxidem kovu alkalických zemin nebo alkalického kovu, obdobným uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem ve vodném roztoku nebo podvojným rozkladem za použití vhodné soli. Pokud se použije 3ilně bazická sloučenina, má se dbát na to, aby se udržela teplota dostatečně nízko, aby totiž nebyle sloučenina obecného vzorce I hydrolyzována nebo jinak degradována. Farmaceuticky vhodnou sůl lze izolovat z reakční směsi například vysrážením rozpouštědlem a/nebo oddestilováním rozpouštědla, například i lyofilizováním.
Farmaceutické přípravky obsahují (s výhodou pod 80 % hmotnostních, a výhodněji pod 50 %) sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodného derivátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem, Jako příklady vhodných adjuvans, ředidel nebo nosičů lze uvést:
pro tablety, kapsle a dražé: mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, infusorlovou hlinku, sacharidy, jako je laktóza, glukóza nebo mannitol, talek, stearová kyselina, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatina; pro čípky přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky a pro inhalační přípravky hrubozrnná laktóza. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodný derivát má s výhodou formu, jež se vyznačuje hmotnostním středním průměrem 0,01 až 10 mikronů. Kompozice může rovněž obsahovat vhodná činidla konzervační, stabilizační, a smáčedla, látky zvyšující rozpustnost, sladidla, zbarvující činidla a příchutě. Kompozici lze upravit - je-li to žádoucí - do formy k protrahovanému uvolňování. Výhodné jsou kompozice, které jsou určeny k oesofagnímu podávání, přičemž se jejich obsah uvolňuje v gastrointestinálním traktu.
Vynález je blíže objasněn, aniž je jakkoli omezen, formou dalších příkladů.
Přiklad
Kyselina 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylová (e) 4-Acetemido-2-allyloxyacetofenon
Směs 19,3 g 4-acetamido-2-hydroxyaeetofenonu, 12,1 ml allylbromidu a 21,5 g bezvodého uhličitanu draselného se míchá v prostředí 250 ml suchého dimethylformamidu 24 hodin za teploty místnosti. Po vlití reakční směsi do vody se produkt extrahuje do ethylesteru octové kyseliny, organický roztok se promyje dobře vodou, vysuěí se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát odpaří do sucha. Produkt uvedený v podnázvu se získá ve výtěžku 20,5 g ve formě žlutavě zbarvené pevné látky. Struktura byla potvrzena pomocí NMR-spekter a hmotnostní spektroskopie.
(b) 4-Acetamido-3-allyl-2-hydroxyacetofenon
18,4 g výše uvedeného allyletheru se zahřívá 4 hodiny na 200 až 2I0 °C. Ve formě hnědě zbarvené látky se získá 17,1 g tepelně přesmyknutého produktu, jehož složení je uvedeno v podtitulu. Struktura byla rovněž potvrzena pomocí NMR-spekter a hmotnostní spektroskopií.
(c) 4-Acetamido-2-hydroxy-3-propylacetofenon g produktu ze stupně (b) se rozpustí v ledové kyselině octové a roztok se hydrogenuje za přítomnosti Adamsova katalyzátoru, až spotřeba vodíku ustane. Katalyzátor se odfiltruje přes filtr se silikagelem a zahuštěním filtrátu se získá 13,0 g téměř bezbarvé pevné látky. Hmotnostní spektra a NMR-spektra potvrzují strukturu produktu.
(d) Ethylester kyseliny 7-acetamido-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-karboxylové
Směs 19,3 g, tj. 17,9 ml diethylesteru oxalové kyseliny s 12,4 g výše uvedeného produktu ze stupně (c) v 100 ml suchého ethanolu se přidá za míchání do roztoku natriumethoxidu v absolutním ethanolu; připraveného rozpuštěním 6,1 g sodíku v 200 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se vlije do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a chloroformu, chloroformová vrstva se oddělí a po promytí vodou se vysuší. Oddestilováním rozpouštědla se získá jako zbytek pevné hnědé látka, jež se rozpustí v 300 ml ethanolu, obsahujícího 3 ml kopcentrované chlorovodíkové kyseliny, a rekační směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem. Dále se reakční směs vlije do vody, produkt se extrahuje do ethylesteru octové kyseliny, roztok v tomto rozpouštědle se promyje vodou a oddestilováním rozpouštědla po vysušení se izoluje 10 g lepivé pevné látky; hmotnostní spektra a NMR-spektrum jsou v souladu s uvedenou očekávanou strukturou.
(e) Ethylester kyseliny 7-amino-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-karboxylové
Roztok 10 g amidu ze stupně (d) v 300 ml ethanolu, obsahující 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny, se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, Reakční směs se zředí vodou a po extrakci ethylesterem octové kyseliny se organický roztok promyje vodou, vysuší a oddestilováním rozpouštědla se získá jako zbytek temně hnědá polopevná látka Tato se chromatografuje na koloně silikagelu za použití etheru k eluovéní. Získá se tím 4,8 g očekávaného produktu o b. t. 84 až 87 °C; struktura byla potvrzena hmotnostními a NMR-spektry.
(f) 8-Ethoxykarbonyl-2-methoxykarbony1-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin.
Směs 2,0 g eminobenzopyranového derivátu ze stupně (e) a 1,24 g, tj. 1,01 ml dimethylesteru kyseliny acetyldikarboxylové se zahřívá 26 hodin v prostředí 30 ml k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se odfiltruje nerozpustný žlutohnědý pevný podíl, promyje se malým množstvím ethanolu a sušením se izoluje 2,0 g produktu, což je směs esterů kyseliny maleinové a fumarové, jež byla získána Michaelovou adicí aminu na acetylenový derivát.
Tato směs esterů (2,0 g) se smíchá s 30 ml kyseliny polyfosforečné a vše se zahřívá za míchání 20 minut na parní lázni. Reakční směs se potom vlije na led, přidá se ethylester octové kyseliny, reakční směs se promíchá, organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se získá 1,6 g žlutooranžové pevné látky a překrystalováním tohoto pevného podílu z ethylesteru octové kyseliny se ize‘luje očekávaný produkt jako nakypřené oranžové jehličky o t. t. 187 až 188 °C.
Analýza: pro θ20Η19°7Ν vypočteno: 62,3 % C, 4,9 % H, 3,6 % N;
nalezeno: 62,0 % C, 5,1 % H, 3,7 % N.
(g) Kyselina 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylová
V prostředí 1,64 g hydrogenuhliěitanu sodného ve směsi 100 ml ethanolu a 50 ml vody se zahřívá 2,5 g výše uvedeného bisesteru 1,5 hod k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do vody, následujícím okyselením se vysráží želatinosní pevná látka, které se odfiltruje, zahřeje do varu pod zpětným chladičem s ethanolem, načež se produkt oddělí odstředěním, a to ve výtěžku 1,4 g; látka má t. t. 303 až 304 °C (za rozkladu). Struktura byla potvrzena pomoci hmotnostních a NMR-spekter.
(h) Disodná sůl kyseliny 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylové
Roztok 0,661 g hydrogenuhličitanu sodného v 150 ml vody se po přidání 1,35 g bis-kyselíny ze stupně (g) zahřívá až do čirého rozpuštění, potom se roztok filtruje a lyofilisováním filtrátu se získá 1,43 g disodné soli.
Analýza: pro σ,γΗ, jNO^Na^ 1 2, 5%H2O vypočteno: 46,i % C, 3,8 % H, 3,15 % N;
nalezeno: 46,1 % C, 4,0 % H, 2,9 % N.
Příklad 2
Kyselina 4,6-dioxo-1-ethyl-i0-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylová (a) 4-(N-Acetyl-N-ethyl)amino-2-allyloxyacetofenon
Směs 92,6 g 4-(N-acetyl-N-ethyl)amino-2-hydroxyacetofenonu, 51 ml allylbromidu a 90,4 g bezvodého uhličitanu draselného se míchá 17 hodin v prostředí 500 ml suchého diméthyl formamidu, potom se reakční směs vlije do vody a produkt se extrahuje do etheru. Organický roztok se promyje dobře vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním do sucha se izoluje 102,5 g olejovitého produktu.
Struktura tohoto produktu byla potvrzena NMR-spektry a hmotnostním spektrem.
(b) 4-(N-Aeet,yl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetofenon
Směs 100,5 g allyletherového produktu ze stupně (a) a 300 ml dlethylanilinu se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se reakční směs ochladí a vlije do zředěné chlorovodíkové kyseliny. Po extrakci etherem se organický roztok promyje zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, organický roztok se extrahuje 10% roztokem hydroxidu sodného, tento roztok se potom okyselí, vysrážený produkt se extrahuje etherem a roztok v etheru se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Získaný roztok v etherů se zahustí do sucha a získá se tím 78,7 g žlutohnědého oleje, což je směs 4-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-allyl-2-hydroxyacetofenonu a 6-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-allyl-2-hydroxyacetofenonu.
Tato směs se rozpustí v 500 ml ethanolu a po přidání 20 ml ledové kyseliny octové ss roztok hydrogenuje za přítomnosti Adamsova katalyzátoru, až spotřeba vodíku ustane. Katalyzátor se odfiltruje vstvou silikagelu a zahuštěním filtrátu do sucha se získá 79,9 g hnědého oleje. Je to směs, která se dělí vysokotlakovou kaplinovou chromatografií za použití směsi etheru a petroletheru (1:1) jako rozpouštědla, a získá se tím 44,2 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v podtitulu a 23,8 g 6-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetofenonu.
(c) 4-N-Ethylamino-3-propyl-2-hydroxyacetofenon g 4-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetofenonu se zahřívá ve směsi 100 ml 48% roztoku plynného bromovodíku v ledové kyselině octové, 500 ml ledové kyseliny octové a 20 ml vody 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije na směs ledu a vody, extrahuje se ethylesterem octové kyseliny, získaný organický roztok se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, opět vodou, a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se zahustí do sucha a ve formě červeného oleje se takto izoluje 34 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v podtitulu. Struktura byla potvrzena NMR-spektry a hmotnostním spektrem.
(d) Methylester kyseliny 6-acetyl~1-ethyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-chinolin-2-karboxylové
Směs 17 g aminu jako produktu ze stupně (c) a 11,3 ml dimethylesteru kyseliny acetylen dikarboxylové se zahřívá v prostředí 300 ml ethanolu 17 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs ochladl a zahuštěním do sucha se získá jako zbytek temně červený olej Tento olej se chromatografuje na silikagelu v koloně za použití směsi etheru a petroletheru (1:1) k eluování a získá se tím 19,1 g dimethylesteru kyseliny 1-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenyl)-N-ethylaminomaleinovéj t, t. 83 až 87 °C.
Získaný ester kyseliny maleinové v množství 5 g se zahřívá za míchání v 100 ml kyseliny polyfosforeěné 10 minut na parní lázni. Reakční směs se ochladí a vlije na směs ledu a vody s ethylesterem kyseliny octové. Organický roztok se oddělí, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním organického roztoku do sucha se získá jako zbytek bledě žlutá pevné látka a tento produkt se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií. Ve výtěžku 2,6 g se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v podtitulu, t. t. 121 až 123 °C.
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno: 65,3 % C, 6,34 % H, 4,23 % N;
nalezeno: 65,5 % C, 6,6 % H, 4,2 % N.
Methylester kyseliny 6-acetyl-1-ethyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-chinolin-2-karboxylové se získá po čištění ve výtěžku 100 mg ve formě bledě žluté pevné látky.
(e) Diethylester kyseliny 4,6-dioxo-l-ethyl-i0-propyl-4H,5H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylové
Směs 1,0 g hydroxyketonu jako produktu ze stupně (d), 3,3 ml diethylesteru kyseliny oxalové v 25 ml suchého dimethylformámidu se přidá k 0,581 g 50% natriumhydridu, promytého etherem, v 20 ml suchého dimethylformámidu, a reakční směs se míchá 4 hodiny. Potom se reakční směs vlije do vody, okyselí se a extrakcí ethylesterem octové kyseliny se získá organický roztok, který se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje do sucha.
Zbylý olej se rozpustí v 100 ml ethanolu, přidá se několik kapek koncentrované chlorovodíkové kyseliny, získaný roztok se zahřívá 30 minut do varu pod zpětným chladičem, ochladí se, vlije do vody a extrahuje se ethylesterem octové kyseliny, tento roztok se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla do sucha se získá Jako zbytek olej, který tuhne roztíráním s petroletherem (t. v. 40 až 60 C). Výtěžek produktu, jehož struktura byla potvrzena NMR-spektry, činí 1,2 g.
• (f) Kyselina 4,6-dioxo-1-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano-(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylová
Směs 1,0 g výše uvedeného esteru, 0,787 g hydrogenuhličitanu sodného, 85 ml ethanolu a 32 ml vody se zahřívá 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do vody, roztok se okyselí, sraženina se odfiltruje a vysuší. Produkt se čistí roztíráním s vroucím ethanolem, potom dvakrát s vroucím ethanolem, potom dvakrát s vroucím acetonem, reakční směs odstředí a kapalina nad sedlinou se oddělí dekantováním. Sušením zbylého pevného podílu se získá 0,547 g očekávané dikyseliny ve formě žlutého prášku o t. t.
298 až 300° (za rozkladu).
Analýza: pro Ο,^Η^ΝΟ?
vypočteno: 61,5 % C, 4,6 % H, 3,79 % N;
nalezeno: 61,3 % C, 5,0 % H, 3,6 % N.
(g) Disodná sůl kyseliny 4,6-dioxo-1-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)chinolin-2,8-dikarboxylová
K suspenzi 4,098 g výše uvedené dikyseliny v 100 ml vody se přidá 1,82 g hydrogenuhličitanu sodného, získaný roztok se filtruje a k filtrátu se přidává aceton, až se zcela vysráží produkt. Očekávaná disodná sůl se odfiltruje a sušením se získá 3,39 g bledě žlutého prášku.
| Analýza pro Cj^H^NNajO^ | . 6,9%H20 | |||||
| vypočteno: | 51,1 % c, | 4,1 % H, | 3,1 | % | M; | * |
| nalezeno: | 51,1 % c, | 4,3 % H, | 3,0 | % | N. |
Příklad 3
Dále uvedené sloučeniny se mohou rovněž připravit postupem, který je zde výše popsán:
1. 7-(3-methylbutyl)-4,10-dioxo-4H,10H-pyrano [2,3-fj -chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina, t. t. 246 až 248 °C (rozkl.),
2. 9-(3-methylbutyl)-(4,6-dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-gD chinolin-2,8-dikarboxylová kyselina, t. t. 302 až 304 °C (rozkl.),
3. Disodná sůl 7-ethyl-4,10-dioxo-4H,1OH-pyrano-[2,3-f] chinolin-2,8-dikarboxylové kyseliny.
| Analýza pro CjgHgNNagO?, | 14,4 % H2O | |
| vypočteno: 44,1 % C, | 3,5 % H, | 3,3 |
| nalezeno: 44,1 % C, | 3,7 % H, | 3,2 |
| PŘE | D M |
% Nj
Claims (3)
- VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů pyranoohinolinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ReRE (I) kde sousedící pár Rg, Rg, R? a Rg tvoří řetězec -COCH=CE-O- a zbylé ze symbolů Rg, Rg, Ry a Rg, jejichž významy mohou být totožné nebo různé, znamenají vodík, hydroxylovou, alkylo vou skupinu až s 8 atomy uhlíku, halogen, alkenylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -NR,R2, kde symboly R, a R2’ jichž význemy mohou být totožné nebo různé, znamenají vodík nebo alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, Rg znamená vodík, alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku v alkylu, a E znamená karboxylovou skupinu, nebo odpovídajících farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se selektivně hydrolyzuje nebo oxiduje sloučenina obecného vzorce IX,'R (II) NJL_DI „„ R9 kde R má výše uvedený význam,Rga, Rga, R^a a Rga mají stejné významy jako Rg, Rg, R^ a Rg s tou výhradou, že sousedící pár Rga, Rga, R?a a Rga popřípadě znamená řetězec obecného vzorce -00011=0(0,)0-, a j den nebo oba symboly D a D, znamenají skupinu, kterou lze hydrolyzovat nebo oxidovat na karboxylovou skupinu a druhý může znamenat karboxylovou skupinu a pokud je to nutné nebo žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl.6a n,
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, kde D znamená esterovou, amidovou nebo nitrilovou skupinu a hydrolýza se provádí v mírně alkalickém nebo mírně kyselém prostředí.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, kde D znamená alkylovou skupinu a oxidape se provádí za použití kysličníku seleničitého.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS602978A CS207674B2 (cs) | 1978-09-18 | 1978-09-18 | Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS602978A CS207674B2 (cs) | 1978-09-18 | 1978-09-18 | Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207674B2 true CS207674B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=5406417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS602978A CS207674B2 (cs) | 1978-09-18 | 1978-09-18 | Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207674B2 (cs) |
-
1978
- 1978-09-18 CS CS602978A patent/CS207674B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT390257B (de) | Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate | |
| CS231166B2 (en) | Processing method of derative of pyranochinolinpyranochinazoline and pyranochinolinekarboxyl acids | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| US4474787A (en) | 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof | |
| EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| JPH0568476B2 (cs) | ||
| CH532570A (fr) | Procédé de préparation de benzopyrones | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| DD219765A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hexahydropyrrolo (-1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a)chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthren-zns-mitteln | |
| CS207674B2 (cs) | Způsob výroby derivátů pyranochinolinonkarboxylové kyseliny | |
| CH642967A5 (de) | Neue pyrimidoisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE2418498A1 (de) | Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung | |
| JPH0122276B2 (cs) | ||
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| DE2932814C2 (cs) | ||
| DK162893B (da) | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| AT361483B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyranochinolinonderivaten und deren salzen | |
| SU793394A3 (ru) | Способ получени замещенных нафто (2,3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей | |
| CN110698411A (zh) | 一类4-(胺烷基)酞嗪-1-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| US4670452A (en) | Dioxo dibenzopyrans and anti-allergic use thereof | |
| US4269854A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-4H-naphtho-[2,3-b]pyran-2-carboxylic acids | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| FI74964B (fi) | Pyranokinolinonmellanprodukt. | |
| DK164867B (da) | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |