CN105330602B - 一种癸氧喹酯类似物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种癸氧喹酯类似物及其应用，属于药物化学领域。本发明的癸氧喹酯类似物，是小分子活性化合物，具有杀死血吸虫的作用。本发明可为寻找新的抗血吸虫病药物的先导化合物或抗血吸虫病新药开辟途径。

Description

一种癸氧喹酯类似物及其应用
技术领域
本发明涉及一种癸氧喹酯类似物及其应用，属于药物化学领域。
背景技术
血吸虫病至今仍是严重危害人类身体健康的一种重要人兽共患寄生虫病，是热带与亚热带地区的重要公共卫生问题。有五种血吸虫寄生在人体，它们是日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间接血吸虫和眉公血吸虫。全世界约有76个国家有血吸虫病流行，有6亿多人口受到血吸虫感染的威胁，有2000万人感染了血吸虫，每年有20余万人死于血吸虫病。日本血吸虫严重危害我国人民的身体健康。至今，我国还有28万人深受血吸虫病的折磨。由于缺乏有效的预防血吸虫感染的疫苗，目前血吸虫病防治主要采取以化疗结合媒介控制为主的综合性防治措施，查病治病、消灭传染源是我国当前血吸虫病防治工作的核心。20世纪70年代，德国的怡黙克与拜耳药厂合作研发了广谱抗蠕虫药吡喹酮，该药对寄生于人体和动物的多种寄生虫，特别是对血吸虫、华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫、姜片吸虫及绦虫的成虫都有显著的杀灭作用，并且具有毒性低，疗程短，可以口服用药等诸多优点，很适用于现场大规模普治。现在吡喹酮已在全世界的血吸虫病及其它寄生虫病治疗中得到广泛使用，在控制血吸虫病流行中发挥了关键的作用，已成为当前治疗血吸虫病唯一的有效治疗药物。由于吡喹酮大规模的使用，已经出现了曼氏血吸虫和埃及血吸虫的耐药株，在实验室也诱导出日本血吸虫的耐药株。如果继续大规模使用，血吸虫病人中很可能会出现吡喹酮耐药株流行的局面，在没有新的治疗血吸虫病有效药物问世的情况下，将给全世界未来的血吸虫病防治带来严重的困难与挑战。
对于抗血吸虫病药物研发而言，引入老药新用的药物研发策略，一方面可以为抗血吸虫药物提供新的化学骨架，缓解目前吡喹酮单一用药潜在的耐药性风险，另一方面，可以缩短药物研发的周期，提高新药研发的速度。癸氧喹酯由英国May—Baker公司在20世纪60年代研制成功，主要作用是阻碍球虫子孢子的发育，预防鸡的变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美球虫等引起的球虫病。另外，癸氧喹酯对隐孢子虫引起的动物腹泻也可起到缓解和治疗作用。该药物存在毒性低、治疗效果好等显著特点，是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国等国家和地区批准使用的化学合成抗球虫药。最近，我们的发明发现，癸氧喹酯衍生物具有具有良好的抗日本血吸虫活性，可以为治疗日本血吸虫病提供新的可选择药物，为吡喹 酮长期用药产生的耐药性问题提供解决方案，具有重要的理论和应用意义。
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型癸氧喹酯类似物，该类新型小分子活性化合物具有杀死血吸虫的作用，从而为寻找新的抗血吸虫病药物的先导化合物或抗血吸虫病新药开辟途径。
本发明所述的抗血吸虫病的癸氧喹酯类似物，具有如通式I所示的结构，
其中R1为取代氨基，R2为烷基，R3为H或者烷氧基。
在本发明的一种实施方式中，R1为取代氨基；R2为C1－C10烷基或者C1-C6烯基或者含环结构的烷基；R3为H，或者乙氧基。
在本发明的一种实施方式中，所述癸氧喹酯类似物为以下任意一种(JD487、JD476、JD472-2、JD470-3、JD458、JD471、JW-415、JW-388、TX-427)：
本发明还提供一种所述癸氧喹酯类似物的制备方法，通过下列反应方案得到：
在本发明的一种实施方式中，所述胺为以下任意一种：N,N-二甲基乙二胺、二乙醇胺、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吗啉或者N-甲基哌嗪。
在本发明的一种实施方式中，所述方法具体是：将癸氧喹酯及上述衍生物2-6与胺类物 质按照摩尔比1:5-1:15混合，在80-100℃油浴下搅拌过夜，反应完全后将反应液溶于二氯甲烷，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有固体析出，抽滤，即得目标化合物。
本发明还要求保护所述的癸氧喹酯类似物在制备抗血吸虫药物方面的应用。
本发明的有益效果：本发明的癸氧喹酯类似物JD487、JD476、JD472-2、JD470-3、JD458、JD471都具有较好的抗日本血吸虫活性。尤其是JD487在25μM的浓度下的活性即可达100％，JD 458在50μM的浓度下的活性即可达100％。
具体实施方式
实施例1：
癸氧喹酯(100mg，0.24mmol)与吗啡啉(235mg，2.7mmol)混合，在90℃油浴下搅拌过夜。经TLC检测，癸氧喹酯反应完全。将反应液溶于二氯甲烷(0.5mL)，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有棕黄色固体析出，抽滤得黄白色粉末状固体JD458(80mg，收率72％)。
将上述反应方法中的碱吗啡啉替换成碱N,N-二甲基乙二胺、二乙醇胺、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吗啉或者N-甲基哌嗪，根据上述反应方法分别得到癸氧喹酯类似物JD471、JD470-3、JD472-2、JD476、JD487。如表1所示的质谱检测结果显示各化合物制备成功。
表1 质谱检测结果
实施例2：
化合物2(100mg)与吗啡啉(235mg)混合，在90℃油浴下搅拌过夜。经TLC检测，2反应完全。将反应液溶于二氯甲烷(0.5mL)，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有棕黄色固体析出，抽滤得黄白色粉末状固体JD386(76mg，收率69％)。
将上述反应方法中的碱吗啡啉替换成碱N,N-二甲基乙二胺或者N-甲基哌嗪，根据上述反应方法分别得到JW-399，JW-415。如表2所示的质谱检测结果显示各化合物制备成功。
表2 质谱检测结果
实施例3：
化合物3(100mg)与吗啡啉(235mg)混合，在90℃油浴下搅拌过夜。经TLC检测，3反应完全。将反应液溶于二氯甲烷(0.5mL)，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有棕黄色固体析出，抽滤得黄白色粉末状固体JD-388(70mg，收率64％)。
将上述反应方法中的碱吗啡啉替换成N-甲基哌嗪，根据上述反应方法分别得到JW-401。如表3所示的质谱检测结果显示各化合物制备成功。
表3 质谱检测结果
实施例4：
化合物5(100mg)与N-甲基哌嗪(235mg)混合，在90℃油浴下搅拌过夜。经TLC检测，化合物5反应完全。将反应液溶于二氯甲烷(0.5mL)，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有棕黄色固体析出，抽滤得黄白色粉末状固体TX-427(70mg，收率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,2H),3.81(t,J＝11.3Hz,2H),3.49(t,J＝17.5Hz,2H),2.55(m,4H),2.36(s,3H),1.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.50–1.19(m,14H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H).MS(ESI):428.0[M+H]+。。
实施例5:抗抗血吸虫活性测试试验
(1)目的：
观察各种化合物对体外培养的日本血吸虫的杀伤作用。
(2)实验样品：
临时配成实验所需样品药物浓度，每个样品药物做4个稀释浓度的试验，并设吡喹酮作为试验的阳性对照药，检测每种化合物对体外培养的血吸虫的杀伤作用。
(3)实验方法：
取日本血吸虫成虫置于RPM I 1640培养基中，培养30～60min后，加入不同浓度的化合物(10，25，50，100μM)，同时设定1640，1％DMSO阴性对照及PZQ阳性对照，分别于24、48、72h观察虫体活力及死亡情况。结果如表2所示。
表2 本发明癸氧喹酯类似物的抗日本血吸虫活性
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (5)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为以下任意一种：
2.一种权利要求1中所述化合物JD487、JD476、JD472-2、JD470-3、JD458或JD471的制备方法，其特征在于，所述方法通过下列反应方案得到：
其中，R为N,N-二乙基乙二胺基、二乙醇胺基、3-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基或者N-甲基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，胺为以下任意一种：N,N-二乙基乙二胺、二乙醇胺、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吗啉或者N-甲基哌嗪。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法具体是：将癸氧喹酯与胺类物质按照摩尔比1:5-1:15混合，在80-100℃油浴下搅拌过夜，反应完全后将反应液溶于二氯甲烷，再将溶液缓慢滴加于石油醚中，有固体析出，抽滤，即得目标化合物。
5.权利要求1所述的化合物在制备抗血吸虫药物方面的应用。
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