CS203907B2 - Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů - Google Patents

Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů Download PDF

Info

Publication number
CS203907B2
CS203907B2 CS784993A CS499378A CS203907B2 CS 203907 B2 CS203907 B2 CS 203907B2 CS 784993 A CS784993 A CS 784993A CS 499378 A CS499378 A CS 499378A CS 203907 B2 CS203907 B2 CS 203907B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
trans
carboxy
compound
group
Prior art date
Application number
CS784993A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfederico Doria
Ciriaco Romeo
Francesco Lauria
Maria-Luisa Corno
Piernicola Giraldi
Marcello Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT24356/76A external-priority patent/IT1074413B/it
Priority claimed from IT1919377A external-priority patent/IT1115253B/it
Priority claimed from CS773961A external-priority patent/CS203905B2/cs
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS203907B2 publication Critical patent/CS203907B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů obecného vzorce I roJ-fc,
R2 značí atom vodíku nebo methyl,
R3 značí a) furyl, thienyl nebo pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a pyridylová jsou popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo b) skupinou obecného vzorce
Ό'
β (I)
ve kterém n představuje nulu nebo 1,
R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substituovaný alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce
Rs
-N
R4 ve kterém se každý jednotlivý substituent Re a R7 nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘) atom halogenu, c‘) skupinu obecného vzorce —(O)„i—Re, ve kterém ni představuje nulu nebo 1 a Re značí alkenyl se 3 ;až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zmíněné skupiny alkenylová a alkylová jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou a
W značí skupinu ve kterém každý jednotlivý substituent R4 a \
Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující C = O atom vodíku a alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, /
Ri značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku, \
nebo C = S.
/
Vynález se týká rovněž farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, a rovněž všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být vinylový zbytek buď v konfignraci cis, nebo v konfiguraci trans, to znamená, že substltuent R2 na a-u.hlíkovém atomu a atom vodíku na ^-uhlíkovém atomu mohou být bud na stejné straně, nebo na opačných stranách vzhledem k vinylové dvojné vazbě. Vynález se rovněž týká směsi zmíněných cisa trans-isomerů. Ve sloučeninách obecného vzorce I je vinylový zbytek s výhodou v trans-konfiguraci.
K identifikaci polohy substituentů ve zbytcích Rs se používá běžného číslování, jak vyplývá z následujících příkladů:
a) je-li R3 feny 1:
cj je-li R3 furyl nebo thienyl:
kde X značí ,atom kyslíku nebo síry.
Alkylové, alkenylové, alkoxylové a alkanoyloxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo rovněž probíhající uhlíkatý řetězec.
Představuje-li substituent R nesubstituovaný alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, je R výhodně alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl, terciární butyl nebo hexyl.
Představuje-li substituent R alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaný alkanoyloxyskuplnou se 2 až 5 atomy uhlíku, je R výhodně pivaloyloxymethyl.
Předistavují-li substituenty R4 nebo/a Rs alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, je zmíněnou alkylovou skupinou výhodně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl nebo terciární butyl.
Substituent Ri značí výhodně alkyl se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethyl a propyl, nebo alkenyl se 3 atomy uhlíku, zvláště allyl.
Představuje-li substiuent R3 furyl, thienyl nebo pyridyl, značí R3 výhodně 2-furyl, 2-thienyl nebo 2-pyridyl.
' '''''‘''-''WWRirS·
Představuje-li substituent Re alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jest Rs s výhodou methyl nebo ethyl.
Substituenty R6 a R7 se nezávisle na sobě výhodně volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methoxyskupinu, methyl a ethyl.
Jako farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I lze použít solí s anorganickými bázemi, jako například s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hlinitým, nebo s organickými bázemi, jako například s lysinem, triethylaminem, triethanolaminem, dibenzylaminem, methylbenzylaminem, di(2-ethylhexy,l) aminem, piperidinem, N-ethylpiperidinem, N,N-diethylaminoethylaminem, N-ethylmorfolinem, (S-fenethylaminem, N-benzyl-^-fenethylaminem, N-benzyl-N,N-dimethylaminem a s dalšími vhodnými organickými bázemi, a rovněž solí s anorganickými kyselinami, např. s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulřonovou nebo ethansulfonovou.
Výhodné soli jsou sodné a draselné soli a hydrochloridy basických esterů, například diethylaminoethylesterů nebo dimethylaminoethylesterů.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri značí ethyl, propyl nebo allyl, R2 značí atom vodíku nebo methyl, R3 značí a) fenylovou skupinu, buď nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma methylovými, ethylovými nebo methoxylovými skupinami, nebo bj 2-furyl, 2-thienyl- nebo 2-pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a pyridylová mohou být bud nesubstituované, nebo substituované methylovou skupinou, a W značí skupinu
C = O, /
a ve kterém vinylový zbytek je v konfiguraci trans, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například následující specifické sloučeniny:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-etyrylchromon, 6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon, 6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromou,
6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (3‘-methylstyryljehromon,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromon,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl) chromon,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl)vinyl] chromon,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-furyI-5‘-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-met'hyl) vinyl ] chromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methy,l) vinyl ] chromon, 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl ) vinyl] chromon,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6!-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[/3-(2‘-furyl-5‘- methyl) vinyl ] chromon, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště sodné soli a hydrochloridy bazických esterů (například diethylaminoethyl- a dimethylaminoethylesterůj, a dále jejich Ci—C6-alkylestery, zvláště ethyl-, isopropyl-, terc.butyl a hexylestery.
Podstata výroby sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce III
ROOC
ve kterém n, R a Ri mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce IV
OHC—R3 (IV), ve kterém R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, W značí skupinu vzorce \
C = O, /
a vinylový zbytek má konfiguraci trans, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve které W značí skupinu vzorce \
C = O, /
se popřípadě převede na sloučeninu obecného· vzorce I, ve kterém W značí skupinu \
C = S, /
nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede o sobě známými způsoby na jinou .sloučeninu obecného vzorce I, nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě převede sůl na volnou sloučeninu, nebo/a se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV se výhodně provádí v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako například ethoxidu sodného, methoxidu sodného, hydroxidu sodného, hydridu .sodného nebo amidu sodného, v prostředí rozpouštědla zvoleného například ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, vodu a jejich směsi, výhodně při teplotě v rozmezí asi 0 až 120 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \ c=o, /
lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
C~S, /
například reakcí se sirníkem fosforečným v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, xylenu nebo pyridinu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 150 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést, jak bylo uvedeno výše, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Tak například sloučeninu obecného vzorce I, ve které —COOR značí esterifikovanou karboxylovou .skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí karboxylovou skupinu, alkalickou hydrolýzou, za použití například hydroxidu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižším alifatickém alkoholu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až .asi do 150 °C; tutéž reakci lze rovněž provést působením bromidu lithného v dimethylformamidu při teplotě nad 50 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí karboxylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, například alkoxykarbonylovou .skupinu, například reakcí alkalické soli kyseliny s vhodným alkylhalogenidem, v prostředí inertního rozpouštědla, jako acetonu, dioxanu, dimethylformamidu nebo hexamethylthiamidu kyseliny fosforečné, při teplotě v rozmezí od asi 0 do· asi 100 °C.
Rovněž převádění sloučeniny obecného vzorce I na sůl i uvolňování volné sloučeniny obecného vzorce I ze soli, a rozdělování směsí isomerů na jednotlivé isomery, se dá provádět běžnými způsoby.
Například směs optických antipodů lze rozdělit na jednotlivé antipody tím způsobem, že se směs převede na směs solí s opticky aktivní bází, která se rozdělí frakční krystalizaci. Směs geometrických cis- a trans-isomerů lze popřípadě rozdělit například frakční krystalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit známými způsoby, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
ROOC aC0'CH^R1 r
OH (VI) ve kterém R a Ri imají shora uvedený význam, s přebytečným acetanhydridem při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu ireakční směsi; tak se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je nula.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce III připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce X
ROOC' O
V X .OH
1 cw3 00
ve kterém R má shora uvedený význam,
uvede do reakce s vhodným alkyl- nebo
Tabulka kenylhalogenideim obecného vzorce Rt—Z, ve kterém Ri a Z mají shora uvedený význam, v prostředí rozpouštědla, jako acetonu, dioxanu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti bazického činidla, jako hydridu sodného, methoxidu sodného nebo uhličitanu sodného nebo draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 120 °C; uvedeným způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je jedna.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou obchodně dostupné produkty.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z příslušných fenoxyderivátů, které jsou známými sloučeninami, Friesovým přesmyke-m.
Velkou předností sloučenin obecného vzorce I je, že vykazují vysokou antialergickou účinnost i při orálním podání, jak vyplývá z následující tabulky, ve které jsou uvedeny mohutnosti účinku některých sloučenin podle vynálezu ve srovnání se standardem, 6-karboxy-2-trans-styrylchromonem (sloučenina K 10 210), který je nejúčinnější sloučeninou ze série vinylderivátů popsaných v belgickém patentu č. 823 875; antialergická účinnolst posléze jmenované sloučeniny byla při testování položena rovna jedné.
Sloučenina Relativní účinnost (K 10210 = 1) Meze spolehlivosti pro P — 0,95
6-karboxy-3-ethyl-2-transstyryl- chromon 19,85 (13,999 až 29,133)
6-karboxy-3-propyl-2-transtyryI- chromon 27,95 (19,316 až 42,308)
6-'karboxy-3-allyl-2-transstyryl- chromon 29,90 (20,038 až 47,828)
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon 78,48 (47,174 až 144,857)
6-kairboxy-3-ethoxy-2-trans-styryl- chromon 20,96 (13,851 až 32,890)
6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- [ β- (2‘-thie- 23,19 (14,554 až 38,654)
nyl) vinyl ] chromon
Antialergická účinnost byla stanovována na základě inhlbice pomocí (imunoglobulinu) vyvolané přecitlivosti (PCA) podle Gooseho J. a Blaira A. M. J. N. (loc. cit.), za užití homocytotropních antilátek vyprodukovaných u krys metodou I. Mota (Imunology 7, 681 /1954/). Testované sloučeniny byly aplikovány per os 15 minut před podáním antigenu ve 3 nebo více různých dávkách. Pro každou dávku bylo použito alespoň 8 krys. Relativní účinnosti byly vypočteny metodou podle Finneye D. J., popsanou v příručce „Statistical Method in Biological Assay“, C. Griffin, Londýn, str. 118 (1952).
Je zajímavé, že antialergická účinnost uvedené série sloučenin obecného vzorce I přesně souvisí s počtem uhlíkových atomů v radikálu Ri. Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém radikál Ri má alespoň dva atomy uhlíku, jsou mnohem účinnější než jejich nižší analoga.
Tak například je 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon asi 5,5krát účinnější než odpovídající 3-methylderivát, a 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon je asi 7,5krát účinnější než analogický 3-methylderivát.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují dále rovněž spasmolytickou účinnost, hlavně bronchodilatační účinnost, které se dá použít při léčení například bronchiálního astmatu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat obvyklým způsobem, například orálně nebo parenterálně, výhodně v denních dávkách
0,25 až 15 mg/kg, nebo inhalačně, výhodně v denních dávkách 0,25 až 100 mg/kg, účelně 0,5 až 25 mg/kg, nebo lokálně.
Povaha farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, závisí samozřejmě na zamýšleném způsobu podávání.
Farmaceutické přípravky lze formulovat obvyklými způsoby a za použití obvyklých ingrediencí. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat například ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, ve formě aerosolů, prášků, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů nebo krémů, nebo ve formě omyvadel (lotionů) pro lokální použití.
Pro orální podávání se jako farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I používá výhodně tablet, pilulek nebo želatinových tobolek, které obsahují účinnou látku a ředidla, jako například laktózu, glukózu, sacharózu, manitol, sorbitol nebo celulózu; kluzné látky, například silikagel, talek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý nebo/a polyethylenglykoly; anebo mohou obsahovat pojivá, jako například škroby, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, kypřící látky, jako například škroby, kyselinu alginovou, algináty nebo sodnou sůl glykolovaného škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčecí prostředky, jako například lecitin, polysorbáty nebo laurylsulfáty; a obecně, další netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané při formulování farmaceutických přípravků. Zmíněné farmaceutické přípravky lze vyrábět známými způsoby, například míšením, granulováním, tabletováním, potahováním vrstvou cukru nebo filmem jiné vhodné látky.
Při léčení alergického astmatu se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž inhalačně. Vhodné formy farmaceutických přípravků pro uvedený způsob aplikace jsou suspenze nebo roztoky účinné látky, výhodně ve formě soli, jako například sodné soli, ve vodě; tyto farmaceutické přípravky se aplikují pomocí běžných inhalátorů. Alternativně se pro uvedené účely používá farmaceutických přípravků ve formě suspenzí nebo roztoků účinné látky v běžném zkapalněném hnacím plynu, jako v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu, a aplikují se z tlakových nádobek, například z aerosolových rozprašovačů. V případě, že účinná látka není ve zkapalněném hnacím plynu rozpustná, je třeba k přípravku přidat další rozpouštědlo, jako ethanol, dipropylenglykol nebo isopropylonyristát, nebo/a povrchově aktivní látku, aby se léčivo suspendovalo v prostředí zkapalněného hnacího plynu; jako povrchově účinných látek lze použít látek běžně používaných pra uvedené účely, jako neiontových povrchově aktivních látek, například lecitinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají podávat rovněž ve formě prášků pomocí vhodného rozprašovacího zařízení, a v tomto případě se mohou jemné částice rozpráškované účinné látky mísit s vhodným ředidlem, jako například s laktózou.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I dají rovněž podávat intradermálními nebo intravenózními injekcemi běžným způsobem.
Kromě vnitřního podávání se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat ještě ve formě přípravků pro lokální aplikaci, například ve formě krémů, lotionů (omyvadel) nebo past, určených pro dermatologické ošetřování. Při formulování posléze uvedených přípravků se účinná látka mísí s běžně používanými olejovými nebo emulgačními excipienty.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však jeho rozsah nijak neomezují. Přikladl
Směs 64 g imethylesteru kyseliny 3-valeroyl-4-hydroxybenzoové (t. t. 78 až 80 °C), acetanhydridu (138 ml] a triethy,laminu (38 ml) se zahřívá 4 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a ledem, vodný podíl se oddekantuje od vyloučeného viskózního olejovitého produktu a vytřepe se ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí 5%ním vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek, 69,2 g surového 6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-methylchromanu, se rozpustí ve směsi bezvodého methanolu (300 ml) s benzaldehydem (58 ml) a roztok se pomalu přidá k roztoku sodíku (12,4 gramu) v bezvodém methanolu (250 ml). Směs se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje methanolem a vodou; získá se 32,5 g 6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromonu o t. t. 210 až 212 °C.
Posléze uvedená sloučenina se vnese do l'°/oního roztoku hydroxidu draselného v 95'%ním ethanolu (600 ml) a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok okyselí 23% ní kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, vyloučená látka se odfiltruje, promyje ethanolem a a pak vodou do neutrální reakce. Získá se 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon (28 gj, t. t. 210 až 212 QC; IČ spektrum:
S (C—H) \ Z c=c
Z \ (trans) 955 cm1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <SHp = 7,52 (d), áH« = 8,27 (d) ppm, Jh«híí = 15,9 Hz.
Popsaným způsobem za použití methyl203907 esteru kyseliny 3-butyryl-4-hydroxybenzoové jako výchozí látky, se připraví následující sloučeniny:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon, t. t. 282 až 284 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /
C = C / \ trans) 960 cm*1; NMR (CF3COOD): vinylové protony = 7,43 (d), óHa = = 8,16 (d) ppm, JHoW = Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methylstyryljchromon, t. t. 270 až 271 °C; IČ spektrum: δ (C—H] \ /
C = C / \ (trans) 960 cm'4; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <$Hp, — 7,27 (d); <5h« = 8,38 (d) ppm, JHaH3 = 16 Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (3‘-methylstyryl) chromon;
6-karboxy3-ethyl-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromon; t. t. 305 až 307 °C;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-ethylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methoxystyryl) chromon, t. t. 280 až 281 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /
C = C / \ (trans) 970cm-1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <SHp = 7,81 fd), Ha = 8,69 (d) ppm, Jh«hís = 15,5 Hz; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ 2‘- (2-ethoxyethoxy Jstyryl]chromon, t. t. 225 až 227 °C; IČ spektrum: 5 (C—-H)
C = C / \
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl)chromon.
P ř í k 1 a d 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití příslušných heterocyklických aldehydů, se získají následující sloučeniny:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β-(2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl) chr omon; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromon; t. t. 270 až
272 °C;
6-karhoxy-3-ethyl-2-trans-[|6J-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyljchromon;
6-kar boxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyljchromon, t. t. 268 až 270 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (DMSOd6-CDCl3 50:50): vinylové protony áHp = 6,98 (d), áH« = 7,88 (d) ppm,
Jhkhp = 15,5 Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl]chromon, 1.1. 283 až 286 °C; IČ spektrum (KBr): <S (C—H) \ /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony 5Ηα+Ηβ = = 7,73 (e);
6-kar hoxy-3-pr opy 1-2-tr ans- [ β- (2‘-f ury 1) vinyl]chromon, t. t. 220 až 222 °C; IČ (KBr): δ (C—H) \ / c=c / \ trans) 955 cm1;
(trans) 955 cm-1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony όΗβ = = 7,62 (d), óH« = 8,55 (d) ppm, JHkhb = = 16 Hz;
NMR spektrum (CF3COOD: vinylové protony = 7,38 (d), áH« = 8,14 (d) ppm, ΐΗαΗβ 15 HZ,
6-karboxy-3-propy 1-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromon,
t. t. 243 až 245 °C; IČ spektrum: <S(C—H) \ /
C = C / X (trans) 940 cm*1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony <$Ηβ = 7,24 (id), £h« = 8,51 (d) ppm, JHa^ = 15 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl]chromon, t. t. 278 až 280 °C; IČ spektrum: δ (C—H) c=c / \ (trans) 955 cm*1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony 5Η«+Ηβ = = 7,99 (s);
6-karboxy-3-propy 1-2-tr ans- [ β- (3 -pyridy 1) vinyl] chromon, t, t. 308 až 309 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /
C = C / \ (trans) 960 cm1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony dHp = 7,74 (d), h« = 8,06 (d) ppm, )ΗαΗβ = 16 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 244 až 247 °C; IČ spektrum (KBr): á (C—H) \ /
C = C / \ (trans) 950 cm*1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony δΗβ =
7,32 (d), áH« = 8,18 (d) ppm, JHt«w = = 16 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-[/3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl]-vinylJchromon; t. t. 253 až
255 °C,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thlenyl-5‘-methyl)-vinyl jchromon, t. t. 254 až
255
Příklad 3
Směs 20 g 5-methoxykarbonyl-2-hydroxy-ω-acetoxyacetofenonu, acetanhydridu (40 mililitrů) a octanu sodného (8 g) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou s ledem, vytřepe ethylacetátem, organický extrakt se promyje 5°/oním roztokem uhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný surový 6-methoxykarbonyl-3-acetoxy-2-methylchromon (22,5 g) se vnese do směsi kyseliny octové (90 ml) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zředí vodou (100 ml), vyloučený produkt se odfiltruje a promyje nejprve vodou do neutrální reakce a pak horkým ethanolem; získá se 6-karboxy-3-hydroxy-2-methylchromon (13,5 gj.
Posléze uvedená látka (13,5 gj se nechá reagovat 20 hodin při 50 °C v prostředí dimethylf ormamidu (80 ml) s ethyljodidem (28,8 gj v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zředí vodou, vyloučená látka se odfiltruje a překrystalizuje z methanolu; získá se 6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-methylchromon (10,3 g).
Získaná látka se vnese do methanolu 50 mililitrů) obsahujícího methylát sodný (2,4 gramu), přidá se benzaldehyd (4,95 g) a směs se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje methanolem a vodou; získá se 6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon (10,8 g) o t. t. 126 až 128 °C.
Získaný eister (10,8 gj se vnese do l%ního roztoku hydroxidu draselného v 95i0/oním ethanolu (185 ml) a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok okyselí 23°/oní kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená látka se odfiltruje a promyje ethanolem a vodou; získá se 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon (8,8 gj o t. t. 252 až 254 °C; IČ spektrum: δ (C—Hj \ /
C = C / \ (trans) 955 cm1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony = 7,56 (d), áHa = 8,19 (dj ppm, JriCÍ„3 = 16 Hz.
Stejným způsobem, ale za použití příslušných aromatických aldehydů, se připraví následující sloučeniny:
6-karboxy-3-propoxy-2-trans-styrylchromon, t. t. 210 až 212 °C; IC spektrum: δ (C-Hj \ / c=c / \ (trans) 960 cm1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony = 7,49 (d), <SHa = 8,14 (dj ppm, Jh«h? = 16 Hz; 6-karboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromon,
t. t. 192 až 194 °C, IC spektrum: ó' (C—H) \ /
C = C 7 7 trans] 960 cm-1;
6-karboxy-3-isopropoxy-2-trans-styrylchromon;
6-karboxy-3-isopropoxy-2-trans-(2‘-methylstyryl jchromon;
6-karhoxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl Jchromon, t. t. 226 až 127 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-methylstyrylchromon, t. t. 270 až 271 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-ethylstyryl jchromon, t. t. 211 až 212 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-methoxystyryl Jchromon, t. t. 233 až 235 °C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromon, t. t. 207 až 208 °C;
6-kar boxy-3-butoxy-2-trans- (3‘-methylstyrylj.chromon, t. t. 199 až 200 °C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans-(4‘-methylstyryl jchromon;
6-kar boxy-3-butoxy-2-trans- (2‘-ethylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- (3‘-methoxystyryl jchromon, 1.1. 195 až 197 °C;
6-karboxy-3-isobutoxy-2-trans-styrylchromon;
6-karboxy-3-řsobutoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromon.
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 3, ale za použití příslušných heterocyklických aldehydů, se získají následující sloučeniny:
6-karboxy-3-ethoxy-2.-tr ans- [ β- (2‘-f uryl j vinyl] chromon;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl]chromon, t. t. 246 až 247 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-pyridyl j vinyl]chromon, t. t. 246 až 247 °C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-.
-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 191 až
192 °C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromon;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl] chromon;
6-karboxy-3-isobutoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl j vinyl ] chromon;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (β- (2‘-f uryl-5‘-methyljvinyljchromon; t. t. 225 až 227 °C; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl 1 chromon;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl5‘-methyl) vinyl jchromon, 1.1. 260 až 261
Příklad 5
K roztoku 12 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu v dichlorethanu (80 ml) se přidá thionylchlorid (4 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, odparek se zahřívá 1 hodinu na 50 °C s přebytkem bezvodého ethanolu. Reakční směs se zahustí na malý objem, roztok se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromon (0,6 gj o t. t. 154 až 156 °C, IČ spektrum: S (C—H) \ Z ·:
c=c
Z \ (trans) 060 cm-1; NMR spektrum (CDCbj: viny love protony ίΗβ = 7,07 (d), dHa = 7,58 (d) ppm, JHaH3 = 16'Hz.
Stejným postupem se připraví následující sloučeniny:
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyryl Jchromon, 1.1. 152 až 153 °C;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromon;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-tr ans- (4‘-methylstyr yl j chromon;
6-ethoxykarbony l-3-propyl-2-tr ans- (2‘, 5 ‘ - dimethylstyryl) chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-[j3-(2‘furyl-5‘-methyl) vinyl Jchromon, t. t. 135 až 137 °C;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) viny 1 ] chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl jchromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethyl-2-trans-styrylchromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘f uryl-5‘-methyl j vinyl ] chromon;
6-ethoxykarbony l-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon, t. t. 126 až 128 QC;
6-ethoxykarbony l-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘pyridyl) vinyl ] chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [ β(2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl ] chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-allyl-2-trans-styrylchromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [ /3- (2‘furyl-5‘-methyl) vinyl j chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-cis-(2‘-methylstyryl jchromon; *
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-cis-istyrylchrotfton;
6-ethoxykarbony l-3-ethyl-2-cis-styrylchromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-cis-styrylchromon.
Příklad 6
Způsobem popsaným v příkladu 5, ale za použití příslušných alifatických alkoholů, se připraví isopropylestery, terciární butylestery, hexylestery, oktylestery a undecylestery následujících kyselin:
6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromonu;
6-karboxy-3-pr opyl-2-tr ans- (4‘-methylstyryl Jchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimeťhylstyryljchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-tr ans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl j chromenu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-[/?-(2‘-thienyl)
-vinyl jchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl jchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl jchromonu;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl] chromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl jchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tran'S-[^-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromonu;
6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu. Příklad 7
Směs 5 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyrylJchromonu, kyselého uhličitanu sodného (1,25 g) a vody (25 ml) se míchá při 100 °C, za vyloučení světla, až do rozpuštění složek. Po ochlazení roztoku na 5 °C se vyloučí látka, která se odfiltruje a promyje ledovou vodou; získá se sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyrylJchromonu (4,4 g).
Stejným postupem se připraví sodné soli následujících kyselin:
6-karboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis- (2‘-methylstyryl) chromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromonu;
6-karboxy-3- propyl-2-trans-[/J-(2‘-thio.nyl) vinyl ] chromonu;
6-kar boxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl jchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-{(3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-{ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[j3-(2‘-pyridyl-6‘-methy 1) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propy 1-2-trans- {4‘-methylstyryl Jchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,5‘-dimethylstyryl jchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu;
6-kar boxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromonu;
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- [ β-(2*-thienyl-5‘-methyl} vinyl j chromonu.
Příklad 8
Směs 3,5 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyryl) chromonu a N-me,thylbenzylaminu (1,6 g) se míchá 30 minut při 120 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá ethylacetát (50 ml) a směs se nechá za míchání krystalizovat. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem; získá se N-methylbenzylamoniová sůl 6-karboxy-3-propyI-2-trans-(2‘-methylstyryl)chromonu (4,1 g). Příklad 9
6,2 g chloridu kyseliny 3-propyl-2-trans-styrylchromon-6-karboxylové, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11, se rozpustí v dioxánu (40 ml), k roztoku se přidá 2-diethylaminoethanol (2 ml) a triethylamin (1 ml) a směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v acetonu (200 ml) a k roztoku se přidá stechiometrické množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje acetonem a rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a vyloučená látka se odfiltruje; získá se 2-diethylaminoethylester 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu ' (4,5 g) o t. t. 89 až 91 °C; IČ spektrum: <5 (C-H) \ /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (CDCb): vinylové protony Óhís - 7,10 (d), ó'H« - 7,62 (d) ppm., áH«Hp = 16 Hz.
Stejným postupem se připraví diethylaminoethylestery následujících kyselin: 6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl) chromonu;
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromonu;
6-karhoxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl)chromonu, 1.1.103 až 104 °C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl Jchromonu;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-[(3-(2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromonu, 1.1. 110 až
111 °C;
6-kar boxy-3-propyl-2-trans-[((3-{2‘-pyridyl-6‘-methylvinyl] chromonu; 6-karbO'Xy-3-propyl-2-trans-{ (3- (2‘-thienyl)vinyl] chromonu;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[/3-(2‘-pyridyl)vinyl] chromonu;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-(/3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl ] chromonu;
6-kar boxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘lmethyl) viny 1 ] chromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-[(3-(2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu;
6-kar boxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) viny 1 Jchromonu ;
6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromonu;
6-karboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-etho>xy-2-cis-styrylchromonu; 6-kar boxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis-(2‘-methylstyryl)chromonu.
Příklad 10
6-Karbomethoxy-3-propyl-2-methylchromon o teplotě tání 93 až 94 °C (5 g) a 2,5-dimethoxybenzaldehyd (4,1 g) rozpuštěné v bezvodém methanolu (30 ml) se postupně přidají k roztoku methoxidu sodného (připraveného z 0,874 g sodíku) v bezvodém methanolu (30 ml) za vnějšího chlazení. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti 20 hodin, sraženina se odfiltruje a promývá methanolem a vodou do neutrální reakce. Získá se 6-karbomethOxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 190 až 192 °C, (4,4 g), který se rozpustí v 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (80 ml) a zahřívá při zpětném toku 15 minut. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou, sraženina se odfiltruje a promývá ethanolem a vodou, dokud se nedosáhne neutrální reakce. Látka se krystaluje z ethanolu a dostane se 3,25 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl) chromonu, t. t. 262 až 263 °C; I. C.: v (C = O) kyselina 1695 cm-1, v (C = O) chromon 1650,
1630 cm-1
NMR (DMSO—d6): vinylové protony = = 7,47 (d), <SHk = 7,90 (d), Jhccheí = 16 Hz.
Postupuje-li se analogicky vyrobí se tyto sloučeniny:
6-kar boxy-3-pr opy 1-2-trans- (2‘-methoxy3‘-ethoxystyryl) chromon, 1.1. 215 až
217 °C, NMR (DMSO—d6): vinylové protony
ÍHB = 7,42 (d), δΗα = 7,93 (d), Jh«hS = = 16 Hz,
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (2‘,3‘-dimethoxystyryl) chromon, 1.1. 235 až 237 °C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-ethoxystyryl jchromon, t. t. 217 až 219 °C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-ethoxy-3‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 219 až
22.1 °C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,3i-diethoxystyryl jchromon, t. t. 217 až 219 °C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, 1.1. 281 až 282 °C;
6-karboxý-3-propyl-2-trans-(2‘-ethoxy-5‘-methoxystyryl) chromen, t. t. 256 až
257 °C.
Přikladli
Methylester kyseliny 3-acetyl-4-acetoxybenzoové (16 g) rozpuštěný v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s bromem (10,8 gj v přítomnosti jemně dispergovaného bezvodého uhličitanu vápenatého (8,1 g) za intenzivního míchání při teplotě 10 až 15 °C po dobu 20 hodin. Poté se zpracuje s 10% vodným roztokem siřičitanu sodného a vodou a organická vrstva odpaří do sucha. Získá se ták surový methylester kyseliny 3-bromacetyl-4-acetoxybenzoové (20,5 g), který se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu a nechá reagovat s bezvodým octanem draselným (7,7 g) za teploty místnosti při míchání po dobu 20 hodin.
Směs se zředí ledovou vodou a sraženina extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku a dostane se surový methylester kyseliny 3-acetoxyacetyl-4-acetoxybenzoové (19 g), který se zahřívá při zpětném toku s anhydridem kyseliny octové (33,2 g] a triethylaminem (6,5řP g) po dobu 20 hodin. Po ochlazení a zředění ledovou vodou se sraženina odfiltruje a promývá vodou do neutrální reakce. Získá se tak surový 6-karbomethoxy-3-acetoxy-2-methylchromon (17,5 gj, který se zahřívá v methanolu (200 ml) obsahujícím hydroxid draselný (5,74 gj pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení a zředění ledovou vodou se sraženina odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Získá se tak 6-karbomethoxy-3-hydroxy-2-methylchromon, ť. t. 218 až 220 °C (7,3 g), který se nechá reagovat s propyljodidem (10,7 g) v dimethylformamidu (35 ml) v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (8,6 g] za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (8,6 g) za míchání při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, sraženina odfiltruje a promývá vodou, dokud se nedosáhne neutrální reakce. Sraženina se potom rozpustí v octanu ethylnatém a roztok se vede krátkým sloupcem kysličníku hlinitého. Poté se provede odpaření ve vakuu a odparek se krystaluje z ethyletheru. Získá se 6-karbomethoxy^3-propoxy-2-methylchroman, t. t. 82 až 83 °C (4,1 gj, který se rozpustí v bezvodém methanolu (30 ml) obsahujícím 2,5-di methoxybenzaldehyd (3,7 gj a postupně se přidá k roztoku methoxidu sodného (připraveného z 0,685 g sodíku) v bezvodém methanolu (40 ml). Reakční směs se udržuje za teploty místnosti při míchání 20 hodin. Sraženina se odfiltruje a promývá methanolem a vodou, dokud nemá neutrální reakci. Získá se tak 6-karbomethoxy-3-propoxy-2-trans-(2‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 160 až 162 °C (3,85 g), který se rozpustí v 1 % roztoku hydroxidu draselného v 95% methanolu (66 ml) a zahřívá při zpětném toku 15 minut. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23% kyselinou chromovodíkovou, sraženina odfiltruje a promyje ethanolem a vodou do neutrální reakce. Krystalizaci z ethanolu se dostane 2,8 g 6-karboxy-3-propoxy-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl j chr omonu, t. t. 255 až 256 °C.
NMR (DMSO-d6): viny lové protony <SHp = = 7,49 (dj, = 7,78 (d), JHaHp = 16 Hz.
Za použití vhodných aldehydů se obdobným postupem získají tyto sloučeniny:
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyrylťchromon, t. t. 263 až 265 °C;
NMR (DMSO—cto): vinylové protony δΗβ = 7,47 (dj, 6[te = 7,80 (d), Jh«h3 = = 16 Hz;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methoxy-3‘-ethoxystyryljchromon, t, t. 234 až 236 QC;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-,(2‘,3‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 250 až 252 °C,
NMR (DMSO—Ú6): vinylové protony 5Ηβ = = 7,50 (d), áH« = 7,91 (dj, Jhojhp = = 16 Hz;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- (2‘,5‘-dimethylstyryl jchromon, t. t, 230 až 231 °C;
6-karboxy-3-propO'xy-2-tr ans- (2‘,5‘-dimethylstyryl jchromon, t. t. 224 až 226 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- (2‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 271 až 272 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (4‘-methoxystyryl jchromon, 1.1. 261 až 262 °C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-ethoxystyryl jchromon, t. t. 234 až 235 °C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans-(3‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 239 až 241 °C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl jchromon, 1.1. 224 až 225 °C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans- (β- (5‘-methyl-2‘-furyl) vinyl jchromon, t. t. 217 až 218 °C.
Příklad 12
6-Karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,5‘-dimethoxystyryljchromon se rozpustí ve stechiometrickém množství 2N hydroxidu sodného. Roztok se potom odpaří ve vakuu a zředí acetonem. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl) chromenu, t. t. > 300 °G.
Analogickým postupem se dostane tato sloučenina:
sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methoxy-3‘-ethoxystyryl)chromonu, t. t. > > 300 °C.
Příklad 13
Tablety o hmotnosti 150 mg obsahující 50 miligramů účinné látky se vyrobí takto:
Složení (pro 10 000 tablet)
6-karboxy-3-propyl-2-trans-
- [ β- (2-furyl-5 -methyl)
vinyl] chromon 500 g
laktóza 710 g
kukuřičný škrob 237,5 g
práškový mastek 37,5 g
stearát hořečnatý 15 g
6-Karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl)vinyl]chromon, laktóza a polovina kukuřičného škrobu se navzájem promísí. Směs se potom protluče sítem o velikosti ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (18 g) se suspenduje v horké vodě (180 ml) a výsledné pasty se použije ke granulaci prášku. Granule se suší a rozetřou na sítě o velikosti ok 1,4 mm. Zbývající škrob, mastek a stearát horečnatý se přidají ke granulím a pečlivě promíchají a zpracují na tablety za použití razníku o průměru 8 mm.
Příklad 14
Aerosolová formulace
6-karboxy-3-propyl-2-trans[ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl ] vinyl ] chromon 2 % ethanol 10 % lecithin 0,2 % směs dichlordifluormethanu a dichlortetraf luormethanu (směs
70:30) do 100 %

Claims (3)

  1. PREDMET
    VYNALEZU
    1. Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů obecného vzorce I
    ROOC^S
    7^ '0' .(O)-R<
    ec β
    CR~CH~R. A . 5 ve kterém ni představuje nulu nebo 1 a Re značí alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zmíněné skupiny alkenylová a alkylová jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou a
    W značí skupinu
    G = O ve kterém / n představuje nulu nebo 1,
    R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 nebo atomy uhlíku, který je popřípadě substituovaný alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy \ uhlíku nebo skupinou obecného vzorce C = S,
    Rd /
    -N
    R5 ve kterém každý jednotlivý substituent Rd a Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
    Ri značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku,
    R2 značí atom vodíku nebo methyl,
    R3 značí a) furyl, thienyl nebo pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a pyridylová jsou popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo b) skupinou obecného vzorce ve kterém se každý jednotlivý substituent R6 a R7 nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘) atom halogenu, c‘) skupinu obecného vzorce — (O)ni—Rs>
    vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém n, R a Ri mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce IV
    OHC—R3 (IV), ve kterém Rs má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, W značí skupinu vzorce \
    C = O, /
    a vinylový zbytek má konfiguraci trans, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C=O, /
    se popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C = S, /
    nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě převede sůl na volnou sloučeninu, nebo/a se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu substituovaných 2-vinylchromonů shora uvedeného vzorce I, v němž n značí nulu a R, Ri, Rž, R3 a W mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém n značí nulu a R, Ri mají shora uvedený význam, uvede do- reakce s aldehydem shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, W značí skupinu vzorce \
    C = O /
    a vinylový zbytek má konfiguraci trans, a sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C = O, /
    se popřípadě převede na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C = S, /
    nebo/a se popřípadě sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo/a se popřípadě převede sůl na volnou sloučeninu, nebo/a se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu substituovaných 2-vinylchromonů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n značí 1 a R, Ri, Rz, R3 a W mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, v němž n značí 1 a R a Ri mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aldehydem shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, W značí skupinu vzorce \
    C = O, /
    a vinylový zbytek má konfiguraci trans, a získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C = O, /
    se popřípadě převede na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \
    C = O,
    Z nebó/a se popřípadě sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, nebo/a se popřípadě sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě převede sůi ha volnou sloučeninu, nebo/a se popřípadě směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
CS784993A 1976-06-16 1978-07-27 Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů CS203907B2 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT24356/76A IT1074413B (it) 1976-06-16 1976-06-16 Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti
IT1919377A IT1115253B (it) 1977-01-12 1977-01-12 2-vinil-cromoni-sostituiti
CS773961A CS203905B2 (en) 1976-06-16 1977-06-15 Process for preparing substituted 2-vinylchromones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203907B2 true CS203907B2 (cs) 1981-03-31

Family

ID=27179440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784993A CS203907B2 (cs) 1976-06-16 1978-07-27 Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS203907B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
WO2002008217A2 (en) COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS
US6506911B2 (en) Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
SE444938B (sv) 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat
TAKEUTI et al. Pharmacological activities of the prenylcoumarins, developed from folk usage as a medicine of Peucedanum japonicum THUNB.
US4310526A (en) Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents
US3839339A (en) Tetrazolyl chromones
US4406908A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same
EP0316790B1 (en) Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use
CS203907B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
CS203905B2 (en) Process for preparing substituted 2-vinylchromones
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
SU957766A3 (ru) Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей
CA1115273A (en) Substituted 2-cyclopropyl-chromones and process for their preparation
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US4935441A (en) Flavene and thioflavene derivates, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter
US6448273B1 (en) Orally active iron (III) chelators
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
KR820000370B1 (ko) 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법
US4665084A (en) Condensed benzopyrone derivatives
US4745125A (en) Antiulcer benzimidazoles