CN103910725A - 一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种结构如通式I所示的化合物、其制备方法及用途。所述化合物具有麻痹虫体和杀虫作用，可用于制备抗血吸虫病的药物，克服现有抗血吸虫病药物长期用药产生的抗药性导致的疗效差或者治疗无效的现象。本发明化合物结构简单，易于制备。

Description

一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类结构如通式I所示的吡喹酮类似物、其制备方法及用途，该类化合物具有抗血吸虫的生理活性，可以改善吡喹酮的耐药性，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
背景技术
血吸虫病至今仍是严重危害人类身体健康的一种重要人兽共患寄生虫病，是热带与亚热带地区的重要公共卫生问题。在人体寄生的血吸虫包括：日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间接血吸虫和眉公血吸虫共五种。全世界约有76个国家有血吸虫病流行，有6亿多人口受到血吸虫感染的威胁，有2000万人感染了血吸虫，每年有20余万人死于血吸虫病。由于缺乏有效的预防血吸虫感染的疫苗，目前血吸虫病防治主要采取以化疗结合媒介控制为主的综合性防治措施，查病治病、消灭传染源是当前血吸虫病防治工作的核心。酒石酸锑钾是最早用于血吸虫病治疗的药物，1918年Christopherson用其治疗埃及血吸虫病，开创血吸虫病化学药物治疗的先河，该药对其它血吸虫病亦有很好的疗效，至20世纪60年代，已治疗了近500万日本血吸虫病病例，在血吸虫病防治史上发挥了重要作用。该药需要静脉注射给药，会引起严重的心脏毒性及肝脏毒性，现已停止使用。随后人们又研制了用于血吸虫病治疗的非锑剂化合物，如：硫蒽酮、海蒽酮、奥沙尼喹、尼立达唑、硝硫氰胺、奥拉普唑等等，这些药物虽然对血吸虫感染有一定的治疗效果，但因其副作用均比较大，并没有被推广应用。中国学者先后研制出用于日本血吸虫病治疗的口服药物：没食子酸锑钠、呋喃丙胺、六氯对二甲苯和双羟萘酸副品红等药物，均因副作用大及疗效不确定，目前均已停止使用。20世纪70年代，由德国的怡黙克与拜耳药厂合作研发的广谱抗蠕虫药吡喹酮问世，该药对寄生于人体和动物的多种寄生虫，特别对血吸虫，华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫、姜片吸虫及绦虫的成虫及幼虫都有显著的杀灭作用，并且具有毒性低，疗程短，可以口服用药等诸多优点，很适用于现场大规模普治。现在该药已在全世界的血吸虫病及其它寄生虫病治疗中得到广泛使用，在控制血吸虫病流行中发挥了关键的作用，已成为当前治疗血吸虫病唯一的有效治疗药物。由于吡喹酮大规模的使用，药物的选择性压力，使得曼氏血吸虫和埃及血吸虫已出现了耐药株，日本血吸虫亦发现了实验室耐药株。如果继续大规模使用，很可能出现吡喹酮耐药株流行的局面，在没有新的治疗血吸虫病有效药物问世的情况下，将给全世界未来的血吸虫病治疗带来严重的困难与挑战。虽然我国研制的抗疟药青蒿素类药物对血吸虫的幼虫有一定的治疗效果，但其对血吸虫的成虫治疗效果比较差。因此，研究新的可以替代吡喹酮的血吸虫病治疗新药已成为一个非常紧迫的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构如下通式I所示的吡喹酮类似物:
其中，X为O或氢（H2）；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为C3-C6的环烷基；氯取代的C2-C6直链或支链烷基；未取代或C1-C3烷基取代的苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2可协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为氢；苄基；噻吩甲基；C1-C7烷基；未取代或者氟、氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6直链或支链烷酰基；叔丁氧羰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C8的环烯酰基；未取代或取代的苯甲酰基，所述取代基选自C1-C3烷氧基、羟基、甲基或硝基中的1-3个；C3-C6的环烷基C1-C3烷基；吡啶甲酰基；噻吩甲酰基；呋喃甲酰基；N-Boc-脯氨酰基脯氨酰基或环己基氨基硫甲酰基
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基；
优选地，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为C3-C6的环烷基；氯取代的C2-C4直链或支链烷基；苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2可协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为氢；苄基；噻吩甲基；未取代或者氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6直链或支链烷酰基；叔丁氧羰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C6的环烯酰基；未取代或取代的苯甲酰基，所述取代基选自甲氧基、甲基或硝基中的1-3个；C3-C6的环烷基甲基；吡啶甲酰基；噻吩甲酰基；呋喃甲酰基；N-Boc-脯氨酰基脯氨酰基或环己基氨基硫甲酰基
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基；
更优选地，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为环己基；氯取代的甲基；苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2可协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为新戊酰基；氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6烷酰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C6的环烯酰基；未取代或甲基取代的苯甲酰基；C3-C6的环烷基甲基或噻吩甲酰基；
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基；
最优选地，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为氯取代的甲基或氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2可协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为新戊酰基、氯乙酰基、3-氯丙酰基、4-氯丁酰基、5-氯戊酰基、亚硝酸酯基取代的乙酰基、亚硝酸酯基取代的丁酰基、亚硝酸酯基取代的戊酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、环己烯基甲酰基、未取代或甲基取代的苯甲酰基、环己基甲基或噻吩甲酰基；
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为环丁基甲酰基、环戊基甲酰基和环己基甲酰基。
上述通式I所示的化合物具体为：
本发明的另一目的是提供一种上述通式I所示化合物的制备方法，该方法通过下列反应方案实施：
反应方案I
其中，R4为未取代或者氟或氯取代的C2-C5烷基；C3-C6的环烷基；环己烯基；未取代或取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷氧基、甲基或硝基中的1-3个；4-甲氧基环己基；吡啶基；噻吩基；或呋喃基；
或者反应方案II
其中，R5为噻吩基；环己基；或苯基；
或者反应方案III
其中，n=0-3；
或者反应方案IV
其中，R6为环己基；环丙基；氯甲基；3-氯丙基；环戊基；间硝基苯基；环丁基；4-氯丁基；2-噻吩基；或苯基；
或者反应方案V
其中，R7为N-Boc-吡咯烷基；或吡咯烷基；
或者反应方案VI
其中，R8为环己基；
或者反应方案VII
或者，反应方案VIII
其中，R9为异丁基；异丙基；环丙基；环丁基；环戊基；呋喃基；噻吩基；苯基；或氯甲基；
或者反应方案IX
其中，R10为环己基甲酰基；氯乙酰基；苯甲酰基；或噻吩甲酰基；
或者反应方案X
或者反应方案XI
以上反应在如下溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈（CH3CN）、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N-甲氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-20°C至室温或加热温度从45°C至130°C。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR来检测证明。
本发明的再一个目的是提供一种结构如以上通式I所示的化合物用于制备抗血吸虫药物的用途。
本发明设计与合成了一类新型的吡喹酮类似物，其具有麻痹虫体和杀虫作用，可用于制成治疗血吸虫病的药物，克服现有抗血吸虫病药物长期用药产生的抗药性导致的疗效差或者治疗无效的现象。本发明化合物结构相对简单，易于制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例1-11中化合物的制备方法主要包括以下八个反应操作：
反应操作1：
将化合物1与2N HCl水溶液混合，加热至110°C过夜，反应完毕后采取中和、萃取﹑浓缩得到反应物2。之后将反应物2(FWH202.2)（1.0eq）溶于二氯甲烷中，冰浴下依次加入酰氯（R4COCl）（1.5eq），三乙胺（TEA）（1.0eq）,TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离得到化合物3，
其中R4为未取代或者氟或氯取代的C2-C5烷基；C3-C6的环烷基；环己烯基；未取代或取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷氧基、甲基或硝基中的1-3个；4-甲氧基环己基；吡啶基；噻吩基；或呋喃基。
反应操作2：
将化合物2（1eq）和醛（R5CHO）(1.0eq)溶于甲醇中，降温至0°C，加入醋酸（2.0eq），常温搅拌30分钟后，加热至60°C反应，冷却至常温后加入硼氢化钠（NaBH4）(8.0eq)，升温至60°C反应过夜，反应完毕后，采取淬灭﹑萃取﹑浓缩﹑柱层析分离得产物4，其中R5为噻吩基；环己基；或苯基。
反应操作3：
将化合物5（1.0eq）（来源于操作1）和碘化钠（NaI）(1.2eq)混合于丙酮中，加热回流过夜，反应完毕后采取过滤，浓缩得碘化物，再将此碘化物和硝酸银（AgNO3）混合于乙腈中，避光加热至60°C反应过夜。反应完毕后，采取过滤﹑萃取﹑浓缩、柱层析分离得到化合物6，其中n=0-3。
反应操作4：
将四氢锂铝（LiAlH4）(2.0eq)混合于THF中，冰浴下将反应物2（1.0eq）的THF溶液加入反应液中。加完后加热至回流过夜，反应完毕后采取淬灭﹑过滤﹑萃取﹑浓缩、柱层析分离得到化合物7。将得到的化合物7（1.0eq）溶于二氯甲烷中，冰浴下依次加入酰氯（R6COCl）（1.5eq），三乙胺（TEA）（1.0eq）,TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离得到化合物8，其中R6为环己基；环丙基；氯甲基；3-氯丙基；环戊基；间硝基苯基；环丁基；4-氯丁基；2-噻吩基；或苯基。
反应操作5：
将化合物2（1.0eq）溶于DMF中，依次加入酸(R7COOH)（1.2eq），N-乙基-N’-（3－二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）(1.5eq)，N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）(0.2eq)，加完后，常温搅拌10h，反应完全后体系用EtOAc稀释，有机相用适量水洗3遍，饱和NaCl溶液洗3遍，Na2SO4干燥，浓缩有机相。混合物经柱层析分离得产品9，其中R7为N-Boc-吡咯烷基或吡咯烷基。
反应操作6：
将化合物2（1.0eq）溶于乙醇中，室温下加入异硫氰基化合物（R8NCS），室温搅拌过夜，反应完毕后采取过滤，洗涤方法得到化合物10，其中R8为环己基。
反应操作7：
将化合物11（1.0eq）和对甲苯磺酰氯（TsCl）(1.2eq)溶于二氯甲烷（DCM）中，冰浴下滴加三乙胺（TEA）（1.6eq），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂，得到化合物12；将化合物13（1.0eq）溶于四氢呋喃（THF）中，加入碳酸钾（K2CO3）（1.5eq），反应液降至0°C,滴加环己基甲酰氯（1.2eq），滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜，反应完毕后采用过滤，浓缩反应液除尽溶剂，得到化合物14；之后，将反应物14（1.0eq）溶于甲醇中，依次加入盐酸羟胺（4.0eq），碳酸钾（K2CO3）（1.0eq），加料完毕后升温至回流反应3h，通过过滤得到化合物15；之后将化合物15（1.0eq）加入至冰醋酸中，冰浴下慢慢滴加亚硝酸钠（3.0eq）的水溶液，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用加碱中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离得到化合物16；之后,将化合物16(1.0eq)溶于DMF中，冰浴下分批加氢化钠（NaH）(1.05eq)，常温搅拌2h后，加入化合物2，随后升温至60°C反应过夜，反应完毕后采用萃取、浓缩除尽溶剂、柱层析分离得到化合物17；之后，将化合物17溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，降至0°C后，加入氯化铜（CuCl2）(1.05eq)的乙醇溶液，维持温度搅拌1h后，分批加入硼氢化钠（NaBH4）(5.0eq)，维持温度反应3h,反应完毕后采用萃取、浓缩除尽溶剂、柱层析分离得到化合物18；之后，将得到的化合物18加入至浓盐酸中，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用中和，萃取，浓缩除尽溶剂，柱层析分离得到化合物19（FWH318.43）；将得到的化合物19加入至2N HCl水溶液中，加热至110℃反应过夜，反应完毕后采用中和，萃取，浓缩除尽溶剂，柱层析分离得到化合物20(FWH208.28)。
反应操作8：
将化合物20（1eq）溶于DCM中，依次加入酰氯（R9COCl）(1.2eq),三乙胺（TEA）(1.5eq)，TLC跟踪反应，反应液浓缩，柱层析分离得产物21，其中R9为异丁基；异丙基；环丙基；环丁基；环戊基；呋喃基；噻吩基；苯基；或氯甲基。
反应操作9：
将化合物22（1eq）溶于DCM中，依次加入酰氯（R10Cl）(1.2eq),三乙胺（TEA）(1.5eq)，TLC跟踪反应，反应液浓缩，柱层析分离得产物23，其中R10为环己基甲酰基；氯乙酰基；苯甲酰基；或噻吩甲酰基。
反应操作10：
将化合物22（1.0eq）溶于DMF中，依次加入酸(RCOOH)（1.2eq），N-乙基-N’-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）(1.5eq)，N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）(0.2eq)，加完后，常温搅拌10h，反应完全后体系用EtOAc稀释，有机相用适量水洗3遍，饱和NaCl溶液洗3遍，Na2SO4干燥，浓缩有机相。混合物经柱层析分离得产品24(FWH320.81)。
反应操作11：
将化合物25（1eq）溶于DCM中，依次加入氯乙酰氯(1.2eq),三乙胺（TEA）(1.5eq)，TLC跟踪反应，反应液浓缩，柱层析分离得产物26(FWH209)。
下述制备例中，NMR用Bruker生产的BrukerAVⅢ400M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm（CDCl3）；质谱用Waters2695LC/MS液质联用仪；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶（200-300目），柱色谱法所用的硅胶型号为粗空（ZLX－Ⅱ），由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
将化合物1（10.0g,32mmol）加入到HCl水溶液（2N，50mL）中，随后加热至110°C回流过夜，反应完毕后水相用乙酸乙酯萃取除掉杂质，取水相用碳酸氢钠（NaHCO3）饱和水溶液中和至碱性，萃取（DCM：MeOH=10:1），浓缩除尽溶剂得到化合物2（4.0g，产率62.5％）。将化合物2（500mg,2.5mmol）溶于二氯甲烷（DCM）（10mL）中，在0°C下加入苯甲酰氯（520mg,3.75mmol），三乙胺（TEA）（250mg,2.5mmol），加料完毕室温搅拌，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完成后，加入碳酸氢钠的饱和水溶液，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂、以石油醚/乙酸乙脂（体积比1：1）柱层析分离得到化合物3-1（FWH306.4）(250mg,产率33.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77-3.10(m,4H),4.06-4.11(m,1H),4.30-4.39(m,1H),4.82-4.99(m,2H),5.24-5.29(m,1H),7.19-7.49(m,9H).
除了用以下相应反应化合物替换实施例1中的苯甲酰氯外，以和实施例1相同的方法合成以下化合物：
实施例2
将化合物2（300mg,1.5mmol）溶于甲醇（10mL）中，冰浴下，加入环己烷基甲醛，40min后加入冰醋酸（180mg,3mmol），反应温度升至室温，搅拌1h，之后加热至60°C搅拌2h，然后降温至0°C，分批加入硼氢化钠（450mg,12mmol），加料完毕后加热至60°C反应过夜。随后反应体系冷却至室温，加水淬灭，浓缩反应液除尽溶剂、萃取、以石油醚/乙酸乙脂（体积比2：1）柱层析分离得到化合物4-1(FWH298.42)（140mg,产率32%）。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-1.83(m,6H),1.69-1.79(m,7H),2.75-2.99(m,5H),3.02-4.39(m,2H),4.79-4.90(m,2H),7.16-7.28(m,4H).ESI-MS(m/s):299[M+1]+
除了用以下相应反应化合物替换实施例2中的环己烷基甲醛外，以和实施例2相同的方法合成以下化合物：
实施例3
将化合物5(FWH278.7)（来源于实施例1）（200mg,0.72mmol）溶于丙酮（10mL）中，加入碘化钠，加热至70°C，反应过夜，冷却至室温后，过滤除去氯化钠，浓缩反应液得到碘化合，将碘化物（100mg,0.27mmol）溶于乙腈（10mL）中，加入硝酸银(AgNO3)（80mg,0.47mmol）避光加热至60°C，搅拌过夜，随后冷却至室温后，过滤，萃取，浓缩得到化合物6-1（FWH305.3）（40mg，产率50％）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.72-2.92(m,4H),4.03-4.20(m,2H),4.73-5.06(m,5H),7.12-7.21(m,4H).ESI-MS(m/z):306[M+1]+
除了用以下相应反应化合物替换实施例3中的化合物5外，以和实施例3相同的方法合成以下化合物：
实施例4
在冰浴下将化合物2（3.03g,15mmol）慢慢加入至四氢锂铝（1.14g,30.0mmol）的四氢呋喃混合液中，加料完毕后，加热至回流反应，TLC跟踪反应，反应完全后，冷却至0°C慢慢加水淬灭，过滤，滤液浓缩，柱层析分离（DCM:MeOH=5:1）得化合物7（1.5g）。将化合物7（500mg,2.66mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，在冰浴下加入环己基甲酰氯（474mg,4.0mmol）,TLC跟踪反应，反应完毕后，加入碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩得化合物8-1（FWH298.4）（0.25g，产率：34.7%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.43(m,3H),1.47-1.67(m,2H),1.75-1.95(m,5H),2.47-2.59(m,2H)，2.62-2.68(m,2H),2.76-2.80(m,1H),2.98-3.13(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.44(m,1H)，3.71-3.76(m,1H),5.18-5.21(m,1H),7.13-7.33(m,4H).ESI-MS(m):299[M+1]+
除了用以下相应反应化合物替换实施例4中的环己基甲酰氯外，以和实施例4相同的方法合成以下化合物：
实施例5：
将化合物2（0.5g,2.5mmol）溶于DMF（5mL）中，依次加入Boc-脯氨酸（0.53g,2.5mmol），EDC(0.71g,3.75mmol)，DMAP(0.06g,0.5mmol)，加料完毕后，将反应物在常温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂得到化合物9-1(FWH399.48)（0.67g）。之后将得到的化合物9-1(0.2g,0.5mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸（TFA），反应液搅拌过夜，反应完毕后，经过调碱，乙酸乙酯萃取，干燥得到化合物9-2(FWH299.37)（0.1g,66.7%）.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.78-2.18(m,4H),2.77-2.99(m,6H),3.19-3.25(m,1H),3.89-4.14(m,1H),4.37-4.51(m,1H)4.78-4.89(m,3H),5.10-5.14(m,1H),7.18-7.28(M,4H).ESI-MS(m/s)300[M+1]+
实施例6:
将化合物2（0.5g,2.5mmol）溶于乙醇中（5mL）中，加入环己基异硫氰酸脂（0.7g,5.0mmol），随后室温搅拌过夜，反应结束后过滤，滤饼用乙醇洗涤得到目标产物10(FWH343.49)（0.6g,70.5%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.17-1.1.27(m,3H),1.38-1.48(m,2H),1.63-1.77(m,3H),2.10-2.13(m,2H),2.79-3.11(m,4H),4.11-4.15(m,1H),4.35-4.43(m,2H),4.77-4.80(m,1H),4.95-4.99(m,1H),5.56-5.58(m,1H),5.77-5.81(m,1H),7.18-7.38(m,4H).ESI-MS(m/s)344[M+1]+
实施例7：
将化合物11（10g,78.1mmol）和对甲苯磺酰氯（TsCl）(17.8g,93.6mmol)溶于二氯甲烷（DCM）中，冰浴下滴加三乙胺（TEA）（12.6g,125mmol），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后加入稀释的盐酸溶液除去三乙胺，有机相先后用水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到化合物12（18g,82%）。
将化合物13（10g,105mmol）溶于四氢呋喃（THF）(100mL)中，加入碳酸钾（K2CO3）（21.7g,157mmol），反应液降至0°C,滴加环己基甲酰氯（18.5g,126mmol），滴加完毕后，升温至室温，搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液浓缩，得到化合物14（24g,93%）；之后，将反应物14（5.0g,24.4mmol）溶于甲醇(50mL)中，依次加入盐酸羟胺（7.0g,97.6mmol），碳酸钾（K2CO3）（3.4g,24.4mmol），加料完毕后升温至回流反应3h，过滤取滤饼，得到化合物15（3g,61%）。将化合物5（2.0g,7.87mmol）加入至冰醋酸(5mL)中，冰浴下慢慢滴加亚硝酸钠（1.0g,14.5mmol）的水溶液，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后加碱中和﹑乙酸乙酯萃取、浓缩溶剂、柱层析分离得到化合物16（0.7g,34.1%）。将化合物16(5g,22.3mmol)溶于DMF(50mL)中，冰浴下分批加氢化钠（NaH）(1.1g,26.8mmol)，常温搅拌2h后，加入化合物12（6.3g,22.3mmol），随后升温至60°C反应过夜，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩除尽溶剂、柱层析分离得到化合物17（5g，67.1%）。将化合物17(10.0g,30mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和乙醇(80mL)的混合溶剂中，降至0°C后，加入氯化铜（CuCl2）(4g,31mmol)的乙醇溶液，维持温度搅拌1h后，分批加入硼氢化钠（NaBH4）(6g,150mmol)，继续在0°C反应3h,反应完毕后采用萃取、浓缩除尽溶剂、柱层析分离得到化合物18(5g,70%)。将得到的化合物18(1.0g,2.97mmol)加入至浓盐酸中，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用中和，萃取，浓缩除尽溶剂，柱层析分离得到化合物19(FWH318.43)(0.5g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53–1.83(10H),2.48(m,1H),2.74(m,1H),2.89–2.99(m,3H),4.08(m,1H),4.50(m,1H),4.72(m,1H),5.07(m,1H),5.15(m,1H),6.92(d,J=4.8Hz,1H),7.22(d,J=5.2Hz,1H).
化合物19(0.5g,1.6mmol)加入至2N HCl(5mL)水溶液中，加热至110°C反应过夜。反应完毕后采用中和，萃取，浓缩除尽溶剂，柱层析分离得到化合物20(FWH208.28)(0.5g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.81–2.99(4H),3.52-3.70(m,3H),4.72(m,1H),5.13(m,1H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),7.19(d,J=5.2Hz,1H).
实施例8
将化合物20(FWH208.28)（0.2g,1mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，冰浴下加入环丙基甲酰氯（0.125g,1.2mmol），三乙胺（TEA）(0.15g,1.5mmol)，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后倒入水中，乙酸乙酯萃取，以石油醚/乙酸乙脂（体积比1：1）柱层析分离得到化合物21-1（FWH276.35）（150mg,产率56.6%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-1.87(m,4H),2.71-2.97(m,5H),4.02-4.09(m,1H),4.50(m,1H)，4.71(m,1H),5.02-5.16(m,2H),6.90(d,J=5.2Hz,1H),7.19(d,J=5.2Hz,1H).ESI-MS(m/z):277[M+H]+
除了用以下相应反应化合物替换实施例8中的环丙基甲酰氯外，以和实施例8相同的方法合成以下化合物：
实施例9：
将化合物22（0.2g,1mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，冰浴下加入氯乙酰氯（0.125g,1.2mmol），三乙胺（TEA）(0.15g,1.5mmol)，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后倒入水中，乙酸乙酯萃取，以石油醚/乙酸乙脂（体积比1：1）柱层析分离得到化合物23-1（FWH223.70）（150mg,产率56.6%）。ESI-MS(m/z):224[M+H]+
除了用以下相应反应化合物替换实施例9中的氯乙酰氯外，以和实施例9相同的方法合成以下化合物
实施例10：
将化合物22（0.5g,2.5mmol）溶于DMF（5mL）中，依次加入氯乙酰基脯氨酸（0.53g,2.5mmol），EDC(0.71g,3.75mmol)，DMAP(0.06g,0.5mmol)，加料完毕后，将反应物在常温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂得到化合物24(FWH320.81)（0.67g）。ESI-MS(m/z):321[M+H]+
实施例11：
将化合物25（0.2g,1mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，冰浴下加入氯乙酰氯（0.125g,1.2mmol），三乙胺（TEA）(0.15g,1.5mmol)，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后倒入水中，乙酸乙酯萃取，以石油醚/乙酸乙脂（体积比1：1）柱层析分离得到化合物26（FWH209）（150mg,产率56.6%）。ESI-MS(m/z):210[M+H]+
实验实施例1:抗血吸虫活性测试
一、实验目的：
观察各种化合物对体外培养的日本血吸虫的杀伤作用。
二、实验样品：
临时使用100%的二甲基亚砜（购自上海生工生物有限公司）溶解实验所需样品药物浓度，配成10mM的储存液，使用时用RPMI1640培养基（购于GIBCO公司）稀释成4个浓度（即10，25，50，100μM），并设吡喹酮（Praziquantel，PZQ，购于Sigma公司）作为实验的阳性对照药，检测每种化合物对体外培养的血吸虫的杀伤作用。
三、实验方法：
日本血吸虫尾蚴（江苏株）自人工感染的钉螺逸出，血吸虫感染性钉螺由江苏省血吸虫病防治研究所钉螺室提供。ICR小鼠，体重20~22g，购自扬州大学医学动物中心。每只小鼠经腹部感染日本血吸虫尾蚴50条后，35d后剖杀小鼠，经门静脉灌注收集成虫。
血吸虫成虫用普通的RPMI1640培养基冲洗干净后，立即转移到预先加好培养基的24孔板中，培养基成份为RPMI1640,含20mM HEPES(PH7.5)，青霉素100IU/mL，链霉素100μg/L，10%胎牛血清(Gibco),体积为2ml。每孔加入两对雌雄合抱的成虫或者两条雌虫和两条雄虫。在含5%CO2的37℃培养箱中，培养30~60min后，加入不同浓度的各化合物（10mM的储存液用RPMI1640稀释成浓度为10，25，50，100μM），同时设定RPMI1640（购于GIBCO公司），1%二甲基亚砜DMSO（购自上海生工生物有限公司）阴性对照及PZQ阳性对照（购于Sigma公司），分别于24、48、72h观察虫体活力及死亡情况。其中，RPMI1640阴性对照，不加任何药物和溶剂；1%DMSO阴性对照为RPMI1640培养基中加DMSO至1%（此浓度为本药物研究中DMSO的最高使用浓度）；PZQ为吡喹酮，是目前公认的最有效的杀血吸虫药物。实验重复2～3次。
虫体活力减轻程度，轻度即为虫体活力与对照相比稍减轻，虫体挛缩，虫体内部结构清晰可见；重度即为虫体基本无活动，仅有吸盘蠕动，虫体膨大，内部结构模糊；虫体死亡定义为观察2min内虫体无活动，伴有形态学改变：虫体膨大，表皮有散在的空泡，内部结构模糊等。
四、实验结果：
本发明化合物与阴性对照及阳性对照化合物对体外培养的日本血吸虫的杀伤作用
上述数据表明，本发明化合物具有麻痹虫体和杀虫作用，并且部分化合物的体外杀虫活性优于吡喹酮，为解决吡喹酮存在的潜在耐药性问题提供了可选择的方案。

Claims (7)

1.一种结构如通式I所示的化合物:
其中，X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为C3-C6的环烷基；氯取代的C2-C6直链或支链烷基；未取代或C1-C3烷基取代的苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为氢；苄基；噻吩甲基；C1-C7烷基；未取代或者氟、氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6直链或支链烷酰基；叔丁氧羰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C8的环烯酰基；未取代或取代的苯甲酰基，所述取代基选自C1-C3烷氧基、羟基、甲基或硝基中的1-3个；C3-C6的环烷基C1-C3烷基；吡啶甲酰基；噻吩甲酰基；呋喃甲酰基；N-Boc-脯氨酰基脯氨酰基或环己基氨基硫甲酰基
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为C3-C6的环烷基；氯取代的C2-C4直链或支链烷基；苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为氢；苄基；噻吩甲基；未取代或者氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6直链或支链烷酰基；叔丁氧羰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C6的环烯酰基；未取代或取代的苯甲酰基，所述取代基选自甲氧基、甲基或硝基中的1-3个；C3-C6的环烷基甲基；吡啶甲酰基；噻吩甲酰基；
呋喃甲酰基；N-Boc-脯氨酰基脯氨酰基或环己基氨基硫甲酰基
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为环己基；氯取代的甲基；苯基；噻吩基；氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为新戊酰基；氯或亚硝酸酯基取代的C2-C6烷酰基；C3-C6的环烷酰基；C3-C6的环烯酰基；未取代或甲基取代的苯甲酰基；C3-C6的环烷基甲基或噻吩甲酰基；
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为C3-C6的环烷酰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
X为O或H2；
Y为S或CH=CH；
R1为H或甲基；
R2为氯取代的甲基或氯乙酰脯氨2-基
或者，R1与R2协同为取代基使通式I形成关环结构式其中R3为新戊酰基、氯乙酰基、3-氯丙酰基、4-氯丁酰基、5-氯戊酰基、亚硝酸酯基取代的乙酰基、亚硝酸酯基取代的丁酰基、亚硝酸酯基取代的戊酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、环己烯基甲酰基、未取代或甲基取代的苯甲酰基、环己基甲基或噻吩甲酰基；
条件是，当X为O以及Y为CH=CH时，R3不为环丁基甲酰基、环戊基甲酰基和环己基甲酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具体为：
6.一种权利要求1-5中任一项所述化合物的制备方法，该方法通过下列反应方案实施：
反应方案I
其中，R4为未取代或者氟或氯取代的C2-C5烷基；C3-C6的环烷基；环己烯基；未取代或取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷氧基、甲基或硝基中的1-3个；4-甲氧基环己基；吡啶基；噻吩基；或呋喃基；或者
反应方案II
其中，R5为噻吩基；环己基；或苯基；或者
反应方案III
其中，n=0-3；或者
反应方案IV
其中，R6为环己基；环丙基；氯甲基；3-氯丙基；环戊基；间硝基苯基；环丁基；4-氯丁基；2-噻吩基；或苯基；或者
反应方案V
其中，R7为N-Boc-吡咯烷基；或吡咯烷基；或者
反应方案VI
其中，R8为环己基；或者
反应方案VII
或者
反应方案VIII
其中，R9为异丁基；异丙基；环丙基；环丁基；环戊基；呋喃基；噻吩基；苯基；或氯甲基；或者
反应方案IX
其中，R10为环己基甲酰基；氯乙酰基；苯甲酰基；或噻吩甲酰基；或者
反应方案X
或者
反应方案XI
7.一种权利要求1-5中任一项所述的化合物用于制备抗血吸虫药物的用途。
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