CN103040796B

CN103040796B - 降木脂素类化合物在制备抗抑郁药物中的应用

Info

Publication number: CN103040796B
Application number: CN201310016231.7A
Authority: CN
Inventors: 李宁; 李俊; 陈飞虎; 葛金芳; 高文超
Original assignee: Anhui Medical University
Current assignee: Anhui Medical University
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2033-01-16
Also published as: CN103040796A

Abstract

本发明涉及大叶仙茅组植物中提取出的降木脂素类化合物的医药新用途。本发明提供了具有式（Ⅰ）结构的降木脂素类化合物及其异构体、对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用。本发明从大叶仙茅组植物中提取分离得到足够量的降木脂素类化合物，通过药理实验，证实了各型降木脂素均具有抗抑郁方面的作用，可以用于治疗抑郁症。为开发安全有效、副作用少的纯天然抗抑郁药物提供新方法。

Description

降木脂素类化合物在制备抗抑郁药物中的应用

技术领域

本发明涉及中药化学技术领域，具体涉及从大叶仙茅组植物中提取出的降木脂素类化合物的医药新用途。

背景技术

抑郁症是一种常见的情感性精神疾病，以显著而持久的情绪低落和认知功能障碍为主要临床特征，并伴有食欲减退、快感缺失、言语减少、动作迟缓、认知障碍等躯体性症状综合征，严重者可出现自杀行为。抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能障碍和认知损害，是危害人类精神健康的主要疾病之一。我国随着现代生活节奏的加快和社会竞争的加剧，精神疾病的患病率呈逐年上升趋势。我国抑郁症发病率为3-5%，现有超过2600万人患有抑郁症，每年造成的直接和间接经济损失达80亿美元，17岁以下的3.4亿名儿童、青少年中，约有3000万人受到情绪和心理问题的困扰。世界卫生组织、世界银行和哈弗大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大疾病。据世界卫生组织统计，全世界抑郁症的发生率为3.1%，在发达国家接近6%，全球有抑郁病患者3.4亿左右，已成为世界第四大疾患，预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病。抑郁症严重困扰着人们正常的工作、学习和生活，给患者家庭和社会带来沉重的负担，其高自杀率倾向还直接影响社会安定。

抑郁症的发病主要与生物化学因素、遗传因素、社会与环境等因素有关，其发病机制尚不十分清楚，脑内中枢区去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质释放减少和相应受体功能低下，大脑海马区域神经元发生减少或萎缩，神经胶质密度减低和前额叶皮质神经元体积减少，以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）失调、脑源性神经营养因子（BDNF）表达下降，都可能导致抑郁症的发生。目前临床使用的抗抑郁药物主要包括三环四环等杂环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、NE重摄取抑制剂（SNRIs）、选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）、非选择性重摄取抑制剂（NSRIs）、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（DNRIs）、5-HT受体调节剂（SRMs）以及其它抗抑郁药如噻奈普汀等类型。这些抗抑郁药主要是基于单胺假说的化学合成药，长期服用会出现严重的毒副作用，也存在抗抑郁谱窄、起效慢、症状缓解不彻底、易复发等缺点。如丙咪嗪、阿米替林等TACs会引起患者视网膜模糊、扩瞳、排尿困难、肝功能异常、粒细胞缺乏症等，并伴有中枢神经系统毒性和心血管系统毒性；异丙肼、环丙胺等选择性MAOIs会引起恶心、失眠、体位性低血压、水肿等不良反应；SNRIs的代表药物文拉法辛有致躁狂可能，常伴有恶心、口干、乏力、焦虑、震颤及阳痿等。而中药是人们在长期医疗实践中认识自然并利用自然的产物，作用温和、副作用少，因此,国内外在抗抑郁药物的研制与开发方面逐渐重视传统药物和天然药物。例如风靡欧美的植物类抗抑郁药路优泰(Neurostan)是天然药物圣约翰草(St. John's Wort)的提取物，为一种天然药物，即使大量使用也较安全，不良反应少，将全球抗抑郁药物研发的目光引向了传统医学和中草药。

仙茅属植物是传统的补肾药用植物，全球约有20种，中国产7种，广泛分布于我国西南和华南地区，包括仙茅组的仙茅和光叶仙茅及大叶仙茅组的大叶仙茅、绒叶仙茅、中华仙茅、短葶仙茅和疏花仙茅。根据国内外文献报道，发现仙茅属植物中主要含有两类特征成分：以仙茅苷和苔黑酚葡萄糖苷为代表的酚性化合物是仙茅组植物特征成分，而以Ph-C₅-Ph 基本骨架的降木脂素及其衍生物是大叶仙茅组植物特征成分。

传统中医认为“肾生髓，脑为髓海”，“肾”与“脑”功能联系密切，许多传统补肾类中药或复方在改善和治疗抗抑郁症方面均显示出较好的潜力和独特的优势。仙茅属植物多具补肾药用功能，如仙茅具有“壮肾阳、强筋骨、祛寒湿”之功效，大叶仙茅亦具有补肾壮阳之功效，主治肾虚咳喘，阳痿遗精，腰膝酸软，宫冷不孕等症，在广西、云南、四川等地方中药志和民间本草专著中均有明确记载，本属绒叶仙茅、中华仙茅等植物在民间也常作为滋补强壮药用植物而使用。按照传统中医思想，该属植物极有可能具有治疗“郁症”作用，最近，陈纪军等从中药仙茅组植物中发现强抗抑郁活性成分仙茅苷和苔黑酚葡萄糖苷，这一研究结果证实了具有传统补肾阳作用的仙茅组植物的主要特征成分具有抗抑郁活性；而大叶仙茅组植物以降木脂素为主要特征成分，大叶仙茅组植物是民间重要的补肾药用植物，其主要成分降木脂素极有可能具有抗抑郁作用，因此从中寻找具有强生理活性、低毒副作用的抗抑郁活性物质是可能的。

迄今，现有技术中，没有关于降木脂素类化合物在抗抑郁方面的药理学报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提出降木脂素类化合物在抗抑郁方面的应用。

发明人从大叶仙茅组植物中提取分离得到足够量的降木脂素类化合物，进行结构鉴定后，通过药理实验，证实了各型降木脂素均具有抗抑郁方面的作用，可以用于治疗抑郁症，从而完成本发明。

本发明所述的降木脂素类成份具有Ph-C₅-Ph 基本骨架，具有式（I）的结构。

当R₁’、R₂’ 、R₃’ 和R₄’ 为氢，R5’为羟基时，C₅链选自A、B、C、D四种结构中的任一种；*、﹋为连接部位，分别连在式（I）的两个苯环上；

A为以下直链型结构：

或或或或或，

其中R₁选自OH、OMe或OC₂H₅，R₂选自OH或OGlc，其中OGlc结构如右；形成如下代表性化合物1-18：

B为以下环形结构：

或或或或或或或，或使式（I）形成如右结构的环形结构，其中R₃选自OH或OGlc；形成如下代表性化合物19-29：

C为以下葡萄糖的1位和2位与两个苯环之间碳原子上的含氧基团形成二氧五环至八环的葡基聚合结构：

或或或或或或或，或使式（I）形成如右结构或的或结构；形成如下代表性化合物31、33-41：

D为以下三个芳香环共同连在一个甲基C原子上的三芳基甲烷型结构：

或或或；形成化合物42-45：

当R₁’ 、R₃’ 、R₄’ 、R5’为氢，R₂’ 为乙氧基时，C₅结构如下：

，形成化合物，命名为化合物30；

当R₁’为羟基，R₂’ 为氯， R₃’、 R₄’ 、R5’为氢时，C₅结构如下式：

形成化合物，命名为化合物32。

本发明选取具有以下四种结构的木脂素进行抗抑郁活性研究，分别代表以上四种类型降木脂素：

，依次分别为化合物18、27、31、43。

本发明进行的药理学研究包括体外细胞学实验和动物实验。在体外细胞学实验中，优选出的四个单体降木脂素化合物（化合物18、27、31、43）在0.1 μM浓度，即可有效抑制皮质酮诱导的PC12神经细胞损伤，单体成分在1.0 μM浓度时，细胞存活率明显升高，体外保护效果优于同浓度阳性对照药盐酸氟西汀。通过旷场实验、糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验验证了降木脂素类化合物具有抗抑郁的活性，效果优于对照组。

本发明有益效果

本发明公开了一种大叶仙茅组植物中提取出的降木脂素类化合物的医药新用途，具体为抗抑郁的作用，为开发安全有效、副作用少的纯天然抗抑郁药物提供新方法。

附图说明

图1是单体化合物18、27、31、43对PC12神经细胞皮质酮（Cort）诱导损伤的保护作用，其中Cort浓度为0.1 mM；氟西汀（Flu）和药物组浓度1.0 mM；##P< 0.01，与对照组比较；**P<0.01，与cort组比较。

图2是化合物18（YP）在旷场实验中对CUMS大鼠行为学的影响（, n=9）A为穿格次数，B为理毛次数、直立次数和大便次数（*P<0.05，**P<0.001，与对照组(Control)比较#P<0.05，##P<0.001，与应激组(Stress)比较）。

图3是化合物18（YP）对CUMS大鼠糖水偏爱指数影响(, n=9)（*P< 0.05, **P < 0.001；与对照组(Control)比较；#P < 0.05，##P < 0.001；与应激组(Stress)比较）。

图4化合物18（YP）在强迫游泳试验中对CUMS大鼠行为的影响(, n=9)

（*P < 0.05，**P < 0.001，与对照组(Control)比较；^#P <0.05，^##P < 0.001，与应激组(Stress)比较）。

图5化合物18（YP）在悬尾试验中对CUMS大鼠不动时间的影响(, n=9)

*P < 0.05，**P < 0.001，与对照组(Control)比较；^#P <0.05， ^##P < 0.001，与应激组(Stress)比较）。

图6是化合物27在强迫游泳试验中对小鼠不动时间的影响(, n=9)（Control对照组，Fluoxetine氟西汀组，*P < 0.05，**P < 0.001；与对照组(Control)比较）。

图7 是化合物27在悬尾试验中对小鼠不动时间的影响(, n=9)（Control对照组，Fluoxetine氟西汀组，**P < 0.001；与对照组(Control)比较）。

具体实施方式

实施例1

化合物18、27、31、43的制备：

1 化合物18的制备流程

参照文献（Ning Li*，et al. Norlignans from Rhizomes ofCurculigo sinensis. Helvetica Chimica Acta. 2010, 93(4): 724-728）制备及鉴定化合物18，制备流程摘录如下：中华仙茅鲜根30公斤被切碎并用95%乙醇回流提取3小时，减压浓缩得提取物2.0公斤。提取物溶于水并过D101大孔树脂，分别用水、20%乙醇、40%乙醇、60%乙醇、80%乙醇、95%乙醇洗脱，将提取物分成6个部位（Fr.1 至 Fr.6）。第三部分（Fr.3）通过硅胶柱层析，用CHCl₃: MeOH (14:1 to 7:3)洗脱，又分成6个部分（Fr.3-1 至 Fr.3-6），第六部分（Fr.3-6）通过Sephadex LH-20乙醇洗脱，接着通过MCI材料H₂O/MeOH （1:0-0:1）梯度洗脱，得到纯化的化合物18。

2 化合物27和43的制备流程

参照文献（Chang, W. L., et al. Three novel constituents from Curculigo capitulata and revision of C-2 stereochemistry in nyasicoside. J. Nat. Prod.1999, 62,734-739）制备及鉴定化合物27；参照文献（Kai-Jin Wang, et al. New Norlignan derivatives from Curculigo capitulata. Fitoterapia 2010, 81:869-872）制备及鉴定化合物43；制备流程摘录如下：大叶仙茅的干燥根茎1.25公斤被切碎并用85%乙醇回流提取3小时，减压浓缩得提取物55克。提取物溶于水并过D101大孔树脂，分别用水、30%甲醇、90%甲醇洗脱。30%甲醇洗脱部位5.3克通过Sephadex LH-20 H₂O/MeOH （1:0-0:1）梯度洗脱，产生2个部分（A₁和A₂）。A₁部分进一步通过Sephadex LH-20柱层析，乙醇：丙酮（1:1）洗脱，产生纯化合物43；60%甲醇洗脱部位5.8克通过Sephadex LH-20 H₂O/MeOH （1:0-0:1）梯度洗脱，产生3个部分（B₁和B₃）。B₂部分进一步通过Sephadex LH-20柱层析，甲醇洗脱，产生纯化合物27。

3 化合物31的制备流程

参照文献（Ning Li*, et al. Norlignan derivatives fromCurculigo breviscapa. Fitoterapia 2010, 81:528-531）制备及鉴定化合物31，制备过程摘录如下：短亭仙茅的干燥根茎1.3公斤被切碎并用85%乙醇回流提取3小时，减压浓缩得提取物52克。提取物溶于水并过D101大孔树脂，分别用水、20%甲醇、40%甲醇、60%甲醇、80%甲醇、95%甲醇洗脱。80%甲醇洗脱部位4.0克通过Sephadex LH-20H₂O/MeOH （1:0-0:1）梯度洗脱，产生3个部分（D₁至D₃）。D₂部分进一步通过Sephadex LH-20柱层析，乙醇：丙酮（1:1）洗脱，产生纯化合物31。

实施例2

体外细胞实验

PC12细胞用含5%胎牛血清及5%马血清的 DMEM 培养液(含青霉素钠青霉素100 IU/mL和链霉素100μg/mL，pH7.4)培养。将细胞稀释为每毫升悬液含 2×10⁵个细胞 ,接种于96 孔培养板，每孔 100μL ,放入 CO2 孵箱，37 ℃，5 %CO₂ 条件下培养 1d，待细胞长满孔底后即可用于实验。轻轻吸去细胞液，加入含有相应浓度药物(10^-9、10^-8、10^-7、10^-6、10^-5、10^-4mol/L)，及 2×10 ^- 4mol/ L皮质酮的无血清 DMEM，37 ℃、5 % CO₂ 培养 48 h (正常对照组不加药物及皮质酮，模型对照组只加皮质酮)，中止培养前4h每孔加入MTT(浓度为5 mg/mL)20 μL，继续培养4 h后，离心弃上清，每孔加入180 μL的DMSO，震荡摇匀，使甲瓒颗粒充分溶解。酶联免疫检测仪检测波长570nm和490nm吸光度值。

结果显示单体化合物18、27、31、43对PC12神经细胞皮质酮（CORT）诱导损伤具有保护作用，在0.1 μM浓度，即可有效抑制皮质酮（CORT, 100 μM）诱导的PC12神经细胞损伤，单体成分在1.0 μM浓度时，细胞存活率明显升高，体外保护效果优于同浓度阳性对照药盐酸氟西汀（结果见附图1）。

实施例3

化合物18（直链型降木脂素的代表化合物）的抗抑郁活性的动物模型试验

运用大鼠慢性不可预测应激抑郁模型（CUMS）验证化合物18的抗抑郁作用。

1、实验动物分组及造模

雄性 SD 大鼠随机分为正常组、慢性应激（CUMS）模型组、不同剂量用药组及阳性药物组。

CUMS造模方法：根据 CUMS 开始之前进行的一次旷场实验，大鼠按体重和水平数相匹配。对照组每笼3-4只，应激组孤养。应激共实施21天，每天一次，除了需要过夜的应激外均在上午 9: 00 -12: 30之间完成。应激包括：1） 24 小时断食断水；2） 24 小时倾斜鼠笼（45°）；3）30min 摇晃（150rpm）；4）30min 温水游泳（30℃）；5）5min 冰水游泳（8 ）；6）潮湿鼠笼过夜（每笼加200ml 水）；7）拥挤鼠笼过夜。应激随机使用，并保证每种应激使用的次数一样。

2、行为学检测

（1）旷场实验

目的：用于检测啮齿类动物的自主活动和情绪状态。

场地：100×100cm，高30cm。

实验方法及观察指标：适应后将大鼠自一角面壁放入，观察5分钟内大鼠穿格次数（自主活动）、直立次数（探索行为）、理毛次数及大便次数（情绪状态）。

旷场由一个黑色 100×100 厘米的正方形面积围以 30 厘米高的围墙，正方形的底用白线分成等大的 16 个方格，场地用低照度的45W 灯泡照明。每个大鼠都被放在旷场中央并观察 5min，观察项目包括延迟时间（离开中间 4 个格子所用的时间），在中央 4格的活动时间，水平移动格数，直立数和理毛数。

结论：慢性应激可以导致大鼠自主活动减少、直立次数减少及大便次数增多，氟西汀及给药组使大鼠自主活动增多、直立次数增多及大便次数减少，差异有显著性。而理毛次数虽有减少，但与对照组比较差异无统计学意义（见附图2）。

（2）糖水偏好实验

用于检测啮齿类动物抑郁状态（快感缺失）的实验。实验方法：大鼠禁食禁水24h后单笼饲养，给等量普通饮用水和2%蔗糖溶液各1瓶。观察指标：观察6小时内大鼠消耗的糖水量和普通水量，计算糖水偏爱指数（糖水消耗量/液体总消耗量）。测试前均禁水24小时，所有动物均单笼饲养。动物自由给予两瓶液体，一瓶为水，另一瓶为2%蔗糖水。2小时后测量水和蔗糖水的消耗量。糖水消耗量比总液体摄入量是代表享乐行为的指标。糖水消耗量反映动物对奖赏的反应程度。

结论：慢性应激可导致大鼠糖水偏爱指数显著降低，氟西汀及给药组可显著增加其糖水偏爱指数（见附图3）。

（3）强迫游泳实验

用于检测啮齿类动物抑郁状态（行为绝望）。实验方法及观察指标：将大鼠放入水中，观察5分钟内大鼠不动时间、游泳时间及挣扎时间。向高 60 厘米，直径 25 厘米的圆柱型容器中注入水，温度控制在 24 至 25℃，水深为 30 厘米，使得大鼠在其中不能靠四肢或尾巴支撑桶底而把头露出水面呼吸。强迫游泳实验包括两部分：第一天进行 15 分钟的预游泳，24 小时之后进行5 分钟的正式实验。每次动物游泳完毕之后，要用毛巾擦干放在一个比较温暖的地方，十五分钟后移回原来的饲养笼中，用摄像头进行视频记录游泳过程以便之后的数据分析。分析标准：“不动”是指大鼠基本不做主动的活动，仅仅在必要的时候用后肢碰触底面避免窒息；“挣扎”是指大鼠积极主动的活动，前爪在水面上下不断运动，努力向桶壁上攀爬的动作；“游泳”是指大鼠在桶内主动的环绕游泳。

结论：慢性应激可导致大鼠不动时间显著延长，游泳时间显著减少，氟西汀及给药可显著缩短其不动时间并增加其游泳时间（见附图4）。

（4）悬尾实验

用于检测啮齿类动物抑郁状态（行为绝望）。采用大鼠悬尾仪，实验方法及观察指标：末次给药60 min后，用悬尾箱顶板中心绳连着的小夹子夹住大鼠尾尖，使大鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm。大鼠悬挂2 min后，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的大鼠不动(大鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。结论：慢性应激可导致大鼠不动时间显著延长，氟西汀及给药可显著缩短其不动时间（见附图5）。

实施例4

化合物27（环型降木脂素的代表化合物）的抗抑郁活性的动物模型试验

1、强迫游泳实验

动物及实验分组：健康雄性ICR小鼠，体重25±2 g。实验分空白对照组、样品组(浓度：1.25，2.5，5.0，10.0)和阳性对照盐酸氟西汀组(2.0mg/kg)，动物提前购入，随机分组，每组12只小鼠，常规适应饲养1周后进行实验。按设定剂量，准确称取供试样品、盐酸氟西汀，溶于10 mL 生理盐水中，按0.1mL/10g体积灌胃给药（ig），空白对照组等体积ig给与生理盐水，连续给药7天（图中为5-7天）。末次给药60 min后，将小鼠放入高20cm，直径14cm的圆柱型玻璃缸中，每缸1只，水深10 cm，水温22±1°C。小鼠游泳2 min后，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动)时间。

结论：游泳时间显著减少，氟西汀及给降木脂素21可显著缩短其不动时间并增加其游泳时间（见附图6）。

2、悬尾实验

动物及实验分组、给药方式同强迫游泳实验。末次给药60 min后，用悬尾箱顶板中心绳连着的小夹子夹住小鼠尾尖，使小鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2 min后，立即开始观察，持续观察4min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。结果，氟西汀及给药组可显著缩短其悬尾不动时间（附图7）。

实施例5

化合物31（葡萄糖参与成环型降木脂素的代表化合物）的抗抑郁活性的动物模型试验

1、强迫游泳实验

动物及实验分组、给药方式见实施例4。

末次给药60 min后，将小鼠放入高20cm，直径14cm的圆柱型玻璃缸中，每缸1只，水深10 cm，水温22±1°C。小鼠游泳2 min后，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动)时间。

结论：游泳时间显著减少，氟西汀及给药可显著缩短其不动时间并增加其游泳时间（见表1）。

2、悬尾实验

动物及实验分组、给药方式同强迫游泳实验。

末次给药60 min后，用悬尾箱顶板中心绳连着的小夹子夹住小鼠尾尖，使小鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2 min后，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。

结果：氟西汀和化合物31在1.25，2.5，5，10 mg/kg均可显著缩短小鼠游泳不动时间和悬尾不动时间（见表1）。

表1化合物31对小鼠强迫游泳和悬尾不动时间的影响（χ±s, n=12）

实施例6

化合物43（三芳基甲烷型的代表化合物）的抗抑郁活性的动物模型试验

1、强迫游泳实验

动物及实验分组、给药方式同实施例4。

实验方法：末次给药60 min后，将小鼠放入高20cm，直径14cm的圆柱型玻璃缸中，每缸1只，水深10 cm，水温22±1°C。小鼠游泳2 min后，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动)时间。

2、悬尾实验

动物及实验分组、给药方式同实施例4。

实验方法：末次给药60 min后，用悬尾箱顶板中心绳连着的小夹子夹住小鼠尾尖，使小鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2min后，，立即开始观察，持续观察4 min，累计后4 min内的小鼠不动(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)时间。

结果：氟西汀和化合物43在1.25，2.5，5，10 mg/kg均可显著缩短小鼠游泳不动时间和悬尾不动时间（见表2）。

表2化合物43对小鼠强迫游泳和悬尾不动时间的影响（χ±s, n=12）

综上所述，该类化合物包括其异构体、对映体、消旋体、非对映体混合物、外消旋混合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐能制备成用于抗抑郁治疗的各种剂型的药物，给药途径包括药学上可接受的各种途径，如口服、注射、透皮给药、粘膜给药等；剂型可做成片剂、胶囊、注射液、口服液等临床上可接受的其他剂型。

Claims

1.具有式(I)结构的降木脂素类成分在制备抗抑郁药物中的应用，

其中R₁’、R₂’、R₃’和R₄’为氢，R5’为羟基，C₅链选自A、B、C、D四种结构中的任一种；*、﹋为连接部位，分别连在式(I)的两个苯环上；

A为以下直链型结构：

使式(I)成

B为以下环形结构，

使式(I)成

C为以下葡基聚合结构：

使式(I)成

D为以下三芳基甲烷型结构：

使式(I)成

2.如权利要求1所述的应用，为式(I)的异构体、对映体、消旋体、非对映体混合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐。

3.如权利要求1所述的应用，将式(I)制备成口服给药、注射给药、透皮给药、粘膜给药途径的片剂、胶囊、口服液、注射液、透皮贴剂、栓剂剂型。