DE1593883B2 - Chromon-2-carbonsaeuren und deren pharmakologisch nicht giftige salze und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Chromon-2-carbonsaeuren und deren pharmakologisch nicht giftige salze und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- DE1593883B2 DE1593883B2 DE1964F0052814 DEF0052814A DE1593883B2 DE 1593883 B2 DE1593883 B2 DE 1593883B2 DE 1964F0052814 DE1964F0052814 DE 1964F0052814 DE F0052814 A DEF0052814 A DE F0052814A DE 1593883 B2 DE1593883 B2 DE 1593883B2
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Description
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsmittel.
10
Die Erfindung betrifft Chromon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
15
20
COOH
(I)
in der Y eine der Gruppen
-(CH2J3-
-(CH2J4-— O—(CH2J3-—O—(CH2)2-
—O—(CH2J-O
die mit den Kohlenstoffatomen in der 6- und 7-Stellung
zu einem Ring verbunden sind, bedeutet, und S-Diäthylaminoäthoxy-S-methoxy-furano-P1,2^g)-chromon-2-carbonsäure
der Formel II
:S5
(C2Hs)2NCH2CH2O O
COOH
(Π)
OCH1
und deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine
anti-anaphylaktische Wirksamkeit, wie aus Versuchen mit Patienten hervorging, die an spezifischem, allergischem
Asthma litten. Beim Menschen ist der pathologische Effekt nach der Verabreichung von Antigen
in empfindlichen Fällen merklich inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur
Behandlungvon Fällen,in.denen eine extrinsische^
genkombination mit dem Antikörper hauptsächlich für die Krankheit verantwortlich ist, wie z. B. Asthma, Heuschnupfen, Urticaria usw.
genkombination mit dem Antikörper hauptsächlich für die Krankheit verantwortlich ist, wie z. B. Asthma, Heuschnupfen, Urticaria usw.
Ferner besitzen sie auch therapeutische Eigenschaften bei Fällen, wo sich das intrinsische Antigen
mit dem Antikörper bei auto-immunen Krankheiten vereinigt, wie bei rheumatoider Arthritis, systemischem
Lupus erythematosus.
Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in folgenden Versuchen geprüft, wobei
als Vergleichssubstanz das bekannte Meypyraminbimaleat diente.
Die klinische Prüfung der Verbindungen erfolgte durch den Inhalationsprovokationstest bei Patienten,
die an spezifischem, allergischem Asthma litten. Das durch die Inhalation eines Antigens, gegen das der
Patient empfindlich ist, hervorgerufene Maß an Asthma wird quantitativ durch wiederholte Auswertungen
des Luftwegwiderstandes bestimmt.
Es wurde ein entsprechend konstruierter Expirometer verwendet, um das erzwungene Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (F. E.V.) als Anzeichen der
Veränderungen im Luftwegwiderstand zu messen. Die antiallergische Wirksamkeit der geprüften Verbindung
wurde wie folgt errechnet
% Schutz = 100
χ - y
40 Durchschnittliche maximale Reduktion des F. E.V. nach Schock (Kontrolle).
Durchschnittliche maximale Reduktion des F. E.V. nach Schock (nach Verwendung der Testverbindung).
Durchschnittliche maximale Reduktion des F. E.V. nach Schock (nach Verwendung der Testverbindung).
Die zu testenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als Natriumsalze in Form von Aerorosolen
aus einem Nebulisator verabreicht, der 5 min mit 8 Liter/min Luftstrom arbeitete.
Das Aerosol wurde' als eine 0,5%ige wäßrige
Lösung verabreicht. Als Antigen wurde Bencard A 12, ein gemischtes Graspollen-Antigen, verwendet.
Das Antigen wurde durch 30minütige Inhalation in ausreichender Menge verabreicht, um eine etwa
40%ige Verringerung des F. E.V. zu ergeben.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten
Geprüfte Verbindung
Na-SaIz der 6,7-Dihydropyrano-(2,3-g)chromon-2-carbonsäure
(Beispiel Ib)
Na-SaIz der CycIopcntano-(g)ehromon-2-carbonsäurc
(Beispiel I c)
Na-SaIz der 6,7-Mcthylendioxy-chromoii-2-caibonsäurc
(Beispiel Id)
| PCA-ID50*) | Aerosol- Konzentration |
Intervall bei Verabreichung von Aerosol und Antigen (min) |
Schutz |
| 1,0 | 0,5 | IO | 70 |
| 1,6 | Lr, | 60 | 42 |
| 3,5 | 5 | 60 | 40 |
Fortsetzung
Geprüfte Verbindung
PCA-ID50*)
Aerosol-Konzentration
Intervall bei
Verabreichung
von Aerosol
und Antigen
(min)
Verabreichung
von Aerosol
und Antigen
(min)
%
Schutz
Schutz
Na-SaIz der Cyclohexano-(g)chromon-2-carbonsäure 0,37 5 60 70
(Beispiel I)
Na-SaIz der 6,7-Äthylendioxy-chiOmon-2-carbcnsäure 2,5 5 60 70
(Beispiel 1 a)
Natrium-S-diäthylaminoäthoxy-S-methoxy- 0,5 10 45 55
furano-p'^'-g-J-chromon^-carboxylat (Beispiel Ie)
Mepyraminbimaleat 25 0,5 10 < K)
*) 50%ige Inhibierungsdosis, ermittelt nach der in J. Physiol., 1957, 135, S. 301—319, beschriebenen Methode bei der Ratte.
Die Toxizität von Cyclohexano-(6)-chromon-2-carbonsäure (als Natriumsalz) und 6,7-Äthylendioxychromon-2-carbonsäure
(als Natriumsalz) bei Mäusen bei intravenöser Injektion betrug 650 mg/kg bzw. 7000 mg/kg.
Für die orale Anwendung eignen sie sich in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Pasten, wäß-H
gen oder öligen Suspensionen oder Lösungen, Emulsionen oder Kapseln mit üblichen inerten Trägerstoffen
und Hilfsmitteln. Letztere sind z. B. Calciumcarbonat und/oder desintegrierende Mittel, wie Stärke oder
Alginsäure und/oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und/oder Süßungs- oder Geschmacksmittel,
wie Glucose, Dextrose, Sucrose, Glycerin, Vanillin oder Orangenextrakt. Trägerstoffe für Lösungen oder
Emulsionen sind z. B. Suspensierungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Netz- oder Emulgierungsmittel, wie Fettalkohol-Äthylenoxid-Kondensationsprodukte,
Glycerinmonooleat oder Sorbitanmonooleat und/oder Konservierungsmittel, wie Methyl-p-oxybenzoat. Emulsionen oder ölige
Lösungen oder Produkte enthalten zweckmäßigerweise als Träger ein Pflanzen- oder Tierfett oder -öl,
wie Arachisöl, Sojabohnenöl, Kokosnußöl oder Verbindungen, wie Äthyloleat, ölsäure, Stearinsäure oder
Polyäthylenglykolstearat. Für Aerosolpräparate eignen sich die üblicherweise verwendeten, niedrigsiedenden
Treibmittel.
Die Chromon-2-carbonsäuren der oben angegebenen Formeln I und II und deren pharmakologisch
nicht giftige Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen a,y-Diketoester der allgemeinen Formel III
CO-CH2-CO-COOR'
(III)
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV
(H5Q)2N- H2C-H2C- O
(IV) in der R1 den Rest
-CO-CH2-CO-COOR'
bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators
durch Erhitzen cyclisiert, oder
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel V
55
60
65
(V)
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Verbindung der Formel IV, in der Rj die
—CO—CH3-Gruppe bedeutet, mit einer substituierten
Dihalogenessigsäure der allgemeinen Formel VI
R'—O—CPC)2-COOR"
(VI)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel V
(V)
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder
eine entsprechende Verbindung der Formel IV mit einem Ester der Formel VII
X—CO—COOR'
(VII)
OCH,
in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels
umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
OC(COOH)=CHCOOh
(VIII)
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder
eine Verbindung der Formel
(H5Q)2N-H2C-H2C
OC(COOH)=CHCOOH
OCH,
IO
CO —CHj
(V)
45
50
oder einer entsprechenden Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines Kondensationskatalysators, z. B.
eines Älkalimetallalkoxids, wie Natriumathoxid, von Natriumamid, metallischem Natrium und Natriumhydrid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V wiederum kann z.B. dadurch hergestellt werden, daß man
eine Phenolverbindung der allgemeinen Formel IX
OH
(IX)
in üblicher Weise acetyliert und anschließend einer Friesschen Umlagerung unterwirft.
Ferner kann der a,y-Diketoester der Formel III
auch durch Kondensation eines Pyruvatesters der Formel X
CH,-CO —COOR"
in welcher R" eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Älkalimetallalkoxids, und vorzugsweise
in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol oder Dioxan, mit einem o-Oxybenzoesäureester
der Formel XI
in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert
und anschließend gegebenenfalls die nach a) bis d) erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht
. giftiges Salz überführt bzw. einen gegebenenfalls nach den Methoden a) bis d) erhaltenen Ester in an sich
bekannter Weise verseift und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges
Salz überführt.
Ausführungsform a)
Die Cyclisierung kann unmittelbar durch Erhitzen des «,y-Diketoesters in Abwesenheit eines Cyclisierungskatalysators
in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie entwässertes Glycerin, erfolgen. Man kann
die Cyclisierung auch durchführen, indem man in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie
Eisessig, der eine geringe Menge Chlor- oder Bromwasserstoffsäure enthält, oder von konzentrierter
Schwefelsäure, oder einer Lösung aus Natriumacetat in siedender Essigsäure oder in Anwesenheit von
Äthanol, das eine geringe Menge Chlorwasserstoff enthält, erhitzt.
Je nach den Cyclisierungsbedingungen kann als Reaktionsprodukt die entsprechende Chromon-2-carbonsäure
oder der betreffende Ester gebildet werden. Wird ein Ester gebildet, so wird dieser in üblicher
Weise hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel HI können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch
Kondensation eines Dialkyloxalates, z.B. von Diäthyloxalat, mit einem o-Oxyacetophenon der Formet
V
COOR"
OH
(Xi)
60
65 hergestellt werden, wobei in den genannten Formeln Y die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Ausführungsform b)
Bei dieser Variante werden die Reaktionsteilnehmer zweckmäßigerweise in praktisch äquimolekularen Verhältnissen
verwendet, und die Reaktion erfolgt am besten in Anwesenheit eines Katalysators, wie von fein
zerteiltem metallischem Platin, Palladium oder Ruthenium. Als Verbindung der Formel VI eignet sich
z. B. Äthyläthoxydichloracetat. Insbesondere werden entsprechende Dichloressigsäurederivate verwendet.
Ausführungsform c)
Ein geeignetes Ausgangsmaterial gemäß Formel VII ist z. B. Äthoxalylchlorid. Geeignete Säurebindungsmittel
sind z. B. organische Basen, wie Pyridin, Diäthylanilin und Triäthylamin.
Ausführungsform d)
Die als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung der Formel VIII wird durch Umsetzung von
Acetylendicarbonsäure mit einem aus einem Phenol der Formel EX erhaltenen Alkaliphenolat, insbesondere
dem Natriumphenolat, hergestellt.
Die überführung der erhaltenen Chromon-2-carbonsäuren
in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung
mit basischen Metall- oder Ammoniumverbindungen, wie Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxiden
oder -carbonaten. Bevorzugt werden Alkalimetallsalze,
wie Natrium- oder Kaliumsalze. Fällt bei einer der verwendeten Methoden ein entsprechender
Ester an, so wird dieser in an sich bekannter Weise verseift. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen
sich in Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verwendung, zur Injektion, zur äußerlichen Anwendung
oder zum Inhalieren.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozentangaben, falls nichts anderes angegeben, Gew-Teile
und Gew.-%.
B ei s ρ i e 1 1
Cyclohexano-[g]-chromon-2-carbonsäure
O
O
COOH
709 549/11
23,2 Teile 2-(Äthoxycarbonyl-oxopropionyl)-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
wurden in einer Mischung aus 165 Teilen Eisessig und 33 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 3,5
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden zu der Mischung 50 Teile Wasser zugefügt,
und der gebildete weiße Niederschlag wurde abnitriert,
dann mit 100 Teilen Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet. Durch Umkristallisation aus Eisessig/Dioxan
(3/1) wurde die reine Cyclohexano-[g]-chromon^-carbons'äure vom F. 274° C (Zers.) erhalten.
Gewichtsanalyse in % für C14H12O4:
Berechnet ... C68,9, H4,9; gefunden ... C 69,0, H 4,9.
Berechnet ... C68,9, H4,9; gefunden ... C 69,0, H 4,9.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthoxycarbonyloxopropionyl)
- 3 - hydroxy - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin ist wie folgt hergestellt worden:
Eine aus 16,2 Teilen Natrium und 300 Teilen Äthanol hergestellte äthanolische Lösung von Natriumäthoxid
wurde bei 400C unter Rühren mit einer Lösung aus 28,5 Teilen 2-Acetyl-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
(hergestellt gemäß dem Verfahren von O' F a r r e 11 und Mitarbeitern, J. Chem. Soc,
1955, Seite 3986) in 154 Vol.-Teilen Diäthyloxalat versetzt. Diese Mischung wurde unter Rühren 30 min
zum Rückfluß erhitzt, worauf sich ein gelber Feststoff abschied. Nach dem Abkühlen wurden zu der Mischung
500 Teile Wasser und 70 Teile Eisessig zugefügt, und das Ganze wurde dreimal mit je 150 Vol.-Teilen
Chromoform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit überschüssiger, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und das restliche Diäthyloxalat
unter Vakuum abdestilliert. Das verbleibende gelbe öl verfestigte sich beim Abkühlen. Das Produkt
wurde mit 40 Teilen Diäthyläther ausgelaugt. Das aus dem Rückstand gewonnene 2-(Äthoxycarbonyloxopropionyl)
- 3 - hydroxy - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die
Verbindung in Form gelber Nadeln von F. 123—124° C
erhalten wurde.
Gewichtsanalyse in % für C16H18O5:
Berechnet ... C 67,2, H 6,2;
gefunden ... C 67,3, H 6,1.
Berechnet ... C 67,2, H 6,2;
gefunden ... C 67,3, H 6,1.
In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die
folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 6,7-Äthylendioxychromon-2-carbonsäure
der Formel
der Formel
45
50
55
60
COOH
Blaßgelbes Pulver, Schmelzpunkt 3100C (Zers.).
Gewichtsanalyse in % für C12H8O6:
Berechnet ... C 58,1, H 3,23;
gefunden ... C 57,9, H 3,5.
Berechnet ... C 58,1, H 3,23;
gefunden ... C 57,9, H 3,5.
65
b) 6,7-Dihydropyrano-(2,3-g)-chromon-2-carbonsäure
COOH
Blaßgelbe Nadeln, Schmelzpunkt 285,5 bis 286° C.
Gewichtsanalyse in % für C13H10O5:
Berechnet ... C 63,4, H 4,1;
gefunden ... C 62,9, H 4,0.
Berechnet ... C 63,4, H 4,1;
gefunden ... C 62,9, H 4,0.
c) Cyclopentano-(g)-chromon-2-carbonsäure
O
O
COOH
Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 264 bis 2710C.
Gewichtsanalyse in % für C13H10O4:
Berechnet ... C67,8, H4,38;
gefunden ... C 68,2, H 4,54.
gefunden ... C 68,2, H 4,54.
Das für die Herstellung des Ausgangsmaterials anstelle des 2-Acetyl-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalins
zu verwendende 5-Acetoxyindan ist wie folgt hergestellt worden:
a) 12,7 g 5-Hydroxyindan wurden in 25 ecm Essigsäure
gelöst, und es wurden 8,7 ecm Acetylchlorid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 20 min bei
Zimmertemperatur stehengelassen, 30 min auf 1000C erhitzt, dann abgekühlt und überschüssiges Wasser
zugefügt. Die wäßrige Mischung wurde 3mal mit je 80 ecm Diäthyläther extrahiert und der ätherische
Extrakt mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft; man erhielt 16,7 g
(100%) eines farblosen Öls.
b) Das gesamte Produkt aus Stufe a), 16 g AlCl3
und 200 ecm trockener Schwefelkohlenstoff wurden 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, der Schwefelkohlenstoff
wurde entfernt und der Rückstand 30 min auf 1400C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt,
es wurden Eis und Wasser zugefügt und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen
Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßbraunes öl
erhalten wurde, das sich verfestigte. Der Feststoff wurde aus einer geringen Menge Methanol umkristallisiert
und das · umkristallisierte Produkt filtriert, mit — 6O0C abgekühltem Methanol und Petroläther
in einem Verhältnis von 40:60 gewaschen. So erhielt man 10,7 g blaßgelbe Nadeln von 5-Acetoxyindan
mit einem F. von 58 bis 59° C.
d) 6,7-Methylendioxychromon-2-carbonsäure
O
O
\O
Schmelzpunkt 302 bis 303° C.
Gewichtsanalyse in % für C11H6O6:
Berechnet ... C 56,4, H 2,58;
gefunden ... C 56,5, H 2,68.
Berechnet ... C 56,4, H 2,58;
gefunden ... C 56,5, H 2,68.
e) S-Diäthylaminoäthoxy-S-methoxyfurano-(3',2'-g-)-chromon-2-carbonsäure
(C2Hs)2NCH2CH2O O
COOH
OCH3
Schmelzpunkt 226 bis 228° C.
Gewichtsanalyse in % für C19H21NO6
Gewichtsanalyse in % für C19H21NO6
Berechnet
gefunden
gefunden
C 60,8, H 5,63;
C 60,3, H 5,59.
C 60,3, H 5,59.
IO
15
20
Der als Ausgangsmaterial zu verwendende Diäthylaminoäthyläther von Desmethylkhellin ist wie folgt
hergestellt worden:
a) 20 g Desmethylkhellin, 25 g Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid,
wasserfreies K2CO3, 15 ecm
Wasser und 500 ecm Aceton wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert
und die Lösung unter Vakuum eingedampft; man erhielt ein öl, das in verdünnter HCl gelöst wurde.
Die Lösung wurde filtriert und (unter Kühlen) mit wäßrigem NaOH behandelt, wobei ein fester Niederschlag
erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
So erhielt man 15 g der obigen Verbindung.
b) 11,5 g der Verbindung aus Stufe a), 10 g KOH und 100 ecm Wasser wurden bis zur vollständigen Lösung
zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, mit verdünnter Essigsäure neutralisiert,
wobei ein gelber Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde. Man
erhielt 8 g Diäthylamino-äthyläther von Desmethylkhellin mit einem F. von 66 bis 67° C.
Die Natriumsalze der oben hergestellten Chromon-2-carbonsäuren wurden folgendermaßen hergestellt:
Die betreffende Säure wurde mit Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat neutralisiert und das dabei
erhaltene Natriumsalz abgetrennt.
a) Eine Mischung aus 38 Teilen 2-Acetyl-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
und 51 Gew.-Teilen Äthyläthoxydichloracetat (Reinheit 80%) wurde einige Stunden auf 150 bis 1700C erhitzt. Dann wurde die
Mischung, die den Äthylester der Cyclohexano-(g)-chromon-2-carbonsäure enthielt, mit 300 Teilen Essigsäure
und 50 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt, und die Lösung wurde 4 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und aus
Essigsäure umkristallisiert. Man erhielt 8 Teile Cyclohexano-(g)-chromon-2-carbonsäure,
die mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war.
b) Rohe p-Tetrahydronaphthyloxy-fumarsäure, die wie nachstehend angegeben hergestellt worden ist,
wurde in 100 Volumteilen kalter konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann allmählich unter Rühren zu Eiswasser zugegeben. Das gebildete
Produkt wurde abfiltriert und mehrmals aus Dioxan—Leichtbenzin
(3:1) umkristallisiert. Man erhielt die gewünschte Cyclohexano-(g)-chromon-2-carbonsäure,
die mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war, in einer Ausbeute von 35%.
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete p-Tetrahydronaphthyloxy-fumarsäure
ist wie folgt hergestellt worden:
2,5 Teile metallisches Natrium wurde in kleine Stücke geschnitten und zu 15 Teilen 2-Hydroxytetrahydronaphthalin
zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf etwa 900C erhitzt, bis alles Natrium
reagiert hatte, worauf 18 Teile Äthylacetylendicarboxylat
zugefügt wurden. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 1 Stunde auf etwa 90° C erhitzt, dann abgekühlt
und in Wasser abgeschreckt. Zu der Mischung wurde überschüssige verdünnte Schwefelsäure zugegeben
und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde hierauf mit einem Überschuß an kalter
4 n-Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von verbliebenem Phenol gewaschen, dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das erhaltene braune öl wurde durch 1 stündiges Sieden mit einer
Lösung aus 6 Teilen Kaliumhydroxid in 200 Teilen Äthylalkohol hydrolysiert. Die Lösung wurde im
Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Feststoff in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther
gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 3 mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt als Rückstand rohe
p-Tetrahydronaphthyloxyfumarsäure.
Zu einer Mischung aus 10 Teilen 2-Acetyl-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
in 20 Teilen Pyridin wurden vorsichtig 13 Teile Äthoxalylchlorid zugefügt.
Die Mischung wurde dann 30 min auf 1000C erhitzt, dann abgekühlt und hierauf auf eine Mischung
aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen, wobei sich ein öl bildete. Dieses wurde mit Chloroform
extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und hierauf das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde aus Essigsäure—Dioxan (3:1)
umkristallisiert, wobei man 4 Teile Cyclohexano-(g)-2-chromon-carbonsäureäthylester
erhielt, der anschließend nach dem Verfahren des Beispiels 2 zur entsprechenden Säure verseift wurde.
Claims (2)
1. Chromon^-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
COOH
(D
IO
in der Y eine der Gruppen
-(CH2J2-
-(CH2J4-
-0-(CH2J3- 'r>
-(CH2J2-
-(CH2J4-
-0-(CH2J3- 'r>
— O—(CH2J2-O
— O—(CH2)-O
die mit den Kohlenstoffatomen in der 6- und 7-Stellung zu einem Ring verbunden sind, bedeutet,
und S-Diäthylaminoäthoxy-S-methoxyfurano-iß1,
21-g)-chromon-2-carbonsäure der Formel II
(C2Hs)2NCH2CH2O O
COOH
(Π)
JO
OCH3
sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen a,y-Diketoester der allgemeinen Formel
III
CO-CH2-CO-COOR'
OH
(III)
45
in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(H5Q)2N-H2C-H2C-O
50
55
OCH3
in der R1 den Rest
-CO-CH2-CO-COOR'
bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, durch Erhitzen cyclisiert,
oder
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel V
in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Verbindung der Formel IV in
der R1 die —CO—CH3-Gruppe bedeutet, mit
einer substituierten Dihalogenessigsäure der allgemeinen Formel VI
R'—O—C(X)2-COOR"
(VI)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeuten,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bei erhöhter Temperatur umsetzt oder
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel V
CO-CH3
OH
(V)
in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder eine entsprechende Verbindung der Formel
(IV) mit einem Ester der Formel VII
X—CO-COOR'
(VII)
in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Säurebindemittels
umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
OC(COOH)== CHCOOH
(VIII)
in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Verbindung der Formel
(H5Cj)2N H2C-H2C O
OC(COOH)=CHCOOH
OCH3
in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert und anschließend gegebenenfalls die nach a)
bis d) erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt bzw. einen gegebenenfalls
nach den Methoden a) bis d) erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseift und gegebenenfalls
die erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1593883A DE1593883C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE1493676A DE1493676C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (4)
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| DE1593883A DE1593883C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE1493676A DE1493676C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| NL646411219A NL144938B (nl) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die tegen de antigeen-antilichaam-reactie werkzaam zijn. |
| BE654149A BE654149A (de) | 1964-10-08 | 1964-10-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593883A1 DE1593883A1 (de) | 1970-09-24 |
| DE1593883B2 true DE1593883B2 (de) | 1977-12-08 |
| DE1593883C3 DE1593883C3 (de) | 1978-08-17 |
Family
ID=33102224
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE1493676A Expired DE1493676C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| DE1493676A Expired DE1493676C3 (de) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
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-
1964
- 1964-09-25 DE DE1593883A patent/DE1593883C3/de not_active Expired
- 1964-09-25 DE DE1493676A patent/DE1493676C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1593883C3 (de) | 1978-08-17 |
| DE1493676B2 (de) | 1977-12-29 |
| DE1493676C3 (de) | 1978-08-24 |
| DE1493676A1 (de) | 1969-07-17 |
| DE1593883A1 (de) | 1970-09-24 |
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