DE3316928A1 - Piperazinone - Google Patents

Description

Merck Patent Gesellschaft -05.· Mai 1983 mit beschränkter Haftung

Darmstadt

Piperazinone

Piperazinone

Die Erfindung betrifft neue Piperazinone der allgemeinen Formel I

C₆H₅-CH₂-CH₂

j worin

R H oder Acyl mit 1-26 C-Atomen,

1 2 der eine der Reste R- und R OH,

der andere dieser Reste H oder

1 2 beide Reste R und R zusammen eine C-C-Bindung bedeuten

sowie ihre Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung der anthelmintisch wirksamen, aus der DE-OS 23 12 134. und der DE-OS 23 62 539 bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin

R die bei Formel I angegebene Bedeutung

hat,

aufzufinden. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Piperazinone der Formel I sowie des nachstehend beschriebenen Verfahrens zu ihrer Herstellung gelöst.

Es wurde gefunden, daß die leicht zugänglichen Piperazinone der Formel I in hohen Ausbeuten in die Verbindungen der Formel V übergeführt werden können. Insbesondere ist die besonders wertvolle Verbindung V(R= 2-Cyclohexylcarbonyl) auf diese Weise vorteilhaft erhältlich.

Gegenstand der Erfindung sind die Piperazinone der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten, in denen R H oder Cyclohexylcarbonyl bedeutet, ferner.ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

II

worin

(a) R H und

R⁴ -COCH₂-NR-CH₂-CHO,

³ -CH₂CHO und

^A -CO-CH₂-NH-R

³ H und

⁴ -CHR¹-CHR²-NR-CH₂-C00H

-CO-CH₂OH und -CHR¹-CHR²-NH-R

1 2 R, R und R die angegebene Bedeutung haben oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Verbindung cyclisiert

oder	R
(b)	R
oder	R
(c)	R
oder	R
Cd)	R
	und
bedeuten

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Xf

worin

5 6 der eine der Reste R und R ein' O-Atom, der andere dieser Reste zwei H-Atome bedeutet

reduziert

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

woran

R)R und R . die angegebene Bedeutung haben mit 2-Phenylethanol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt

und daß man gegebenenfalls zur Herstellung einer

1 ■ 2 Verbindung der Formel I, worin R und, R zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, eine Verbindung der

1 Formel I, worin der eine der Reste R und R OH, der andere dieser Reste H bedeutet, dehydratisiert und/oder in einer Verbindung der Formel I einen Rest R in einen anderen Rest R umwandelt und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt und/oder aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Piperazinone der Formel I sowie der Verbindungen der Formeln II, III oder IV bei der Synthese von Verbindungen der Formel V.

Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V sowie von deren Salzen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel I cyclisiert und" daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel V einen Rest R in einen anderen Rest R' umwandelt und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Forme.1 V in eines ihrer Salze überführt und/oder aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.

Der Rest R bedeutet in den Formeln I bis V Vorzugs- weise H oder R'-CO-, worin R' einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen; eine Phenylethinylgruppe; einen gegebenenfalls durch ein Keto-sauerstoffatom

oder eine Hydroxy-, Acetoxy-, Amino- oder Oximinogruppe substituierten Cycloalkylrest mit 3-12 C-Atomen, der auch eine ungesättigte Bindung enthalten kann; einen Phenylrest, der auch ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen, Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Alkanoylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen, Alkoxyacetylaminogruppen mit. bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest, 3-Carboxy-4-hydroxyphenylazogruppen, 2-Hydroxybenzyliden-aminogruppen oder 1,3-Disulfo-3-phenylpropyl-aminogruppen substituiert sein kann;

oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe,- eine Aminogruppe, ein Chloratom oder durch N-Oxido-Sauerstoff substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylrest bedeutet.

Besonders bevorzugte Reste R sind Cyclohexylcärbonyl, ferner H, Acetyl und Benzoyl.

Dementsprechend sind unter den Verbindungen der Formeln I bis V diejenigen bevorzugt, in denen der Rest R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. .

Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis IV und ihre reaktionsfähigen Derivate sind teilweise bekannt, die meisten jedoch neu. Sofern sie neu sind, können sie jedoch nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindüngen der Formel I umsetzt.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel V brauchen auch die Verbindungen der Formel I nicht isoliert zu werden.

Verbindungen der Formel II umfassen- die Aldehyde der Formeln Ha und I Ib

C-HC-CH₀CH₀-NH-CO-Ch₀-NR-CH₀-CHQ Ha

6p// L L

.Hb,

-YL-

die Carbonsäuren der Formel lic

C₆H₅-CH₂CH₂-NH-CHR¹-C.HR²-NR-CH₂-C00H / lic

und die Alkohole der Formel Hd

C,H,-CH„CH„-N(CHR¹-CHR²-NH-R)-C0-CH_o0H lid.

j Sie werden erfindungsgemäß bevorzugt in Form ihrer' reaktionsfähigen Derivate verwendet, so die Aldehydella und lib z.B. in Form der entsprechenden Acetale (z.B. Dialkylacetale; hier und im folgenden bedeutet "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1-8, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Ethyl: Alkylenacetale, worin die Alkylengruppe vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome enthält, insbesondere die Dimethyl-, Diethyl- oder Ethylenacetale), Halbacetale, Diacylate ( z.B. Di.acetate), Hemimercaptale, Mercaptale, Natriumbisulfit-Additionsverbindüngen, Alkyl- oder Arylenolether, Enolester (z.B. Enolacetate), Oxime oder Enamine; die Säuren Hc in Form der entsprechenden Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide, oder der entsprechenden Ester, insbesondere der €,.-Alkylester, aber auch' als freie Säuren; die Alkohole Hd in Form der entsprechenden Chloride, Bromide, Jodide, C, .-Alkansulf onate (z.B. Methansul f.onate), Benzol- oder p-Toluolsul f pnate. . . ·'

Reaktionsfähige Derivate von Ha sind z.B. zugänglich durch Reaktion von Glycinalkylestern mit Halogenacetaldehyden oder deren Derivaten der allgemeinen Formel HaI-CH₂-Z (IV) , worin Hal Cl oder Br und Z eine freie oder,bevorzugt, eine wie oben angegeben funktionell abgewandelte Aldehydgruppe bedeutet, zu Verbindungen der Formel Alkyl0-C0-CH₂-NH-CH₂-Z, gegebenenfalls

Acylierung zu Alkyl0-C0-CH₂-NAcy1-CH₂-Z und Reaktion '

mit 2-Phenylethylamin zu Verbindungen der Formel C,H,-CH,Ch₀-NH-CO-CH₀-NR-CH₀-Z.

ο j L L LL

Eine andere Herstellungsmöglichkeit besteht in der Acylierung von 2-Phenylethylamin mit Glycylchlorid· zu Verbindungen der Formel C,Η,.-ΰΗ.,ΰΗ.,-ΝΗ-ΰΟ-ΰΗ.,-ΝΗ.,,

D J L L LL

Reaktion mit Vl zu· Verbindungen'der Formel C,H_c-CH_oCH_o-NH-C0-CH_o-NH-CH_o-Z und gegebenenfalls

6 j L Z LL

Acylierung. Eine dritte Methode besteht in der Reaktion -von Glycinamid mit VI sowie gegebenenfalls Acylierung und Umsetzung des erhaltenen Aldehydderivats der Formel H₂N-CO-CH₂-NR-CH₂-Z mit 2-Phenylethylbromid.

Die Verbindungen Hb und deren Derivate sind z.B. zugänglich durch Reaktion von 2-Phenylethylamin mit VI oder von -2-Phenylethylbromid mit Aminoaldehydderivaten der Formel H„H-CH„-Z (VII)zu Verbindungen der Formel C₆H₅-CH₂CH₂-NH-CH₂-Z und Reaktion mit Glycinderivaten der Formeln R-NH-CH₂-CO-HaI oder R-NH-CH^COOAlkyl.

Die Säuren lic (und analog ihre Derivate) sind z.B. erhältlich durch Reaktion von 2-Phenylethylamin (zweckmäßig mit geschützter, z.B. durch eine Carbobenzoxygruppe geschützter Amino.gruppe) mit VI zu Aldehydderivaten der Formel C ,H_C-CH_OCH_O-NW-CH_O-Z (worin W eine

ο j L L L

Amino-Schutzgruppe bedeutet) Umsetzung mit Glycin-trimethylsilylester sowie gegebenenfalls Acylierung und Abspaltung der Schutzgruppen.

In den Alkoholen der Formel Hd und den entsprechen-

1 2 den Halogeniden und reaktiven Estern sind R und R vorzugsweise zusammen eine C-C-Bindung. Derartige Verbindungen sind z.B. erhältlich durch Reaktion von Ammoniak bzw. Amiden der Formel R-NH„ mit VI sowie

mit 2-Phenylethylamin zu Amiden der Formel C^Hr-CH₀CH₀-NH-CH=CH-NH-R, die anschließend mit

D J t- L

reaktionsfähigen Derivaten der Glykolsäure'oder der Chloressigsäure (z.B. Chloracetylchlorid) umgesetzt werden können.

Eine Cyclisierung der Verbindungen der Formel II sowie ihrer reaktionsfähigen Derivate zu den Piperazinonen der Formel I gelingt zweckmäßig durch Einwirkung von Säuren oder Basen. Die Aldehyde Ha und Hb sowie ihre Derivate werden vorzugsweise mit Hilfe von Säuren ■ cyclisiert, die Verbindungen lic und Hd sowie ihre Derivate vorzugsweise mit Hilfe von Basen.

Als Säuren eignen sich vor allem Mineralsäuren wie Schwefelsäure, ferner Perchlorsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Polyphosphorsäure, organische Sulfonsäuren wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, starke organische Säuren wie Trifluoressigsäure oder auch saure Ionenaustauscher..

Als Basen werden bevorzugt starke Basen w.ie Butyllithium, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid verwendet, ferner z.B. Phenyllithium, andere Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methy lat, -ethylat, -propylat,' -isopropylat, Amide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumdiisopropylamid.

Bei der Cyclisierung können inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel zugesetzt werden, z.B. Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Glykolether wie Ethylenglykoldimethylether, Kohlen-Wasserstoffe wie Hexan oder Toluol. Amide wie Dimethyl" formamid oder Phosphorsaurehexamethyltriamid, Sulfoxide

wie Dimethylsulfoxid. Man kann auch einen' Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel verwenden. Die'Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -20 und +100°, die Reaktionszeiten zwischen etwa 10 Minuten und 2k Stunden.

Für die Cyclisierung von Aldehyden der Formeln Ha und lib sowie von ihren Derivaten, .ist verdünnte wässerige-Schwefeisäure das bevorzugte CyclisLerungsmittel. ' .

Die Reaktion kann durch Änderung der Bedingungen •gesteuert werden. Se erhält man z.B. mit lOJoiger Schwefelsäure bei 20° überwiegend die Hydroxypiperazi-

12·
none I (R oder R = OH; nachstehend als Ia bezeichnet) bei- 80 - 100° dagegen überwiegend die 2,3-Dehydropipera-

1 9

zinone I (R +R = C-C-Bindung; nachstehend als Ib bezeichnet). Bei der Bildung von Ib wird Ia durchlaufen; .man kann auch Ia durch Behandeln mit z.B. 10?oiger Schwefelsäure bei 80° in Ib überführen.

Die Piperazinone I sind ferner durch selektive Reduktion von Piperazindionen der Formel III erhältlich, beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie LiAlH. oder insbesondere NaBH.. Besonders zweckmäßig arbeitet man in wässerigen Alkoholen, z.B. 90%igem Ethanol bei pH 8 - 10 und zwischen e.twa 0 und 10°. Die Piperazindione III .sind z.B. aus entsprechenden Morpholindionen mit 2-Phenylethylarnin oder aus 1-R-Piperazindionen mit 2-Phenylethylbromid erhältlich.

Schließlich können die U-(2-Phenylethy1)-piperazinone der Formel I hergestellt u/erden durch Phenyl_r
ethylierung der in 4-Stellung unsubstituierten Piperazinone der For.mel IV mit 2-Phenylethanol oder,

zweckmäßiger, einem seiner reaktionsfähigen Derivate wie 2-Phenylethyl-chlorid, -bromid, -jodid, -methansulfonat oder -p-toluolsulfonat. Diese Umsetzung gelingt vorzugsweise in Gegenwart einer der oben an-■
gegebenen Basen in einem der genannten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +150°. Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind z.B. erhältlich durch Reaktion.von Glycinamid mit WI zu einem Aldehydderivat der Formel H₂H-CO-CH₂-NH-CH-Z., sowie gegebenenfalls Acylierung und Cyclisierung unter den oben angegebenen Bedingungen; sie können auch durch Reaktion von N-R-Glycinestern mit VIl zu Aldehydderivaten der Formel R-NH-CH₂-CO-NH-CH₇-Z und nachfolgende Cycli- ·' sierung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln I bis IV können bei der Synthese der bekannten Verbindungen der Formel V als Zwischenprodukte verwendet werden.

Insbesondere können die Piperazinone der Formel I
durch Cyclisierung in die Verbindungen der Formel V
umgewandelt werden, zweckmäßig mit einer der oben

für die Umwandlung von II in I genannten starken

Säuren. Besonders bevorzugt sind auch hier Schwefelsäure, ferner Phosphorsäure, Polyphosphorsaure, Salzsäure, Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Bedingungen zur Herstellung von V sind jedoch etwas kräf- tiger als bei der Herstellung von I; so gelingt eine Umwandlung von I in V in guten Ausbeuten z.B. mit

COPV

. ■ ■ - yr -

etwa 60 - 80?iiger Schwefelsäure oder 80 - 85%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen·etwa 50 und ■ 100°, zweckmäßig bei ca. 80°. Man kann auch bei niedrigeren Temperaturen, etwa bei Raumtemperatur, arbei-. ten; es sind dann aber längere Reaktionszeiten erforderlich als für die Umwandlung von II in I. So' gelingt eine Umwandlung von Ia in V mit etherischer Salzsäure beim Stehen über Nacht.

Es ist nicht notwendig, die Piperazinone I dabei zu isolieren. Man kann z.B.auch die Ausgangsstoffe der •Formeln Ha oder lib oder ihre reaktionsfähigen Derivate direkt unter den genannten Bedingungen mit Säuren behandeln und erhält dabei die Verbindungen der Formel V in guten Ausbeuten.

Es ist weiterhin möglich, in einer Verbindung der Formel 1 bzw. V einen Rest R in einen anderen Rest R umzuwandeln. Besonders wichtig ist die Acylierung einer Verbindung der Formel I bzw. V (R = H) zu einem Acylderivat der Formel I bzw. V (R = Acyl), z.B. nach an sich' bekannten Methoden mit einem entsprechenden Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base.

Umgekehrt kann man ein Acylderivat I bzw. V (R = Acyl) nach an sich bekannten Methoden durch Behandeln mit Basen oder Säuren in die zugrundeliegende Verbindung I bzw. V ( R = H) umwandeln.

Weitere mögliche Umwandlungen eines Restes R in einen anderen Rest R umschließen z.B. Reduktion von Nitrogruppen, Oximinogruppen, Oxogruppen oder C-C-Doppel- : ' bindungen, Acylierung oder Alkylierung von Amino-

oder Hydroxygruppen, Verseifung von Estergruppen, Spaltung von Ethergruppen, Oxydation tertiärer Aminogruppen zu N-Oxidgruppen, Abspaltung von Aminoschutzgruppen oder Hydroxyschutzgruppen. Geeignete Methoden für diese Umwandlungen sind in der Literatur, z.B. in der US-PS 4 001 411, beschrieben.

Basische Verbindungen der Formel 1 bzw. ;V (z.B. solche mit R = H oder solche, in denen der Rest R einen basischen Substituenten trägt) können mit einer Säurein die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfüreignen sich anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, SuIfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische , araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, ζ.B.·Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure., Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,.Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure,-Citronensäure, Gluconssure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon-. säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure..

Eine saure Verbindung der Formel I (worin der Rest R einen sauren Substituenten trägt) kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere

die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol- und · Xriethanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzylethylendiammoniumsalze·

Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen .der Formel I aus ihren· Säureadditionssalzen durch Behandeln mit Basen wie NaOH, KOH, Na_C0, oder K„CO, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandeln mit Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben. IR = Infrarotspektrum in KBr.

"Übliche Aufarbeitung" bedeutet: man verteilt zwischen • Wasser und einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Oichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase,dampft ein und reinigt durch-Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristal- !isation.

- -2-0 -

Beispiel 1

a) Man rührt ein Gemisch von 10 g N-/NVCyclohexy1 carbonyl —N-(2,2-diacetoxyethyl)-amino-acety JV-2-phenylethylamin /erhältlich durch Reaktion von Glycinethylester mit Chlorethylidendiacetat zu N-(2,2-Diacetoxyethyl)-glycinethylester, Acylierung mit Cyclohexancarbonsäurechlorid zu N-Cyclohexylcarbonyl-N-(2,2-diacetoxyethyl)-glycinethylester und Reaktion mit 2-Phenylethylamin/ mit 50 ml 10?iig.er ^H2^S04 ■*■ Stunde bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Cyclohexy1-carbony1-3-hydroxy-A-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on. F.. 129 - 130°.

Analog erhält-man:

aus N-/N-( 2, 2-Diacetoxyethyl) -aminoacety_l/-2-phenylethylamin :

3-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 103 - 105°;

aus N-/N-Acetyl-N-( 2,2-diacetoxyethyl) -aminoacety2_/-2-phenylethylamin:

20' l-Acetyl-3-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-

piperazin-5-on;

aus N-/N-Benzoyl-N- (2, 2-diacetoxyethyl )-aminoacety\_/■ 2-phenylethylamin:

l-Benzoyl-3-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on.

b) Ein Gemisch von Iq 1-Cyclohexylcarbonyl-3-hydroxy-• 4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on wird mit 10 ml 10?aiger H₂SO₄ 30 Minuten bei 80° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-Cyclohexyl-C3rbonyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazih- 5-on, F. 134-136°.

Analog erhält man durch Dehydratisierung der ent-' sprechenden 3-Hydroxypiperazin-5-one:

2,3-Dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on,F. 108-111° 1-Acety1-2,3-dehydro-4-(2-phenylethy1)-piperazin-5-on

l-Benzoyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on.

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 10 g 2-Cyclohexylcarbonylamino-N-( 2, 2-diethoxyethyl) -N- (2-phen.ylethyl) -acetamid /erhältlich durch Reaktion von 2-Phenylethylamin mit Chloracetaldehyd-diethylacetal zu N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(2-phenylethy1)-amin und Umsetzung mit N-Cyclohexylcarbonyl-glycin-ethylester^/ und 50 ml 10?oiger H₂SO, wird bei 20° 1 Stunde gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on.

Analog erhält man aus den entsprechenden 2-Amino-N-(2,2-diethoxyethyl )-N-(2-phenylethyl)-acetamiden:

2-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-6-on l-Acetyl-2-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on

l-Benzoyl-2-hydroxy-4-(2-phenylethyD-piperazin-5-on.

b) Man erhitzt Ig 1-CyclohexylcarbOnyl-2-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on mit 5 ml 10?oiger H₂SO^ 30 Minuten auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält l-Cyclohexylcarbonyl-^jS-dehydro-A-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 134-136°.

Analog erhält man durch Dehydratisierung der entsprechenden 2-Hydroxypiperazin-5-one:

2,3-Dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on," F. 108 - 111°

l-Acetyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on

1-Benzoyl- 2 , 3-dehydro-4-(2-pbenylethyl)-piperazin-5-on.
Beispiel 3

Man erwärmt ein Gemisch von 3,3 g N-(Carboxymethyl)-■ N-/_2- (2-phenylethylamino) -viny l_/-cyclohexancarb.onsäureamid /erhältlich durch Reaktion von N-Carbobenzoxy-2-phenylethylamin mit Chloracetaldehyd-ethylenacetal zu N-(2,2-Ethylendioxyethy1)-N-carbobenzoxy-2-phenylethylamin, Umsetzung mit Glycin-trimethylsilylester, Acylierung mit Cyclohexancarbonsäurechlorid und hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppen/ 30 Minuten mit 100 ml 10?oiger H₂SO₄ auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Cyclohexylcarbony1-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 134-136°.

Beispiel4 ...

Zu 3,49 g. 2-Chlor-N-(2-phenylethyl)-N-(2-cyclohexylcarbonyl.-aminovinyr)-acetamid (erhältlich durch Reaktion von N-(2,2-Diethoxyethyl)-cyclohexancarbonsäureamid mit 2-Phenylethylamin in saurem Medium zu

N-/_2- (2-Phenylethylamino) -viny 1^/-eye lohe χ an car bonsäureamid und Umsetzung mit Chloracetylchlorid) in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei 20° tropfenweise 6 ml.20Kige Butyllithiutnlösung in Hexan, rührt 2 5tunden bei- 20° und kocht weitere 12 Stunden. Man arbeitet mit Wasser und Chloroform auf und erhält l-Cyclohexylcarbonyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 134-136°.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2 g 1-Cyclohexylcarbonyl-4-(2-phenylethyl)-piperazin-3,5-dion (erhältlich aus 1-Cyclohexyl.carbonyl-morpholin-3,5-dion und 2-Phenylethylamin), 0,5 g NaBH. und 100 ml 90?iigem Ethanol u/ird mit HCl auf pH 8 - 1.0 eingestellt und 2 Stunden bei 0-5° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man l-Cyclohexylcarbonyl.-3-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 129 - 130°.

' Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man aus 4-(2-Phenylethyl)-piperazin-2,5-dion (erhältlich aus Piperazin-2,5-dion mit 2-Phenylethylbromid) das 2-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 20,8 g l-Cyclohexylcarbonyl-2,3-dehydro-piperazin-5-on /erhältlich durch Reaktion von N-Cyclohexylcarbonyl-glycin-ethylester mit Aminoacetaldehyddiethylacetal zu N-Cyclohexylcarbonyl-glycin-(N-2,2-diethoxyethylamid) und Behandeln mit 10?oiger

H₂SO. bei 100^7, 18,5 g 2-Phenyl.ethy lbromid, 2,4 g NaH und 400 ml Toluol wird 4 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung enält man 1-Cyclohexylcarbony1 2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on , F-136°.

Beispiel 8

Man rührt 10 g N-_/( N-2 , 2-Ethy lendioxyethyl) -aminoacety]^/-2-phenylethylamir. mit 5 ml etherischer Salzsäure und 100 ml Toluol 7 Stunden bei 20°, arbeitet u/ie üblich auf und erhält 2 , 3-Dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 108 - 111°.

Analog erhält man aus den entsprechenden Acetalen die folgenden 2,3-Dehydro-4-'2-phenylethyl)-piperazin-5-o η e:

2-Formyl-

2-Acetyl-

2-Isobutyryl-

2-Trimethylacety1-

2-(3,3-Dimethyl-n-butyryl)-20' 2-Heptanoyl-

2-(2,2-Dimethylvaleryl)-

2-(2-n-Butylhexanoyl)-

2-Hexadecanoyl-.2-Dich1οracety1-2-Trichloracetyl-

2-Tris-(chlormethyi)-acetyl-2-(2-Methoxyacetyl -

2-(2-Phenylacetyl)- .

2-(2-Acetoxy-2-phenylacetyl)-2-(4-Chlorphenoxyacetyl)-

2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-2-Cinnamoyl-

2-Phenylpropioloyl- ■ u

2-Phenoxycarbonyl- [Ξ

2-Ethoxalyl- |

Z-Cyclopropyl-carbonyl- Ξ

■ 2-Cycl.obutyl-carbonyl- -

2-Cyclopentyl-carbonyl- ^r~

2-Cyclohexylcarbonyl- |

2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl)-

cis-2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-.2-(3,4-cis-Dihydroxycyclohexylcarbonyl)- 2-(4-0xocyclohexyl-carbonyl)-

2-(2-cis-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)-2-(2-trans-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)- 2-(l-Aminocyclohexyl-l-carbonyl)-cis-2-(4-Aminocyclohexylcarbony1)-

trans-2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-2-Cycloheptylcarbony1-

2-Cyclooctylcarbonyl-

2~Cycloundecylcarbonyl-2-(Adamantyl-carbonyl)-

2-Benzoyl-

2-(3-Methylbenzoyl)- ·

2-(4-MethylbenzoyI)-

2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-2-(2-Fluorbenzoy1)-

2-(3-Fluorbenzoyl)-

2-(4-Fluorbenzoyl)-

2-(3-Chlorbenzoyl)-

2-(4-Chlorbenzoyl)-2-(3,5-Dichlorbenzoyl)-

2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-

2-(3-Hydroxybenzoyl)-

2-(4-Hydroxybenzoyl)-

2-(3,5-DihydroxybenzoyI)-2-(4-Methoxybenzoyl)-

2-(2-Aminobenzoy1)-2-(3-Aminobenzoyl)-2-(4-Aminobenzoyl)-2-(3,4-Diaminobenzo\l)- 2-(3,5-Diaminobenzo>1)-

2-(4-l·^/lethylaminobenzoyl)-2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-2-(3-Formamidobenzoyl)-2-(4-Formamidobenzo\l)- 2-(4-Acetamidobenzo>l)-

2-(4-Methoxyacetamidobenzoyl)-2-(4-Methylmercaptobenzoyl)-2-(2-Nitrobenzoyl)-2-(3-Nitrobenzoyl)- 2-(4-Nitrobenzoyl)-

2-(3,4-Dinitrobenzo\l)-

2-(3,5-Dinitrobenzo\l)-

2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-

2-(4-Cyanbenzoyl)-2-(4-Carboxybenzoyi;-

2-(4-Methoxycarbonyibenzoyl)-2-(2-ChIor-4-aminobenzoyl)-2-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-2-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)- 5 2-(3-Nitro-4-chlor-benzoyl)-

2-(2-Hydroxy-5-chlor-benzoyl)-2-Naphthyl-l-carbon\l-2-Naphthyl-2-carbon\l-2-(Pyrrolyl-2-carbonyl)- 2-(Thienyl-2-carbon>l)-2-(Thienyl-3-carbonyl)-2-(5-Nitro-thienyl-2-carbonyl)-2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)· 2-(Furyl-2-carbonyl^-

2-(5-Brom-furyl-2-carbony1)-2-(5-Nitro-furyl-2-carbony1)- 2-(Indolyl-5-carbonyl)-2-(5~Methyl-pyrazolyl-3-carbonyl)-2.-(Thiazolyl-4-carbonyl)- 2-(2,A-Dimethyl-thiazolyl-5-carbonyl)-2-(5-Methyl-isoxazolyl-3-carbonyl)- 2-Picolinoyl-

2-Nicotinoyl-1.0 . 2-Nicotinoyl-,l' -N-oxid, 2-(4-Chlornicotinoyl)-2-Isonicotinoyl- 2-Isonicotinoyl-,1'-N-oxid, 2-(2,6-Dichlor-isonicotinoyl)-2-(Chinolyl-2-carbonyl)- 2-(Isochinolyl-l-carbonyl)-2-( Pyrazinyl-2-carbony 1 )-2-(4-Methyl-piperazinyl-l-carbonyl)- 2-(l-Methly-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-carbonyl) 2-(Piperidyl-4-carbonyl)-'2-(l-Formylpiperidyl-4-carbonyl)- 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-2-(Chromon-2-carbony1)- 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-,S-oxid 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-,S,5-dioxid 2-(4-Arninotetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-2-( 2, l,3-Benzothiadiazolyl-5.-carbonyl)-.

Beispiel9

Zu einem Gemisch von 2,02 g 2,3-Dehydro-4-(2-pheny1-ethyl)-piperazin-5-on unc 1,4 ml Triethylamin in 25 ml Chloroform tropft man bei 20° unter Rühren eine Lösung von 1,6 g Cyclohexancarbcnsäurechlorid in 10 ml Chloroform. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-Cyclo-hexylcarbonyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on, F. 134 - 136°.

Analog erhält man durch-Acylierung die übrigen in Bei.-spiel 8 angegebenen Verbindungen.

Beispiel 10 '

Man rührt 1 g 1-Acety1-2.3-dehydro-4-(2-pheny1 ethyl)-piperazin-5-on mit 25 ml 10 ?ό i g e r ethanolischer KOH ^;- über Nacht bei 20°, dampft ein, behandelt mit 10?oiger

j 15 H,PO. bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,3-

Dehydro-4-(2-phenylethyl}-piperazin-5-on_iF. 108 - 111°

Verwendungsbeispiel 1

Eine Lösung von 10 g 1-Cyclohexylcarbonyl-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on in 100 ml 8 0 % i g e r Schwefelsäure wird 30 Minuten auf 80° erhitzt. Man kühlt ab, gießt auf Eis und filtriert das erhaltene 2-Cyclohexylcarbonyl-i;2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-py razino/^2 , l-a_/isochinolin-4-on ("2-Cyclohexyl-■carbonyl-HPI") ab. F. 136 - 138°.

Ueru/endungsbeispiel 2

Eine Lösung von 10 g 1-Cyclohexylcarbonyl-3-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on in 100 ml 8Obiger H₃PO₄ wird 30 Minuten auf 80° erhitzt. Man kühlt ab, gießt auf Eis und filtriert das erhaltene 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI ab. F. 136 -.138°.

Verwendungsbeispiel 3

Eine Lösung von 10 g l-Cyclohexylcarbonyl-Z-hydroxy-A-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on in 1000 ml Diethylether wird bei 0° mit HCl gesättigt und über Nacht bei 20° stehengelassen. Man dampft ein, arbeitet mit Wasser und CH₂Cl₂ auf und erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-■ HPI. F. 136 - 138°.

Uerwendungsbeispiel 4

a) Analog Uerwendungsbeispiel 1-3 sind aus den entsprechenden' Verbindungen der Formel I die . -folgenden Uerbindungen erhältlich:

1,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino/2,l-a/iso-• chinolin-4-on ("HPI"), F. 119 - 120°

2-Formyl-HPI, F. 206° 2-Acetyl-HPI, F. 139° 2-Isobutyryl-HPI, F. 120° 2-Trimethylacetyl-HPI, F. 150° 2-(3,3-Dimethyl-n-butyryl)-HPI, F. 113°

2—Heptanoyl-HPI, F. 90 - 91° • 2-(2,2-Diraethylvaleryl)-HPI, F. 129° 2-(2-n-Butylhexanoyl)-HPI, F. 96° 2—Hexadecanoyl-HPI, F. 101 - 102° 2-Dichloracetyl-HPI, F. 151 - 152° 2-Trichloracetyl-HPI, F.184 - 185° 2-Tris-(chlormethyl)-acetyl-HPI, F. 133 - 135° 2-(2-MethoxyacetyI)-HPI, F. 135° 2-(2-Phenylacetyl)-HPI, F. 123- 124° 2-(2-Acetoxy-2-phenylacetyl)-HPI, F.· 101 - 102° 2-(4-Chlorphenoxyacetyl)-HPI, F. 159 - 160° 2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-HPI, F. 89 2-Cinnamoyl-HPI, F. 152°

2-Phenylpropioloyl-HPI, F. 155° 2-Phenoxycarbonyl-HPI, F; 136 - 137° · · 2-Ethoxalyl-HPl, F. 126° 2-Cyclopropyl-carbonyl-HPI, F. 148° 2-Cyclobutyl__Carbonyl-HPI, F. 154 - 155° 2-'Cyclopentyl-carbonyl-HPI, F.· 127° 2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl/-HPI, F. 126° cis-2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 162 - 163° 2-(3,4-cis-Dihydroxycyclobexylcarbonyl)-HPI, Hydrat,

'■ F. 100 - 102°

2-(4-0xocyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 154° 2-(2-cis-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 194 -196° 2-(2-trans-Carboxy-cyclohexylcarbonyI)-HPI, F. 208-210° 2-(l-Aminocyclohexyl-l-carbonyl)-HPI, F. 146° cis-2-(4-AminocyclohexylcarbonyI)-HPI, amorph: IR: 3500 3300 und 1645 cm"¹

trans-2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, F. .284 2-Cycloheptylcarbonyl-HPI, F. 91° 2-Cyclooctylcarbonyl-HPI, F. 109° 2-Cycloundecylcarbonyl-HPI, F. 150 -2-(Adamantyl-carbonyI)-HPI, F. 159 - 160°

I O

, F.	164 -	166°
, F.	181 -	182°
, F.	181- -	182°

2—-Benzoyl-HPI, F.161
. 2-(3-Methylbenzoyl)-HPI, F. 124° 2-(4-Methylbenzoyl)-HP.I, F. 183 - 184° 2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 198⁽ 2-(.2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 129° 2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI

2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI

2-(3-Chlorbenzoyl) -HPI

2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 214 - 215° 2-(3,5-Dichlorbenzoyl)-HPI, F. 165 - 166° 2-(2,?,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-HPI, F. 156° 2-(3-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 153° 2-(4-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 24 3 - 24

2-(3,5-Dihydroxybenzoyl)-HPI, F. 250 - 254° (Zersetzung) •20 2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 204 --205° 2-(2-Aminobenzoyl)-HPI_f Hydrobromid, F. 279 - 280° 2-(3-Aminobenzoyl)-HPI,.F. 161 - 162° 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 212 - 213° 2-(3,4-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 143° 2-(3,5-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 235 - 236° 2-(4-Methylaminobenzoyl)-HPI, F. 220° 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225 - 226° 2-(3-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 176° 2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 207 - 208°

COPY

2-(4-AcetamidobenzoyI)-HPI, F. 247-248

ο 2-(4-Methoxyacetamidobenzoyl)-HPI, F.

2_(4-Methylniercaptobenzoyl)-HPI, F. 195

2-(2-Nitrobenzoyl)-HPI, F.· 188-189 5- 2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 172° .

2-(.4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 212-213° 2-(3,4-Dinitrobenzoyl)--HPI, F. 219° 2-(3,5-Dinitrobenzoyl)-HPI, F. 251-252° 2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-HPI, F. 148-149° 2-(4-CyanbenzoyI)-HPI, F. 214-215° 2-(4-Carboxybenzoyl)-HPI, F. 251° 2-(4-Methoxycarbonylbenzoyl)-HPI, F. 178° 2-(2-Chlor-4-aminobenzoyl)-HPI, F. 145° 2-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-HPI, Hydrobromid, F. 208-210° 2-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-HPI, F. 176-177° 2-(3-Nitro-4-chlor-benzoyl)-HPI, F. 192-194° 2-^-Hydroxy-o-chlor-benzoyI)-HPI, F. 180° 2-Naphthyl-l-carbonyl-HPI, F. 135° 2-Naphthyl-2-carbonyl-HPI, F. 178°.

2-(Pyrrolyl-2-carbonyl)-HPI, F. 174° 2-(Thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 132-133° 2-(Thienyl-3-carbonyl)-HPI, F. 142-143° 2-(5-Nitro-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 172-173° 2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 134-136° 2-(Furyl-2-carbonyl)-HPI, F.Ί20° 2-(5-Brom-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 209° 2-(5-Nitro-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 182° 2-(Indolyl-5-carbonyl)-EPI, F. 235° 2-'(5-Methyl-pyrazolyl-3-carbonyl)-HPI, F. 201° •2-(Thiazolyl-4-carbonyl)-HPI_/ F. 154° 2-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 162-163° 2-(S-Methyl-isoxazolyl-S-carbonyD-HPI, F; 173-174°

COPY

2-Picolinoyl-HP-I, Hydrobromid, F. 163° 2-Nlcotinoyl-HPI, F. 17 2-Nicotinoyl-HPI-1'-N-oxid, F. 178°· 2-(4-Chlornicotinoyl)-HPI, F. 158° 2-Isonicotinoyl-HPI, F. 140-141° 2-Isonicotinoyl-HPI-1'-N-oxid, F. 250° 2-(2,6-DiChIOr-ISOiIiCOtXnOyI)-HPI, F. 207-208° 2--(Chinolyl-2-carbonyl)-HPI, F. 19 8-200° 2-(Isochinolyl-1-carbonyl)-HPI, F. 157° · 2- (Pyrazinyl-2-carbonyD-HPI, F. 153-154°

2- (4-Methyl-piperazinyl-1-carbonyl)-HPI, Hydrochlorid, F. 290°

2-(1-Methyl-1,2,5,e-tetrahydropyridyl-3-carbonyl) -HPI, Hydrochlorid, F. 211°. 2-(Piperidyl-4-carbonyl)-HPI, Monohydrat, F. 146-147° 2-(1-Formylpiperidyl-4-carbonyl)-HPI, F. 160° 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 172° 2- (Chromon-2-carbonyl)-HPI, F. 1.55-156°

2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 168° 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI-S-oxid,

F. 175 - 180° 2-(Tetrahydrothiopyrany1-4-carbpny1)-HPI-S,S-dioxid,

F. 253 - 255°

. 2-(4-Aminotetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 157 - 158° 2-(2,l,3-Benzothiadiazolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 144⁶.

b) Zu 4,OA g HPI und 2,8 ml Triethylamin "in 50 ml Chloroform tropft man bei 20° 3,71 g .4-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml Chloroform. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI.

Analog erhält man aus HPI und Cyclohexancarbonsäurechlorid das 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136 - 138°.

c) 3,06 g 2-Benzoyl-HPI werden mit 20 ml 20?iiger Salzsäure 10 Stunden auf 100° erhitzt. Man kühlt ab, filtriert die ausgefallene Benzoesäure ab, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält HPI, F. 119 120°. .

d) Eine Lösung von 67,7 g 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI in 1500 ml Methanol wird an 12 g 5?oiger Palladiumkohle bei 20° unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4-Aminobenzoyl )-HPI, F . 212 213° (aus Ethanol). . .

e) Zu 9,6 g 2-(4-Aminobenzoy1)-HP I und 3,1 g Triethylamin in 300 ml Chloroform gibt man 2,4 g Acetylchlorid in 100 ml Chloroform und läßt 2 Stunden bei 20° stehen. Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetylchlorid und 3,1 g Triethylamin zu und kocht 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird niit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-r (4-Acetamidobenzoyl)-HPI, F. 247 - 248° (aus Aceton).

f) Ein Gemisch von 4,8 g 2-( 4-Aminobenzoyl HIP I und 1,5 g 33?oiger Formaldehydlösung in 200 ml Methanol wird an 0,5 g 5?iiger Palladiumkohle hydriert. Man filtriert, dampft ab und erhält 2-(4-Methylaminoben'zo.yl )-HPI, ■ F. 220°.

g) Inne.rhalb von 2 Stunden werden unter Feuchtigkeitsausschluß 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI in 100 ml Dioxan mi 2,5-g Dimethylsulfat versetzt und anschließend bei 100° 15 Stunden gerührt. Dann kühlt man ab, gibt 1,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-(Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225 226°.

h) Zu 6,5 g 2-(0xocyclohexylcarbonyl)-HPI in 100 ml Ethanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Natriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei 20°, gießt auf Eis und erhält 2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI als Isomerengemisch.

i) Man hydriert 3,1 g 2-(4-Oximinocyclohexyl-carbonyl)-HPI /J. 194°; erhältlich aus 2-(4-Oxocyclohexylcarbony1)-HP I und Hydroxylamin/ in 100 ml Ethanol bei 20° und 5 at in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bis zur Sättigung. Man erhält beim Einengen 2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-HPI (Isomerengemisch).

j) Man hydriert 3,1 g 2-(3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-

HPI an 300 mg Platinoxid in 100 ml Methanol bei 20° und Normaldruck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136 . 138°.

Claims (1)

1. Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt

   Patentansprüche: 1.jPiperazinone der allgemeinen Formel I

   C₆H₅-CH₂-CH₂

   R²' "

   ^R 1

   worin

   R H oder Acyl mit 1-26 C-Atomen,

   1 der eine der Reste R und R OH,

   der andere dieser Reste H. oder

   1 beide Reste R und R zusammen eine C-C-Bindung

   bedeuten

   sowie ihre Salze.

   2. a) 3-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on;

   b) 2-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on;

   c) 2,3~Dehydro-4-(2-phenylethyl)-piperazin-5-on·,

   d) l-Cyclohexylcarbonyl-3-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-

   p i ρ e r a ζ i h - 5 - ο η ; d) l-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-

   piperazin-5-on; f) 1-Cyclohexylcarbony1-2,3-dehydro-4-(2-phenylethyl) ■

   piperazin-5-on.

   3. Verfahren zur Herstellung von Piperazinonen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   R³ C,H^-CH₀CH₀-NR R
   6 5 i. i. worin R⁴ (a) H und R³
   R⁴ VCOCH₂-Nr-CH₂-CHO, oder (b) ■R³ -CH₂CHO und
   -CO-CH₂-NH-R oder R⁴ (C)' H und R³
   R⁴ -CHR¹-CHR²-NR-CH₂- oder en und (d) -CO-CH₂OH und
   -CHR¹-CHR²-NH-R bedeut

   II

   1 2 R, R und R die angegebene Bedeutung haben oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Verbindung cyclisiert

   oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   III

   worin

   der eine der Reste R und R der andere dieser Reste

   ein O-Atom, zwei H-Atome

   bedeutet reduziert

   oder daß man eine Verbindung der allgemeinen

   Formel IV

   IV

   worin. · . . - ·

   12
   R, R und R die angegebene Bedeutung haben mit 2-Phenylethanol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt

   und daß man gegebenenfalls zur Herstellung einer

   1 2 Verbindung der Formel I, worin.R und R zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, eine Verbindung der

   1 2 Formel I, worin der eine der Reste R und R OH, der. andere dieser Reste H bedeutet, dehydratisiert und/oder in einer Verbindung der Formel I ."einen Rest R ineinen anderen Rest R umwandelt und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt .und/oder aus einem ihrer .Salze in Freiheit setzt.

   k. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Synthese von 4-Oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-.pyra.zino/_2, l-a/isochinolinderivaten der allgemeinen Formel V

   worin

   R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III oder IV nach Anspruch 1 bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel V₉

   6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V nach Anspruch 4 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 cyclisiert und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel V einen Rest R in einen anderen Rest R umwandelt und/oder daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel V in eines ihrer Salze überführt und/oder aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.