DE60011801T2 - Benzoxa- und benzthiazolylsulfamate sowie ihre verwendung als steroid-sulfataseinhibitoren - Google Patents

Benzoxa- und benzthiazolylsulfamate sowie ihre verwendung als steroid-sulfataseinhibitoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Benzoxathiazol- und Benzthiazolderivate. Sie betrifft ein Benzoxathiazol oder Benzthiazol, das in Position 2 substituiert ist und eine Sulfaminsäureestergruppe trägt, die über Sauerstoff an den Phenylteil der Ringstruktur gebunden ist, und diese Verbindungen werden im Folgenden kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.
  • Spezieller betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    X für O oder S steht,
    R1 und R2 entweder unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder einer dieser Reste für Wasserstoff steht und der andere für Acyl oder Alkoxycarbonyl steht, und
    R3 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl ausgewählt aus Adamantyl und Hexahydro-2,5-methanopentalenyl, für Cycloalkenyl, Aryl, Cycloalkylalkyl ausgewählt aus Adamantylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil hiervon und Dicyclohexylmethyl, für Cycloalkylalkenyl unter Einschluss von Cycloalkanylidenalkyl ausgewählt aus Adamantyliden(C1-C4)alkyl, (C4-C12)Cycloalkyliden(C1-C4)alkyl, Bicyclo[3.3.1]nonylidenmethyl, Dimethylcyclohexylidenmethyl, (C1-C4)Alkoxycyclohexylidenmethyl, (C1-C4)Alkylcyclohexylidenmethyl, Tetra(C1-C4)alkylcyclohexylidenmethyl, 1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl, 3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-ylidenmethyl und Octahydronaphthalylidenmethyl, für Cycloalkenylalkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Hydroxycycloalkylalkyl, Cycloalkanylidencycloalkanylidenalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl,
    in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Der Sulfamoyloxyrest in der Formel I ist in der Position 5 oder 6, vorzugsweise in der Position 6, an das Ringsystem gebunden.
  • Alkyl als eine Gruppe R1 oder R2 hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere Methyl.
  • Acyl als eine Gruppe R1 oder R2 ist vorzugsweise Formyl oder Alkylcarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl.
  • Alkoxycarbonyl als eine Gruppe R1 oder R2 weist vorzugsweise insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome auf und ist insbesondere Methoxycarbonyl.
  • Zur Bedeutung von R3 wird Folgendes ausgeführt:
    • – Alkyl als solches oder als Teil eines Substituenten, wie als Cycloalkylalkyl, beinhaltet (C1-C22)-Alkyl, beispielsweise (C1-C16)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl,
    • – Alkenyl als solches oder als Teil eines Substituenten, wie als Cycloalkylalkenyl, beinhaltet (C2-C22)-Alkenyl, beispielsweise (C2-C16)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl, wobei, falls dieses ein Teil von Cycloalkanylidenalkyl ist, die Doppelbindung direkt an den Cycloalkylrest gebunden ist und der Alkenylteil einer solchen Cycloalkylalkenylgruppe daher so zu betrachten ist, dass er nur aus einem Kohlenstoffatom besteht,
    • – Alkinyl als solches oder als Teil eines Substituenten, wie als Arylalkinyl, beinhaltet (C2-C22)-Alkinyl,
    • – Cycloalkenyl als solches oder als Teil von Cycloalkenylalkyl beinhaltet (C4-C12)-Cycloalkenyl, wie Cyclohexenyl, wobei dieser Rest polycyclisch sein kann, wie beispielsweise in Decahydrophenanthrenyl, und substituiert sein kann, beispielsweise durch 1 bis 3 (C1-C4)-Alkyl,
    • – Aryl als solches oder als Teil von Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl beinhaltet (C5-C18)-Aryl, beispielsweise (C5-C12)-Aryl, wie Phenyl oder Tetrahydronaphthalinyl, und kann beispielsweise durch Alkyl substituiert sein, wobei bis zu 3 und vorzugsweise 1 Arylrest vorhanden sein können, falls Aryl Teil eines Substituenten ist, wie in Di- oder Triphenylmethyl,
    • – Acyl beinhaltet den Rest einer Carbonsäure, insbesondere einer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylcarbonsäure, beispielsweise einer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylcarbocyclosäure,
    • – Cycloalkylalkenyl beinhaltet beispielsweise eine Cycloalkanylidenalkylgruppe der Formel i
      Figure 00020001
      worin R4 für Wasserstoff oder Alkyl steht, beispielsweise für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere Methyl, und R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyl bilden,
    • – Cycloalkenylalkyl beispielsweise für Cyclohexenylmethyl steht,
    • – Alkoxycarbonylaminoalkyl beispielsweise für tert.-Butoxycarbonylamino-2,2-dimethylpropyl steht,
    • – in Hydroxycycloalkylalkyl die Hydroxygruppe vorzugsweise an den Cycloalkylteil am gleichen Kohlenstoffatom gebunden ist, das auch an den Alkylenteil des Hydroxycycloalkylalkylrests gebunden ist,
    • – Cycloalkanylidencycloalkanylidenalkyl beispielsweise für Bicyclobutylidenylidenmethyl steht,
    • – Heteroaryl als solches oder als Teil von Heteroarylalkyl vorzugsweise für Pyridyl oder Thienyl steht.
  • Der Rest X ist vorzugsweise Sauerstoff. Die Reste R1 und R2 sind vorzugsweise Wasserstoff. Der Rest R3 ist vorzugsweise Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl oder Cycloalkylalkenyl, beispielsweise eine Gruppe der Formel i gemäß obiger Definition.
  • Eine Untergruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
    X wie oben definiert ist,
    R1 und R2 Wasserstoff sind und
    R3 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl gemäß obiger Definition oder Cycloalkenyl steht,
    in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Is
    Figure 00030001
    worin X, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel It
    Figure 00030002
    worin X, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise Sulfaminsäure-2-(adamantan-2-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ylester, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Ip1
    Figure 00030003
    worin entweder
    R1p und R2p die oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen haben und
    R3p1 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl gemäß obiger Definition, Cycloalkylalkyl gemäß obiger Definition, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl,
    oder
    R1p und R2p für Wasserstoff stehen und
    R3p1 für Adamantan-2-ylidenmethyl steht,
    in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Ip2
    Figure 00030004
    worin
    R1 und R2 wie oben definiert sind und
    R3p2 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl gemäß obiger Definition, für Cycloalkylalkyl gemäß obiger Definition, für Adamantylalkenyl unter Einschluss von Adamantanylidenalkyl, für Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl,
    in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Iq
    Figure 00040001
    worin
    X wie oben definiert ist und
    R3q folgende Bedeutungen hat:
    • – (C1-C13)-Alkyl,
    • – (C10-C16)-Alkenyl,
    • – Cycloalkyl, ausgewählt aus Adamantyl und Hexahydro-2,5-methanopentalenyl,
    • – der Cycloalkenylrest steht für 7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren-1-yl,
    • – einen Arylrest 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalenyl,
    • – Cycloalkylalkyl ausgewählt aus Adamantylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil hiervon und Dicyclohexylmethyl,
    • – Cycloalkylalkenyl unter Einschluss von Cycloalkanylidenalkyl ausgewählt aus: Adamantanyliden-(C1-C4)-alkyl, (C4-C12)-Cycloalkyliden-(C1-C4)-alkyl, Bicyclo[3.3.1]nonylidenmethyl, Dimethylcyclohexylidenmethyl, (C1-C4)-Alkoxycyclohexylidenmethyl, (C1-C4)-Alkylcyclohexylidenmethyl, Tetra-(C1-C4)-alkylcyclohexylidenmethyl, 1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl, 3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]-undec-9-ylidenmethyl und Octahydronaphthalylidenmethyl,
    • – Cyclohexenyl-(C1-C4)-alkyl,
    • – Arylalkyl ausgewählt aus Di- oder Triphenyl-(C1-C4)-alkyl,
    • – (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C6)-alkyl,
    • – Hydroxycycloalkylalkyl ausgewählt aus (2-Hydroxyadamant-2-yl)-(C1-C6)-alkyl, (9-Hydroxybicyclo[3.3.1]non-9-yl-(C1-C4)-alkyl und 1-Hydroxy-2,2-dimethylcyclohexyl-(C1-C4)-alkyl oder
    • – einen Cycloalkanylidencycloalkanylidenalkylrest Bicyclobutylidenylidenmethyl, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung beinhaltet eine Verbindung in irgendeiner Form, beispielsweise in freier Form, in Form eines Salzes, in Form eines Solvats und in Form eines solvatisierten Salzes.
  • Ein Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung beinhaltet ein pharmazeutisch annehmbares Salz, beispielsweise ein Säureadditionssalz. Eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form kann in die entsprechende Verbindung in Form eines Salzes umgewandelt werden und umgekehrt. Eine erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Solvats in freier Form oder in Form eines Salzes kann in eine entsprechende Ver bindung in freier Form oder in Form eines Salzes in nicht solvatisierter Form umgewandelt werden und umgekehrt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann existieren in Form von Isomeren und Gemischen hiervon, sodass eine erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise Substituenten enthalten kann, die einen geometrischen Isomerismus aufweisen und/oder asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome und daher in Form von Isomeren und/oder Diastereoisomeren und Gemischen hiervon existieren kann. Isomerengemische lassen sich in herkömmlicher Weise auftrennen, wodurch sich reine Isomere oder Diastereoisomere ergeben. Die Erfindung beinhaltet auch eine erfindungsgemäße Verbindung in irgendeiner isomerreinen und/oder diastereoisomerreinen Form und in der Form irgendeines Isomerengemisches und/oder Diastereoisomerengemisches.
  • Zur Erfindung gehört ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß obiger Definition, umfassend eine Sulfamoylierung eines entsprechenden Benzoxazols oder Benzthiazols, das in Position 2 substituiert ist und eine Hydroxygruppe am Phenylteil der Ringstruktur trägt.
  • Spezieller bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition in freier Form oder in Form eines Salzes, durch
    • a) falls R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen, Sulfamoylierung einer Verbindung der Formel II
      Figure 00050001
      worin X und R3 wie oben definiert sind, oder
    • b) falls einer oder beide Reste R1 und R2 etwas anderes als Wasserstoff sind, geeignete N-Substitution einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, und Gewinnung der erhaltenen Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.
  • Die Verfahrensvariante a) kann durchgeführt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    • a1) mit Sulfurylchlorid und Natrium- oder Kaliumazid und Reduktion der Azidgruppe zu einer Aminogruppe -NH2 in einer erhaltenen Verbindung der Formel III
      Figure 00050002
      worin X und R3 wie oben definiert sind, oder
    • a2) mit Cl-SO2-NCO und Unterwerfung des erhaltenen Produkts einer wässrigen Hydrolyse oder
    • a3) mit einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00060001
      worin R1 und R2 beide Wasserstoff sind und L eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor, wie H2N-SO2Cl, beispielsweise in einem inerten Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, mit oder ohne Zusatz einer organischen Base, wie einem organischen tertiären Amin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise einem Alkali(hydrogen)carbonat oder Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid.
  • Die Verfahrensvariante b) kann durchgeführt werden durch N-Alkylierung, N-Acylierung oder N-Alkoxycarbonylierung unter Verwendung von beispielsweise eines für eine N-Alkylierung aktivierten Alkyls, beispielsweise eines Alkylhalogenids, wie eines Alkyliodids, Alkylsulfats, Alkylmesylats oder Alkyltosylats, eines zur N-Acylierung geeigneten Acylhalogenids oder eines zur N-Alkoxycarbonylierung geeigneten Alkoxycarbonylhalogenids, vorzugsweise eines Chlorids. Die Reaktion lässt sich bequemerweise erreichen in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise eines Alkalimetallcarbonats oder Alkalimetallhydrids, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, vorzugsweise einem polaren Lösemittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen etwa –20°C und etwa +120°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C.
  • Die erhaltene erfindungsgemäße Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden. Isomere, wie geometrische Isomere oder Enantiomere oder Diastereoisomere, können in herkömmlicher Weise erhalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder asymmetrische Synthese, aus entsprechend asymmetrisch substituierten Ausgangsmaterialien, beispielsweise aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien.
  • Die Ausgangsmaterialien können ebenfalls in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel II lässt sich beispielsweise erhalten durch
    • α) Umsetzung einer Verbindung der Formel V
      Figure 00060002
      worin X wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R3-COHal, worin Hal für Halogen steht, beispielsweise für Chlor, und R3 wie oben definiert ist, und gewünschtenfalls weitere Umsetzung einer erhaltenen Verbindung der Formel II mit Sulfurylchlorid und Natrium- oder Kaliumazid unter Erhalt einer Verbindung der Formel III, oder
    • β) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa
    Figure 00060003
    worin X, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel IIb
    Figure 00070001
    worin R4 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00070002
    worin R5 und R6 wie oben definiert sind, beispielsweise in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid (TMSCl), N-Ethyldiisopropylamin und Natriumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise um –70°C, und Dehydratisierung einer erhaltenen Verbindung der Formel IIc
    Figure 00070003
    worin X, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösemittel, wie Toluol.
  • Die obige Verfahrensvariante a3) eignet sich auch zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, X wie oben definiert ist und R3 eine Gruppe der Formel i gemäß obiger Definition bedeutet, ausgehend von einer entsprechenden Verbindung der Formel IIc und durch Dehydratisierung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R3 für Hydroxycycloalkylalkyl steht, gemäß der oben unter β) angegebenen Beschreibung.
  • Wahlweise lässt sich eine Verbindung der Formel II auch erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R3COOH, bequemerweise in Gegenwart von Propylphosphonsäureanhydrid und N-Ethyldiisopropylamin, oder 2,2'-Dithiopyridin und Triphenylphosphan, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid, und Cyclisierung einer erhaltenen Verbindung der Formel VII
    Figure 00070004
    worin X und R3 wie oben definiert sind, beispielsweise in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphan in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, beispielsweise bei Raumtemperatur.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IIa auch erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00080001
    worin X und R4 wie oben definiert sind und Alk für Alkyl steht, vorzugsweise für Methyl, mit einer Verbindung der Formel VI, beispielsweise in Gegenwart von Butyllithium in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, zweckmäßigerweise bei niedrigen Temperaturen, wie um –70°C, unter Erhalt einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00080002
    worin Alk, X, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, und entweder
    • – Dealkylierung einer solchen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel IIc und anschließende Dehydratisierung einer derartigen Verbindung, beispielsweise wie dies oben unter β) beschrieben worden ist, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel IIa, oder
    • – zuerst Dehydratisierung einer solchen Verbindung, beispielsweise wie dies oben unter β) beschrieben worden ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel X
    Figure 00080003
    worin Alk, X, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, und anschließende Dealkylierung unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel IIa, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin und HCl, zweckmäßigerweise bei hohen Temperaturen, wie Temperaturen von über etwa 100°C, beispielsweise um 200°C.
  • Viele Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte sind entweder bekannt oder können unter Anwendung bekannter Methoden oder in Analogie zur Beschreibung in den Beispielen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln IIa, IIc, IX und X in freier Form oder in Form eines Salzes sind neu und bilden ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Zum Stand der Technik wird auf die folgenden Dokumente hingewiesen:
    • D1: US 4 472 418 A (Woltersdorf), woraus die Herstellung von 2-Sulfamoylbenzothiazol-5,6-sulfamaten ausgehend von den entsprechenden Hydroxyderivaten bekannt sind, welche sich zur Behandlung eines erhöhten Augeninnendrucks verwenden lassen,
    • D2: WO 99 027 935 A (Imperial College), woraus Steroid-3-O-sulfamatderivate bekannt sind, die als Inhibitoren einer Oestronsulfatase verwendet werden können, und
    • D3: L. Woo et al., J. Med. Chem. 41 (1998) 1068 bis 1083, woraus Synthesewege zu verschiedenen steroidalen und nicht steroidalen Inhibitoren von Steroidsulfatase bekannt sind, wie Coumarin-, Tetralon- und Indanonsulfamate.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle darin enthaltenen Temperaturangaben sind in Grad Celsius zu verstehen. Die NMR Werte sind für 13C-NMR Spektren bei 62,9 MHz in CDCl3, sofern nichts anderes gesagt ist. Im übrigen werden in diesen Beispielen die folgenden Abkürzungen verwendet:
    DMA = Dimethylamid
    DMSO = Dimethylsulfoxid
    Bsp. = Beispiel
    Smp. = Schmelzpunkt
  • Beispiel 1
  • Sulfaminsäure-2-(adamantan-1-ylmethyl)benzoxazol-6-ylester
  • [X = O, R1 = R2 = H, R3 = Adamantan-1-ylmethyl, Sulfamoyloxyrest in Position 6] [Verfahrensvariante a)]
  • Man gibt 74 mg 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin und 83 mg Amidosulfonylchlorid zu einer Lösung von 50 mg 2-(Adamantan-1-ylmethyl)benzoxazol-6-ol (Formel II) in 5 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Dimethylformamid und rührt das Gemisch etwa 2 h bei Raumtemperatur. Das Lösemittel wird verdampft, und der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhält (Kristalle, Smp. 147 bis 150°C), 13C-NMR: 166,556 , 150,344 , 147,020 , 139,886 , 119,423 , 118,873 , 105,526 , 42,977 , 42,300 , 36,477 , 33,977 , 28,441 .
  • Beispiele 1a und 1b
  • Sulfaminsäure-2-[1-(2-hydroxyadamantan-2-yl)pentyl]benzoxazol-6-ylester bzw.
  • Sulfaminsäure-2-[1-(adamantan-2-yliden)pentyl]benzoxazol-6-ylester
  • [X = O, R1 = R2 = H, R3 = 1-(2-Hydroxyadamantan-2-yl)pentyl bzw. 1-(Adamantan-2-yliden)pentyl, Sulfamoyloxyrest in Position 6] [Verfahrensvariante a)]
  • Eine Lösung von 100 mg 2-[1-(2-Hydroxyadamantan-2-yl)pentyl]benzoxazol-6-ol (Formel II) in 2 ml trockenem DMA wird mit 100 mg Sulfamoylchlorid versetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei etwa 60°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 6 ml einer wässrigen Natriumacetatlösung (13,1 g in 60 ml) und 10 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur versetzt und wenige Minuten gerührt. Die zwei entstandenen Phasen werden getrennt, worauf die organische Phase mit Natriumacetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösemittels eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan 1/2) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung von Beispiel 1a und die Titelverbindung von Beispiel 1b als Öl erhält.
    13C-NMR:
    • – Beispiel 1a: 170,909 , 149,692 , 146,899 , 139,651 , 119,899 , 118,934 , 105,730 , 76,199 , 44,068 , 38,109 , 37,509 , 34,199 , 33,774 , 33,588 , 32,876 , 27,069 , 26,965 , 22,584 , 13,848 ,
    • – Beispiel 1b: (125,8 MHz, d6-DMSO) 166,091 , 158,038 , 149,590 , 147,630 , 119,957 , 119,610 , 116,214 , 105,746 , 39,393 , 36,636 , 35,022 , 34,091 , 31,971 , 29,783 , 27,643 , 26,799 , 22,203.
  • In analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formel II werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
    • Beispiel 8: 166,745 , 155,558 , 150,600 , 149,648 , 147,269 , 120,358 , 119,394 , 105,693 , 64,292 , 57,866 , 35,634 , 28,333 , 26,318 , 14,102.
    • Beispiel 12: 168,446 , 146,658 , 140,656 , 119,420 , 118,622 , 105,099 , 103,659 , 41,770 , 40,197 , 39,233 , 36,789 , 33,951 , 27,851.
    • Beispiel 28: (125,8 MHz) 164,389 , 160,842 , 149,534 , 146,796 , 140,860 , 119,638 , 118,531 , 110,406 , 105,023 , 38,294 , 32,437 , 30,581 , 30,030 , 22,869 , 22,406 , 13,866 , 13,835.
    • Beispiel 29: (125,8 MHz) 160,874 , 146,784 , 140,909 , 119,643 , 118,522 , 110,396 , 105,037 , 38,574 , 32,674 , 31,955 , 31,506 , 28,017 , 27,538 , 22,460 , 22,277 , 13,919.
    • Beispiel 30: (125,8 MHz) 160,924 , 146,798 , 140,770 , 119,592 , 118,590 , 110,348 , 105,036 , 38,639 , 32,736 , 31,575 , 29,427 , 29,003 , 28,333 , 27,849 , 22,529 , 22,496 , 14,006 , 13,976.
    • Beispiel 31: (125,8 MHz) 160,870 , 146,764 , 140,969 , 119,653 , 118,499 , 110,392 , 105,021 , 38,609 , 32,702 , 31,736 , 29,733 , 29,298 , 29,050 , 28,378 , 27,886 , 22,614 , 14,008.
    • Beispiel 35: (125,8 MHz, d6-DMSO) 167,336 , 157,635 , 154,176 , 149,395 , 132,640 , 130,962 , 123,041 , 120,036 , 118,927 , 115,893.
    • Beispiel 57: (d6-DMSO) 165,887 , 162,639 , 151,553 , 147,166 , 134,719 , 122,842 , 121,308 , 115,533 , 110,953 , 40,749 , 38,615 , 36,358 , 33,594 , 27,502.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können wie folgt hergestellt werden:
  • A) 2-(Adamantan-1-ylmethyl)benzoxazol-6-ol (Formel II)
  • Ein Gemisch aus 424 mg 2-(Adamantan-1-yl)-N-(2,4-dihydroxyphenyl)acetamid (Formel VII) und 1,18 g Triphenylphosphan in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 0,7 ml Diethylazodicarboxylat (DEAD) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt wird, wodurch sich die Titelverbindung ergibt, Smp. 247 bis 251 °C).
  • B) 2-tert.-Butylbenzoxazol-6-ol (Formel II)
  • Ein Gemisch aus 1,01 ml Pivaloylchlorid, 808 mg 2,4-Dihydroxyanilinhydrochlorid (Formel V) und 0,4 ml Pyridin wird etwa 18 h auf etwa 210°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat dispergiert und durch Chromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (Smp. 204 bis 210°C).
  • C) 2-(Adamantan-2-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Formel IIa) und 2-(2-Hydroxyadamantan-2-ylmethyl)benzoxazol-6-ol (Formel IIc)
  • Eine Lösung von 6,6 g 2-Methylbenzoxazol-6-ol (Formel IIb) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Kühlung auf 0°C mit N-Ethyldiisopropylamin und Trimethylsilylchlorid versetzt. Das Gemisch wird etwa 2 h gerührt, auf –78°C gekühlt und dann in Anteilen mit einer Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit festem 2-Adamantanon (Formel VI) versetzt und etwa 1 h bei –78°C gehalten. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und gießt es dann in 300 ml einer 1 M NaHSO4 Lösung. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfung des Lösemittels erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, wodurch man die obigen Titelverbindungen erhält (Smp. 248 bis 253°C bzw. 238 bis 240°C).
  • Alternativ wird der erhaltene Verdampfungsrückstand zur Maximierung der Ausbeute der ersten obigen Titelverbindung mit 240 ml Toluol behandelt, mit 3,1 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch während etwa 7 h auf etwa 115°C erhitzt und dann abgekühlt. Hierdurch kommt es zur Kristalli sation der ersten obigen Titelverbindung in Form eines kristallinen Salzes mit Trifluoressigsäure. Durch anschließende Umkristallisation aus Ethanol ergibt sich die Verbindung in freier Form (Smp. 248 bis 253°C).
  • D) 2-(Adamantan-2-ylidenmethyl)benzothiazol-5-ol (Formel IIa)
  • Man erhitzt 300 mg 2-(5-Methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)adamantan-2-ol (Formel IX) und 527 mg Pyridinhydrochlorid während etwa 30 min auf etwa 200°C. Die erhaltene Schmelze wird in 100 ml Ethylacetat gelöst, das Gemisch mit Wasser, 2,5 M Natriumacetatlösung und Kochsalzlösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösemittel verdampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird einer Chromatographie unterzogen, wodurch man die Titelverbindung erhält (Smp. 156 bis 158°C).
  • E) 2-(Cycloheptylidenmethyl)benzothiazol-5-ol (Formel IIa)
  • Durch Umsetzung von 120 mg 2-(Cycloheptylidenmethyl)-5-methoxybenzothiazol (Formel X) gemäß der oben unter D) angegebenen Beschreibung erhält man die Titelverbindung (Smp. 105 bis 120°C).
  • In Analogie zur oben unter A) bis E) angegebenen Beschreibung und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II erhalten:
    • – 2-(2,2-Dimethylpropyl)benzoxazol-6-ol (Smp 176 bis 184°C),
    • – 2-(Adamantan-1-yl)benzoxazol-6-ol (Smp 260 bis 265°C),
    • – 2-Tridecylbenzoxazol-6-ol(Smp 72 bis 73°C),
    • – 2-(2,2-Diphenylethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 182 bis 206°C),
    • – 2-(2,2,2-Triphenylethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 150 bis 155°C),
    • – 2-Dicyclohexylmethylbenzoxazol-6-ol (Smp. 196 bis 204°C),
    • – [1-(6-Hydroxybenzoxazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Smp. 131 bis 160°C)
    • – 2-(Hexahydro-2,5-methanopentalen-3a-yl)benzoxazol-6-ol(Smp. 241 bis 243°C),
    • – 2-(7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren-1-yl)benzoxazol-6-ol (Smp. 90 bis 95°C),
    • – 2-(Cyclohexylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 158 bis 162°C),
    • – 2-(Cyclobutylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 200 bis 203°C),
    • – 2-(Cyclopentylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 168 bis 172°C),
    • – 2-(Cycloheptylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 141 bis 142°C),
    • – 2-(Cyclododecanylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 155 bis 157°C),
    • – 2-(Bicyclo[3.3.1]non-9-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 221 bis 223°C),
    • – 2-(9-Hydroxybicyclo[3.3.1]non-9-ylmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 221 bis 223°C),
    • – 2-(2,2-Dimethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (13C-NMR [CDCl3/CD3OD]: 163,552 , 162,497 , 154,865 , 150,599 , 134,691 , 119,197 , 112,951 , 106,621 , 97,295 41,928 , 38,100 , 27,979 , 27,915 , 26,931 , 22,141),
    • – 2-(2-Methoxycyclohex-(Z)-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 157 bis 160°C),
    • – 2-(2-Methoxycyclohex-(E)-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 148 bis 150°C),
    • – 2-(4-Ethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 137–139°C),
    • – 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 161–163°C),
    • – 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 154 bis 156°C),
    • – 2-(3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol (Smp. 194 bis 196°C),
    • – 2-[Octahydronaphthal-1-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ol(Smp. 160 bis 162°C),
    • – 2-(2-Butylhex-1-yliden)benzoxazol-6-ol (Smp. 76 bis 80°C),
    • – 2-(2-Pentylhept-1-yliden)benzoxazol-6-ol: (13C-NMR [CDCl3/CD3OD]: 162,626 , 158,774 , 156,116 , 151,451 , 134,282 , 119,369 , 113,678 , 111,164 , 97,619 , 39,046 , 32.974 , 32,458 , 32,018 , 28,723 , 28,150 , 22,974 , 22,857 , 14,188),
    • – 2-(2-Hexyloct-1-yliden)benzoxazol-6-ol (13C-NMR [CDCl3/CD3OD, 125,8 MHz]: 162,307 , 158,269 , 154,347 , 150,785 , 135,067 , 119.352 , 113,021 , 110,771 , 97,518 , 38,504. 32,597 , 31,645 , 31,576 , 29,409 , 28,981 , 28,410 , 27,883 , 22,511 , 13,979),
    • – 2-(2-Heptylnon-1,2-yliden)benzoxazol-6-ol (13C-NMR [CDCl3/CD3OD]: 162,640 , 158,877 , 156,143 , 151,466 , 134,266 , 119,355 , 113,694 , 111,165 , 97,638 , 39,091 , 33,033 , 32,283 , 30,194 , 29.800 , 29,643 , 29,563 , 29,075 , 28.495 , 23.106 , 14,256),
    • – 2-[1-(2-Hydroxyadamantan-2-yl)ethyl]benzoxazol-6-ol:(13C-NMR [CDCl3/CD3OD]: 119,169 , 112,873 , 97,4021 , 38,110 , 37.333 , 36.660 , 34,264 , 33,568 , 33,126 , 32.878 , 32,681 , 26,978 , 12,195),
    • – 2-(1-Adamantan-2-ylidenethyl)benzoxazol-6-ol (Öl),
    • – 2-[1-(2-Hydroxyadamantan-2-yl)pentyl]benzoxazol-6-ol (13C-NMR: 119,037 , 113,029 , 97,790 31,204 , 28,435 , 26,423 , 22,184 , 13,797),
    • – 2-(1-Adamantan-2-ylidenpentyl)benzoxazol-6-ol(Öl),
    • – 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)benzoxazol-6-ol(Smp. 120 bis 122°C),
    • – 2-(Cyclobutylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 169 bis 170°C),
    • – 2-(Bicyclobutyliden-(2E)-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol(Öl),
    • – 2-(Cyclopentylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 174 bis 175°C),
    • – 2-(Cyclohexylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 144 bis 145°C),
    • – 2-(Cyclohex-1-enylmethyl)benzoxazol-5-ol (Öl),
    • – 2-(Cycloheptylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 93 bis 95°C),
    • – 2-(Cyclododecanylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 170 bis 172°C),
    • – 2-(Bicyclo[3.3.1]non-9-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 177 bis 178°C),
    • – 2-(9-Hydroxybicyclo[3.3.1]non-9-ylmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 218 bis 219°C),
    • – 2-(1-Hydroxy-2,2-dimethylcyclohexylmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 166 bis 168°C),
    • – 2-(2,2-Dimethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Öl),
    • – 2-(2-Methoxycyclohex-(Z)-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (13C-NMR, 125,8 MHz: 162,709 , 155,743 , 153,888 , 144,335 , 142,170 , 113,849 , 112,059 , 110,422 , 105,244 , 73,709 55,602 , 33,297 , 32,882 , 28,577 , 20,122),
    • – 2-(2-Methoxycyclohex-(E)-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 141 bis 144°C),
    • – 2-(4-Ethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (13C-NMR [CDCl3/CD3OD]: 165,203 , 160,259 , 155,998 , 145,294 , 142,867 , 114,835 , 111,739 , 109,631 , 105,497 , 40,269 , 38,948 35,672 , 34,921 , 31,423 , 30,305 , 12,672),
    • – 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 138 bis 139°C),
    • – 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 160 bis 162°C),
    • – 2-(3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol: (Smp. 137 bis 140°C),
    • – 2-(Adamantan-2-ylidenmethyl)benzoxazol-5-ol (Smp. 160 bis 162°C),
    • – 2-[1-(2-Hydroxyadamantan-2-yl)ethyl]benzoxazol-5-ol (Smp. 125 bis 130°C),
    • – 2-(1-Adamantan-2-ylidenethyl)benzoxazol-5-ol (Öl) und
    • – 2-(Adamantan-2-ylidenmethyl)benzthiazol-6-ol (Smp. 289 bis 293°C).
  • F) 2-(Adamantan-1-yl)-N-(2,4-dihydroxyphenyl)acetamid (Formel VII)
  • Man gibt 1,05 ml N-Ethyldiisopropylamin zu einer Lösung von 323 mg 2,4-Dihydroxyanilinhydrochlorid (Formel V), 388 mg (Adamantan-1-yl)essigsäure (Formel R3COOH) und 1,2 ml Propylphosphonsäureanhydrid (50% in Ethylacetat) in 20 ml trockenem Dichlormethan bei 0°C. Das erhaltene Gemisch wird etwa 18 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel verdampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung einer Extraktion unterzogen mit 1 M wässriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (Smp. 195 bis 197°C).
  • G) 2-(Adamantan-2-yliden)-N-(2,4-dihydroxyphenyl)acetamid (Formel VII)
  • Man löst 3,0 g (Adamantan-2-yliden)essigsäure (Formel R3COOH), 5,91 g Triphenylphosphan und 4,95 g Dipyridyldisulfid in 100 ml Dichlormethan und rührt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch wird mit 5,13 ml N-Ethyldiisopropylamin und 4,83 g 2,4-Dihydroxyanilinhydrochlorid (Formel V) versetzt und dann etwa 24 h gerührt, worauf das Lösemittel verdampft wird, der Verdampfungsrückstand in Ethylacetat gelöst wird und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen NaH2PO4 Lösung und einer Kochsalzlösung extrahiert wird. Die organische Schicht wird getrocknet, das Lösemittel verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (Smp. 166 bis 169°C).
  • In Analogie zu den oben unter F) und G) gemachten Beschreibungen werden auch noch die folgenden Verbindungen der Formel VII hergestellt:
    • – N-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3,3-dimethylbuttersäureamid: [1H-NMR (CDCl3): 7,41 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2,7 + 8,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 2H), 1,10 (s, 9H)],
    • – Adamantan-1-carbonsäure(2,4-dihydroxyphenyl)amid (Smp. 108 bis 110°C),
    • – Tetradecansäure(2,4-dihydroxyphenyl)amid (Smp. 110 bis 112°C),
    • – N-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3,3-diphenylpropionamid (Smp. 206 bis 208°C),
    • – N-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3,3,3-triphenylpropionamid (Smp. 234 bis 235°C),
    • – 2,2-Dicyclohexyl-N-(2,4-dihydroxyphenyl)acetamid (Smp. 179 bis 181°C),
    • – [1-(2,4-Dihydroxyphenylcarbamoyl)-2,2-dimethylpropyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Smp. 88 bis 91 °C),
    • – Hexahydro-2,5-methanopentalen-3a-carbonsäure(2,4-dihydroxyphenyl)amid (Smp. 204 bis 206°C),
    • – 7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren-1-carbonsäure(2,4-dihydroxyphenyl)amid (Smp. 200 bis 207°C),
    • – 2-Cyclohexyliden-N-(2,4-dihydroxyphenyl)acetamid [1H-NMR (CDCl3): 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,7 + 8,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 2,82 (bm, 2H), 2,16 (bm, 2H), 1,60 (s, 6H)] und
    • – 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure(2,4-dihydroxyphenyl)amid (Smp. 168 bis 174°C).
  • N) 2-(Cycloheptan-2-ylidenmethyl)-5-methoxybenzothiazol (Formel X)
  • Man gibt 187 μl Methansulfonylchlorid zu einem Gemisch aus 350 mg 2-(5-Methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)cycloheptan-2-ol (Formel IX), 665 μl Triethylamin und einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylaminopyridin in 12 ml trockenem Dichlormethan bei etwa 0°C. Das Gemisch wird etwa 12 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 187 μl Methansulfonylchlorid und 665 μl Triethylamin zugibt und das erhaltene Gemisch etwa 48 h bei etwa 40°C rührt. Das Gemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, worauf das Ganze mit 1 M wässriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit, worauf der Rückstand einer Chromatographie unterzogen wird, sodass sich die Titelverbindung ergibt: [13C-NMR (125,8 MHz): 166,528 , 158,978 , 155,645 , 154,597 , 126,878 , 121,337 , 119,750 , 114,743 , 105,127 , 55,561 , 39,394 , 33,143 , 29,921 , 29,344 , 28,775 , 26,435].
  • I) 2-(5-Methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)adamantan-2-ol(Formel IX)
  • Man gibt 2,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium tropfenweise zu einer Lösung von 358 mg 5-Methoxy-2-methylbenzothiazol (Formel VIII) in 5 ml trockenem THF unter Kühlung auf etwa –78°C und rührt das Gemisch während etwa 1 h. Sodann wird festes 2-Adamantanon (Formel VI) zugegeben und das Gemisch während etwa 1 h auf –78°C gehalten. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur werden 400 μl Essigsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 60 ml Ethylacetat verdünnt und das Ganze mit gesättigter NaH2PO4 Lösung extrahiert. Das Lösemittel wird von der organischen Phase verdampft und der erhaltene Rückstand einer Chromatographie unterzogen, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (Smp. 140 bis 142°C).
  • In Analogie zur oben unter l) angegebenen Beschreibung werden auch die folgenden weiteren Verbindungen der Formel IX hergestellt:
    • – 2-(5-Methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)cycloheptan-2-ol [13C-NMR (125,8 MHz): 169,841 , 159,007 , 154,324 , 121,540 , 115,095 , 105,275 , 75,529 , 55,605 , 46,163 , 41,063 , 29,655 , 22,300] und
    • – 2-(6-Methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)adamantan-2-ol(Smp. 161 bis 163°C).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel I, sind in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einschließlich von Solvaten, was hierin alles kurz als die erfindungsgemäßen Mittel bezeichnet wird, pharmakologisch wirksam. Sie sind daher zur Anwendung als Pharmazeutika angezeigt. Insbesondere hemmen sie eine Steroidsulfataseaktivität.
  • Steroidale Hormone sind in besonderen Geweben mit mehreren Erkrankungen assoziiert, wie Tumoren der Brust, des Endometriums und der Prostata. Wichtige Vorläufer für die lokale Produktion dieser Steroidhormone sind Steroid-3-O-sulfate, welche in den Zielgeweben durch das Enzym Steroidsulfatase desulfatiert werden. Eine Hemmung dieses Enzyms führt zu therapeutisch relevanten und lokal reduzierten Spiegeln der entsprechenden aktiven Steroidhormone. Ferner können Steroidsulfataseinhibitoren auch immunsuppressiv wirksam sein und eine Verbesserung von Kognitionsstörungen ergeben, wenn das Gehirn damit versorgt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel erniedrigen auch endogene Spiegel von Androgenen und/oder Östrogenen in der Haut und sind daher besonders indiziert für eine Anwendung zur Verhinderung oder Behandlung östrogenabhängiger Störungen der Pilosebacuseinheit, wie von Akne, Seborrhö, androgener Alopezie und Hirsutismus, sowie für die topische Anwendung bei squamösem Zellkarzinom.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher angezeigt zur Anwendung als Steroidsulfataseinhibitoren, insbesondere bei der Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die auf eine Steroidsulfatasehemmung ansprechen, wie Krankheiten, bei denen die Steroidprodukte einer Sulfatasespaltung eine Rolle spielen, insbesondere bei der Verhinderung und Behandlung von speziellen Zuständen, wie von androgenabhängigen Störungen der Pilosebacuseinheit, wie Akne, Seborrhö, androgene Alopezie und Hirsutismus, Krebs, insbesondere von Östrogenen und Androgenen abhängigen Tumoren, wie Tumoren der Brust, des Endometriums und der Prostata und von squamösem Zellkarzinom, inflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Diabetes vom Typ I und II, systemischem Lupus erythematodes, multipler Sklerose, Myastenia gravis, Thyroiditis, Vasculitis, ulcerativer Colitis und Crohn Krankheit, Hautstörungen, wie Psoriasis, Ekzeme und Kontaktdermatitis, Transplantat-gegen-Wirt- Krankheit, Asthma, Organabstoßung nach einer Transplantation und zur Verbesserung von Kognitionsstörungen, wie senile Demenz unter Einschluss von Alzheimer Krankheit, durch Erhöhung der Spiegel an DHEAS (Dehydroepiandrosteron) im zentralen Nervensystem.
  • Die obigen Wirksamkeiten können beispielsweise durch die folgenden Versuche belegt werden:
  • 1. Steroidsulfatasehemmung in vitro:
  • Humane Steroidsulfatase wird in reiner Form gemäß der Beschreibung von WO 99 52 890 A erhalten, und dieser Versuch wird wie folgt durchgeführt:
  • Gereinigte humane Steroidsulfatase ist nicht nur zur Spaltung von Steroidsulfaten fähig, sondern spaltet auch leicht Arylsulfate, wie p-Nitrocatecholsulfat, welches hierin verwendet wird. Versuchsmischungen werden hergestellt durch aufeinander folgende Einbringung der folgenden Lösungen in die Vertiefungen von Flachbodenmikrotiterplatten:
    • 1) 50 μl Inhibitorverdünnung in Puffer (= 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5, 0,1% Triton X-100),
    • 2) 50 μl Substrat (= 20 mM p-Nitrocatecholsulfat in Puffer),
    • 3) 50 μl Enzymverdünnung, sodass sich eine Endkonzentration an Steroidsulfatase von 75 nM ergibt.
  • Die Platten werden 30 min bei 37°C bebrütet. Der Versuch wird durch Zusatz von 100 μl 1 N NaOH gestoppt, und die optische Dichte wird durch ein Mikroplattenlesegerät bei 492 nm gemessen. Die zu prüfenden Verbindungen werden aus Vorratslösungen in Ethanol zugegeben, wobei die endgültige Ethanolkonzentration nicht mehr als 0,1% beträgt. Die Berechnung von HK50 Werten erfolgt durch nicht lineare Regression der Werte aus Konzentration/optischer Dichte unter Anwendung des Programms Grafit (Erithacus Ltd.). Die hierfür angegebenen Daten sind das Ergebnis von drei Bestimmungen.
  • Aus den Daten der Fluoreszenzintensität (I), die bei unterschiedlichen Konzentrationen (c) der zu prüfenden Verbindung erhalten worden sind, wird die Hemmkonzentration der enzymatischen Aktivität um 50% (HK50) unter Anwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00220001
    worin I100 die Intensität ist, welche in Abwesenheit von Inhibitor beobachtet wird, und s den Neigungsfaktor bedeutet.
  • Estron-3-O-sulfamat wird als Bezugsverbindung verwendet, deren HK50 Wert parallel zu den Versuchsverbindungen bestimmt wird und etwa 60 nM beträgt. Die relativen HK50 Werte (rel HK50) sind wie folgt definiert:
  • Figure 00230001
  • Die erfindungsgemäßen Mittel hemmen Steroidsulfatase bei diesem Versuch mit rel HK50 Werten im Bereich von etwa 0,1 bis 30.
  • 2. Steroidsulfatasehemmung beim CHO/STS Versuch:
  • CHO Zellen, die mit humaner Steroidsulfatase stabil transfektiert worden sind (CHO/STS) werden in Mikrotiterplatten eingeimpft. Nach Erreichung von etwa 90% Konfluenz, werden die Platten über Nacht mit abgestuften Konzentrationen der Prüfsubstanzen inkubiert. Sodann erfolgt eine Fixierung mit 4% Paraformaldehyd während 10 min bei Raumtemperatur und ein viermaliges Waschen mit PBS vor einer Inkubation mit 100 μl/Vertiefung an 0,5 mM 4-Methylumbelliferylsulfat (MUS) als Lösung in 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5. Die Enzymreaktion wird während 1 h bei 37°C durchgeführt. Anschließend erfolgt ein Zusatz von 50 μl/Vertiefung an Stopplösung (1 M Tris-HCl, pH 10,4). Sodann werden die Enzymreaktionslösungen auf weiße Platten übertragen (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA, VStA) unter einer Ablesung in einem Fluoreszenzmikrotiterplattenlesegerät Fluoroskan II. Von allen Werten werden Reagenzblindwerte subtrahiert. Zur Wirkstoffprüfung werden die Fluoreszenzeinheiten (FU) dividiert durch die abgelesenen Werte für die optische Dichte nach Anfärbung des Zellproteins mit Sulforhodamin B (OD550), um eine Korrektur für Variationen in der Zellzahl vorzunehmen. Die Bestimmung der HK50 Werte erfolgt durch lineare Interpolation zwischen zwei Klammerpunkten. Bei jedem Versuch mit Inhibitoren lässt man Estron-3-O-sulfamat als Bezugsverbindung mitlaufen, wobei die HK50 Werte gegenüber Estron-3-O-sulfamat wie folgt normalisiert werden. relativer HK50 = HK50 Verbindung / HK50 Estron-3-O-sulfamat
  • Bei diesem Versuch hemmen die erfindungsgemäßen Mittel die Steroidsulfatase mit rel HK50 Werten im Bereich von 0,8 bis 165, was absoluten HK50 Werten im Bereich von 32 nM bis 7800 nM entspricht.
  • Für den obigen Einsatz zur Steroidsulfatasehemmung kann die angewandte Dosis natürlich schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise dem speziell verwendeten Mittel, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im Allgemeinen werden aber zufrieden stellende Ergebnisse dann erhalten, wenn die Mittel in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Tieres angewandt werden, und zwar zweckmäßigerweise gegeben in unterteilten Dosen zwei- bis viermal täglich. Für die meisten großen Tiere beträgt die gesamte Tagesdosis etwa 5 mg bis etwa 5.000 mg, zweckmäßigerweise verabreicht beispielsweise in unterteilten Dosen bis zu viermal täglich oder in Retardform. Einheitsdosierungsformen umfassen beispielsweise etwa 1,25 mg bis etwa 2.000 mg der erfindungsgemäßen Mittel im Gemisch mit wenigstens einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können in ähnlicher Weise verabreicht werden, wie bei bekannten Anwendungsstandards für solche Indikationen. Die erfindungsgemäßen Mittel können vermischt werden mit herkömmlichen chemotherapeutisch annehmbaren Trägern und Verdünnungsmitteln und optional weiteren Hilfsstoffen, wobei eine Verabreichung beispielsweise oral, beispielsweise in Form von Formulierungen, erfolgen kann, wie in Form von Tabletten und Kapseln.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Mittel auch topisch verabreicht werden, beispielsweise in Form von Formulierungen, wie Lotionen, Lösungen, Salben oder Cremes, oder parenteral oder intravenös. Die Wirkstoffkonzentration ist natürlich abhängig beispielsweise vom jeweils verwendeten Mittel, der gewünschten Behandlung sowie der Art der verwendeten Form und Formulierung. Im Allgemeinen werden beispielsweise mit topischen Formulierungen zufrieden stellende Ergebnisse erhalten bei Konzentrationen von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, insbesondere von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%.
  • Zur Erfindung gehören daher auch folgende weitere Ausführungsformen:
    • – ein erfindungsgemäßes Mittel zur Anwendung als Pharmazeutikum, insbesondere als Steroidsulfatasehemmer,
    • – eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält,
    • – ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem erfindungsgemäßen Mittel zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel durch Vermischung eines erfindungsgemäßen Mittels zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und
    • – die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten, welche auf eine Steroidsulfatasehemmung ansprechen.
  • Zur Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel, insbesondere zur Prävention oder Verhinderung von von Androgenen abhängigen Störungen der Pilosebacuseinheit, wie Akne, Seborrhö, androgener Alopezie und Hirsutismus, sowie für die topische Anwendung bei squamösem Zellkarzinom sowie auch zur Verwendung zwecks Verbesserung von kognitiven Funktionen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind besonders vorteilhaft hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils und ihrer chemischen Stabilität, sodass sie auch gut geeignet sind beispielsweise für eine Langzeitlage rung topisch galenischer Formen.
  • Die Verbindung des Beispiels 12, nämlich Sulfaminsäure-2-(adamantan-2-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ylester, ist das am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Mittel für die obigen Indikationen. So hat eine Bestimmung nach dem obigen Versuch 1. beispielsweise ergeben, dass dieses Mittel einen rel HK50 Wert von 4,6 und einen absoluten HK50 Wert von etwa 0,97 μM hat, wobei sich beim obigen Versuch 2. ein rel HK50 Wert von 1,25 ergeben hat.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00260001
    worin X für O oder S steht, R1 und R2 entweder unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder einer dieser Reste für Wasserstoff steht und der andere für Acyl oder Alkoxycarbonyl steht, und R3 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl ausgewählt aus Adamantyl und Hexahydro-2,5-methanopentalenyl, für Cycloalkenyl, Aryl, Cycloalkylalkyl ausgewählt aus Adamantylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil hiervon und Dicyclohexylmethyl, für Cycloalkylalkenyl unter Einschluss von Cycloalkanylidenalkyl ausgewählt aus Adamantyliden(C1-C4)alkyl, (C4-C12)Cycloalkyliden(C1-C4)alkyl, Bicyclo[3.3.1]nonylidenmethyl, Dimethylcyclohexylidenmethyl, (C1-C4)Alkoxycyclohexylidenmethyl, (C1-C4)Alkylcyclohexylidenmethyl, Tetra(C1-C4)alkylcyclohexylidenmethyl, 1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl, 3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-ylidenmethyl und Octahydronaphthalylidenmethyl, für Cycloalkenylalkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Hydroxycycloalkylalkyl, Cycloalkanylidencycloalkanylidenalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel Ip1
    Figure 00260002
    worin entweder R1p und R2p die im Anspruch 1 für R1 oder R2 angegebenen Bedeutungen haben und R3p1 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl gemäß Definition von Anspruch 1, Cycloalkylalkyl gemäß Definition von Anspruch 1, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, oder R1p und R2p für Wasserstoff stehen und R3p1 für Adamantan-2-ylidenmethyl steht, oder der Formel Ip2
    Figure 00270001
    worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind und R3p2 steht für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl gemäß Definition von Anspruch 1, Cycloalkylalkyl gemäß Definition von Anspruch 1, Adamantylalkenyl unter Einschluss von Adamantanylidenalkyl, für Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  3. Sulfaminsäure-2-(adamantan-2-ylidenmethyl)benzoxazol-6-ylester in freier Form oder in Form eines Salzes nach Anspruch 1.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines Salzes, umfassend a) falls R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen, Sulfamoylierung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00270002
    worin X und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder b) falls einer oder beide Reste R1 und R2 etwas anderes als Wasserstoff sind, geeignete N-Substitution einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, und Gewinnung der erhaltenen Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes.
  5. Verbindung der Formel IIa
    Figure 00270003
    worin X wie im Anspruch 1 definiert ist, R4 für Wasserstoff oder Alkyl steht, und R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cycloalkyl stehen, oder Verbindung der Formel IIc
    Figure 00280001
    worin X wie im Anspruch 1 definiert ist und R4, R5 und R6 wie in diesem Anspruch definiert sind, oder Verbindung der Formel IX
    Figure 00280002
    worin X wie im Anspruch 1 definiert ist, Alk für Alkyl steht und R4, R5 und R6 wie in diesem Anspruch definiert sind, oder Verbindung der Formel X
    Figure 00280003
    worin X wie im Anspruch 1 definiert ist und Alk, R4, R5 und R6 wie in diesem Anspruch definiert sind, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Vermischung einer Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
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