Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů obecného vzorce I fíOOC.6S

bo alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku,

R2 značí atom vodíku nebo methyl,

R3 značí

a) furyl, thienyl nebo pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylové a pyridylová jsou popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo

b) skupinu obecného vzorce ve kterém n představuje nulu nebo 1,

R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substituovaný buď alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce

ve kterém každý jednotlivý substituent Rd a R5 se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

Rl značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku neve kterém se každý jednotlivý substituent R6 a R7 nezávisle volí ze skupiny zahrnující a*) atom vodíku, b*) atom halogenu a c‘) skupinu obecného vzorce -(O)_ni—Re, ve kterém ni představuje nulu nebo 1 a Re značí alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zmíněné skupiny alkenylová a alkylová jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, a

W značí skupinu ²⁰³⁹⁰5« \

C = O /

\ c = s.

/

Vynález se týká rovněž farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, a rovněž všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.

Ve sloučeninách obecného vzorce I může být vinylový zbytek buď v konfiguraci cis nebo v konfiguraci trans, to - znamená, že substituent R2 na a-uhlíkovém atomu a atom vodíku na . [-uhlíkovém atomu - mohou být buď na stejné straně nebo opačných stranách vzhledem k vinylové dvojné vazbě. Vynález se rovněž týká směsí zmíněných cisa trans-isomerů. Ve sloučeninách obecného vzorce I je vinylový zbytek . s . výhodou v trans-konfiguraci.

K identifikaci polohy substituentů v radikálech R3 se používá běžného číslování, jak vyplývá z následujících příkladů:

a) je-li R3 fenyl:

c) je-li R3 furyl nebo thienyl:

kde X značí atom. kyslíku nebo síry.

Alkylové, alkenylové, alkoxylové a alkanoyloxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo rovně probíhající uhlíkatý řetězec.

Představuje-li substituent R nesubstituovaný alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, je R výhodně alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl, terciární butyl - nebo hexýl.

Představuje-li substituent R alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaný alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, jest R výhodně pivaloyloxymethyl.

Představují-li substituenty R4 a/nebo Rs alkyl s 1 až . 10 atomy uhlíku, je zmíněnou alkylovou skupinou výhodně alkyl s . 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, ethyl, isopropyl nebo terciární butyl.

Substituent Ri značí výhodně alkyl se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethyl a propyl,. nebo alkenyl se 3 atomy uhlíku, zvláště allyl.

Představuje-li substituent - R3 furyl, thienyl nebo pyridyl, značí R3 výhodně 2-furyl, 2-teienyl nebo 2-pyridyl.

Představuje-li substituent Re alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je R6 s výhodou methyl nebo ethyl.

Substituenty R6 a R7 se nezávisle na sobě výhodně volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, methoxyskupinu, methyl a ethyl.

Jako farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I lze použít solí s anorganickými· bázemi, jako například s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hlinitým, nebo s organickými bázemi, jako například s lysinem, triethylaminem, triethanolaminem, dibenzylaminem, methylbenzylaminem, di {2-ethy lhexyl) aminem, piperidinem, N-ethylpiperidinem, N,N-diethylaminoethylaminem, N-ethylmorfolinem, /jSfenethylaminem, N-benzyl-/ί-fenethyláminem, N-benzyl-tyN-dimethylaminem a s dalšími vhodnými organickými bázemi, a rovněž solí s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinou - citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou nebo ethansulfonovou.

Výhodné solí jsou sodné a draselné soli a hydrochloridy bázických esterů, například diethylaminoethylesterů nebo díme^^minoethylesterů.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri značí ethyl, propyl nebo allyl, R2 značí atom vodíku nebo methyl, ' R? značí a] fenylovou skupinu, buď nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma. methylovými, ethylovými nebo methoxylovými skupinami, nebo b) 2-furyl, 2-thienyl· nebo 2-pyridyl, přičemž zmíněné skupiny furylová, thienylová a- pyridylová mohou být buď nesubstituované nebo substituované methylovou skupinou, a W značí skupinu \

C = O, /

a ve kterém vinylový zbytek je v konfiguraci trans, a rovněž . jejich farmaceuticky vhodné soli.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například následující specifické sloučeniny:

Q-karboxy-3-etliyl-2-transstyrylchromon; G-karboxy-3-allyl-2--trans-styrylchrc)mon; 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon; 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl] chromon;

6·· kar boxy-3-propy 1-2-trans- (4‘-methy istyryl) chromon;

6-karboxyt3-propy l^-frans- (2‘,5‘-dimethylstyryl) chromon;

6tkarboxyt3-propy l-2-trans[ β- (2‘-thieny 1) vinyl] chromon

6-karboxyt3-prcpy 1--24^^-((3-(2‘-furyl-ů^methyl ] vinyl ] chromon;

6-karboxy-3-pr opy 1-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-methyl ] vinyl ] chromon;

6-karbcxy-3-propylt2-traπs-[ β-(2‘-pyridyl-6^ιθΗιχ-) vinyl ] chromon;

6-kaI’bcxy-3-ethylt2-transt [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methy 1) vinyl ] chromon;

6-karbcxy-3-ethoxy-2-trans-tSyrylchrcmcπ; 6-karboxyt3tethcxy-2-trans- [ -‘-methy^tyryl) chromon;

6-karbcxyt3tethcxy-2-traπs- [(3- ( 2‘-thieny 1 j vinyl] chromon;

6-karboxyt3-ethoxy-2-traπst [ β- (2‘-pyridy 1-Β^θΗιχΙ) vinyl ] chromon;

6-kar boxy-3~ethoxy-2-trans- [ β- (2Чигу1-5‘-ιηβΑ^ ) vinyl ] chromon, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště sodné solí a hydrochloridy bázických esterů (například diethylaminoethyl- a dimethylaminoethylesterů), a · dále jejich Ci— -Cs-aakylestery, zvláště ethyl-, isopropyl-, terciární butyl- a hexylestery.

Sloučeniny obecného vzorce 'I lze podle vynálezu vyrábět tím způsobem, že se cyklizuje sloučenina obecného· vzorce II ^x ON ^CR^CH-R^ (II) ve kterém R, Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém π je jedna a W značí skupinu vzorce \

C = O, / . a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \

C = O, /

se popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \

c = s, /

a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede známými způsoby na jinou sloučeninu obecného^ vzorce ' I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce · I převede na farmaceuticky vhodnou sůl, a/nebo se popřípadě převede sůl na volnou sloučeninu, a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery^.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II se dá výhodně provádět v přítomnosti kyselých katalyzátorů, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové nebo kyseliny mravenčí, výhodně při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C; reakce se s výhodou provádí v prostředí inertního organického rozpouštědla, zvoleného ' například ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, kyselinu · octovou a jejich směsi.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí ' skupinu vzorce \

C = O, /

lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu vzorce \

C = S / , například reakcí se sirníkem fosforečným v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, xylenu nebo pyridinu, . při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 150 °C.

Sloučeninu obecného vzorce I lze převést, jak bylo uvedeno výše, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby.

Tak například sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR ' značí karboxylovou skupinu, alkalickou hydrolýzou, za použití například hydroxidu sodného nebo draselného· ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižším alifatickém alkoholu, při teplotě v rozmezí od teploty ' místnosti až asi do 150 °C; tutéž reakci lze rovněž provést působením bromidu lithného v dimethylformamidu při teplotě nad 50 °C.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COOR značí karboxylovou skupinu, lze převést na · sloučeninu obecného ' vzorce I, ve kterém —COOR značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, například alkoxykarbonylovou skupinu, například reakcí alkalické soli kyseliny s vhodným alkylhalogenidem, v prostředí inertního rozpouštědla, jako acetonu, ' dioxanu, dimethylformamidu nebo hexamethy-triamidu kyseliny fosforečné, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.

Rovněž převádění sloučeniny obecného vzorce I na sůl i uvolňování volné sloučeniny obecného vzorce I ze soli, a rozdělová7

ní směsí isomerů na. jednotlivé isomery, se dá provádět běžnými způsoby.

Například směs optických antipodů lze rozdělit na jednotlivé antipody tím způsobem, že se směs převede na směs solí s opticky aktivní bází, . která se rozdělí . trakční krystalizací. Směs geometrických cis- a trans-isomerů lze popřípadě rozdělit například frakční krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného· vzorce VI

..... (VI)

CO

ROOC

ve kterém R · a Ri mají shora uvedený význam, nechá reagovat obvyklými způsoby, například v prostředí inertního rozpouštědla, jako benzenu, toluenu · nebo dioxanu, . při teplotě v rozmezí .od 0 °C až po teplotu bodu varu reakční směsi, v přítomnosti bázického činidla, . jako triethylaminu nebo. pyridinu, . jako akceptoru kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce VII

ZOC—CR2 = CH—R3 (Vlij, ve kterém R2, R3 a · Z mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce VIII

CO-CR=CHRj (VIll) ve kterém R, Ri a R2 a · R3 mají shora uvedený význam, se podrobí přesmyku na sloučeninu obecného vzorce II.

Přesmyk · se provádí v inertním rozpouštědle, například v pyridinu, toluenu, methylethylketonu nebo isopropylalkoholu, v přítomnosti silné báze, například sodíku, amidu sodného, hydroxidu draselného nebo sodného, nebo uhličitanu draselného·, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu reakční směsi.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce IX

OROOC ve kterém R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, uvede do· reakce s vhodným alkylhalogenidem nebo alkenymalogenidem .obecného vzorce Ri—Z, ve kterém Ri a Z mají shora uvedený význam, v prostředí . rozpouštědla, například. dioxanu, dimethylformamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, nebo v jejich směsích, v přítomnosti uhličitanu sodného nebo. draselného, . při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až asi do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z příslušných fenoxyderivátů, které jsou známými sloučeninami, Friesovým přesmykem.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známé sloučeniny a lze je připravit běžnými způsoby.

Sloučeniny obecného. vzorce IX lze připravit reakcí sloučeniny obecného- vzorce VI, ve kterém Ri značí. atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VII, za stejných reakčních podmínek, kterých . se používá k přípravě sloučenin obecného vzorce II.

Ve sloučeninách obecných vzorců II, V, VII, VIII a IX, mohou mít vinylové skupiny buď cis- nebo trans-konfiguraci, ale výhodnější je trans-konfigurace.

Sloučeniny obecného . vzorce I mají význačnou antialergickou účinnost, jak vyplývá z výsledků kožních testů na pasivní přecitlivělost (anafylaxi-i) (PCA) u krys, provedených metodou podle Goose J. a Blaira A. Ml . J. N.. (Imunology 16. 749 /1969/j. Lze jich proto používat při prevenci a léčení broncniálníno asthmatu, alergického zánětu nosní sliznice (rhinitídy), senné rýmy, kopřivky (urtikarie) a různých kožních chorob.

Velkou předností sloučenin obecného vzorce. I je, že vykazují vysokou antialergickou účinnost i při orálním podání, jak vyplývá z následující tabulky, ve které jsou uvedeny mohutnosti účinku některých sloučenin podle vynálezu ve srovnání se standardem, 6-karboxy-2-trans-styrylchromonem (sloučenina K 10 210), který je nejúčinnější sloučeninou ze série vinylderivátů popsaných v gelgickém patentu č. 823 875; antialergická účinnost posléze jmenované sloučeniny byla při testování položena rovna jedné.

Tabulka

Sloučenina

Relativní ' účinnost (K 10 210 = 1)

Meze spolehlivosti pro P = 0,95

6-karboxy-3-ethyl-2-transstyrylchromon

6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon

6-karboxy-3-allyl-2-transstyrylchromon

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methyist yr yl) chromon 6-karboxy-3^^Hh oxy-2---гап5--^угу1chromon

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β-(2‘-thienyl) vinyl ] chromon

19,85	(13,999 až 29,133)
27,95	(19,316 až 42,308)
29,90	(20,038 až 47,828)
78,48	(47,174 až 144,857)
20,96	(13,851 až 3.2,890)
23,19	(14,554 až 38,654)

Autialergická účinnost byla stanovována na základě inhibice pomocí IgE (imunoglobulinu) vyvolané přecitlivělostí (PCA) podle Gooseho J. a Blaira A. M. J. N. {loc. cit.)·, za užití homocytotropních antilátek vyprodukovaných u krys metodou I. Mota (Imunology 7, 681 /1954/). Testované sloučeniny byly aplikovány per os 15 minut před podáním . antigenu ve 3 nebo více různých dávkách. Pro každou dávku bylo použito alespoň 8 krys. R^e;^1tivní účinnosti byly vypočteny metodou podle Finneye D. J., popsanou v příručce „Statistical Method in ' Biological Assay“, C. Griffin, Londýn, str. 118 (1952,).

Je zajímavé, že antialergická účinnost uvedené série sloučenin obecného vzorce I přesně souvisí s počtem uhlíkových atomů v radikálu Ri. Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém radikál Ri má alespoň dva atomy uhlíku, jsou· mnohem účinnější než jejich nižší analoga. .

Tak například je 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon asi 5,5krát účinnější než odpovídající 3-methylderivát, a 6-karboxy-3-propyl-2-trans-ttyrylchromon je asi 7,5krát účinnější než analogický 3-methylderivát.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují dále rovněž spasmolytickou účinnost, . hlavně bronchodilatační účinnost, které se dá použít při léčení například bronchiálního astmatu.

Sloučeniny obecného· vzorce I lze podávat obvyklým způsobem, například orálně nebo parenterálně, výhodně v denních dávkách 0,25 až 15 mg/kg, nebo inhalačně, výhodně v denních dávkách 0,25 až 100 mg/kg, účelně 0,5 až 25 mg/kg, nebo lokálně.

Povaha farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I spolu s· farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, závisí samozřejmě . na zamýšleném· způsobu podávání.

Farmaceutické přípravky lze formulovat obvyklými způsoby a za použití obvyklých ingrediencí. Sloučeniny obecného· vzorce I lze podávat například ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, ve formě aerosolů, prášků, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů nebo krémů, nebo ve formě omyvadel (lotionů) pro lokální použití.

Pro orální podávání se jako farmaceutických přípravků , obsahujících sloučeniny obecného vzorce. I používá výhodně- tablet, pilulek nebo želatinových tobolek, které obsahují účinnou látku a ředidla, jako například laktózu, glukózu, sacharózu, manitol, sorbitol nebo· celulózu; kluzné látky, například silik^agel, talek, . kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý . a/nebO polyethylenglykoly; anebo mohou . obsahovat pojivá, jako například škroby, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, kypřící látky, jako například škroby, kyselinu algínovou, algináty nebo . sodnou sůl gly kolo váného škrobu; šumivé směsi;barviva; sladidla; smáčecí prostředky, jako například lecitin, polysorbáty ' ' nebo laurylsulfáty; a, obecně, další netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané při formulování farmaceutických přípravků. Zmíněné farmaceutické přípravky lze vyrábět známými způsoby, například míšením, granulováním, tabletováním, potahováním vrstvou cukru nebo filmem jiné, vhodné látky.

Při léčení alergického astmatu se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž inhalačně. Vhodné formy farmaceutických přípravků pro uvedený způsob aplikace jsou sutpenze . nebo . roztoky účinné látky, výhodně ve formě soli, jako například sodné soli, ve vodě; tyto farmaceutické přípravkyse aplikují pomocí běžných . inhalátorů. Alternativně se pro uvedené účely používá farmaceutických přípravků . ve . formě suspenzí nebo roztoků účinné látky v běžném zkapalněném hnacím plynu, jako v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu,· a aplikují se z tlakových nádobek, například z aerosolových rozprašovačů. V případě, že účinná látka není ve zkapalněném hnacím plynu rozpustná, je třeba k přípravku přidat další rozpouštědlo, jako ethanol, dipropylenglykol nebo isopropylmyristát, a/ /nebo povrchově aktivní látku, aby se léčivo suspendovalo v prostředí zkapalněného hnacího plynu; jako povrchově účinných látek lze použít látek běžně používaných pro uvedené účely, jako neionových povrchově aktivních látek, například lecithinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají podávat rovněž ve formě prášků pomocí vhodného rozprašovacího zařízení, a v tomto případě se mohou jemné částice rozpráškované účinné látky mísit s vhodným ředidlem, jako například s laktózou.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I dají rovněž podávat intradermálními nebo intravenosními injekcemi běžným způsobem.

Kromě vnitřního podávání se dají sloučeniny obecného vzorce I podávat ještě ve formě krémů, lotionů (omyvadel) nebo past, určených pro dermatologické ošetřování. Při formulování posléze uvedených přípravků se účinná látka mísí s běžně používanými olejovými nebo emulgačními excipienty.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však jeho rozsah nijak neomezují.

Příklad 1

К roztoku 14 g methylesteru kyseliny 3-butyryl-4-hydroxybenzoové (t. t. 54 až 55 °C) ve směsi dioxanu (80 ml) s pyridinem (20 ml) se přidá trans-clnamoylchlorid a směs se ponechá reagovat 20 hodin při' teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, roztok se okyselí 23°/oní kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a vytřepe ethylacetátem. Organický podíl se oddělí, promyje 5%ním roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek (24 g) se rozpustí v methylketonu (240 mililitrů), přidá se bezvodý uhličitan draselný (62 gj a směs se za intensivního míchání zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí cyklohexanem (250 ml), vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí ve vodě a produkt se vysráží přidáním přebytečného 20°/oního roztoku kyseliny citrónové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; získá se surový 1- (2-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzoyl)-l-trans-cinamoylpropan (17,8 g).

Posléze se uvedená sloučenina (17,8 gj rozpustí v 99%ní kyselině mravenčí (50 ml) a roztok se zahřívá 20 minut к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a vyloučená látka se odfiltruje. Po překrystalizování z ethanolu se získá 6-methoxykarbonyl-3-ethyl-2-trans-styrylchromon (9,7 g), t. t. 194 až 195 °C; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony <5_H0 = 7,49 (d), = 8,31 (d) ppm,

1на,Н0 = 15,5 Hz.

Posléze se uvedená látka vnese do l°/oníhio roztoku hydroxidu draselného v 95°/oním ethanolu (190 ml) a směs se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Po 0chlazení se roztok okyselí 23%ní kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem a vodou do neutrální reakce. Získá se 6-karboxy-3-ethyl-2-trans-styrylchromon (8,4 g),

t. t. 282 až 284 °C; IČ spektrum: <5(C—H) \ /

C = C / \ (trans) 960 cm^-1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony = 7,43 (d), <S_Ha = 8,16 (d) ppm, ί_ΗαΗβ = 15,5 Hz.

Stejným postupem, za použití příslušných meziproduktů, se získají následující sloučeniny:

6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromon, t. t. 270 až 272 °C; IČ spektrum: ó(C-H).

\ / c=c / ^x (trans) 955 cm^-1; NMR (CF3COOD): vinylové protony = 7,52 (d), <5_Ha = 8,27 (d) ppm, Jh<xH3 ⁼ 15,9 Hz,

6-karboxy-3-isopropyl-2-trans-styrylchromon, t. t. 271 až 273 °C, IČ spektrum: <5(C—H) \/ c=c /\ (trans) 960 cm^-1; NMR spektrum, (CF3COOD): vinylové protony δ_Ηβ = 7,24 (d), <5h« = 7,64 (d) ppm, J_h«hp = 16 Hz;

6-karboxy-3-butyl-2-trans-styrylchromon, t. t. 261 až 262 °C, IČ spektrum: <5(C—H) \/

C = C /\ (trans) 955 cm^-1;

6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromon, t. t. 270 až 271 °C; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony = = 7,27 (d), <5на = 8,38 (d) ppm, Jh«hb = = 16 Hz; IČ spektrum: <5(C—H) \ / c=c / \ (trans) 960 cm^{1 1};

6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-ethylstyryl) chromou;

6-karboxy-3-butyl-2-trans- (2‘-methylstyryl chromon;

6-karboxy-3-pr opy 1-2-tr ans- (2‘-methy 1styryl) chromon t. t. 234 až 237 °C, NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony ^Ηβ ⁼ 7,34 (d), $на ⁼ 8,53 (d) ppm, Jhohb ⁼ = 6 Hz, IČ spektrum: <5(C—H) \ /

C = C / \ (trans) 960 cm^-1,

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (4‘-methylstyryl chromon, t. t. 266 až 267 °C,

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl) chromon, 1.1. 246 až 247 °C, IČ spektrum (KBr): <5(C—H) \ / c=c / \ (trans) 960 cm^-1,

6-karboxy-3-ethyl-2-cis-styrylchromon, 6-karboxy-3-propyl-2-cis-styrylchromon, 6-karboxy-3-propyl-2-cis- (2‘-methylstyryl Jchromon,

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-ethylstyryl jchromon, t. t. 232 až 233 °C,

6-kar boxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methoxystyryl Jchromon, t. t. 263 až 264 °C,

6-karboxy-3-propyl-2-tr ans- (2‘-ethoxystyryl Jchromon, t. t. 270 až 271 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3*-methoxystyryl Jchromon, t. t. 231 až 232 °C, 6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl Jchromon, t. t. 263 až 264 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2*-fluorstyryl jchromon, t. t. 254 až 255 °C, б-кагЬоху-3-ргору 1-2-trans- (4‘-fluorstyryljchromon, t. t. 295 až 297 °C, 6-karboxy-3-ethy 1-2-trans- (4‘-methylstyryljchromon, t. t. 305 až 307 °C, 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- (2‘-methoxystyryl Jchromon, t. t. 280 až 281 °C, 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ 2‘- (2-ethoxyethoxy JstyrylJchromon, t. t. 255 až 227 °C, 6-kar boxy-3-ethyl-2- trans- [ β- (2‘-furyl-5‘- methyl) vinyl Jchromon, t. t. 270 až 272 °C, 6-karboxy-3-ethy 1-2-trans- [ β- [ 2‘-thienylJ vinyl Jchromon, 1.1. 268 až 270 °C, 6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl) vinyl j chromou, t. t. 283 až 286 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryljvinyljchromon, t. t. 220 až 222 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl)vlnyl]chromon, t. t. 243 až 245 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans-^-{2‘-pyridyl) vinyl Jchromon, t. t. 278 až 280 °C, 6-kar boxy-3-ipr opyl-2-trans- [ β- (3‘-pyr idyl) vinylJchromon, 1.1. 308 až 309 °C, 6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-furyl-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 244 až 247 °C,

6-karboxy-3-propyl-2-trans- ( β- (2‘-thienyl-5‘-methyl)vinyl]chromon, t. t. 254 až 255° C,

6-kar boxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl)vinyl]chromon, 1.1. 253 až 255 °C,

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1, za použití příslušných a-methyl-trans-cinnamoylchloridů jako výchozích látek, se připraví následující sloučeniny:

6-karboxy-3-ethyl-2-trans- [ «.-methylstyryl jchromon, 1.1. 193 až 194 °C; NMR spektrum (CF3COOD): vinylový proton <5_Ηβ = 7,13 ppm, I (allyl) = 1,5 Hz;

6-karboxy-3-propyl-2-trans-(a-methylstyryl Jchromon, t. t. 176 až 178 °C;

6-karbo-xy-3-ethyl-2-trans- (a>2‘-dimethylstyryl jchromon;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- («,2‘-dimethylstyryl jchromon, t. t. 173 až 174 °C.

P ř í к 1 a d 3 g (2-hydroxy-5-methoxykarbonyl-benzoyl J-transcinnamoylmethanu (t. t. 138 až 140 ^aC), připraveného způsobem podle příkladu 1 za použití methylesteru kyseliny 3-acetyl-4-hydroxybenzoové a trans-cinnamoylchloridu jako výchozích látek, se rozpustí ve směsi dioxanu (400 ml) s dimethylformamidem (80 mlj, к roztoku še přidá allylbromid (25 ml) a bezvodý uhličitan draselný (32,4 g) a směs se zahřívá, za míchání, 20 hodin na 80 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou s ledem a okyselí kyselinou citrónovou; vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Po překrystalizování ze směsi methylenchloridu s ethylacetátem se získá 6-methoxykarbonyl-3-allyl-2-trans-styrylchromon (23 g), t. t. 215 až 217 °C.

Posléze uvedená sloučenina (23 g) se vnese do l%ního roztoku hydroxidu draselného v 95%ním ethanolu (450 ml) a směs se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok okyselí 23°/oní kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou a ethanolem do neutrální reakce. Získá se 6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromon (20,2 g) o t. t. 270 až 273 °C; IC spektrum: δ (C—H) \ /. .......:

c=c / \ (trans) 955 cm^-1; NMR spektrum (CF3COOD): vinylové protony Sne = 7,45 (d), <5_H« = 8,21 (d) ppm, J_HaH0 = 16 Hz.

Stejným postupem, za použití příslušně substituovaných cinnamoylchloridů jako výchozích látek, se získají následující sloučeniny:

6-karboxy-3-ally 1-2-trans- (2‘-methylstyryl jchromon, t. t. 267 až 269 °C; IČ spektrum (KBr): δ (С—H) \ /

C = C / \ (trans) 960 cm’¹; NMR (DMSO de-CDCh : 50): vinylové protony δ_Ηρ = 7,06 (d), = 8,87 (d) ppm, J_HoH0 = 16 Hz;

6-karboxy-3-allyl-2-tr ans- (3‘-methylstyryl Jchromon;

6-karboxy-3-allyl-2-trans- (4‘-methylstyryl Jchromon;

6-karboxy-3-allyl-2-trans- (2‘-ethylstyryl jchromon;

6-karboxy-3-allyl-2-trans- (3‘-methoxystyryl Jchromon;

6-karboxy-3-allyl-2-cis-styrylchromo'n;

6-karboxy-3-allyl-2-cis (2‘-methylstyryl) chromon.

Příklad 4

К roztoku 12 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-styrylchromonu v dichlorethanu (80 ml) se přidá thionylchlorid (4 ml) a směs se za203905 hřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se těkavé složky oddestilují a odparek se zahřívá 1 hodinu na 50 °C s přebytkem bezvodého ethanolu. Reakční směs se zahustí na malý objem, roztok se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-styrylchromon (9,6 g) o· t. t. 154 až 156 °C; IC spektrum: δ (C—H) \ /

C = C / \ (trans) 960 cm'¹; NMR spektrum (CDC13): vinylové protony · 5нц = 7,07 (d), 5h« = 7,58 (d) ppm, Ыне = · 16 Hz.

Stejným postupem se připraví následující sloučeniny:

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl] chromon, 11. 152 až 153 °C;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-(3‘-methylstyryl) chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- (4‘-methylstyryl) chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dlmethylstyryl) chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans-[·/-(2‘-furyl-4‘-methyl)vinyl]chromon 11. 135 až 137 °C;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-trans- [ /3- (2*-thienyl) vinyl] chromon; ’6-ethoxykarbony--3-propyl22ttrans-[‘3-

- (2‘-pyridyll6‘lmethyl) vinyl ] chromou;

6-ethoxykarboayl-3lethyl-2ltrans-sty- rylchromon;

6-ethoxykar tonyl^-ethyl^-trans- [ β-

- (2‘-f ury l-5‘-methyl ] vinyl ] chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2lttaas-ntyrylchromon, t. t. 126 až 128 °C;

6-ethoxykarboayl-3lethoxy-2-traas- [ β-

- (2‘-pyi^i^i^j^l) vinyl] chromon;

6-ethoxykatbonyl-3-ethoxy-2-trans-[ β-

- (2‘-pyridyl-6‘-methylj vinyl ] chromon;

6lethoxykarboayl-3-allyl-2-traas-styrylchromon;

6-ethoxykarboayl-3-ethoxy-2-traas- (2‘-methylsty ryl) chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-ethoxy-2-ttaas- [ β-

- (2‘-f uryl-5‘-methyl) vinyl ] chromon;

6-ethoxykarbonyl-3-propyl-2-cis- (2'lmel thylstyryl) chromon;

6-ethoxykarbonyl·3-ptopyl-2-cis-stytylchromon;

6lethoxykarbonyl---ethyl-2-cis-styrylchromon;

6-ethoxykarboayl---ethoxy-2-cis-styrylchromon.

P ř í k 1 · a d 5

Způsobem popsaným v příkladu 4, ale za použití příslušných alifatických alkoholů, se připraví inopropylentery, terciární butylestery, hexylestery, oktylestery a undecylestery následujících kyselin:

6lkarboχy-3-proρyl-2-trans-ntyrylchromionu

6-karboxý-3-propyl-22trann- (2‘-methylstyryl) chromonu;

6-kar0oxy-3-propyll2-trann- (3‘-methylstyryl) chromonu;

6-karb oxy-3-propyl- 2-tr ans-(4‘-methylstyryl] chromonu;

6lkarboxy-3-propyll2-lrana-(2‘,5‘ldimethylstyryl) chromonu;

6-karOoxy-3-propyl-2-ttans-[[3-(2‘-futyl-5‘-methyl) vinyl ] chromonu;

6-karOoxy-3-propyl-2-ttans- [ β- (2‘-thieayl) vinyl] chromonu;

6-kar0oxy-3-propyl-2-trann- [ β- (2‘-thienyl-5‘-methy 1) viny 1 ] chromonu;

6-karOoxy-3-propyl-2-trans-[,[--(2‘lpyril dyl-6‘-methyl) - vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-ethyl-2-tгans-styrylchtomonu;

6-1^00X1-3^^11-24^^- (β- (2‘-pyridyl ] vinyl] chromonu;

6-karOoxy-3-ethyl-2-ttaas- [ β- (2‘lpyridyll -6‘-methyl) vinyl ] chromonu;

6-karOoxy-3-ethoxy-2-trans-styrylchromonu;

6-karOoxy-3-ethoxy-2-trann- [ β- (2‘-thiel nyl) vinyl] chromonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[ .(3 (2^1^ dyl-6‘-methyl) vinyl ] chromoau;

6-kar0oxy-3-butoxy-2-t.rans-styrylchromonu;

6lkarb(oxy-3-allyl-2lttaIls-ntyrylchtomoau;

6lkar0oxy-3-ethoxy-2-tranSl (2‘-methylstyryl] chromonu;

6lkarboxy-3-ethoxy-2ltrannl[ β- (2‘-fury l-5‘-methyl ] vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-;^]^(^]^!^l-2-(Dis-styryleb^romonu.

Příklad 6

Směs 5 g 6-kar0oxy-3-prΏpyll2-lrans-(2‘-methylstyryl] chromonu, kyselého uhličitanu sodného (1,25 g) a vody (25 ml) se míchá při 100 °C, za vyloučení světla, až do rozpuštění složek. Po ochlazení roztoku na 5 °C se vyloučí látka, která se odfiltruje · a promyje ledovou vodou; získá se sodná sůl 6-kar0oxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl^hromonu (4,4 g).

Stejným postupem se připraví sodné soli následujících kyselin:

6-karOoxy-3-proρyll2-cis-ntyrylchromonu;

6-kaгboxy-3-ethyl-2-cis-nty.rylchromonu; 6-karb(oxy-3-ethoxy-2-cis-styrylehr0l monu;

6-karboxy-3-propyl-2-cis- (2‘-methylstytyl)chromoau;

6-kat0oxy-3-propyl-2-trans-Stytylchtomonu;

6-karboxy-3-ethyl-2-trans-stytylchromonu;

6-karOoxy-3-ethoxy-2lttaris-sty.rylehromonu;

203 17

6-karbo.xy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylstyryl) chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘thitnyl) vinyl] chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans-[ β- (2‘-furyl-5‘-methyl ] viny 1 ] chromonu;

6-karboxy-3-propy 1-2--rans- [ β- (2‘-pyridyl-6‘-methyl) vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2--rans- [ β- [ 2‘-thienyl ] vinyl ] chromonu;

6-kar boxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- {2‘-pyridyl-6‘-m'ethy i ) vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-allyl-2-trans-styrylchromonu;

6-karboxy-3-propy 1-2-trans- ( 4‘-m-ethylsty ry 1] chromonu;

6-kar boxy-3-propyl-2-trans- (2‘,5‘-dimethylstyryl ] chromonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-5‘-methyl ] vinyl ] chromonu ;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- (2‘-me1Ьу1в1угу1) chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-thienyl-5‘-methyl ] vinyl ] chromonu.

Příklad .7

Směs 3,5 g 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-шоШу^угуУ ) chromonu a N-methyl-benzyiaminu (1,6 g] se míchá 30 minut při 120 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá ethylacetát (50 ml) a směs se nechá za míchání krystalizovat. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem; získá se N-methylbenzylamoniová sůl 6-karboxy-3-propyl-2-trans-(2‘-methylstyryl)chromonu (4,1 g).

Stejným postupem se připraví N-methylbenzylamoniové soli kyselin uvedených v příkladu 6.

příklade

6,2 g chloridu kyseliny 3-propy--2-taans-styrylchromon-6-karboxylové, připraveného způsobem popsaným v příkladu 4, se rozpustí v dioxanu (40 ml), k roztoku se přidá 2-diethylaminoethanol (2 ml) triethylamin (1 ml) a směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v acetonu (200 ml) a k roztoku se přidá stechiometrické množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sůl se odfiltruje, promyje acetonem a rozpustí ve vodě. Volný roztok se zalkalisuje roztokem uhličitanu draselného a vyloučená látka se odfiltruje; získá se 2-díethylaminoethylester 6-karboxy-3-própyl-2-trans-styrylchromonu (4,5 g) o t. t. 89 až 91 °C; IČ spektrum: β (C—H) \ Z c=o / \ (trans) 960 cm-1; NMR spektrum (CDC13):

vinylové protony óhp = 7,10 (d), <5hi = 7,62 (d) ppm, Jh«hs = 16 Hz.

5

Stejným postupem se připraví diethylaminoethylestery následujících kyselin:

6-karboxy-3-propy 1-2--rans- (2‘,5‘-dimethylstyr y 1 ) chr omonu;

6-karboxy-3-propy 1-2--rans- (4‘-methylstyryl) chromonu;

6-karboxy-3-pr opyl-2-trans- (2‘-methylstyryl) chromonu 11. 103 až 104 °C;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (3‘-methylsty r y 1) chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans-[/S-(2‘-furyl-b^methy^vinyl] chromonu, - t. t. 110 až 111 °C;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [(5-(2‘-pyridyl-6‘-methy 1) vinyl] chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ β- (2‘-toteny^ vinyl ] chromonu ;

6-karboxy-3-ethyl-2-trans-ssyrylchromonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-ssyrylchr omonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridy!) vinyl ] chromonu ;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans- [ β- (2‘-pyridyl-ů^methyl) vinyl] chromonu;

6-karboxy-3-ethoxy-2-trans-[ β- (2‘-f uryl-5 ‘-methy i ) vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-propyl-2-trans- [ -β- (2‘-thienyl-5‘-meth у i ) vinyl ] chromonu;

6-karboxy-3-ethoxyt2ttrans- [ β- (2‘-Шс-пу!) vinyl ] chromenu;

6-karboxy-3-allylt2-trans-sSyrylt chr omonu;

6-karboxy-3-ethoxyt2-trans- (-‘-methylstyryl) chr omonu;

6-karboxy-3-ethyl-2-cis-ssyrylchromonu; 6-karboxy-3-ethoxy-2-cis-ssyrylchromonu; 6-karboxy1З-pгLoзy1-2-cis-sStry1chr(OInonu; 6-kar boxy-3-propylt2-cis- (2‘-methylstyryl) chromonu.

příklad 9

6-Karboxy-3-propyl-2-methylchromon o teplotě tání 202 až 204 °C (1,2 g) a 5-methyl-2-furaldehyd (0,72 g] rozpuštěné v bezvodém methanolu (15 ml) se postupně přidávají k roztoku methoxidu sodného (připravenému z 0,36 g sodíku) v bezvodém methanolu (15 ml) ze vnějšího chlazení. Reakční směs se udržuje při teplotě místností za míchání po dobu 20 hodin, potom se okyselí kyselinou a zředí ledovou vodou.

Sraženina se odfiltruje a krystalizuje z methanolu, čímž se získá 0,7 g 6-karboxyt3t -pr opyl-2-trans- [ β- (2‘-f uryl-S^metti/i) -vlnyl]-chromonu, t. t. 244 až 247 °C.

Analogickým postupem při vyjití z vhodných substituovaných benzaldehydů se připraví tyto- sloučeniny:

6-karboxy-3-propyl-2-trans- (2‘-methylstyryl)chrornon, t. t. 234 až 237 °C;

6-kar boxy-3-propy 1-2-trans- (4‘-methylstyryl)chromon_v t. t. 266 až 267 °C.