CN112645888A - 一种吡喹酮中间体的一锅合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡喹酮中间体的一锅合成法，包括以下操作：往反应容器中加入N‑苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N‑环己甲酰基甘氨酸(A2)，反应得到通式A3所示的化合物，在所述反应容器上增加冷凝接收装置，把反应容器和冷凝接收装置中的空气置换为氮气，在微波反应器中进行微波反应，微波反应结束后，加入有机溶剂析晶得到白色固体状的4‑(环己基羰基)‑3,4‑二氢‑1‑(2‑苯乙基)‑2(1h)‑吡嗪酮(A4)。采用上述方法，能制备高纯度的吡喹酮中间体，且能满足吡喹酮中间体的工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备，具体的是一种吡喹酮中间体4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的一锅合成法。
背景技术
4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮，分子式是C19H24N2O2，分子量为312，CAS登记号为94494-35-6，白色固体状，用作医药中间体，用于合成驱虫药吡喹酮。
4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的结构式如下：
目前关于4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的合成路线主要有如下2条：
合成路线1：
该路线是目前国内外工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得，但有用剧毒品氯甲酸甲酯，“三废”量比较大、收率低、不利于工业化生产。
合成路线2：
该路线是也是国内外工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得，但用到二氯亚砜、浓硫酸，“三废”量比较大、步骤长、收率低、不利于工业化生产。
因此，研究一种能制备高纯度的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的方法，且该方法又能适合工业化生产是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡喹酮中间体的一锅合成法，能制备高纯度的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮，且能满足工业化生产要求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡喹酮中间体的一锅合成法，包括以下操作：往反应容器中加入N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)，反应得到通式A3所示的化合物，在所述反应容器上增加冷凝接收装置，把反应容器和冷凝接收装置中的空气置换为氮气，在微波反应器中进行微波反应，微波反应结束后，加入有机溶剂析晶得到白色固体状的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)；
上述反应的合成路线如下：
优选的，所述的N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)中的R选自甲基或者乙基。
优选的，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的摩尔比为，N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)：N-环己甲酰基甘氨酸(A2)＝1～1.05：1。
优选的，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的反应温度为80-120℃。
优选的，所述微波反应器的功率为500-1000W，频率为2450MHz。
优选的，所述的有机溶剂为低碳醇。
进一步优选的，所述的低碳醇选自甲醇或者乙醇。
优选的，将析晶后进行抽滤得到的母液直接减压蒸馏，减压蒸馏后未反应完的原料用于下一次反应，从而可以对原料进行循环利用，节约资源，降低成本。
优选的，所述反应容器、冷凝接收装置及连接所述反应容器和冷凝接收装置的部件的材质选自玻璃材质或者四氟材质等。其中，冷凝接收装置可以包括玻璃冷凝器和接收瓶。
优选的，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的反应时间为20-40分钟，所述微波反应时间为180秒-300秒。
本发明的有益效果是：
本发明采用微波反应和一锅合成法连续反应制备4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮，中间无需纯化操作，只要简单操作即可得目标化合物，降低了投料比，节约了原料，节约了成本，简化了操作。并且操作调节温和、低毒、危险性小，原料价廉易得且可循环利用，减少了“三废”的产生和处理，最终产品可得到高纯度4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮，且总收率(摩尔收率)能达到80％以上，对规模化制备和绿色生产具有重大意义，符合工业化大生产的要求，有显著的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施1：
制备4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的方法，包括以下步骤：
1)A3的制备：将反应物N-苯乙基氨基乙醛缩二甲醇(A1)(A1通式中的R选甲基，104.5g，0.5mol)加入玻璃反应瓶(反应容器)中，启动搅拌，再缓慢投入N-环己甲酰基甘氨酸(A2)(92.5g，0.5mol)，控制温度80-90℃，搅拌20分钟，待下一步备用。
2)4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)的制备：将上述玻璃反应瓶移入微波反应器(微波反应器可以采用家用微波炉改装)中，在玻璃反应瓶上安装好玻璃冷凝器和接收瓶(冷凝器和接收瓶可以预先设置在家用微波炉中以对家用微波炉进行改装,频率为2450MHz)，用氮气置换整个装置(玻璃反应瓶、冷凝器和接收瓶)内的空气，把微波反应器的输出功率设为500W，加热时间设置为300S。微波反应结束后，待温度冷却至60℃以下，将微波反应器移出微波反应器中，加入甲醇125g，启动搅拌，冰浴降温至0-5℃，保温1小时，抽滤，50℃烘干，得到白色固体状的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)(132.2g，0.847mol)，摩尔收率：84.7％，纯度：98.5％以上，母液蒸干甲醇后得26.9g，可用到下一次微波反应中。
实施2：
制备4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的方法，包括以下步骤：
1)A3的制备：将反应物N-苯乙基氨基乙醛缩二乙醇(A1)(A1通式中的R选乙基，118.5g，0.5mol)加入玻璃反应瓶中，启动搅拌，再缓慢投入N-环己甲酰基甘氨酸(A2)(92.5g，0.5mol)，控制温度90-100℃，搅拌30分钟，待下一步备用。
2)4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)的制备：将上述玻璃反应瓶移入微波反应器(微波反应器可以采用家用微波炉改装，频率为2450MHz)中，在玻璃反应瓶上安装好玻璃冷凝器和接收瓶(冷凝器和接收瓶可以预先设置在家用微波炉中以对家用微波炉进行改装)，用氮气置换整个装置(玻璃反应瓶、冷凝器和接收瓶)内的空气，把微波反应器的输出功率设为700W，加热时间设置为240S，微波反应结束后，待温度冷却至60℃以下，将微波反应器移出微波反应器中，加入乙醇125g，启动搅拌，冰浴降温至0-5℃，保温1小时，抽滤，50℃烘干，得到白色固体状的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)(135.7g，0.87mol)，摩尔收率：87％，纯度:99％以上，母液蒸干乙醇后得24.2g，可用到下一次微波反应中。
实施3：
制备4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮的方法，包括以下步骤：
1)A3的制备：将反应物N-苯乙基氨基乙醛缩二乙醇(A1)(A1通式中的R选乙基，124.4g，0.525mol)加入玻璃反应瓶中，启动搅拌再缓慢投入N-环己甲酰基甘氨酸(A2)(92.5g，0.5mol)，控制温度100-120℃，搅拌40分钟，待下一步备用。
2)4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)的制备：将上述玻璃反应瓶移入微波反应器(微波反应器可以采用家用微波炉改装，频率为2450MHz)中，在玻璃反应瓶上安装好玻璃冷凝器和接收瓶(冷凝器和接收瓶可以预先设置在家用微波炉中以对家用微波炉进行改装)，用氮气置换整个装置(玻璃反应瓶、冷凝器和接收瓶)内的空气，把微波反应器的输出功率设为1000W，加热时间设置为180S，微波反应结束后，待温度冷却至60℃以下，将微波反应器移出微波反应器中，加入乙醇125g，启动搅拌，冰浴降温至0-5℃，保温1小时，抽滤，50℃烘干，得到白色固体状的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)(138g，0.885mol)，摩尔收率：88.5％，纯度:98.6％以上，母液蒸干乙醇后得27g，可用到下一次微波反应中。
最后有必要指出的是：以上实施案例只是对本发明的技术方案进一步说明，不能理解为对保护发明范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质调整和改进均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，包括以下操作：往反应容器中加入N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)，反应得到通式A3所示的化合物，在所述反应容器上增加冷凝接收装置，把反应容器和冷凝接收装置中的空气置换为氮气，在微波反应器中进行微波反应，微波反应结束后，加入有机溶剂析晶得到白色固体状的4-(环己基羰基)-3,4-二氢-1-(2-苯乙基)-2(1h)-吡嗪酮(A4)；
上述反应的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)中的R选自甲基或者乙基。
3.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的摩尔比为，N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)：N-环己甲酰基甘氨酸(A2)＝1～1.05：1。
4.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的反应温度为80-120℃。
5.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述微波反应器的功率为500-1000W。
6.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的有机溶剂为低碳醇。
7.根据权利要求6所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的低碳醇选自甲醇或者乙醇。
8.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，将析晶后进行抽滤得到的母液直接减压蒸馏，减压蒸馏后未反应完的原料用于下一次反应。
9.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述反应容器、冷凝接收装置及连接所述反应容器和冷凝接收装置的部件的材质选自玻璃材质或者四氟材质。
10.根据权利要求1所述的吡喹酮中间体的一锅合成法，其特征在于，所述N-苯乙基氨基乙醛缩二烷基醇(A1)和N-环己甲酰基甘氨酸(A2)的反应时间为20-40分钟，所述微波反应时间为180秒-300秒。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210413 |
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