CS203907B2 - Process for preparing substituted 2-vinylchromones - Google Patents
Process for preparing substituted 2-vinylchromones Download PDFInfo
- Publication number
- CS203907B2 CS203907B2 CS784993A CS499378A CS203907B2 CS 203907 B2 CS203907 B2 CS 203907B2 CS 784993 A CS784993 A CS 784993A CS 499378 A CS499378 A CS 499378A CS 203907 B2 CS203907 B2 CS 203907B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trans
- carboxy
- compound
- group
- Prior art date
Links
- LEGAPXMGUWQBKK-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylchromen-4-one Chemical class C1=CC=C2OC(C=C)=CC(=O)C2=C1 LEGAPXMGUWQBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 66
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 3
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- OEJSZEDYBDGXRX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyloxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(OC(C)=O)C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 OEJSZEDYBDGXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZODKZXOFGQNPE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C(O)=C(C)OC2=C1 QZODKZXOFGQNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOAVRUNLUEASW-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(C(=O)OCC)C=C1)C(CCCC)=O Chemical compound OC1=C(C=C(C(=O)OCC)C=C1)C(CCCC)=O GJOAVRUNLUEASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGZIBZBILUJMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(OCC)C(=O)C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 FZGZIBZBILUJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IGWZQUDDTRREBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-oxo-3-propylchromene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2C(=O)C(CCC)=C(C)OC2=C1 IGWZQUDDTRREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUXUKARTUJVMW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-acetyloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(C(C)=O)=C1 UFUXUKARTUJVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSZVOUXRRPANV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-butanoyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1O HUSZVOUXRRPANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNJGUFAMPNUEC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C=1C=C2C(C(=C(OC2=CC=1)C)O)=O UKNJGUFAMPNUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGKGUDWYPSCDC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyloxy-3-(2-acetyloxyacetyl)benzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)OC(C)=O)C(COC(C)=O)=O)=O LNGKGUDWYPSCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMRMSXXBPQNJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyloxy-3-(2-bromoacetyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(C(=O)CBr)=C1 SJMRMSXXBPQNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů obecného vzorce I roJ-fc,SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of substituted 2-vinylchromones of the general formula I-fc,
R2 značí atom vodíku nebo methyl,R2 is hydrogen or methyl,
R3 značí a) furyl, thienyl nebo pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a pyridylová jsou popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo b) skupinou obecného vzorceR 3 denotes a) furyl, thienyl or pyridyl, said furyl, thienyl and pyridyl groups being optionally substituted by a methyl group, or b) a group of the general formula
Ό'Ό '
β (I)β (I)
ve kterém n představuje nulu nebo 1,wherein n is zero or 1,
R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substituovaný alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorceR is hydrogen or C 1 -C 12 alkyl optionally substituted with C 2 -C 5 alkanoyloxy or formula
RsRs
-N-N
R4 ve kterém se každý jednotlivý substituent Re a R7 nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘) atom halogenu, c‘) skupinu obecného vzorce —(O)„i—Re, ve kterém ni představuje nulu nebo 1 a Re značí alkenyl se 3 ;až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zmíněné skupiny alkenylová a alkylová jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou aR 4 wherein each of R e and R 7 is independently selected from the group consisting of a ') a hydrogen atom, b') a halogen atom, c ') a group of the formula - (O) n -R e wherein n is zero or 1; R 6 denotes C 3 -C 4 alkenyl or C 1 -C 4 alkyl, said alkenyl and alkyl groups being optionally substituted by at least one C 1 -C 2 alkoxy or hydroxy group;
W značí skupinu ve kterém každý jednotlivý substituent R4 a \W denotes a group in which each individual R 4 and \
Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující C = O atom vodíku a alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, /R 5 is independently selected from the group consisting of C = O hydrogen and C 1 -C 10 alkyl;
Ri značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku, \R 1 represents a C 2 -C 4 alkyl or a C 3 -C 4 alkenyl;
nebo C = S.or C = S.
//
Vynález se týká rovněž farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, a rovněž všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I as well as all possible isomers of the compounds of formula I and mixtures thereof.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být vinylový zbytek buď v konfignraci cis, nebo v konfiguraci trans, to znamená, že substltuent R2 na a-u.hlíkovém atomu a atom vodíku na ^-uhlíkovém atomu mohou být bud na stejné straně, nebo na opačných stranách vzhledem k vinylové dvojné vazbě. Vynález se rovněž týká směsi zmíněných cisa trans-isomerů. Ve sloučeninách obecného vzorce I je vinylový zbytek s výhodou v trans-konfiguraci.In the compounds of formula (I), the vinyl radical may be either in the cis configuration or in the trans configuration, i.e. the substituent R2 on the .alpha.-carbon atom and the hydrogen atom on the .alpha.-carbon atom may be either on the same side or opposite sides. to vinyl double bond. The invention also relates to a mixture of said cis trans isomers. In the compounds of formula I, the vinyl residue is preferably in the trans configuration.
K identifikaci polohy substituentů ve zbytcích Rs se používá běžného číslování, jak vyplývá z následujících příkladů:Conventional numbering is used to identify the position of the substituents in the Rs residues, as shown in the following examples:
a) je-li R3 feny 1:a) if R3 is bitch 1:
cj je-li R3 furyl nebo thienyl:cj when R3 is furyl or thienyl:
kde X značí ,atom kyslíku nebo síry.where X is an oxygen or sulfur atom.
Alkylové, alkenylové, alkoxylové a alkanoyloxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo rovněž probíhající uhlíkatý řetězec.The alkyl, alkenyl, alkoxy and alkanoyloxy groups may have a branched or also running carbon chain.
Představuje-li substituent R nesubstituovaný alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, je R výhodně alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl, terciární butyl nebo hexyl.When R is unsubstituted C 1 -C 12 alkyl, R is preferably C 1 -C 6 alkyl, especially methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl or hexyl.
Představuje-li substituent R alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaný alkanoyloxyskuplnou se 2 až 5 atomy uhlíku, je R výhodně pivaloyloxymethyl.When R is C1 -C12 alkyl substituted with C2 -C5 alkanoyloxy, R is preferably pivaloyloxymethyl.
Předistavují-li substituenty R4 nebo/a Rs alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, je zmíněnou alkylovou skupinou výhodně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl nebo terciární butyl.When R 4 and / or R 5 are C 1 -C 10 alkyl, said alkyl group is preferably C 1 -C 4 alkyl, especially methyl, ethyl, isopropyl or tertiary butyl.
Substituent Ri značí výhodně alkyl se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethyl a propyl, nebo alkenyl se 3 atomy uhlíku, zvláště allyl.The substituent R1 is preferably alkyl of 2 to 3 carbon atoms, in particular ethyl and propyl, or alkenyl of 3 carbon atoms, in particular allyl.
Představuje-li substiuent R3 furyl, thienyl nebo pyridyl, značí R3 výhodně 2-furyl, 2-thienyl nebo 2-pyridyl.When R3 is furyl, thienyl or pyridyl, R3 is preferably 2-furyl, 2-thienyl or 2-pyridyl.
' '''''‘''-''WWRirS·'' '' '' ‘'' - '' WWRirS ·
Představuje-li substituent Re alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jest Rs s výhodou methyl nebo ethyl.When R 6 is C 1 -C 4 alkyl, R 5 is preferably methyl or ethyl.
Substituenty R6 a R7 se nezávisle na sobě výhodně volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methoxyskupinu, methyl a ethyl.The substituents R6 and R7 are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, methyl and ethyl.
Jako farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I lze použít solí s anorganickými bázemi, jako například s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hlinitým, nebo s organickými bázemi, jako například s lysinem, triethylaminem, triethanolaminem, dibenzylaminem, methylbenzylaminem, di(2-ethylhexy,l) aminem, piperidinem, N-ethylpiperidinem, N,N-diethylaminoethylaminem, N-ethylmorfolinem, (S-fenethylaminem, N-benzyl-^-fenethylaminem, N-benzyl-N,N-dimethylaminem a s dalšími vhodnými organickými bázemi, a rovněž solí s anorganickými kyselinami, např. s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulřonovou nebo ethansulfonovou.As pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium or aluminum hydroxide, or with organic bases such as lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di (2-ethylhexy) (l) amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N, N-diethylaminoethylamine, N-ethylmorpholine, (S-phenethylamine, N-benzyl-4-phenethylamine, N-benzyl-N, N-dimethylamine and other suitable organic bases, and also salts with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid and with organic acids such as citric, tartaric, maleic, malic, fumaric, methanesulfonic or ethanesulfonic acids.
Výhodné soli jsou sodné a draselné soli a hydrochloridy basických esterů, například diethylaminoethylesterů nebo dimethylaminoethylesterů.Preferred salts are the sodium and potassium salts and hydrochlorides of basic esters, for example diethylaminoethyl or dimethylaminoethyl esters.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri značí ethyl, propyl nebo allyl, R2 značí atom vodíku nebo methyl, R3 značí a) fenylovou skupinu, buď nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma methylovými, ethylovými nebo methoxylovými skupinami, nebo bj 2-furyl, 2-thienyl- nebo 2-pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a pyridylová mohou být bud nesubstituované, nebo substituované methylovou skupinou, a W značí skupinuParticularly preferred are those compounds of formula I wherein R is hydrogen or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, R 1 is ethyl, propyl or allyl, R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is a) phenyl, either unsubstituted or unsubstituted; substituted with one or two methyl, ethyl or methoxy groups, or bj 2-furyl, 2-thienyl- or 2-pyridyl, wherein said furyl, thienyl and pyridyl groups may be either unsubstituted or substituted by a methyl group, and W represents a group
C = O, /C = O, /
a ve kterém vinylový zbytek je v konfiguraci trans, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli.and wherein the vinyl residue is in the trans configuration, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například následující specifické sloučeniny:Particularly preferred compounds of formula I are, for example, the following specific compounds:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-etyrylchromon, 6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon, 6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromou,6-carboxy-3-ethyl-2-trans-ethyrylchromone, 6-carboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromone, 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone, 6-carboxy-3-propyl -2-trans- (2'-methylstyryl) chromium,
6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (3‘-methylstyryljehromon,6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3'-methylstyryl) -hromone,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromon,6-carboxy-3-propyl-2-trans- (4'-methylstyryl) chromone,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl) chromon,6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2‘, 5‘-dimethylstyryl) chromone,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl)vinyl] chromon,6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-thienyl) vinyl] chromone,
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-furyI-5‘-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-met'hyl) vinyl ] chromon, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methy,l) vinyl ] chromon, 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon,6-carboxy-3-propyl-2-trans- [β- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone, 6-carboxy-3-propyl-2-trans- [β- (2'-thienyl) 5'-methyl) vinyl] chromone, 6-carboxy-3-propyl-2-trans- [β- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone, 6-carboxy-3-ethyl- 2-trans- [β- (2'-pyridyl-6'-methyl, 1) vinyl] chromone, 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon,6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl ) vinyl] chromon,6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [beta- (2'-thienyl) vinyl] chromone,
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6!-methyl) vinyl] chromon, 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[/3-(2‘-furyl-5‘- methyl) vinyl ] chromon, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště sodné soli a hydrochloridy bazických esterů (například diethylaminoethyl- a dimethylaminoethylesterůj, a dále jejich Ci—C6-alkylestery, zvláště ethyl-, isopropyl-, terc.butyl a hexylestery.6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [β- (2'-pyridyl 6! Methyl) vinyl] chromone, 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans - [/ 3- (2'- furyl-5'-methyl) vinyl] chromone, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, especially sodium salts and hydrochlorides of basic esters (e.g. diethylaminoethyl and dimethylaminoethyl esters), and also their C 1 -C 6 -alkyl esters, especially ethyl, isopropyl, tert. butyl and hexyl esters.
Podstata výroby sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIIThe essence of the preparation of the compounds of formula (I) by the process according to the invention is that the compound of formula (III)
ROOCROOC
ve kterém n, R a Ri mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce IVwherein n, R and R 1 are as defined above, react with an aldehyde of formula IV
OHC—R3 (IV), ve kterém R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, W značí skupinu vzorce \OHC-R 3 (IV), wherein R 3 is as defined above, to form a compound of formula I wherein R 2 is hydrogen;
C = O, /C = O, /
a vinylový zbytek má konfiguraci trans, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve které W značí skupinu vzorce \and the vinyl residue has a trans configuration, and the compound of formula I obtained in which W represents a group of formula \
C = O, /C = O, /
se popřípadě převede na sloučeninu obecného· vzorce I, ve kterém W značí skupinu \is optionally converted to a compound of formula I in which W represents a group \
C = S, /C = S, /
nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede o sobě známými způsoby na jinou .sloučeninu obecného vzorce I, nebo/a se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě převede sůl na volnou sloučeninu, nebo/a se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.and / or optionally converting a compound of formula I into another compound of formula I in a manner known per se, and / or optionally converting a compound of formula I into a pharmaceutically acceptable salt, or / and optionally converting a salt into a free compound, or / and optionally separating the mixture of isomers into individual isomers.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV se výhodně provádí v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako například ethoxidu sodného, methoxidu sodného, hydroxidu sodného, hydridu .sodného nebo amidu sodného, v prostředí rozpouštědla zvoleného například ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, vodu a jejich směsi, výhodně při teplotě v rozmezí asi 0 až 120 °C.The reaction of the compound of formula III with an aldehyde of formula IV is preferably carried out in the presence of a basic condensing agent such as sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, sodium hydride or sodium amide, in a solvent selected from methanol, ethanol, dioxane. , water and mixtures thereof, preferably at a temperature in the range of about 0 to 120 ° C.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \ c=o, /Compound of formula (I) wherein W represents a group of formula (c = o)
lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \can be converted to a compound of formula I wherein W is a group of formula \
C~S, /C ~ S, /
například reakcí se sirníkem fosforečným v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, xylenu nebo pyridinu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 150 °C.for example by reaction with phosphorus pentasulfide in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene or pyridine at a temperature ranging from room temperature to about 150 ° C.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést, jak bylo uvedeno výše, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Tak například sloučeninu obecného vzorce I, ve které —COOR značí esterifikovanou karboxylovou .skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí karboxylovou skupinu, alkalickou hydrolýzou, za použití například hydroxidu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižším alifatickém alkoholu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až .asi do 150 °C; tutéž reakci lze rovněž provést působením bromidu lithného v dimethylformamidu při teplotě nad 50 °C.The compound of formula (I) may be converted, as mentioned above, to another compound of formula (I) by known methods. For example, a compound of formula I in which —COOR is an esterified carboxyl group can be converted to a compound of formula I in which —COOR is a carboxyl group by alkaline hydrolysis using, for example, sodium or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water or a lower aliphatic alcohol, at a temperature ranging from room temperature to about 150 ° C; the same reaction can also be performed by treatment with lithium bromide in dimethylformamide at a temperature above 50 ° C.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí karboxylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, například alkoxykarbonylovou .skupinu, například reakcí alkalické soli kyseliny s vhodným alkylhalogenidem, v prostředí inertního rozpouštědla, jako acetonu, dioxanu, dimethylformamidu nebo hexamethylthiamidu kyseliny fosforečné, při teplotě v rozmezí od asi 0 do· asi 100 °C.A compound of formula I in which —COOR is a carboxyl group can be converted to a compound of formula I in which —COOR is an esterified carboxyl group, for example an alkoxycarbonyl group, for example by reacting an alkali acid salt with a suitable alkyl halide in an inert solvent such as acetone, dioxane, dimethylformamide or hexamethylthiamide phosphoric acid, at a temperature in the range of about 0 to about 100 ° C.
Rovněž převádění sloučeniny obecného vzorce I na sůl i uvolňování volné sloučeniny obecného vzorce I ze soli, a rozdělování směsí isomerů na jednotlivé isomery, se dá provádět běžnými způsoby.Likewise, the conversion of a compound of formula I into a salt as well as the liberation of the free compound of formula I from a salt, and the separation of mixtures of isomers into the individual isomers, can be carried out by conventional methods.
Například směs optických antipodů lze rozdělit na jednotlivé antipody tím způsobem, že se směs převede na směs solí s opticky aktivní bází, která se rozdělí frakční krystalizaci. Směs geometrických cis- a trans-isomerů lze popřípadě rozdělit například frakční krystalizaci.For example, a mixture of optical antipodes can be separated into individual antipodes by converting the mixture into a mixture of salts with an optically active base that separates by fractional crystallization. Optionally, the mixture of geometric cis and trans isomers can be separated by fractional crystallization.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit známými způsoby, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VICompounds of formula III may be prepared by known methods, for example by reaction of a compound of formula VI
ROOC aC0'CH^R1 rROOC and CO 2 CH 2 R 1
OH (VI) ve kterém R a Ri imají shora uvedený význam, s přebytečným acetanhydridem při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu ireakční směsi; tak se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je nula.OH (VI) wherein R and R 1 are as defined above, with excess acetic anhydride at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the reaction mixture; to give compounds of formula III wherein n is zero.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce III připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce XAlternatively, compounds of formula (III) may be prepared by reacting a compound of formula (X)
Tabulka kenylhalogenideim obecného vzorce Rt—Z, ve kterém Ri a Z mají shora uvedený význam, v prostředí rozpouštědla, jako acetonu, dioxanu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti bazického činidla, jako hydridu sodného, methoxidu sodného nebo uhličitanu sodného nebo draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 120 °C; uvedeným způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je jedna.A table of kenylhalideide of the formula Rt-Z, wherein R 1 and Z are as defined above, in a solvent such as acetone, dioxane or dimethylformamide in the presence of a basic agent such as sodium hydride, sodium methoxide or sodium or potassium carbonate at a temperature in the range from room temperature to about 120 ° C; in this way compounds of formula III are obtained in which n is one.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou obchodně dostupné produkty.Compounds of formula IV are commercially available products.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z příslušných fenoxyderivátů, které jsou známými sloučeninami, Friesovým přesmyke-m.Compounds of formula (VI) may be prepared from the appropriate phenoxy derivatives, which are known compounds, by Fries rearrangement.
Velkou předností sloučenin obecného vzorce I je, že vykazují vysokou antialergickou účinnost i při orálním podání, jak vyplývá z následující tabulky, ve které jsou uvedeny mohutnosti účinku některých sloučenin podle vynálezu ve srovnání se standardem, 6-karboxy-2-trans-styrylchromonem (sloučenina K 10 210), který je nejúčinnější sloučeninou ze série vinylderivátů popsaných v belgickém patentu č. 823 875; antialergická účinnolst posléze jmenované sloučeniny byla při testování položena rovna jedné.A great advantage of the compounds of formula I is that they exhibit high antiallergic activity even when administered orally, as shown in the following table, which shows the potency of action of some compounds of the invention compared to the standard 6-carboxy-2-trans-styrylchromone K 10 210), which is the most potent compound of the series of vinyl derivatives described in Belgian Patent No. 823 875; the antiallergic efficacy of the latter compound was set equal to one during testing.
nyl) vinyl ] chromonnyl) vinyl] chromon
Antialergická účinnost byla stanovována na základě inhlbice pomocí (imunoglobulinu) vyvolané přecitlivosti (PCA) podle Gooseho J. a Blaira A. M. J. N. (loc. cit.), za užití homocytotropních antilátek vyprodukovaných u krys metodou I. Mota (Imunology 7, 681 /1954/). Testované sloučeniny byly aplikovány per os 15 minut před podáním antigenu ve 3 nebo více různých dávkách. Pro každou dávku bylo použito alespoň 8 krys. Relativní účinnosti byly vypočteny metodou podle Finneye D. J., popsanou v příručce „Statistical Method in Biological Assay“, C. Griffin, Londýn, str. 118 (1952).The antiallergic efficacy was determined on the basis of a hypersensitivity (immunoglobulin) induced hypersensitivity (PCA) according to Goose J. and Blair AMJN (loc. Cit.), Using homocytotropic antibodies produced in rats by I. Mota method (Imunology 7, 681 (1954)). . Test compounds were administered orally 15 minutes prior to antigen administration in 3 or more different doses. At least 8 rats were used for each dose. The relative potencies were calculated by the method of Finney D.J., described in "Statistical Method in Biological Assay," C. Griffin, London, p. 118 (1952).
Je zajímavé, že antialergická účinnost uvedené série sloučenin obecného vzorce I přesně souvisí s počtem uhlíkových atomů v radikálu Ri. Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém radikál Ri má alespoň dva atomy uhlíku, jsou mnohem účinnější než jejich nižší analoga.Interestingly, the antiallergic activity of said series of compounds of formula I is closely related to the number of carbon atoms in the radical R 1. For example, compounds of formula I in which the radical R 1 has at least two carbon atoms are more potent than their lower analogs.
Tak například je 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon asi 5,5krát účinnější než odpovídající 3-methylderivát, a 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon je asi 7,5krát účinnější než analogický 3-methylderivát.For example, 6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromone is about 5.5 times more potent than the corresponding 3-methyl derivative, and 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone is about 7.5 times more potent than the analog 3 -methyl derivative.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují dále rovněž spasmolytickou účinnost, hlavně bronchodilatační účinnost, které se dá použít při léčení například bronchiálního astmatu.Furthermore, the compounds of formula I also exhibit spasmolytic activity, in particular bronchodilatory activity, which can be used in the treatment of, for example, bronchial asthma.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat obvyklým způsobem, například orálně nebo parenterálně, výhodně v denních dávkáchThe compounds of formula (I) may be administered in a conventional manner, for example orally or parenterally, preferably in daily doses
0,25 až 15 mg/kg, nebo inhalačně, výhodně v denních dávkách 0,25 až 100 mg/kg, účelně 0,5 až 25 mg/kg, nebo lokálně.0.25 to 15 mg / kg, or by inhalation, preferably at daily doses of 0.25 to 100 mg / kg, suitably 0.5 to 25 mg / kg, or topically.
Povaha farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, závisí samozřejmě na zamýšleném způsobu podávání.The nature of the pharmaceutical compositions containing the compounds of formula I together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents will of course depend on the intended mode of administration.
Farmaceutické přípravky lze formulovat obvyklými způsoby a za použití obvyklých ingrediencí. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat například ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, ve formě aerosolů, prášků, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů nebo krémů, nebo ve formě omyvadel (lotionů) pro lokální použití.The pharmaceutical preparations may be formulated in conventional manner using conventional ingredients. The compounds of formula I may be administered, for example, in the form of aqueous or oily solutions or suspensions, in the form of aerosols, powders, tablets, pills, gelatin capsules, syrups or creams, or in the form of lotions for topical use.
Pro orální podávání se jako farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I používá výhodně tablet, pilulek nebo želatinových tobolek, které obsahují účinnou látku a ředidla, jako například laktózu, glukózu, sacharózu, manitol, sorbitol nebo celulózu; kluzné látky, například silikagel, talek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý nebo/a polyethylenglykoly; anebo mohou obsahovat pojivá, jako například škroby, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, kypřící látky, jako například škroby, kyselinu alginovou, algináty nebo sodnou sůl glykolovaného škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčecí prostředky, jako například lecitin, polysorbáty nebo laurylsulfáty; a obecně, další netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané při formulování farmaceutických přípravků. Zmíněné farmaceutické přípravky lze vyrábět známými způsoby, například míšením, granulováním, tabletováním, potahováním vrstvou cukru nebo filmem jiné vhodné látky.For oral administration, tablets, pills or gelatin capsules containing the active ingredient and diluents, such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol or cellulose, are preferably used as pharmaceutical preparations containing the compounds of the formula I; glidants such as silica gel, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols; or may contain binders such as starches, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, acacia, tragacanth or polyvinylpyrrolidone, leavening agents such as starches, alginic acid, alginates or sodium glycolized starch; effervescent mixtures; dyes; sweeteners; wetting agents such as lecithin, polysorbates or lauryl sulfates; and, in general, other non-toxic and pharmacologically inactive substances used in formulating pharmaceutical compositions. Said pharmaceutical preparations may be prepared by known methods, for example by mixing, granulating, tabletting, sugar coating or film-coating of another suitable substance.
Při léčení alergického astmatu se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž inhalačně. Vhodné formy farmaceutických přípravků pro uvedený způsob aplikace jsou suspenze nebo roztoky účinné látky, výhodně ve formě soli, jako například sodné soli, ve vodě; tyto farmaceutické přípravky se aplikují pomocí běžných inhalátorů. Alternativně se pro uvedené účely používá farmaceutických přípravků ve formě suspenzí nebo roztoků účinné látky v běžném zkapalněném hnacím plynu, jako v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu, a aplikují se z tlakových nádobek, například z aerosolových rozprašovačů. V případě, že účinná látka není ve zkapalněném hnacím plynu rozpustná, je třeba k přípravku přidat další rozpouštědlo, jako ethanol, dipropylenglykol nebo isopropylonyristát, nebo/a povrchově aktivní látku, aby se léčivo suspendovalo v prostředí zkapalněného hnacího plynu; jako povrchově účinných látek lze použít látek běžně používaných pra uvedené účely, jako neiontových povrchově aktivních látek, například lecitinu.In the treatment of allergic asthma, the compounds of formula I may also be administered by inhalation. Suitable forms of pharmaceutical preparations for said method of administration are suspensions or solutions of the active ingredient, preferably in the form of a salt, such as a sodium salt, in water; these pharmaceutical preparations are administered using conventional inhalers. Alternatively, pharmaceutical preparations in the form of suspensions or solutions of the active ingredient in a conventional liquefied propellant such as dichlorodifluoromethane or dichlorotetrafluoroethane are used for this purpose and are applied from pressurized containers, for example aerosol dispensers. If the active ingredient is not soluble in the liquefied propellant, an additional solvent, such as ethanol, dipropylene glycol or isopropylonyristate, and / or a surfactant, must be added to the formulation to suspend the drug in the liquefied propellant; surfactants which may be used are those commonly used for the purposes mentioned, such as nonionic surfactants, for example lecithin.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají podávat rovněž ve formě prášků pomocí vhodného rozprašovacího zařízení, a v tomto případě se mohou jemné částice rozpráškované účinné látky mísit s vhodným ředidlem, jako například s laktózou.The compounds of formula (I) may also be administered in powder form by means of a suitable spray device, in which case the fine particles of the sprayed active ingredient may be mixed with a suitable diluent, such as lactose.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I dají rovněž podávat intradermálními nebo intravenózními injekcemi běžným způsobem.In addition, the compounds of formula (I) may also be administered by intradermal or intravenous injection in a conventional manner.
Kromě vnitřního podávání se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat ještě ve formě přípravků pro lokální aplikaci, například ve formě krémů, lotionů (omyvadel) nebo past, určených pro dermatologické ošetřování. Při formulování posléze uvedených přípravků se účinná látka mísí s běžně používanými olejovými nebo emulgačními excipienty.In addition to internal administration, the compounds of the formula I can also be administered in the form of topical preparations, for example in the form of creams, lotions or pastes for dermatological treatment. In formulating the latter formulations, the active ingredient is mixed with commonly used oily or emulsifying excipients.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však jeho rozsah nijak neomezují. PřikladlThe process according to the invention is illustrated in more detail by the following non-limiting examples. He did
Směs 64 g imethylesteru kyseliny 3-valeroyl-4-hydroxybenzoové (t. t. 78 až 80 °C), acetanhydridu (138 ml] a triethy,laminu (38 ml) se zahřívá 4 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a ledem, vodný podíl se oddekantuje od vyloučeného viskózního olejovitého produktu a vytřepe se ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí 5%ním vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek, 69,2 g surového 6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-methylchromanu, se rozpustí ve směsi bezvodého methanolu (300 ml) s benzaldehydem (58 ml) a roztok se pomalu přidá k roztoku sodíku (12,4 gramu) v bezvodém methanolu (250 ml). Směs se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje methanolem a vodou; získá se 32,5 g 6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromonu o t. t. 210 až 212 °C.A mixture of 64 g of 3-valeroyl-4-hydroxybenzoic acid ethyl ester (mp 78-80 ° C), acetic anhydride (138 ml) and triethylamine (38 ml) was heated at reflux for 4 hours. water and ice, the aqueous portion was decanted from the precipitated viscous oil and shaken with ethyl acetate The combined organics were washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and the solvent was distilled off to give 69.2 g of crude 6-methoxycarbonyl- 3-propyl-2-methylchroman, was dissolved in a mixture of anhydrous methanol (300 ml) with benzaldehyde (58 ml) and the solution was slowly added to a solution of sodium (12.4 g) in anhydrous methanol (250 ml). After 20 hours at room temperature, the precipitate formed is filtered off and washed with methanol and water to give 32.5 g of 6-methoxycarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromone, mp 210-212 ° C.
Posléze uvedená sloučenina se vnese do l'°/oního roztoku hydroxidu draselného v 95'%ním ethanolu (600 ml) a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok okyselí 23% ní kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, vyloučená látka se odfiltruje, promyje ethanolem a a pak vodou do neutrální reakce. Získá se 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon (28 gj, t. t. 210 až 212 QC; IČ spektrum:The latter compound was added to a 1% solution of potassium hydroxide in 95% ethanol (600 mL) and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, the solution is acidified with 23% hydrochloric acid to pH 4, the precipitate is filtered off, washed with ethanol and then with water until neutral. To give 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone (28 GJ, mp 210 to 212 Q C IR:
S (C—H) \ Z c=cS (C = H) \ Z c = c
Z \ (trans) 955 cm1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <SHp = 7,52 (d), áH« = 8,27 (d) ppm, Jh«híí = 15,9 Hz.Z \ (trans), 955 cm -1; NMR spectrum (CF3COOD) vinyl protons <S p H = 7.52 (d) and the H "= 8.27 (d) ppm, J H" HII = 15.9 Hz.
Popsaným způsobem za použití methyl203907 esteru kyseliny 3-butyryl-4-hydroxybenzoové jako výchozí látky, se připraví následující sloučeniny:Using the 3-butyryl-4-hydroxybenzoic acid methyl ester as the starting material, the following compounds were prepared as described below:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon, t. t. 282 až 284 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromone, mp 282-284 ° C; IR: δ (C-H) /
C = C / \ trans) 960 cm*1; NMR (CF3COOD): vinylové protony = 7,43 (d), óHa = = 8,16 (d) ppm, JHoW = Hz;C = (trans) 960 cm * 1 ; NMR (CF 3 COOD): vinyl protons = 7.43 (d), δ Ha = 8.16 (d) ppm, J HoW = Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methylstyryljchromon, t. t. 270 až 271 °C; IČ spektrum: δ (C—H] \ /6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone, m.p. 270-271 ° C; IR: δ (C-H) -;
C = C / \ (trans) 960 cm'4; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <$Hp, — 7,27 (d); <5h« = 8,38 (d) ppm, JHaH3 = 16 Hz;C = C / \ (trans) 960 cm '4; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons $ H H 7.27 (d); 5 5 h = = 8.38 (d) ppm, J H a H 3 = 16 Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (3‘-methylstyryl) chromon;6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (3'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy3-ethyl-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromon; t. t. 305 až 307 °C;6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (4'-methylstyryl) chromone; mp 305-307 ° C;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-ethylstyryl) chromon;6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (2'-ethylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methoxystyryl) chromon, t. t. 280 až 281 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (2'-methoxystyryl) chromone, m.p. 280-281 ° C; IR: δ (C-H) /
C = C / \ (trans) 970cm-1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <SHp = 7,81 fd), Ha = 8,69 (d) ppm, Jh«hís = 15,5 Hz; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ 2‘- (2-ethoxyethoxy Jstyryl]chromon, t. t. 225 až 227 °C; IČ spektrum: 5 (C—-H)C = C / (trans) 970cm -1 ; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons (δ H = 7.81 (fd)), =a = 8.69 (d) ppm, hh h h = 15.5 Hz; 6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [2'- (2-ethoxyethoxystyryl) chromone, mp 225-227 ° C; IR: 5 (C-H)
C = C / \C = C / \
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl)chromon.6-carboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘, 5‘-dimethylstyryl) chromone.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití příslušných heterocyklických aldehydů, se získají následující sloučeniny:Following the procedure described in Example 1 using the appropriate heterocyclic aldehydes, the following compounds were obtained:
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β-(2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl) chr omon; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromon; t. t. 270 až6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-thienyl-5'-methyl) vinyl] chromon; 6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone; t to 270
272 °C;272 [deg.] C .;
6-karhoxy-3-ethyl-2-trans-[|6J-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyljchromon;6-karhoxy-3-ethyl-2-trans- [| J 6 - (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyljchromon;
6-kar boxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyljchromon, t. t. 268 až 270 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [β- (2‘-thienyl) vinyl] chromone, m.p. 268-270 ° C; IR: δ (C-H) /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (DMSOd6-CDCl3 50:50): vinylové protony áHp = 6,98 (d), áH« = 7,88 (d) ppm,C = C (trans) 960 cm -1 ; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSOd6-CDCl3 50:50): vinyl protons? H ? = 6.98 (d),? H ? = 7.88 (d) ppm,
Jhkhp = 15,5 Hz;Jhkhp = 15.5Hz;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl]chromon, 1.1. 283 až 286 °C; IČ spektrum (KBr): <S (C—H) \ /6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-pyridyl) vinyl] chromone, 1.1. Mp 283-286 ° C; IR (KBr): <S (C-H) - /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony 5Ηα+Ηβ = = 7,73 (e);C = C (trans) 960 cm -1 ; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons 5 Ηα + Ηβ = 7.73 (e);
6-kar hoxy-3-pr opy 1-2-tr ans- [ β- (2‘-f ury 1) vinyl]chromon, t. t. 220 až 222 °C; IČ (KBr): δ (C—H) \ / c=c / \ trans) 955 cm1;6-carboxy-3-propyl-2-tris- [β- (2'-furyl) vinyl] chromone, mp 220-222 ° C; IR (KBr): δ (C - H) - (c = trans) 955 cm -1 ;
(trans) 955 cm-1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony όΗβ = = 7,62 (d), óH« = 8,55 (d) ppm, JHkhb = = 16 Hz;(trans) 955 cm -1 ; NMR (CFsCOOD) vinyl protons ό Η β = 7.62 (d), O H "= 8.55 (d) ppm, J Hk HB = 16 Hz;
NMR spektrum (CF3COOD: vinylové protony = 7,38 (d), áH« = 8,14 (d) ppm, ΐΗαΗβ 15 HZ,NMR spectrum (CF 3 COOD: vinyl protons = 7.38 (d), λ H = 8.14 (d) ppm, ΐΗα (β 15 HZ,
6-karboxy-3-propy 1-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromon,6-carboxy-3-propyl-2-tris- [β- (2‘-thienyl) vinyl] chromone,
t. t. 243 až 245 °C; IČ spektrum: <S(C—H) \ /mp 243-245 ° C; IR: <S (C-H) - /
C = C / X (trans) 940 cm*1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony <$Ηβ = 7,24 (id), £h« = 8,51 (d) ppm, JHa^ = 15 Hz;C = C / X (trans) 940 cm -1 ; NMR (CFsCOOD) vinyl protons <$ Η β = 7.24 (id) £ h "= 8.51 (d) ppm, J ^ Ha = 15 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl]chromon, t. t. 278 až 280 °C; IČ spektrum: δ (C—H) c=c / \ (trans) 955 cm*1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony 5Η«+Ηβ = = 7,99 (s);6-carboxy-3-propyl-2-trans- [β- (2'-pyridyl) vinyl] chromone, mp 278-280 ° C; IR: δ (C CH) c = cis (trans) 955 cm -1 ; NMR spectrum (CF3COOD) vinyl protons 5 Η «+ Ηβ = 7.99 (s);
6-karboxy-3-propy 1-2-tr ans- [ β- (3 -pyridy 1) vinyl] chromon, t, t. 308 až 309 °C; IČ spektrum: δ (C—H) \ /6-carboxy-3-propyl-2-tris- [β- (3-pyridyl) vinyl] chromone, mp 308-309 ° C; IR: δ (C-H) /
C = C / \ (trans) 960 cm1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony dHp = 7,74 (d), h« = 8,06 (d) ppm, )ΗαΗβ = 16 Hz;C = C (trans) 960 cm -1 ; NMR spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons d H p = 7.74 (d), h 7 = 8.06 (d) ppm, Η αΗβ = 16 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 244 až 247 °C; IČ spektrum (KBr): á (C—H) \ /6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone, mp 244-247 ° C; IR (KBr): [delta] (C-H) < / RTI >
C = C / \ (trans) 950 cm*1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony δΗβ =C = C (trans) 950 cm -1 ; NMR spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons δ Η β =
7,32 (d), áH« = 8,18 (d) ppm, JHt«w = = 16 Hz;7.32 (d) and the H "= 8.18 (d) ppm, J H« w = 16 Hz;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-[/3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl]-vinylJchromon; t. t. 253 až6-Carboxy-3-propyl-2-trans - [[3- (2'-pyridyl-6'-methyl) -vinyl] chromone;
255 °C,255 ° C
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thlenyl-5‘-methyl)-vinyl jchromon, t. t. 254 až6-Carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-thlenyl-5'-methyl) -vinyl] -chromone, m.p.
255255
Příklad 3Example 3
Směs 20 g 5-methoxykarbonyl-2-hydroxy-ω-acetoxyacetofenonu, acetanhydridu (40 mililitrů) a octanu sodného (8 g) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou s ledem, vytřepe ethylacetátem, organický extrakt se promyje 5°/oním roztokem uhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný surový 6-methoxykarbonyl-3-acetoxy-2-methylchromon (22,5 g) se vnese do směsi kyseliny octové (90 ml) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zředí vodou (100 ml), vyloučený produkt se odfiltruje a promyje nejprve vodou do neutrální reakce a pak horkým ethanolem; získá se 6-karboxy-3-hydroxy-2-methylchromon (13,5 gj.A mixture of 20 g of 5-methoxycarbonyl-2-hydroxy-ω-acetoxyacetophenone, acetic anhydride (40 ml) and sodium acetate (8 g) was heated to reflux. The reaction mixture was diluted with ice-water, shaken with ethyl acetate, the organic extract was washed with 5% sodium carbonate solution and water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude 6-methoxycarbonyl-3-acetoxy-2-methylchromone (22.5 g) was added to a mixture of acetic acid (90 mL) and concentrated hydrochloric acid (45 mL) and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, the solution is diluted with water (100 ml), the precipitated product is filtered off and washed first with water until neutral and then with hot ethanol; 6-carboxy-3-hydroxy-2-methylchromone (13.5 g) was obtained.
Posléze uvedená látka (13,5 gj se nechá reagovat 20 hodin při 50 °C v prostředí dimethylf ormamidu (80 ml) s ethyljodidem (28,8 gj v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zředí vodou, vyloučená látka se odfiltruje a překrystalizuje z methanolu; získá se 6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-methylchromon (10,3 g).The latter (13.5 gj) was reacted for 20 hours at 50 ° C in dimethylformamide (80 ml) with ethyl iodide (28.8 gj in the presence of anhydrous potassium carbonate. The reaction mixture was diluted with water, the precipitate was filtered off and recrystallized from methanol to give 6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-methylchromone (10.3 g).
Získaná látka se vnese do methanolu 50 mililitrů) obsahujícího methylát sodný (2,4 gramu), přidá se benzaldehyd (4,95 g) a směs se nechá stát 20 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje methanolem a vodou; získá se 6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon (10,8 g) o t. t. 126 až 128 °C.This material was taken up in methanol (50 ml) containing sodium methylate (2.4 g), benzaldehyde (4.95 g) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 20 hours. The precipitate was filtered off and washed with methanol and water; There was thus obtained 6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone (10.8 g) m.p. 126-128 ° C.
Získaný eister (10,8 gj se vnese do l%ního roztoku hydroxidu draselného v 95i0/oním ethanolu (185 ml) a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok okyselí 23°/oní kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená látka se odfiltruje a promyje ethanolem a vodou; získá se 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon (8,8 gj o t. t. 252 až 254 °C; IČ spektrum: δ (C—Hj \ /The Meister (10.8 GJ are introduced into a l% solution of potassium hydroxide in 95 I0 / Onima ethanol (185 mL) and the mixture heated for 30 minutes under reflux. After cooling, the solution was acidified with 23 ° / They hydrochloric acid, the precipitate was filtered off and washed with ethanol and water to give 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone (8.8 g, mp 252-254 ° C); IR: δ (C CH H):
C = C / \ (trans) 955 cm1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony = 7,56 (d), áHa = 8,19 (dj ppm, JriCÍ„3 = 16 Hz.C = C / \ (trans), 955 cm -1; NMR spectrum (CF3COOD) vinyl protons = 7.56 (d), and HA = 8.19 (dj ppm, J say "3 = 16 Hz.
Stejným způsobem, ale za použití příslušných aromatických aldehydů, se připraví následující sloučeniny:In the same way, but using the appropriate aromatic aldehydes, the following compounds were prepared:
6-karboxy-3-propoxy-2-trans-styrylchromon, t. t. 210 až 212 °C; IC spektrum: δ (C-Hj \ / c=c / \ (trans) 960 cm1; NMR spektrum (CFsCOOD): vinylové protony = 7,49 (d), <SHa = 8,14 (dj ppm, Jh«h? = 16 Hz; 6-karboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromon,6-carboxy-3-propoxy-2-trans-styrylchromone, mp 210-212 ° C; IC spectrum: δ (C-H 3 / c = c / 1 (trans) 960 cm -1 ; NMR spectrum (CF 3 COOD): vinyl protons = 7.49 (d), δ Ha = 8.14 (dj ppm, J) h = h = 16 Hz, 6-carboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromone,
t. t. 192 až 194 °C, IC spektrum: ó' (C—H) \ /mp 192-194 ° C, IC spectrum: δ (C-H) -
C = C 7 7 trans] 960 cm-1;C = C 7 trans] 960 cm -1 ;
6-karboxy-3-isopropoxy-2-trans-styrylchromon;6-carboxy-3-isopropoxy-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-isopropoxy-2-trans-(2‘-methylstyryl jchromon;6-carboxy-3-isopropoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone;
6-karhoxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl Jchromon, t. t. 226 až 127 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromon, m.p. 226-127 ° C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-methylstyrylchromon, t. t. 270 až 271 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (3'-methylstyrylchromone, m.p. 270-271 ° C);
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-ethylstyryl jchromon, t. t. 211 až 212 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-ethylstyryl) chromone, mp 211-212 ° C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-methoxystyryl Jchromon, t. t. 233 až 235 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (3'-methoxystyryl) chromon, mp 233-235 ° C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromon, t. t. 207 až 208 °C;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone, mp 207-208 ° C;
6-kar boxy-3-butoxy-2-trans- (3‘-methylstyrylj.chromon, t. t. 199 až 200 °C;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- (3'-methylstyryl) chromone, m.p. 199-200 ° C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans-(4‘-methylstyryl jchromon;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- (4 ' -methylstyryl ichromone);
6-kar boxy-3-butoxy-2-trans- (2‘-ethylstyryl) chromon;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- (2'-ethylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- (3‘-methoxystyryl jchromon, 1.1. 195 až 197 °C;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- (3'-methoxystyryl) chromon, mp 195-197 ° C;
6-karboxy-3-isobutoxy-2-trans-styrylchromon;6-carboxy-3-isobutoxy-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-řsobutoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromon.6-Carboxy-3-butoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromon.
Příklad 4Example 4
Způsobem popsaným v příkladu 3, ale za použití příslušných heterocyklických aldehydů, se získají následující sloučeniny:Using the method described in Example 3, but using the appropriate heterocyclic aldehydes, the following compounds were obtained:
6-karboxy-3-ethoxy-2.-tr ans- [ β- (2‘-f uryl j vinyl] chromon;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- [β- (2'-furyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl]chromon, t. t. 246 až 247 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- [β- (2‘-thienyl) vinyl] chromone, mp 246-247 ° C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-pyridyl j vinyl]chromon, t. t. 246 až 247 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- [β- (2'-pyridyl) vinyl] chromone, m.p. 246-247 ° C;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-.6-carboxy-3-butoxy-2-trans- [beta- (2'-furyl-).
-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 191 až-5‘-methyl) vinyl] chromone, m.p.
192 °C;192 [deg.] C .;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromon;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- [beta- (2'-thienyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-butoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl] chromon;6-carboxy-3-butoxy-2-trans- [beta- (2'-pyridyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-isobutoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl j vinyl ] chromon;6-carboxy-3-isobutoxy-2-trans- [beta- (2'-pyridyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (β- (2‘-f uryl-5‘-methyljvinyljchromon; t. t. 225 až 227 °C; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl 1 chromon;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (β- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl) chromone; mp 225-227 ° C; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [β- ( 2'-pyridyl-6'-methyl] vinyl 1 chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl5‘-methyl) vinyl jchromon, 1.1. 260 až 2616-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [beta- (2'-thienyl-5'-methyl) -vinyl] -chromone, 1.1. 260 to 261
Příklad 5Example 5
K roztoku 12 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu v dichlorethanu (80 ml) se přidá thionylchlorid (4 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, odparek se zahřívá 1 hodinu na 50 °C s přebytkem bezvodého ethanolu. Reakční směs se zahustí na malý objem, roztok se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromon (0,6 gj o t. t. 154 až 156 °C, IČ spektrum: S (C—H) \ Z ·:To a solution of 12 g of 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone in dichloroethane (80 ml) was added thionyl chloride (4 ml) and the mixture was heated under reflux for 2 hours, the residue was heated at 50 ° for 1 hour. C with excess anhydrous ethanol. The reaction mixture is concentrated to a small volume, the solution is diluted with water and the precipitate is filtered off. There was obtained 6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromone (0.6 g, mp 154-156 [deg.] C., IR: S (C-H) < + >
c=cc = c
Z \ (trans) 060 cm-1; NMR spektrum (CDCbj: viny love protony ίΗβ = 7,07 (d), dHa = 7,58 (d) ppm, JHaH3 = 16'Hz.Z (trans) 060 cm -1 ; NMR (CDCbj: Love vinyl protons ί Η β = 7.07 (d) d Ha = 7.58 (d) ppm, J = HaH3 16'Hz.
Stejným postupem se připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared by the same procedure:
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyryl Jchromon, 1.1. 152 až 153 °C;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromon, mp 152-153 ° C;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromon;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans- (3'-methylstyryl) chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-tr ans- (4‘-methylstyr yl j chromon;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-tris- (4'-methylstyryl) chromone;
6-ethoxykarbony l-3-propyl-2-tr ans- (2‘, 5 ‘ - dimethylstyryl) chromon;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-tris- (2‘, 5‘-dimethylstyryl) chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-[j3-(2‘furyl-5‘-methyl) vinyl Jchromon, t. t. 135 až 137 °C;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans- [3- (2-furyl-5'-methyl) vinyl] chromon, m.p. 135-137 ° C;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) viny 1 ] chromon;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-thienyl) vinyl] chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl jchromon;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromon;
6-ethoxykarbonyl-3-ethyl-2-trans-styrylchromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethyl-2-trans-styrylchromone;
6-ethoxykarbonyl-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘f uryl-5‘-methyl j vinyl ] chromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone;
6-ethoxykarbony l-3-ethoxy-2-trans-styrylchromon, t. t. 126 až 128 QC;6-ethoxycarbonyl-l-3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone, mp 126-128 C, Q;
6-ethoxykarbony l-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘pyridyl) vinyl ] chromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [β- (2-pyridyl) vinyl] chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [ β(2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl ] chromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [beta (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-allyl-2-trans-styrylchromon;6-ethoxycarbonyl-3-allyl-2-trans-styrylchromone;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-trans- [ /3- (2‘furyl-5‘-methyl) vinyl j chromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-trans - [[3- (2-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone;
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-cis-(2‘-methylstyryl jchromon; *6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-cis- (2'-methylstyryl) chromromone; *
6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-cis-istyrylchrotfton;6-ethoxycarbonyl-3-propyl-2-cis-isyrylchrothton;
6-ethoxykarbony l-3-ethyl-2-cis-styrylchromon;6-ethoxycarbonyl-3-ethyl-2-cis-styrylchromone;
6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-cis-styrylchromon.6-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-2-cis-styrylchromone.
Příklad 6Example 6
Způsobem popsaným v příkladu 5, ale za použití příslušných alifatických alkoholů, se připraví isopropylestery, terciární butylestery, hexylestery, oktylestery a undecylestery následujících kyselin:By the method described in Example 5, but using the appropriate aliphatic alcohols, isopropyl esters, tertiary butyl esters, hexyl esters, octyl esters and undecyl esters of the following acids were prepared:
6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3'-methylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-pr opyl-2-tr ans- (4‘-methylstyryl Jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-tris- (4'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimeťhylstyryljchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 5'-dimethylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propyl-2-tr ans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl j chromenu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-[/?-(2‘-thienyl)6-carboxy-3-propyl-2-tris- [β- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromene; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans - [R- (2'-thienyl)]
-vinyl jchromonu;vinyl bromide;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl jchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-thienyl-5'-methyl) vinyl] chromon; 6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-pyridyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl] chromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu;6-carboxy-3-ethyl-2-trans- [beta- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-thienyl) vinyl jchromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [beta- (2'-thienyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tran'S-[^-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-tran'S - [4- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-butoxy-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromonu;6-carboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu. Příklad 76-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromone. Example 7
Směs 5 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyrylJchromonu, kyselého uhličitanu sodného (1,25 g) a vody (25 ml) se míchá při 100 °C, za vyloučení světla, až do rozpuštění složek. Po ochlazení roztoku na 5 °C se vyloučí látka, která se odfiltruje a promyje ledovou vodou; získá se sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyrylJchromonu (4,4 g).A mixture of 5 g of 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone, sodium bicarbonate (1.25 g) and water (25 ml) was stirred at 100 ° C, under light, until dissolved After cooling the solution to 5 ° C, a solid precipitated which was filtered off and washed with ice water to give 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone sodium salt (4.4 g).
Stejným postupem se připraví sodné soli následujících kyselin:Sodium salts of the following acids are prepared by the same procedure:
6-karboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis- (2‘-methylstyryl) chromonu;6-carboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-cis-styrylchromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis- (2'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl jchromonu;6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3'-methylstyryl) chromon;
6-karboxy-3- propyl-2-trans-[/J-(2‘-thio.nyl) vinyl ] chromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans - [N - (2'-thionyl) vinyl] chromone;
6-kar boxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl jchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-{(3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-{ β- (2‘-thienyl) vinyl] chromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromon; 6-carboxy-3-propyl-2-trans - {(3- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl) chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- {β- (2'- thienyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[j3-(2‘-pyridyl-6‘-methy 1) vinyl ] chromonu; 6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propy 1-2-trans- {4‘-methylstyryl Jchromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [3- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromone; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans- (4'-methylstyryl) chromon;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,5‘-dimethylstyryl jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ‘, 5‘-dimethylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- [β- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone;
6-kar boxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- [ β-(2*-thienyl-5‘-methyl} vinyl j chromonu.6-carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-thienyl-5'-methyl) vinyl] chromone.
Příklad 8Example 8
Směs 3,5 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyryl) chromonu a N-me,thylbenzylaminu (1,6 g) se míchá 30 minut při 120 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá ethylacetát (50 ml) a směs se nechá za míchání krystalizovat. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem; získá se N-methylbenzylamoniová sůl 6-karboxy-3-propyI-2-trans-(2‘-methylstyryl)chromonu (4,1 g). Příklad 9A mixture of 3.5 g of 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone and N-methylbenzylamine (1.6 g) was stirred at 120 ° C for 30 minutes. After cooling, ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture and the mixture was allowed to crystallize with stirring. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate; There was thus obtained 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone N-methylbenzylammonium salt (4.1 g). Example 9
6,2 g chloridu kyseliny 3-propyl-2-trans-styrylchromon-6-karboxylové, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11, se rozpustí v dioxánu (40 ml), k roztoku se přidá 2-diethylaminoethanol (2 ml) a triethylamin (1 ml) a směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v acetonu (200 ml) a k roztoku se přidá stechiometrické množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje acetonem a rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a vyloučená látka se odfiltruje; získá se 2-diethylaminoethylester 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu ' (4,5 g) o t. t. 89 až 91 °C; IČ spektrum: <5 (C-H) \ /6.2 g of 3-propyl-2-trans-styrylchromone-6-carboxylic acid chloride, prepared as described in Example 11, were dissolved in dioxane (40 ml), to which was added 2-diethylaminoethanol (2 ml) and triethylamine ( 1 ml) and allowed to react at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and the precipitated substance was filtered off, dissolved in acetone (200 ml) and a stoichiometric amount of concentrated hydrochloric acid was added to the solution. The precipitated salt is filtered off, washed with acetone and dissolved in water. The aqueous solution was basified with potassium carbonate solution and the precipitate was filtered off; There was thus obtained 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromone 2-diethylaminoethyl ester (4.5 g), m.p. 89-91 ° C; IR: <5 (C-H) - /
C = C / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (CDCb): vinylové protony Óhís - 7,10 (d), ó'H« - 7,62 (d) ppm., áH«Hp = 16 Hz.C = C (trans) 960 cm -1 ; Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): vinyl protons δhis-7.10 (d), δH - 7.62 (d) ppm, HH H Hp = 16 Hz.
Stejným postupem se připraví diethylaminoethylestery následujících kyselin: 6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl) chromonu;Diethylaminoethyl esters of the following acids were prepared according to the same procedure: 6-carboxy-3-propyl 1-2-trans- (2 ‘, 5‘-dimethylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (4'-methylstyryl) chromone;
6-karhoxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl)chromonu, 1.1.103 až 104 °C;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone, m.p.
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl Jchromonu;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-[(3-(2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromonu, 1.1. 110 až6-carboxy-3-propyl-2-trans - [(3- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone), 1.1.
111 °C;111 [deg.] C .;
6-kar boxy-3-propyl-2-trans-[((3-{2‘-pyridyl-6‘-methylvinyl] chromonu; 6-karbO'Xy-3-propyl-2-trans-{ (3- (2‘-thienyl)vinyl] chromonu;6-Carboxy-3-propyl-2-trans - [ ( (3- {2'-pyridyl-6'-methylvinyl] chromone; 6-carbonyl) -3-propyl-2-trans - {(3- ( 2'-thienyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromonu;6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[/3-(2‘-pyridyl)vinyl] chromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans - [[3- (2'-pyridyl) vinyl] chromone;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-(/3-(2‘-pyridyl-6‘-methyl j vinyl ] chromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans - ([3- (2'-pyridyl-6'-methyl) vinyl] chromone);
6-kar boxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘lmethyl) viny 1 ] chromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-[(3-(2‘-thienyl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- [β- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-trans - [(3- (2'-thienyl-5'-methyl) vinyl] chromone);
6-kar boxy-3-ethoxy-2-tr ans- [ β- (2‘-thienyl) viny 1 Jchromonu ;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- [β- (2‘-thienyl) vinyl] chromon;
6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromonu;6-carboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-methylstyryl) chromone;
6-karboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-etho>xy-2-cis-styrylchromonu; 6-kar boxy-3-propyl-2-cis-styrylchromonu; 6-karboxy-3-propyl-2-cis-(2‘-methylstyryl)chromonu.6-carboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-cis-styrylchromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromone; Of 6-carboxy-3-propyl-2-cis- (2'-methylstyryl) chromone.
Příklad 10Example 10
6-Karbomethoxy-3-propyl-2-methylchromon o teplotě tání 93 až 94 °C (5 g) a 2,5-dimethoxybenzaldehyd (4,1 g) rozpuštěné v bezvodém methanolu (30 ml) se postupně přidají k roztoku methoxidu sodného (připraveného z 0,874 g sodíku) v bezvodém methanolu (30 ml) za vnějšího chlazení. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti 20 hodin, sraženina se odfiltruje a promývá methanolem a vodou do neutrální reakce. Získá se 6-karbomethOxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 190 až 192 °C, (4,4 g), který se rozpustí v 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (80 ml) a zahřívá při zpětném toku 15 minut. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou, sraženina se odfiltruje a promývá ethanolem a vodou, dokud se nedosáhne neutrální reakce. Látka se krystaluje z ethanolu a dostane se 3,25 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl) chromonu, t. t. 262 až 263 °C; I. C.: v (C = O) kyselina 1695 cm-1, v (C = O) chromon 1650,6-Carbomethoxy-3-propyl-2-methylchromone, m.p. 93 DEG-94 DEG C. (5 g) and 2,5-dimethoxybenzaldehyde (4.1 g) dissolved in anhydrous methanol (30 ml) are successively added to a sodium methoxide solution. (prepared from 0.874 g sodium) in anhydrous methanol (30 mL) with external cooling. The reaction mixture is kept under stirring at room temperature for 20 hours, the precipitate is filtered off and washed with methanol and water until neutral. There was obtained 6-carbomethoxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 5'-dimethoxystyryl ichromone, mp 190-192 ° C) (4.4 g), which was dissolved in 1% potassium hydroxide solution in 95% ethanol (80 ml) and refluxed for 15 minutes After cooling, the reaction mixture was acidified with 23% hydrochloric acid, the precipitate was filtered off and washed with ethanol and water until a neutral reaction was obtained. 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 5'-dimethoxystyryl) chromone, mp 262-263 ° C; IC: (C = O) 1695 cm -1 , v (C = O) ) chromon 1650,
1630 cm-1 1630 cm -1
NMR (DMSO—d6): vinylové protony = = 7,47 (d), <SHk = 7,90 (d), Jhccheí = 16 Hz.NMR (DMSO-d 6): vinyl protons = 7.47 (d), δ Hk = 7.90 (d), JCH = 16 Hz.
Postupuje-li se analogicky vyrobí se tyto sloučeniny:The following compounds are prepared analogously:
6-kar boxy-3-pr opy 1-2-trans- (2‘-methoxy3‘-ethoxystyryl) chromon, 1.1. 215 až6-carbox-3-propyl-2-trans- (2'-methoxy-3'-ethoxystyryl) chromone, 1.1. 215 to
217 °C, NMR (DMSO—d6): vinylové protony217 ° C, NMR (DMSO-d 6): vinyl protons
ÍHB = 7,42 (d), δΗα = 7,93 (d), Jh«hS = = 16 Hz,HHB = 7.42 (d), δ Ηα = 7.93 (d), J h h h S = 16 Hz,
6-karboxy-3-propy 1-2-trans- (2‘,3‘-dimethoxystyryl) chromon, 1.1. 235 až 237 °C;6-carboxy-3-propyl 1-2-trans- (2 ‘, 3‘-dimethoxystyryl) chromone, 1.1. 235-237 ° C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-ethoxystyryl jchromon, t. t. 217 až 219 °C;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3'-ethoxystyryl) chromone, mp 217-219 ° C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-ethoxy-3‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 219 až6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ' -ethoxy-3 ' -methoxystyryl ichromone, m.p.
22.1 °C;22.1 ° C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,3i-diethoxystyryl jchromon, t. t. 217 až 219 °C;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 3 and -diethoxystyryl -chromone, mp 217-219 ° C;
6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, 1.1. 281 až 282 °C;6-carboxy-3-propyl-2-trans- (3 ‘, 5‘-dimethoxystyryl ichromone, mp 281-282 ° C);
6-karboxý-3-propyl-2-trans-(2‘-ethoxy-5‘-methoxystyryl) chromen, t. t. 256 až6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-ethoxy-5'-methoxystyryl) chromene, m.p.
257 °C.257 ° C.
PřikladliThey did
Methylester kyseliny 3-acetyl-4-acetoxybenzoové (16 g) rozpuštěný v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s bromem (10,8 gj v přítomnosti jemně dispergovaného bezvodého uhličitanu vápenatého (8,1 g) za intenzivního míchání při teplotě 10 až 15 °C po dobu 20 hodin. Poté se zpracuje s 10% vodným roztokem siřičitanu sodného a vodou a organická vrstva odpaří do sucha. Získá se ták surový methylester kyseliny 3-bromacetyl-4-acetoxybenzoové (20,5 g), který se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu a nechá reagovat s bezvodým octanem draselným (7,7 g) za teploty místnosti při míchání po dobu 20 hodin.3-Acetyl-4-acetoxybenzoic acid methyl ester (16 g) dissolved in methylene chloride (50 ml) was treated with bromine (10.8 g) in the presence of finely dispersed anhydrous calcium carbonate (8.1 g) with vigorous stirring at 10 to It was treated with 10% aqueous sodium sulfite solution and water and the organic layer was evaporated to dryness to give crude 3-bromoacetyl-4-acetoxybenzoic acid methyl ester (20.5 g) which was dissolved. in 60 ml of dimethylformamide and treated with anhydrous potassium acetate (7.7 g) at room temperature with stirring for 20 hours.
Směs se zředí ledovou vodou a sraženina extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku a dostane se surový methylester kyseliny 3-acetoxyacetyl-4-acetoxybenzoové (19 g), který se zahřívá při zpětném toku s anhydridem kyseliny octové (33,2 g] a triethylaminem (6,5řP g) po dobu 20 hodin. Po ochlazení a zředění ledovou vodou se sraženina odfiltruje a promývá vodou do neutrální reakce. Získá se tak surový 6-karbomethoxy-3-acetoxy-2-methylchromon (17,5 gj, který se zahřívá v methanolu (200 ml) obsahujícím hydroxid draselný (5,74 gj pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení a zředění ledovou vodou se sraženina odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Získá se tak 6-karbomethoxy-3-hydroxy-2-methylchromon, ť. t. 218 až 220 °C (7,3 g), který se nechá reagovat s propyljodidem (10,7 g) v dimethylformamidu (35 ml) v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (8,6 g] za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (8,6 g) za míchání při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, sraženina odfiltruje a promývá vodou, dokud se nedosáhne neutrální reakce. Sraženina se potom rozpustí v octanu ethylnatém a roztok se vede krátkým sloupcem kysličníku hlinitého. Poté se provede odpaření ve vakuu a odparek se krystaluje z ethyletheru. Získá se 6-karbomethoxy^3-propoxy-2-methylchroman, t. t. 82 až 83 °C (4,1 gj, který se rozpustí v bezvodém methanolu (30 ml) obsahujícím 2,5-di methoxybenzaldehyd (3,7 gj a postupně se přidá k roztoku methoxidu sodného (připraveného z 0,685 g sodíku) v bezvodém methanolu (40 ml). Reakční směs se udržuje za teploty místnosti při míchání 20 hodin. Sraženina se odfiltruje a promývá methanolem a vodou, dokud nemá neutrální reakci. Získá se tak 6-karbomethoxy-3-propoxy-2-trans-(2‘,5‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 160 až 162 °C (3,85 g), který se rozpustí v 1 % roztoku hydroxidu draselného v 95% methanolu (66 ml) a zahřívá při zpětném toku 15 minut. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23% kyselinou chromovodíkovou, sraženina odfiltruje a promyje ethanolem a vodou do neutrální reakce. Krystalizaci z ethanolu se dostane 2,8 g 6-karboxy-3-propoxy-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl j chr omonu, t. t. 255 až 256 °C.The mixture was diluted with ice water and the precipitate was extracted with ethyl acetate. The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give crude 3-acetoxyacetyl-4-acetoxybenzoic acid methyl ester (19 g), which was heated to reflux with acetic anhydride (33.2 g) and triethylamine (6.5 µg) After cooling and diluting with ice water, the precipitate was filtered off and washed with water until neutral to give crude 6-carbomethoxy-3-acetoxy-2-methylchromone (17.5 g) which was heated in methanol (200 mL). After cooling and diluting with ice water, the precipitate was filtered off and washed with water until neutral to give 6-carbomethoxy-3-hydroxy-2-methylchromone, m.p. 218 DEG-220 DEG C. (7.3 g), which was reacted with propyl iodide (10.7 g) in dimethylformamide (35 ml) in the presence of anhydrous potassium carbonate (8.6 g) in the presence of anhydrous potassium carbonate (8.6 g). g) with stirring at 50 ° C for d After cooling, the reaction mixture was diluted with ice water, the precipitate was filtered off and washed with water until a neutral reaction was obtained. The precipitate was then dissolved in ethyl acetate and passed through a short column of alumina. It is then evaporated in vacuo and the residue is crystallized from ethyl ether. There was obtained 6-carbomethoxy-3-propoxy-2-methylchroman, mp 82-83 ° C (4.1 gj), which was dissolved in anhydrous methanol (30 mL) containing 2,5-di-methoxybenzaldehyde (3.7 gj and successively). is added to a solution of sodium methoxide (prepared from 0.685 g of sodium) in anhydrous methanol (40 ml) and the reaction mixture is kept at room temperature with stirring for 20 hours, the precipitate is filtered off and washed with methanol and water until neutral. 6-carbomethoxy-3-propoxy-2-trans- (2 ', 5'-dimethoxystyryl ichromone, mp 160-162 ° C (3.85 g), which is dissolved in 1% potassium hydroxide solution in 95% methanol (66 ml) and heated to reflux for 15 minutes After cooling, the reaction mixture was acidified with 23% hydrochloric acid, the precipitate was filtered off and washed with ethanol and water until neutral, and crystallization from ethanol gave 2.8 g of 6-carboxy-3-propoxy-2. - trans - (2 ', 5'-dimethoxystyryl chromon), mp 255-256 ° C.
NMR (DMSO-d6): viny lové protony <SHp = = 7,49 (dj, = 7,78 (d), JHaHp = 16 Hz.NMR (DMSO-d6) vinyl protons nominal <S p H = 7.49 (dj = 7.78 (d), p HAH J = 16Hz.
Za použití vhodných aldehydů se obdobným postupem získají tyto sloučeniny:Using the appropriate aldehydes, the following compounds are obtained in a similar manner:
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyrylťchromon, t. t. 263 až 265 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2R, 5'-dimethoxystyrylchromone, m.p. 263-265 ° C);
NMR (DMSO—cto): vinylové protony δΗβ = 7,47 (dj, 6[te = 7,80 (d), Jh«h3 = = 16 Hz;NMR (DMSO-cto): vinyl protons δ Ηβ = 7.47 (dj, δ [te = 7.80 (d), Jh = h 3 = 16 Hz);
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-methoxy-3‘-ethoxystyryljchromon, t, t. 234 až 236 QC;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans (2'-Methoxy-3'-ethoxystyryljchromon, t, t. 234 to 236 Q C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-,(2‘,3‘-dimethoxystyryl jchromon, t. t. 250 až 252 °C,6-carboxy-3-ethoxy-2-trans - (2 ‘, 3‘-dimethoxystyryl ichromone, m.p. 250-252 ° C),
NMR (DMSO—Ú6): vinylové protony 5Ηβ = = 7,50 (d), áH« = 7,91 (dj, Jhojhp = = 16 Hz;NMR (DMSO-U6) vinyl protons Η β 5 = 7.50 (d) and the H "= 7.91 (dj Jhojhp = 16 Hz;
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- (2‘,5‘-dimethylstyryl jchromon, t. t, 230 až 231 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- (2‘, 5‘-dimethylstyryl ichromone, m.p. 230-231 ° C);
6-karboxy-3-propO'xy-2-tr ans- (2‘,5‘-dimethylstyryl jchromon, t. t. 224 až 226 °C;6-carboxy-3-propoxy-2-tris- (2‘, 5‘-dimethylstyryl ichromone, m.p. 224-226 ° C);
6-karboxy-3-ethoxy-2-tr ans- (2‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 271 až 272 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-tris- (2'-methoxystyryl) chromone, mp 271-272 ° C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (4‘-methoxystyryl jchromon, 1.1. 261 až 262 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (4'-methoxystyryl) chromone, mp 261-262 ° C;
6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (3‘-ethoxystyryl jchromon, t. t. 234 až 235 °C;6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (3'-ethoxystyryl) chromone, mp 234-235 ° C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans-(3‘-methoxystyryl jchromon, t. t. 239 až 241 °C;6-carboxy-3-propoxy-2-trans- (3'-methoxystyryl) chromone, mp 239-241 ° C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl jchromon, 1.1. 224 až 225 °C;6-carboxy-3-propoxy-2-trans- [beta- (2'-pyridyl) vinyl] chromon, 1.1. Mp 224-225 ° C;
6-karboxy-3-propoxy-2-trans- (β- (5‘-methyl-2‘-furyl) vinyl jchromon, t. t. 217 až 218 °C.6-Carboxy-3-propoxy-2-trans- (β- (5‘-methyl-2‘-furyl) vinyl ichromone, m.p. 217-218 ° C).
Příklad 12Example 12
6-Karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘,5‘-dimethoxystyryljchromon se rozpustí ve stechiometrickém množství 2N hydroxidu sodného. Roztok se potom odpaří ve vakuu a zředí acetonem. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethoxystyryl) chromenu, t. t. > 300 °G.6-Carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 5'-dimethoxystyryl) chromone was dissolved in a stoichiometric amount of 2N sodium hydroxide, then evaporated in vacuo and diluted with acetone. 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 ', 5'-dimethoxystyryl) chromene, mp > 300 ° C.
Analogickým postupem se dostane tato sloučenina:The following compound is obtained in an analogous manner:
sodná sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methoxy-3‘-ethoxystyryl)chromonu, t. t. > > 300 °C.6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methoxy-3‘-ethoxystyryl) chromone sodium salt, m.p.> 300 ° C.
Příklad 13Example 13
Tablety o hmotnosti 150 mg obsahující 50 miligramů účinné látky se vyrobí takto:150 mg tablets containing 50 milligrams of active ingredient are prepared as follows:
Složení (pro 10 000 tablet)Ingredients (for 10,000 tablets)
6-Karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl)vinyl]chromon, laktóza a polovina kukuřičného škrobu se navzájem promísí. Směs se potom protluče sítem o velikosti ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (18 g) se suspenduje v horké vodě (180 ml) a výsledné pasty se použije ke granulaci prášku. Granule se suší a rozetřou na sítě o velikosti ok 1,4 mm. Zbývající škrob, mastek a stearát horečnatý se přidají ke granulím a pečlivě promíchají a zpracují na tablety za použití razníku o průměru 8 mm.6-Carboxy-3-propyl-2-trans- [beta- (2'-furyl-5'-methyl) vinyl] chromone, lactose and half of the corn starch are mixed together. The mixture is then passed through a 0.5 mm sieve. Corn starch (18 g) was suspended in hot water (180 ml) and the resulting paste was used to granulate the powder. The granules are dried and ground to 1.4 mm mesh. The remaining starch, talc and magnesium stearate are added to the granules and mixed thoroughly and processed into tablets using a punch having a diameter of 8 mm.
Příklad 14Example 14
Aerosolová formulaceAerosol formulation
6-karboxy-3-propyl-2-trans[ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl ] vinyl ] chromon 2 % ethanol 10 % lecithin 0,2 % směs dichlordifluormethanu a dichlortetraf luormethanu (směs6-carboxy-3-propyl-2-trans [β- (2‘-furyl-5‘-methyl) vinyl] chromone 2% ethanol 10% lecithin 0.2% dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoromethane
70:30) do 100 %70:30) up to 100%
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24356/76A IT1074413B (en) | 1976-06-16 | 1976-06-16 | 3 ALCHIL CROMON ACIDS REPLACED CARBOXYL |
| IT1919377A IT1115253B (en) | 1977-01-12 | 1977-01-12 | 2-VINYL-Cromones-SUBSTITUTED |
| CS773961A CS203905B2 (en) | 1976-06-16 | 1977-06-15 | Process for preparing substituted 2-vinylchromones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203907B2 true CS203907B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=27179440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784993A CS203907B2 (en) | 1976-06-16 | 1978-07-27 | Process for preparing substituted 2-vinylchromones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203907B2 (en) |
-
1978
- 1978-07-27 CS CS784993A patent/CS203907B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CZ20032696A3 (en) | Thiohydantoins and their use when treating diabetes mellitus | |
| WO2002008217A2 (en) | COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS | |
| US6506911B2 (en) | Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| KR960010346B1 (en) | 4 (3H) -quinazolinone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition | |
| TAKEUTI et al. | Pharmacological activities of the prenylcoumarins, developed from folk usage as a medicine of Peucedanum japonicum THUNB. | |
| SE444938B (en) | 5-carboxy-2H-benzofuran-3-one derivative | |
| US4310526A (en) | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents | |
| US3839339A (en) | Tetrazolyl chromones | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| EP0316790B1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| CS203907B2 (en) | Process for preparing substituted 2-vinylchromones | |
| US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
| CS203905B2 (en) | Process for preparing substituted 2-vinylchromones | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SU957766A3 (en) | Process for producing substituted 2-cyclopropylchromones or their salts | |
| CA1115273A (en) | Substituted 2-cyclopropyl-chromones and process for their preparation | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4935441A (en) | Flavene and thioflavene derivates, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter | |
| US6448273B1 (en) | Orally active iron (III) chelators | |
| CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
| KR820000370B1 (en) | Process for preparing substituted 2-cyclo-propyl chromones | |
| US4665084A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| US4745125A (en) | Antiulcer benzimidazoles |