JP2003514806A - ベンゾオキサ−およびベンゾチアゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 記号部分に多様な意義を有する式Ｉの化合物で示される、２位が置換されており、環構造のフェニル基部分に、酸素原子を介して結合したスルファミン酸エステル基を持つベンゾオキサ−もしくはベンゾチオゾ−ル類は、興味深い薬理活性を持つ。これらは、環構造のフェニル基部分にヒドロキシル基を持つ相当する化合物をスルファモイル化することによって、もしくはＮ−置換することによって製造される。これらは、アクネのようなステロイドスルファタ−ゼ阻害に応答する疾病の予防および処置に、ステロイドスルファタ−ゼ阻害剤として使用するために必要とされる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ベンゾオキサ−およびベンゾチアゾールの誘導体に関する。本発明
は、２位が置換されており、環構造のフェニル基部分に酸素原子を介して結合し
たスルファミン酸エステル基を持つベンゾオキサ−またはベンゾチオゾール類（
以下「本発明の化合物」と略称する）に関する。

【０００２】 さらに特別に、本発明は、式Ｉ：

【化９】 ［式中、 ＸはＯもしくはＳであり； Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に水素もしくはアルキルであるか、または一
方が水素で他方がアシルもしくはアルコキシカルボニルであり； そしてＲ_３はアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアル
ケニル；アリール；アシル；シクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンア
ルキルを含むシクロアルキルアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール
アルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アルコキシカルボニルア
ミノアルキル；ヒドロキシシクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンシク
ロアルカニリデンアルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
る]の遊離形または塩形の化合物に関する。

【０００３】 式Ｉのスルファモイル部分は、環の５位もしくは６位に、好ましくは６位に結
合している。 Ｒ_１もしくはＲ_２としてのアルキル基は、炭素原子が１から４個のものが望ま
しく、特にメチル基がよい。Ｒ_１もしくはＲ_２としてのアシル基は、ホルミル基
または炭素原子が合計２から５個のアルキルカルボニル基が望ましく、特にアセ
チル基がよい。Ｒ_１もしくはＲ_２としてのアルコキシカルボニル基は、炭素原子
が２から５個のものが望ましく、特にメトキシカルボニル基がよい。

【０００４】 Ｒ_３は： − アルキルそれ自体、または例えば（Ｃ_１−１６）アルキルおよび（Ｃ_１−４ ）アルキルなどの（Ｃ_１−２２）アルキルを含むシクロアルキルアルキルのよう
な置換基の一部としてのアルキル； − アルケニルそれ自体、または例えば（Ｃ_２−１６）アルケニルおよび（Ｃ_{２ −４} ）アルケニルなどの（Ｃ_２−２２）アルケニルを含むシクロアルキルアルケ
ニルのような置換基の一部としてのアルケニル；シクロアルカニリデンアルキル
の一部である場合は、二重結合は直接シクロアルキル部分に結合しており、従っ
て、シクロアルキルアルケニル基などのアルケニル部分は、唯一の炭素原子から
なることになる； − アルキニルそれ自体、または（Ｃ_２−２２）アルキニルを含むアリールアル
キニルのような置換基の一部としてのアルキニル； − シクロアルキルそれ自体、またはシクロアルキルアルキル、またはシクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロドデカニ
ルのような（Ｃ_４−１２）シクロアルキルを含むヒドロキシシクロアルキルアル
キルのような置換基の一部としてのシクロアルキル；シクロアルキルは、単環式
、またはアダマンチル、ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレニルなどの場合
は架橋シクロアルキルのような多環式であり得；ビシクロ[３．３．１]ノニル、
または、例えばデカリン（オクタヒドロナフチル）のような二番目のシクロアル
キルなどの二番目の環系に結合したシクロアルキルであり得、また１，４−ジオ
キサ−スピロ[４．５]デシルまたは１，５−ジオキサ−スピロ[５．５]ウンデシ
ルなどの場合はスピロシクロアルキルを含み、シクロアルキル部分および結合し
た二番目の環は、置換されていないか、または好ましくは１個もしくは２個の炭
素原子を有する４個以下の、好ましくは１または２個のアルキルもしくはアルコ
キシで置換されており；シクロアルキルが置換基の一部である場合は、例えばジ
シクロヘキシルメチルなどの場合は、好ましくは１個のみであるか、２個までの
単環式または多環式のシクロアルキル部分であり得る； − シクロアルケニルそれ自体、またはシクロヘキセニルのような（Ｃ_４−１２ ）シクロアルケニルを含むシクロアルケニルアルキルの一部としてのシクロアル
ケニル；例えばデカヒドロフェナントレニルなどの場合は多環式であり得、また
１から３個の（Ｃ_１−４）アルキルで置換され得る； − アリールそれ自体、または例えばフェニルもしくはテトラヒドロナフタリニ
ルなどの（Ｃ_５−１２）アリ−ルなどの（Ｃ_５−１8）アリールを含む、アリー
ルアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルの一部としてのアリ
ールであって、例えばアルキル基などによって置換され得る；アリールがジ−ま
たはトリフェニルメチルなどの置換基の一部である場合に、３以下の、好ましく
は１個のアリール部分であり得る； − アシルは、カルボン酸、例えばアルキル、アラルキルまたはアリール炭素環
式酸などの、特にアルキル、アラルキルまたはアリ−ルカルボン酸を含む； − シクロアルキルアルケニルは、例えば式ｉ：

【化１０】 ［式中、 Ｒ_４は水素、もしくは例えば（Ｃ_１−４）アルキル、特にメチルなどのアルキル
であり、そしてＲ_５およびＲ_６は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロ
アルキルを形成する]のシクロアルカニリデンアルキル基を含む； − シクロアルケニルアルキルは、例えばシクロヘキセニルメチルなどである； − アルコキシカルボニルアミノアルキルは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２，２−ジメチルプロピルである； − ヒドロキシシクロアルキルアルキルでは、ヒドロキシ基はヒドロキシシクロ
アルキルアルキル部分のアルキレン部分に結合している炭素原子と同じ炭素原子
で、シクロアルキル部分に結合するのが望ましい； − シクロアルカニリデンシクロアルカニリデンアルキルは、例えばビシクロブ
チリデニリデンメチルである； − ヘテロアリールそれ自体、またはヘテロアリールアルキル、好ましくはピリ
ジルもしくはチエニル、の一部であるヘテロアリールである。

【０００５】 Ｘは酸素原子が望ましい。Ｒ_１およびＲ_２は水素原子が望ましい。Ｒ_３は、 アルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニルアルキル；アルコキシカ
ルボニルアミノアルキル；または、例えば上記で定義した式ｉの基などのシクロ
アルキルアルケニルが望ましい。

【０００６】 本発明の化合物の亜群は、式中、Ｘは上記に定義したとおりであり；Ｒ_１およ
びＲ_２が水素であり；Ｒ_３がアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシク
ロアルケニルである、式Ｉの遊離形または塩形の化合物である。

【０００７】 さらなる本発明の化合物の亜群は、化合物Ｉｓ：

【化１１】 ［式中、Ｘ、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は上記に定義したとおりである]の遊離形
または塩形の化合物。

【０００８】 さらなる本発明の化合物の亜群は、式Ｉｔ：

【化１２】 ［式中、Ｘ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_４は上記で定義したとおりである]の遊離形または
塩形の化合物である；例えばスルファミン酸 ２−（アダマンタン−２−イリデ
ンメチル）ベンゾオキサゾ−ル−６−イル エステルの遊離形または塩形の化合
物である。

【０００９】 さらなる本発明の化合物の亜群は、式Ｉｐ_１：

【化１３】 ［式中、 Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは上記のＲ_１およびＲ_２と同意義を有し； そしてＲ_３ｐ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アシ
ル；シクロアルキルアルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリー
ルアルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであるか； またはＲ_１ｐおよびＲ_２ｐは水素であり；そしてＲ_３ｐ１はアダマンタン−２−
イリデンメチルである]の遊離形または塩形の化合物である。

【００１０】 さらなる亜群は、式Ｉｐ_２：

【化１４】 ［式中、 Ｒ_１およびＲ_２は上記で定義したとおりであり；そしてＲ_３ｐ２は、アルキル；
アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アシル；シクロアルキルアルキル；
アダマンタニリデンアルキルを含むアダマンチルアルケニル；アリールアルキル
；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロア
リールアルキルである]の遊離形または塩形の化合物である。

【００１１】 さらなる亜群は、式Ｉｑ：

【化１５】 ［式中、 Ｘは上記で定義したとおりであり；そしてＲ_３ｑは − （Ｃ_１−１３）アルキルであり； − （Ｃ_{１０−１６}）アルケニルであり； − シクロアルキルは、アダマンチルおよびヘキサヒドロ−２−５−メタノ−ペ
ンタレニルから選ばれ； − シクロアルケニル部分は、７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２
，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−１
−イルであり； − アリール部分は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルであり； − シクロアルキルは、アルキレン部分の炭素原子が１から４個のアダマンチル
アルキルおよびジシクロヘキシルメチルから選ばれ； − シクロアルキルアルケニル（シクロアルカニリデンアルキルを含む）は、ア
ダマンタニリデン（Ｃ_１−４）アルキル； （Ｃ_４−１２）シクロアルキリデン
（Ｃ_１−４）アルキル；ビシクロ[３．３．１]ノニリデンメチル； ジメチルシ
クロヘキシリデンメチル； （Ｃ_１−４）アルコキシシクロヘキシリデンメチル
； （Ｃ_１−４）アルキルシクロヘキシリデンメチル； テトラ（Ｃ_１−４）アル
キルシクロヘキシリデンメチル；１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イ
リデンメチル；３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ[５．５]ウンデカ
−９−イリデンメチル；およびオクタヒドロナフタリリデンメチルから選ばれ； − シクロヘキセニル（Ｃ_１−４）アルキルであり、 − アリールアルキルは、ジ−またはトリフェニル（Ｃ_１−４）アルキルから選
ばれ； − （Ｃ_１−４）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルであり； − ヒドロキシシクロアルキルアルキルは、（２−ヒドロキシアダマンタン−２
−イル）（Ｃ_１−６）アルキル；（９−ヒドロキシビシクロ[３．３．１]ノン−
９−イル（Ｃ_１−４）アルキル；および１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシク
ロヘキシル（Ｃ_１−４）アルキルから選ばれ；または − シクロアルカニリデンシクロアルカニリデンアルキル部分は、ビシクロブチ
リデンメチルである]の遊離形または塩形の化合物である。

【００１２】 本発明の化合物は、例えば遊離形、塩形、溶媒和物、溶媒和物の塩などの何れ
の形も含む。 本発明の化合物の塩は、例えば酸付加塩などの薬学的に許容され得る塩を含む
。本発明の遊離形の化合物は、相当する塩形の化合物に転換し得、またその逆も
可能である。本発明の遊離形の化合物の溶媒和物または塩形の化合物の溶媒和物
は、相当する遊離形の非溶媒和物または塩形の非溶媒和物に転換し得、またその
逆も可能である。

【００１３】 本発明の化合物は，異性体およびその混合物の形で存在し得る；例えば本発明
の化合物は、幾何異性を示す置換基および／または不斉に置換された炭素原子を
含み得、また従って異性体および／またはジアステレオマー、およびその混合物
の形で存在し得る。異性体の混合物は常法で分離し、それぞれ純粋な異性体また
はジアステレオマーが得られる。本発明は、本発明の化合物の何れの異性体およ
び／またはジアステレオマーの純粋な形も、また何れの異性体および／またはジ
アステレオマーの混合物の形も含む。

【００１４】 本発明は、さらに、２位が置換されており、環構造のフェニル基部分に、ヒド
ロキシル基を持つ、相当するベンゾオキサ−またはベンゾチアゾールをスルファ
モイル化することからなる、上記の本発明の化合物の製法を含む。

【００１５】 さらに特別には、それは、上記で定義したような式Ｉの遊離形または塩形の化
合物の製造方法、すなわち ａ）Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合、式 II：

【化１６】 ［式中、ＸおよびＲ_３は上記で定義したとおりである]の化合物をスルファモイ
ル化し、もしくは ｂ）Ｒ_１およびＲ_２の一方もしくは両方が水素以外である場合、式中、Ｒ_１およ
びＲ_２が共に水素である式Ｉの化合物を適切にＮ−置換し、 得られた式Ｉの遊離形または塩形の化合物を、回収することからなる方法に関し
ている。

【００１６】 本発明の方法は、常法で実施され得る。 方法ａ）は、例えば式 II の化合物を ａ１）塩化スルフリルおよびアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムと反応さ
せ、得られた式 III：

【化１７】 ［式中、ＸおよびＲ_３は上記で定義したとおりである]において、アジド基をア
ミノ基に還元することによって；または ａ２）Ｃｌ−ＳＯ_２−ＮＣＯと反応させ、生成物を加水分解して得ることによっ
て；または ａ３）Ｈ_２Ｎ−ＳＯ_２−Ｃｌなどの、式 IV：

【化１８】 ［式中、Ｒ_１およびＲ_２は共に水素原子であり、Ｌは例えばハロゲン、好ましく
はクロロなどの脱離基である]の化合物と、例えばジメチルホルムアミドもしく
はジメチルアセトアミドなどの不活性な溶媒中で、有機第三級アミンなどの有機
塩基、または例えば炭酸（水素）アルカリもしくは水素化アルカリ、好ましくは
水素化ナトリウムなどの無機塩基を添加し、または添加せずに反応させることに
よって、行われ得る。

【００１７】 方法ｂ）は、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アシル化、またはＮ−アルコキシカルボニ
ル化することによって、例えばＮ−アルキル化には、例えばヨウ化アルキルのよ
うなハロゲン化アルキル、アルキル硫酸エステルまたはアルキルメシラート（ト
シラート）などの活性化したアルキルを；Ｎ−アシル化には、ハロゲン化アシル
を；またＮ−アルコキシカルボニル化には、ハロゲン化アルコキシカルボニル、
好ましくは塩化アルコキシカルボニルを用いることによってもたらされ得る。反
応は、適切な塩基、好ましくは炭酸アルカリ金属もしくは水素化アルカリ金属の
存在下で、アセトンもしくはジメチルホルムアミドのような、好ましくは不活性
な、好ましくは極性溶媒中で、約−２０℃から約＋１２０℃の間の、好ましくは
室温から約６０℃の間の温度で都合よくもたらされる。

【００１８】 本発明で得られた化合物は、常法で反応混合物から回収し、単離し、精製し得
る。幾何異性体またはエナンチオマーまたはジアステレオマーのような異性体は
、常法で、例えば分別結晶化、または相当する不斉置換した、例えば光学活性な
出発物質などから不斉合成を行うことによって、得られる。

【００１９】 出発物質もまた、常法で合成され得る。式 II の化合物は、例えば α）式Ｖ：

【化１９】 ［式中、Ｘは上記で定義したとおりである]の化合物を、式Ｒ_３−ＣＯＨａｌ[式
中、Ｈａｌは例えばクロロなどのハロゲンであり、Ｒ_３は上記で定義したとおり
である]と反応させ、望ましくは、さらに得られた式 II の化合物を、塩化スル
フリルおよびアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムと反応させることによって
、式 III の化合物が得られる；または β）式 IIa：

【化２０】 ［式中、Ｘ，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は、上記で定義したとおりである]の化合物
を生成させるために、式 IIb：

【化２１】 ［式中、Ｒ_４およびＸは上記で定義したとおりである]の化合物を、式 VI：

【化２２】 ［式中、Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義したとおりである]の化合物と、塩化トリ
メチルシリル（ＴＭＳＣｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびビス（ト
リメチルシリル）アミドナトリウム存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの
不活性な溶媒中で、例えば約−７０℃の低温で反応させ、得られた式 IIc：

【化２３】 ［式中、Ｘ，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義したとおりである]の化合物を
、トルエンのような不活性な溶媒中で、例えばトリフルオロ酢酸で処理すること
によって脱水する。

【００２０】 上記の方法ａ３）は、また式中、Ｒ_１およびＲ_２は水素であり、Ｘは上記で定
義したとおりであり、Ｒ_３は式ｉで定義したとおりである、式Ｉの化合物を生成
させるために、相当する式 IIc の化合物から出発し、上記のβ）以下に記載の
方法で、式中Ｒ_３はヒドロキシシクロアルキルアルキルである、得られた式Ｉの
化合物を脱水する。

【００２１】 あるいは、式 II の化合物は、式Ｖの化合物を式Ｒ_３ＣＯＯＨの化合物と、好
ましくはプロピルホスホン酸無水物およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン存
在下で；または２，２’−ジチオピリジンおよびトリフェニルホスファン存在下
で；好ましくは、例えば塩化メチレンなどの不活性な溶媒中で反応させ、得られ
た式 VII：

【化２４】 ［式中、ＸおよびＲ_３は上記で定義したとおりである] の化合物を、例えばジエ
チルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン存在下で、例えばテ
トラヒドロフランなどの不活性な溶媒中で、例えば室温で環化することによって
得られる。

【００２２】 あるいは、式 IIa の化合物は、式 VIII：

【化２５】 ［式中、ＸおよびＲ_４は上記で定義したとおりであり、Ａｌｋはアルキル、好ま
しくはメチルである]の化合物を、式 VI の化合物と、例えばブチルリチウムの
存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの不活性な溶媒中で、約−７０℃の低
温で、都合よく反応させ、式 IX：

【化２６】 ［式中、Ａｌｋ，Ｘ，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義したとおりである]の
化合物を得て、そして − 脱アルキル化し、式 IIc の化合物を得、次いで例えば上記のβ）以下に記
載の方法で脱水し、相当する式 IIa の化合物を得るか；または − 始めに、例えば上記のβ）以下に記載の方法で脱水し、式Ｘ：

【化２７】 ［式中、Ａｌｋ，Ｘ，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義したとおりである]の
化合物を得；そしてそれから、ピリジンおよびＨＣｌ存在下、約１００℃以上の
高温で、例えば約２００℃で都合よく脱アルキル化し、相当する式 IIa の化合
物を得るか、の何れかによって得る。

【００２３】 多くの出発物質および中間体は、何れも既知であるか、または既知の方法によ
って、もしくは実施例に記載の方法と同様にして製造し得る。 遊離形もしくは塩形の式 IIa、IIc、IX およびＸの化合物は、新規であり、ま
た本発明の一部を形成する。

【００２４】 下記の実施例は、本発明を説明する。温度は摂氏である。ＮＭＲの値は、別記
しない限り、ＣＤＣｌ_３中、６２．９ＭＨｚでの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの値
である。下記の略号を用いる： ＤＭＡ＝ジメチルアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｘ．＝実施例 ｍ．ｐ．＝融点

【００２５】 実施例１：スルファミン酸（２−アダマンタン−１−イルメチル）ベンゾオキ サゾール−６−イルエステル [Ｘ＝Ｏ；Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｈ；Ｒ_３＝アダマンタン−
１−イルメチル；６位にスルファモイルオキシ部分][方法ａ）] ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン７４mg と、塩化アミド
スルホニル８３mg を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物５ml 中
の、２−（アダマンタン−１−イルメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（
式 II）５０mg に加え、得られた混合物を室温で約２時間攪拌する。溶媒を留去
し、得られた残さをシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル ２／１）によって精製する。表題化合物が得られる。（結晶；融点 147
−150℃）；^１３ Ｃ−ＮＭＲ：166.556，150.344，147.020，139.886，119.423，118.873，10
5.526，42.977，42.300，36.477，33.977，28.441

【００２６】 実施例１ａおよび１ｂ：それぞれスルファミン酸２−[１−（２−ヒドロキシ
アダマンタン−２−イル）ペンチル]−ベンゾオキサゾール−６−イルエステル
およびスルファミン酸２−[１−（アダマンタン−２−イリデン）ペンチルベン
ゾオキサゾール−６−イルエステル[Ｘ＝Ｏ；Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｈ；Ｒ_３＝それぞれ
１−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ペンチルおよび１−（アダマン
タン−２−イリデン）ペンチル；６位のスルファモイルオキシ部分][方法ａ）] 乾燥ＤＭＡ２ml 中の２−[１−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ペ
ンチル]ベンゾオキサゾール−６−オール（式 II）１００mg に、塩化スルファ
モイル１００mg を加え、反応混合物を約６０℃で、約３０分間攪拌する。得ら
れた混合物に、室温で、酢酸ナトリウムの水溶液（６０ml に１３．１g）を６ml
と酢酸エチル１０ml を加え、混合物を数分間攪拌する。形成された二相を分離
し、有機相を酢酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、乾燥する。乾燥した溶液から
溶媒を留去し、得られた残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／
シクロヘキサン １／２）によって精製する。実施例１ａの表題化合物および実
施例１ｂの表題化合物は、油状物として得られる；^１３ Ｃ−ＮＭＲ：

【００２７】 下記の式Ｉの化合物は、適切な式 II の出発物質を用いて、同様の方法によっ
て得られる。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００２８】 出発物質および中間体は、以下のようにして得られる。 Ａ）２−（アダマンタン−１−イルメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール
（式 II ） ２−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）ア
セトアミド（式 VII）４２４mg と、乾燥したテトラヒドロフラン１５ml 中のト
リフェニルホスファン１．１８g の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）を０．７ml 滴下する。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を留去し
、残さをクロマトグラフィーによって精製する。表題化合物を得る。（融点 24
7−251℃）

【００２９】 Ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−６−オール（式 II ） 塩化ピバロイル１．０１ml と、２，４−ジヒドロキシアニリン塩酸塩８０８m
g と、ピリジン０．４ml の混合物を、約２１０℃で約１８時間熱する。得られ
た混合物は、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物に分散させ、クロマトグラフ
ィーによって精製する。表題化合物を得る（融点 204−210℃）

【００３０】 Ｃ）２−（アダマンタン−２−イリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オ ール（式 IIa ）および２−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イルメチル）
ベンゾオキサゾール−６−オール（式 IIc ） ０℃に冷却した、乾燥テトラヒドロフラン１００ml 中の２−メチル−ベンゾ
オキサゾール−６−オール（式 IIb ）６．６g に、Ｎ−エチルジイソプロピル
アミンと塩化トリメチルシリルを加える。混合物を室温で約２時間攪拌し、−７
８℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液を少しずつ加え
る。得られた混合物に、固体の２−アダマンタノン（式 VI ）を加え、混合物を
約１時間、−７８℃に保つ。反応混合物を室温まで温め、１MのＮａＨＳＯ_４溶
液３００ml に注ぐ。混合物は酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残さをクロマトグラフィーによって精製する。上記の
表題物質が得られる。（融点は、それぞれ248−253℃、238−240℃）

【００３１】 あるいは、上記の一番目の表題化合物の収率を最大にするために、留去して得
られた残さをトルエン２４０ml で処理し、トリフルオロ酢酸３．１ml を加え、
反応混合物を、約７時間、約１１５℃に熱し、冷却する。 結晶化が起こる。上記の一番目の表題化合物がトリフルオロ酢酸の塩の結晶の形
で得られる。これをエタノール中で再結晶する。化合物は遊離形で得られる。（
融点 248−253℃）

【００３２】 Ｄ）２−アダマンタン−２−イリデンメチル）ベンゾチアゾール−５−オール （式 IIa ） ２−（５−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アダマンタン−２
−オール（式 lX ）３００mg と、ピリジン塩酸塩５２７mg を約３０分間、約２
００℃に熱する。得られた溶融物を酢酸エチル１００ml に溶解し、混合物を水
、２．５M酢酸ナトリウム溶液、塩水で抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去す
る。得られた留去した残さをクロマトグラフィーにかける。表題化合物が得られ
る。（融点 156−158℃）

【００３３】 Ｅ）２−（シクロヘプチリデンメチル）ベンゾチアゾール−５−オール（式 I Ia ） ２−（シクロヘプチリデンメチル）−５−メトキシベンゾチアゾール（式Ｘ）
１２０mg を、上記のＤ）以下に記載の方法で反応させることによって、表題化
合物が得られる。（融点 105−120℃）

【００３４】 適切な出発物質を用い、上記のＡ）からＥ）以下に記載の方法と同様にして、
下記の式 II の化合物が得られる。 − ２−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
176−184℃）； − ２−（アダマンタン−１−イル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
260−265℃）； − ２−トリデシル−ベンゾオキサゾール−６−オール（融点 72−73℃）； − ２−（２，２−ジフェニルエチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
182−206℃）； − ２−（２，２，２−トリフェニルエチル）ベンゾオキサゾール−６−オール
（融点 150−155℃）； − ２−ジシクロヘキシルメチル−ベンゾオキサゾール−６−オール （融点 1
96−204℃）； − [１−（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメ
チルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（融点 131−160℃）； − ２−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）ベンゾオ
キサゾール−６−オール（融点 241−243℃）； − ２−（７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，４
ｂ，５，６，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−１−イル）ベンゾオキ
サゾール−６−オール（融点 90−95℃）； − ２−（シクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
158−162℃）； − ２−（シクロブチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点.
200−203℃）； − ２−（シクロペンチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
168−172℃）； − ２−（シクロヘプチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点
141−142℃）； − ２−（シクロドデカニリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融
点 155−157℃）； − ２−（ビシクロ[３．３．１]ノン−９−イリデンメチル）ベンゾオキサゾー
ル−６−オール（融点 221−223℃）； − ２−（９−ヒドロキシ−ビシクロ[３．３．１]ノン−９−イルメチル）ベン
ゾオキサゾール−６−オール （融点 221−223℃）； − ２−（２，２−ジメチル−シクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール
−６−オール（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ]：163.552，162.497
，154.865，150.599，134.691，119.197，112.951，106.621，97.295，41.928，
38.100，27.979，27.915，26.931，22.141）； − ２−（２−メトキシ−シクロヘキサ−（Ｚ）−イリデンメチル）ベンゾオキ
サゾール−６−オール（融点 157−160℃）； − ２−（２−メトキシ−シクロヘキサ−（Ｅ）−イリデンメチル）ベンゾオキ
サゾール−６−オール（融点 148−150℃）； − ２−（４−エチルシクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オ
ール（融点 137−139℃）； − ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデンメチル）ベンゾオ
キサゾール−６−オール（融点 161−163℃）； − ２−（１，４−ジオキサ−スピロ[４．５]デカ−８−イリデンメチル）ベン
ゾオキサゾール−６−オール（融点 154−156℃）； − ２−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ[５．５]ウンデカ−９
−イリデンメチル）ベンゾオキサゾール−６−オール（融点 194−196℃）； − ２−[オクタヒドロナフタラ−１−イリデンメチル）ベンゾオキサゾール−
６−オール（融点 160−162℃）； − ２−（２−ブチルヘキサ−１−イリデン）ベンゾオキサゾール−６−オール
（融点 76−80℃）； − ２−（２−ペンチルヘプタ−１−イリデン）ベンゾオキサゾール−６−オー
ル：（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ]：162.626，158.774，156.116
，151.451，134.282，119.369，113.678，111.164，97.619，39.046，32.974，3
2.458，32.018，28.723，28.150，22.974，22.857，14.188）； − ２−（２−ヘキシルオクタ−１−イリデン）ベンゾオキサゾール−６−オー
ル（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ；125.8 MHz]：162.307，158.269
，154.347，150.785，135.067，119.352，113.021，110.771，97.518，38.504，
32.597，31.645，31.576，29.409，28.981，28.410，27.883，22.511，13.979）
； − ２−（２−ヘプチルノン−１，２−イリデン）ベンゾオキサゾール−６−オ
ール（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ]：162.640，158.877，156.143
，151.466，134.266，119.355，113.694，111.165，97.638，39.091，33.033，3
2.283，30.194，29.800，29.643，29.563，29.075，28.495，23.106，14.256）
； − ２−[１−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）エチル]ベンゾオキサ
ゾール−６−オール：（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ]：119.169，
112.873，97.4021，38.110，37.333，36.660，34.264，33.568，33.126，32.878
，32.681，26.978，12.195）； − ２−（１−アダマンタン−２−イリデン−エチル）ベンゾオキサゾール−６
−オール（油状物）； − ２−[１−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ペンチル]ベンゾオキ
サゾール−６−オール（^１３Ｃ−ＮＭＲ：119.037，113.029，97.790，31.204，
28.435，26.423，22.184，13.797）； − ２−（１−アダマンタン−２−イリデン−ペンチル）ベンゾオキサゾール−
６−オール （油状物）； − ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリン−１−イル）ベンゾオキサ
ゾール−６−オール（融点 120−122℃）； − ２−（シクロブチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融点
169−170℃）； − ２−（ビシクロブチリデン−（２Ｅ）−イリデンメチル）ベンゾオキサゾー
ル−５−オール（油状物）； − ２−（シクロペンチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融点
174−175℃）； − ２−（シクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融点
144−145℃）； − ２−（シクロヘキサ−１−エニルメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール
（油状物）； − ２−（シクロヘプチリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融点
93−95℃）； − ２−（シクロドデカニリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融
点 170−172℃）； − ２−（ビシクロ[３．３．１]ノン−９−イリデンメチル）ベンゾオキサゾー
ル−５−オール（融点 177−178℃）； − ２−（９−ヒドロキシ−ビシクロ[３．３．１]ノン−９−イルメチル）ベン
ゾオキサゾール−５−オール（融点 218−219℃）； − ２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシルメチル）ベンゾオ
キサゾール−５−オール（融点 166−168℃）； − ２−（２，２−ジメチルシクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール−
５−オール（油状物）； − ２−（２−メトキシシクロヘキサ−（Ｚ）−イリデンメチル）ベンゾオキサ
ゾール−５−オール（^１３Ｃ−ＮＭＲ；125.8 MHz：162.709，155.743，153.888
，144.335，142.170，113.849，112.059，110.422，105.244，73.709，55.602，
33.297，32.882，28.577，20.122）； − ２−（２−メトキシシクロヘキサ−（Ｅ）−イリデンメチル）ベンゾオキサ
ゾール−５−オール（融点. 141−144℃）； − ２−（４−エチルシクロヘキシリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オ
ール（^１３Ｃ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ]：165.203，160.259，155.998
，145.294，142.867，114.835，111.739，109.631，105.497，40.269，38.948，
35.672，34.921，31.423，30.305，12.672）； − ２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデンメチル）ベンゾ
オキサゾール−５−オール（融点 138−139℃）； − ２−（１，４−ジオキサ−スピロ[４．５]デカ−８−イリデンメチル）ベ
ンゾオキサゾール−５−オール（融点 160−162℃）； − ２−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ[５．５]ウンデカ−９
−イリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オール（融点 137−140℃）； − ２−（アダマンタン−２−イリデンメチル）ベンゾオキサゾール−５−オー
ル（融点 160−162℃）； − ２−[１−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）エチル]ベンゾオキサ
ゾール−５−オール（融点 125−130℃）； − ２−（１−アダマンタン−２−イリデン−エチル）ベンゾオキサゾール−５
−オール（油状物）；および − ２−（アダマンタン−２−イリデンメチル）ベンゾチアゾール−６−オール
（融点 289−293℃）

【００３５】 Ｆ）２−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−フェニ ル）アセトアミド（式 VII ） ０℃で、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１．０５ml を、乾燥ジクロロメ
タン２０ml 中の、２，４−ジヒドロキシアニリン塩酸塩（式Ｖ）３２３mg、（
アダマンタン−１−イル）酢酸（式 Ｒ_３ＣＯＯＨ）３８８mg およびプロピルホ
スホン酸無水物（酢酸エチル中に５０％）１．２ml に加える。得られた混合物
を室温で約１８時間攪拌し、溶媒を留去する。残さを５０ml の酢酸エチルに溶
解し、１Mの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で抽出する。有機層を乾燥し
、溶媒を留去する。表題化合物が得られる。（融点 195−197℃）

【００３６】 Ｇ）２−（アダマンタン−２−イリデン）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェ ニル）アセトアミド（式 VII ） （アダマンタン−２−イリデン）酢酸 （式Ｒ_３ＣＯＯＨ）３．０g、トリフェ
ニルホスファン５．９１g、ジピリジルジスルフィド４．９５g をジクロロメタ
ン１００ml に溶解し、室温で一晩攪拌する。得られた混合物にＮ−エチル−ジ
イソプロピルアミン５．１３ml と、２，４−ジヒドロキシアニリン塩酸塩（式
Ｖ）４．８３g を加え、混合物を約２４時間攪拌し、溶媒を留去する。残さを酢
酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液と塩水で抽出する。有機層を乾燥
し、溶媒を留去し、残さをクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が得られ
る。（融点 166−169℃）

【００３７】 次の式 VII の化合物は、上記のＦ）およびＧ）以下に記載の方法と同様にし
て得られる。 − Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
：[^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：7.41（s，1H），6.78（d，J = 8.5 Hz，1H）
，6.49（d，J = 2.7 Hz，1H），6.34（dd，J = 2.7 + 8.5 Hz，1H），2.29（s，
2H），1.10（s，9H）]； − アダマンタン−１−カルボン酸（２，４−ジヒドロキシフェニル）アミド（
融点 108−110℃）； − テトラデカン酸（２，４−ジヒドロキシフェニル）アミド（融点 110−112
℃）； − Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３，３−ジフェニル−プロピオン
アミド（融点 206−208℃）； − Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフェニル−プロ
ピオンアミド（融点 234−235℃）； − ２，２− ジシクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）アセ
トアミド（融点 179−181℃）； − [１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−２，２−ジメチ
ルプロピル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（融点 88−91℃）； − ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−カルボン酸 （２，４
−ジヒドロキシフェニル）アミド（融点 204−206℃）； − ７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，４ｂ，５
，６，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−１−カルボン酸 （２，４−
ジヒドロキシフェニル）アミド（融点 200−207℃）； − ２−シクロヘキシリデン−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）アセトア
ミド [^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：6.85（d，J = 8.6 Hz，1H），6.42（d，J
= 2.7 Hz，1H），6.27（dd，J = 2.7 + 8.6 Hz，1H）， 5.69（s，1H），2.82（
bm，2H），2.16（bm，2H），1.60（s，6H）]；および − ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸 （２，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−アミド（融点 168−174℃）.

【００３８】 Ｈ）２−（シクロヘプタン−２−イリデンメチル）−５−メトキシ−ベンゾチ アゾール（式Ｘ） 約０℃で、塩化メタンスルホニル１８７μｌを、乾燥ジクロロメタン１２ml
中の２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルメチル）シクロヘプタン−
２−オール（式 IX ）３５０mg、トリエチルアミン６６５μｌおよび４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンの触媒量の混合物に加える。混合物は、室温で約１２
時間攪拌し、塩化メタンスルホニル１８７μｌと、トリエチルアミン６６５μｌ
を加え、得られた反応混合物を、約４０℃で約４８時間攪拌する。混合物を酢酸
エチル１００ml で希釈し、１Mの塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液および塩水で
抽出する。有機層を乾燥し、溶媒を留去する。残さをクロマトグラフィーにかけ
る。表題化合物が得られる。[^１３Ｃ−ＮＭＲ（125.8 MHz）：166.528，158.978
，155.645，154.597，126.878，121.337，119.750，114.743，105.127，55.561
，39.394，33.143，29.921，29.344，28.775，26.435]

【００３９】 Ｉ）２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルメチル）アダマンタン− ２−オール（式 IX ） ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム２．５ml を、約−７８℃に冷却
した乾燥ＴＨＦ５ml 中の５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール（式 VIII
）３５８mg に滴下し、得られた混合物を約１時間攪拌する。固体の２−アダマ
ンタノン（式 VI ）を加え、混合物を約１時間−７８℃に保つ。混合物を室温ま
で温め、酢酸４００μｌを加える。得られた混合物は、酢酸エチル６０ml で希
釈し、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液で抽出する。有機層の溶媒を留去し、得られた残
さをクロマトグラフィーにかける。表題化合物が得られる。（融点 140−142℃
）

【００４０】 次の式 IX の化合物は上記のＩ）以下に記載の方法と同様にして得られる。 − ２−（５−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）シクロヘプタン
−２−オール [^１３Ｃ−ＮＭＲ（125.8 MHz）：169.841，159.007，154.324，12
1.540，115.095，105.275，75.529，55.605，46.163，41.063，29.655，22.300]
；および − ２−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アダマンタン−
２−オール（融点 161−163℃）.

【００４１】 本発明の化合物、特に溶媒和物を含む遊離形または薬学的に許容され得る塩形
の式Ｉの化合物（以下本発明の薬剤と略称する）は、薬理活性を有する。これら
は、医薬品として使用するために必要とされる。特にこれらはステロイドスルフ
ァターゼ活性を阻害する。

【００４２】 特定の組織において、ステロイドホルモンは、胸部、子宮内膜、前立腺の腫瘍
などのいくつかの疾病を引き起こす。これらのステロイドホルモンの局所生産の
ための重要な前駆体は、ステロイド ３−Ｏ−スルフェイトであり、これが標的
組織中で、酵素ステロイドスルファターゼによって脱スルフェイト化される。こ
の酵素の阻害は、結果として治療上関係ある、相当する活性なステロイドホルモ
ンの局所レベルを減少させる。さらに、ステロイドスルファターゼの阻害剤はま
た、免疫抑制剤になり得、また脳に送達された場合は記憶を増強する。

【００４３】 本発明の薬剤は、皮膚中の男性ホルモンおよび／または女性ホルモンの内因性
レベルを減少させ、従って特にアクネ、脂漏、男性型脱毛症、男性型多毛症など
の毛包皮脂腺単位の男性ホルモン依存性疾患の予防もしくは処置において、また
扁平上皮細胞癌の局所治療において使用するために必要とされる。

【００４４】 本発明の薬剤は、従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤として、特に、ス
ルファターゼ分解のステロイド生成物が関与している疾病などのステロイドスル
ファターゼ阻害に応答する病気、特に次の特定の状態：アクネ、脂漏、男性型脱
毛症、男性型多毛症などの毛包皮脂腺単位の男性ホルモン依存性疾患；癌、特に
、胸部、子宮内膜、前立腺の腫瘍などの女性ホルモン依存性および男性ホルモン
依存性腫瘍、および扁平上皮細胞癌；慢性関節リウマチ、タイプＩおよびタイプ
II 糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎
、脈管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性自己免疫疾患；乾癬、湿疹、
接触性皮膚炎などの皮膚疾患；移植片対宿主病；喘息；移植後の臓器拒否反応の
予防および処置に使用するために、またアルツハイマー病を含む老人性痴呆症な
どの場合には、中枢神経系におけるＤＨＥＡＳ（デヒドロエピアンドロステロン
）レベルを増大させることによる認識機能の増強のために、使用するために必要
とされる。

【００４５】 上記の活性は、例えば以下のアッセイにおいて示され得る。 １．in vitro ステロイドスルファターゼ阻害： ヒトのステロイドスルファターゼは、WO 99 / 52890 に記載の純粋な形で得ら
れ、そのアッセイは以下の通りである： 純粋なヒトのステロイドスルファターゼは、ステロイドスルフェイトを分解し
得るだけではなく、ここで用いるｐ−ニトロカテコール スルフェイトのような
アリールスルフェイトも容易に分解し得る。アッセイ混合物は、平底マイクロタ
イタープレートのウェル中に以下の溶液を連続して調製することによって得た： １）緩衝液（＝０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐｈ７．５，０．１％ Triton X−
100）中の阻害剤希釈溶液 ５０μｌ ２）基質（＝緩衝液中の２０ｍＭ ｐ−ニトロカテコール スルフェイト） ５０
μｌ ３）最終濃度７５ｎＭ ステロイドスルファターゼの酵素希釈溶液 ５０μｌ

【００４６】 プレートは、３７℃で３０分間インキュベートする。アッセイは、１ＮのＮａ
ＯＨを１００μｌ添加して止め、マイクロプレートリーダーで４９２ｎｍの光学
密度を測定する。化合物は、エタノール中の貯蔵液から加え；最終エタノール濃
度は０．１％を超えない。ＩＣ_５０の値は、Ｇｒａｆｔプログラム（Erithacus
Ltd.）を用い、濃度／光学密度のデータの非線型回帰曲線によって計算する。記
載した値は、３回の測定結果である。

【００４７】 濃度の異なる試験化合物において得られた蛍光強度（Ｉ）から、酵素活性を５
０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を式： [式中、Ｉ_１００は阻害剤が存在しない場合に得られた強度であり、ｓは勾配因
子である]を用いて計算した。

【００４８】 エストロン−３−Ｏ−スルファメイトは対照化合物として加え、そのＩＣ_５０ の値は、試験化合物に平行して決定し、約６０ｎＭである。相対ＩＣ５０値（ｒ
ｅｌ ＩＣ_５０）は次のように定義した： 本発明の薬剤は、このアッセイにおいて、ステロイドスルファターゼをｒｅｌ
ＩＣ_５０値が約０．１から３０の範囲で阻害する。

【００４９】 ２．ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイにおけるステロイドスルファターゼ阻害： ヒトのステロイドスルファターゼに安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を
、マイクロタイタープレートに接種する。約９０％コンフルエントした状態に達
した後、段階的濃度の試験基質と共に一晩インキュベートする。次いで、これら
を４％のパラホルムアルデヒドで、室温で１０分間固定し、０．１ＭのＴｒｉｓ
−ＨＣｌ，ｐＨ７．５中に溶解した０．５ｍＭの４−メチルウンベリフェリル硫
酸エステル（ＭＵＳ）１００μｌ／ウェルと共にインキュベートする前にＰＢＳ
で４回洗浄する。酵素反応は３７℃で一時間行う。次いで停止溶液（１ＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ１０．４）を５０μｌ／ウェル加える。酵素反応溶液を白色
プレート（Microfluor, Dynex, Chantilly, VA, USA）に移し、Fluoroskan II
蛍光マイクロタイタープレートリーダーで測定した。全ての値から薬剤が入って
いない場合を引く。薬理試験において、セル番号での変動を補正するために、ス
ルホホダミンＢ（ＯＤ_５５０）でセルの蛋白を染色した後の光学密度測定値で、
蛍光単位（ＦＵ）を除した。ＩＣ_５０の値は、二つの限界点の間の線形補間法に
よって決定する。阻害剤を伴う何れのアッセイにおいても、エストロン ３−Ｏ
−スルファメイトは対照化合物として作用し、またＩＣ_５０の値はエストロン３
−Ｏ−スルファメイトに標準化する： このアッセイでは、本発明の薬剤は、ｒｅｌ ＩＣ_５０値が０．８−１６５の
範囲で、相当する絶対ＩＣ_５０値が３２ｎＭ−７８００ｎＭの範囲で、ステロイ
ドスルファターゼを阻害する。

【００５０】 ステロイドスルファターゼ阻害における上記の使用のためには、使用される用
量は、当然、使用される特定の薬剤、望ましい投与方法および処置方法に依存し
て変化し得る。しかし、一般的には、薬剤を一日に約０．１mg / kg動物体重か
ら約１００mg / kg動物体重、便宜的には一日に２回から４回に分けて投与する
場合に、満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類では、一日の用量は
約５mg から５０００mg であり、便宜的には例えば一日に４回までに分けて、も
しくは徐放形で投与する。単位投与系は、少なくとも１つの固体もしくは液体の
薬学的に許容され得る担体または希釈剤と混合した、例えば約１．２５mg から
約２０００mg の薬剤を含む。

【００５１】 本発明の薬剤は、このような指示で使用するための既知の標準に似た方法で投
与され得る。本発明の薬剤は、都合のよい化学療法的に許容され得る担体および
希釈剤、さらに随意に賦形剤を混合し得、また例えば経口で、例えば錠剤やカプ
セルの形の処方形で、投与し得る。

【００５２】 あるいは、本薬剤は、例えば外用水薬、溶液、軟膏またはクリームなどの処方
形で局所的に；または非経腸的に、または静脈に投与し得る。活性物質の濃度は
、当然、例えば使用される薬剤、望ましい処置、使用された処方形の性質などに
依存して変化する。一般的に、例えば体重当たり約０．０５％から約５％、特に
約０．１％から約１％の濃度での局所処方で、満足のいく結果が得られる。

【００５３】 従って、また本発明は、 − 医薬として、特にステロイドスルファターゼ阻害剤として使用するための本
発明の薬剤； − 少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤を伴う、本発明の
薬剤を含む医薬組成物； − 少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤を伴う本発明の薬
剤を持ち、本発明の薬剤を少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体または希
釈剤と共に混合することからなる医薬組成物の製造方法； − 治療上効果的な量の本発明の薬剤を該当する処置を必要とする患者に投与す
ることからなる、ステロイドスルファターゼ阻害に応答する、疾病の予防もしく
は処置の方法； − ステロイドスルファターゼ阻害に応答する、疾病の予防もしくは処置のため
の医薬の製造のための本発明の薬剤の使用； を提供する。

【００５４】 本発明は、認識機能の増強における使用のためだけでなく、アクネ、脂漏、男
性型脱毛症、男性型多毛症などの特に男性ホルモン依存性疾患の予防もしくは処
置における、また扁平上皮細胞癌の局所的な処方における使用のための本発明の
薬剤を含む。 本発明の薬剤は、特に副作用の態様に関して、また化学的安定性に関して利点
があり、すなわち、例えば局所用液剤の長期保存などによく適している。

【００５５】 実施例１２の化合物は、スルファミン酸 ２−（アダマンタン−２−イリデン
メチル）ベンゾズオキサゾール−６−イル エステルと命名され、上記の指示に
おいて最も好ましい本発明の薬剤である。それは、例えば上記のアッセイ１では
、この薬剤はｒｅｌ ＩＣ_５０値が４．６で、絶対ＩＣ_５０値が約０．９７μＭ
であり、上記のアッセイ２では、ｒｅｌ ＩＣ_５０値が１．２５である。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年７月１７日（２００２．７．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 ＸはＯもしくはＳであり；Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に水素またはアルキ
ルであるか、または一方が水素でかつ他方がアシルまたはアルコキシカルボニル
であり； そしてＲ_３は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；アリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンアルキル
を含むシクロアルキルアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリールアルキ
ル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アルコキシカルボニルアミノア
ルキル；ヒドロキシシクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンシクロアル
カニリデンアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルである]
の遊離形または塩形の化合物。

【化２】 ［式中、それぞれ Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは請求項１においてＲ_１およびＲ_２について示した意義を有
し；そしてＲ_３ｐ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；
シクロアルキルアルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールア
ルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであるか； または、Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは水素であり；そしてＲ_３ｐ１はアダマンタン−２
−イリデンメチルである]の、 または式Ｉｐ_２：

【化３】 ［式中、 Ｒ_１またはＲ_２は、請求項１で定義したとおりであり；そしてＲ_３ｐ２は、アル
キル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ア
ダマンタニリデンアルキルを含むアダマンチルアルケニル；アリールアルキル；
アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリ
ールアルキルである]の、 遊離形または塩形である、請求項１に記載の化合物。

【化４】 ［式中、ＸおよびＲ_３は請求項１で定義したとおりである]の化合物をスルファ
モイル化し、もしくは ｂ）Ｒ_１およびＲ_２の一方もしくは両方が水素以外である場合、Ｒ_１およびＲ_２ の両方が水素である式Ｉの化合物を、適切にＮ−置換し、 得られた遊離形または塩形の化合物を回収することからなる、請求項１による式
Ｉの遊離形または塩形の化合物の製造方法。

【化５】 ［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりであり；Ｒ_４は水素もしくはアルキルで
あり；そしてＲ_５およびＲ_６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シ
クロアルキルを形成している]の、 または式 IIc：

【化６】 ［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりであり、またＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は本請求
項で定義したとおりである]の、 または式 IX：

【化７】 ［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりであり、Ａｌｋはアルキルであり、Ｒ_４ 、Ｒ_５、Ｒ_６は本請求項で定義したとおりである]の、 または式Ｘ：

【化８】 ［式中、Ｘは請求項１で定義したとおりであり、Ａｌｋ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は本
請求項で定義したとおりである]の、 遊離形または塩形である化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】 さらに特別に、本発明は、式Ｉ：

【化９】 ［式中、 ＸはＯもしくはＳであり； Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に水素もしくはアルキルであるか、または一
方が水素で他方がアシルもしくはアルコキシカルボニルであり； そしてＲ_３はアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアル
ケニル；アリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンアルキルを
含むシクロアルキルアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリールアルキル
；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アルコキシカルボニルアミノアル
キル；ヒドロキシシクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンシクロアルカ
ニリデンアルキル；ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである]の遊
離形または塩形の化合物に関する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００９】 さらなる本発明の化合物の亜群は、式Ｉｐ_１：

【化１３】 ［式中、 Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは上記のＲ_１およびＲ_２と同意義を有し； そしてＲ_３ｐ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シク
ロアルキルアルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキ
ニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであるか； またはＲ_１ｐおよびＲ_２ｐは水素であり；そしてＲ_３ｐ１はアダマンタン−２−
イリデンメチルである]の遊離形または塩形の化合物である。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】 さらなる亜群は、式Ｉｐ_２：

【化１４】 ［式中、 Ｒ_１およびＲ_２は上記で定義したとおりであり；そしてＲ_３ｐ２は、アルキル；
アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アダマン
タニリデンアルキルを含むアダマンチルアルケニル；アリールアルキル；アリー
ルアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールア
ルキルである]の遊離形または塩形の化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 5/28 5/28 5/32 5/32 9/00 9/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 19/02 19/02 21/04 21/04 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/64 Ｃ０７Ｄ 277/64 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 AF05 CA02 CA06 CA09 4C063 AA01 BB03 CC81 CC82 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC70 BC84 GA02 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA92 ZA94 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC06 ZC10 ZC11 ZC20 ZC35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２位が置換されており、環構造のフェニル基部分に酸素原子
   を介して結合したスルファミン酸エステル基を持つベンゾオキサ−もしくはベン
   ゾチアゾール類。
2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＸはＯもしくはＳであり；Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に水素またはアルキ
   ルであるか、または一方が水素でかつ他方がアシルまたはアルコキシカルボニル
   であり； そしてＲ_３は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロア
   ルケニル；アリール；アシル；シクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデン
   アルキルを含むシクロアルキルアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリー
   ルアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アルコキシカルボニル
   アミノアルキル；ヒドロキシシクロアルキルアルキル；シクロアルカニリデンシ
   クロアルカニリデンアルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキル
   である]の遊離形または塩形の化合物。
3. 【請求項３】 式Ｉｐ_１： 【化２】 ［式中、それぞれ Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは請求項２においてＲ_１およびＲ_２について示した意義を有
   し；そしてＲ_３ｐ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；
   アシル； シクロアルキルアルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；
   アリールアルキニル；ヘテロアリール；またはヘテロアリールアルキルであるか
   ； または、Ｒ_１ｐおよびＲ_２ｐは水素であり；そしてＲ_３ｐ１はアダマンタン−２
   −イリデンメチルである]の、 または式Ｉｐ_２： 【化３】 ［式中、 Ｒ_１またはＲ_２は、請求項２で定義したとおりであり；そしてＲ_３ｐ２は、アル
   キル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アシル；シクロアルキルアル
   キル；アダマンタニリデンアルキルを含むアダマンチルアルケニル；アリールア
   ルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリール；またはヘ
   テロアリールアルキルである]の、 遊離形または塩形である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】スルファミン酸 ２−（アダマンタン−２−イリデンメチル）
   ベンゾオキサゾール−６−イル エステルの遊離形または塩形。
5. 【請求項５】 ２位が置換されており、環構造のフェニル基部分にヒドロキ
   シル基を持つ相当するベンゾオキサ−またはベンゾチアゾールを、スルファモイ
   ル化することからなる、特に、 ａ）Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合、式 II： 【化４】 ［式中、ＸおよびＲ_３は請求項２で定義したとおりである]の化合物をスルファ
   モイル化し、もしくは ｂ）Ｒ_１およびＲ_２の一方もしくは両方が水素以外である場合、Ｒ_１およびＲ_２ の両方が水素である式Ｉの化合物を、適切にＮ−置換し、 得られた遊離形または塩形の化合物を回収することからなる、請求項２で定義し
   た式Ｉの遊離形または塩形の化合物の製造のための、請求項１または２に記載の
   化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 式 IIa： 【化５】 ［式中、Ｘは請求項２で定義したとおりであり；Ｒ_４は水素もしくはアルキルで
   あり；そしてＲ_５およびＲ_６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シ
   クロアルキルを形成している]の、 または式 IIc： 【化６】 ［式中、Ｘは請求項２で定義したとおりであり、またＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は本請求
   項で定義したとおりである]の、 または式 IX： 【化７】 ［式中、Ｘは請求項２で定義したとおりであり、Ａｌｋはアルキルであり、Ｒ_４ 、Ｒ_５、Ｒ_６は本請求項で定義したとおりである]の、 または式Ｘ： 【化８】 ［式中、Ｘは請求項２で定義したとおりであり、Ａｌｋ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は本
   請求項で定義したとおりである]の、 遊離形または塩形である化合物。
7. 【請求項７】 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容され
   得る塩形の、請求項１または２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
   共に、遊離形または薬学的に許容され得る塩形の請求項１または２に記載の化合
   物を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
   共に、遊離形または薬学的に許容され得る塩形の、請求項１または２に記載の化
   合物を混合することからなる医薬組成物の製造方法。
10. 【請求項１０】 ステロイドスルファターゼ阻害に応答する疾病の処置が必
    要な患者に、遊離形または薬学的に許容され得る塩形の請求項１または２に記載
    の化合物を、治療上有効な量で投与することからなる、ステロイドスルファター
    ゼ阻害に応答する疾病の予防もしくは処置方法。