DE1493676B2 - Chromon-2-carbonsaeuren und deren pharmakologisch nicht giftige salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Chromon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel 1

R₁ O

(D

COOH

II)

in der

Ri ein Wasserstoffatom, oder eine Methoxygruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis

4 Kohlenstoffatomen oder die Butoxygruppe, ι ·-,

R₃ ein Wasserstoffatonn oder eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die /3-Diäthylaminoäthoxygruppe und

R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeuten, wobei die Reste R_t bis R₄ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und R_t keine Methoxygruppe darstellt, wenn R₂ und R₃ beide ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch nicht giftige 5>a!ze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, wie aus Versuchen mit Patienten hervorging, die an spezifischem, allergischem Asthma litten, eine anti-ana- so phylaktische Wirksamkeit Beim Menschen ist der phathologische Effekt nach der Verabreichung von Antigen in empfindlichen Fällen merklich inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Fällen, in denen eine extrinsische Antigenkombination mit dem Antikörper hauptsächlich für die Krankheit verantwortlich ist, wie bei Asthma, Heuschnupfen oder Urticaria.

Ferner besitzen sie auch therapeutische Eigenschaften in den Fällen, wo sich das intrinsische Antigen mit dem Antikörper bei auto-immunen Krankheiten vereinigt, wie bei rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematosus.

Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen geht ?ius den nachstehenden Versuchen hervor.

Es wurde die Wirksubstanz bei der Hemmung von Antikörper-Antigen-Reaktionen geprüft. Die erfiridungsgemäßen Verbindungen wurden in Form ihrer Natriumsalze (hergestellt wie in Beispiel 2) eingesetzt. Als Vergleichssubstanz wurde hierbei das bekannte Mepyraminbimaleat verwendet.

!n diesen Antikörper-Antigen-Versuchen wurden die V/irkungen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen zur Hemmung der passiven Hautanaphylaxie bei Ratten geprüft. Diese Art von Versuchen geben zuverlässige qualitative Indikationen über die Fähigkeit der getesteten Verbindungen zur Hemmung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen.
In diesen Versuchen wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen Intervallen mit N. muris larvae in steigenden Dosen von etwa 200 larvae bis etwa 2000 larvae pro Tier infiziert, um eine Infektion hervorzurufen. Nach 8 Wochen wurde bei den Ratten eine Herzpunktur durchgeführt, und es wurden 15 bis 20 ml Blut aus jedem Tier entnommen. Die Blutproben wurden dann mit 3500 UpM 30 min zentrifugiert, um die Blutzellen aus dem Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Herstellung eines Serums verwendet, das entsprechende Antikörper enthielt. Zuvor wurde ein Empfindlichkeitstest durchgeführt, um die Mindestmenge von Serum zu bestimmen, die zur Hervorrufung einer Hauptquaddel (Schwellung) von 2 cm Durchmesser bei den Versuchstieren erforderlich war.

Eine optimale Empfindlichkeit der Ratten mit einem Körpergewicht von !00 bis 130 g wurde unter Verwendung eines Serums erhalten, das mit 8 Teilen physiologischer Salzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wird Antikörperserum A genannt.

Das Antigen für den Antikörper im Serum A wurde unter Entfernung von N. muris Wärmern aus dem Eingeweide der verseuchten Ratten, Zentrifugieren des Horr.ogcnates und Sammeln der überstehenden Flüssigkeit erhalten. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser verdünnt und ergab einen Proteingehalt von 1 Microgramm/ml. Diese Lösung stellt das Serum B dar.

Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion mit 0,1 ml Serum A in den rechten Schenkel sensibilisiert. Die Empfindlichkeit entwickelte sich während 24 Stunden und die Ratten wurden dann intravenös mit 1 ml pro 100 g Körpergewicht einer Mischung aus Serum B (0,25 ml), Evans Blau-Farbstofflösung (0,25 ml) und einer Lösung der zu prüfenden Verbindung (0,5 ml variierende prozentuale Anteile des aktiven Bestandteils) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als eine separate intraperitoneale Injektion 5 min vor der intravenösen Einsprützung des Serums B und Evans Blau-Farbstoffs verabreicht. Jeweils 5 Ratten wurden für jedes prozentuale Niveau des aktiven Bestandteils der Versuchslösung injizie t. In jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen wurden so ausgewählt, daß sie eine Skala für Inhibitionswerte ergaben.

30 min nach der Injektion des Serums B wurden die Ratten getötet, die Haut, wurde abgezogen und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde durch Vergleich der Größe der charakteristischen blauen Quaddel, welche durch den Evans Blau-Farbstoff auf der Sensibilisierungsseite entstand, mit der Größe der Quaddel in den Kontrolltieren festgestellt. Die Größe der Quaddel war 0 (keine Quaddel nachweisbar, d.h. 100%ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Quaddel, d. h. keine Inhibierung). Die prozentuale Inhibierung für jede Dosis wurde wie folgt berechnet:

ο/ι ww _ (Kontrollgruppenwertung — Behandlungsgruppenwertung) · 100 ' Kontrollgruppenwertung

Die prozentualen Inhibierungen für verschiedene Dosierungen wurden für jede geprüfte Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus diesen graphischen Darstellungen ergibt sich die erforderliche Dosis zur Erzielung einer 5O°/oigen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (ID50). Diese Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die erhaltenen IDsp-Werte sind folgende:

Geprüfte Verbindung	ID»
Beispie! la)	IO bis If
Beispiel Ib)	7,2
Beispiel Ic)	8,2
Beispiel Id)	6,2
Beispiel Ie)	10 bis !5
Beispiel If)	3,4
Beispiel Ig)	15 bis 20
Beispiel lh)	5,4
Mepyraminbimaleat (bekannt)	25

Weiterhin wurde in einem Inhalationstest die Schutzwirkung gegen ein durch ein Antigen hervorgerufenes allergisches Asthma geprüft.

Hierfür wurden das Nairiumsalz der 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure (Beispiel 2) und das bekannte Mepyraminbimaleat verwendet.

Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß bei Patienten, die unter spezifischem allergischem Asthma litten, durch Inhalieren eines spezifischen Antigens Asthmaanfälle erzeugt wurden.

Die zu untersuchenden antiallergisch wirksamen Substanzen wurden in Form ihrer Natriumsalze als Aerosol mittels eines Nebulisators, der mit einem Luftstrom von 8 Liter/min innerhalb von 5 min arbeitete, IO min vor der Inhalation des Antigens verabreicht

Unter Verwendung eines geeigneten Expiromieters wurde die Schutzwirkung des verabreichten antiallergischen Mittels ermittelt durch Messung der Veränderung des Luftwegewiderstandes, indem das durchschnittliche Luftvoiumen innerhalb einer Sekunde bei der erzwungenen Ausatmung ohne Verabreichung des antiallergisch wirksamen Mittels mit demjenigen nach Verabreichung des antiallergisch wirksamen Mitteis verglichen wurde. Zur Bestimmung der Schutzwirkung wurde die folgende Formel angewendet:

% Schutzwirkung = 100

x-y

χ = durchschnittliche maximale Abnahme des erzwungenen Ausatmungsvolumens innerhalb einer Sekunde (ohne Verabreichung des antiallergisch wirksamen Mittels).

y = durchschnittliche maximale Abnahme des erzwungenen Ausatmungsvolumens innerhalb einer Sekunde (nach Verabreichung des antiallereisch wirksamen Mittels).

Bei den untersuchten Verbindungen handelte es sich um das Natriumsalz der S-Metboxy-chromon^-carbonsäure (vgl. das weiter unten folgende Beispiel 2) und um das Handelsprodukt Mepyraminbimaleat, einem bekannten Antihistaminikum. Beide Substanzen wurden in Form einer versprühten 0,5vol%igen Lösung in gleichen Mengen verabreicht.

Während die erfindungsgemäße Verbindung eine Schultzwirkung von 60 bis 65% ergab, führte die Verabreichung des Vergleichsmaterials nur zu einer Schutzwirkung von weniger als 10%.

Die Bestimmung der Toxizität der verabreichten erfinuungsgemauen Verbindung ergab eine LD» von 7700 mg pro kg Körpergewicht (bei Mäusen und intravenöser Verabreichung).

Die erfindurigsgemäßen Verbindungen eignen sich in Arzneimittelzubereitungen für die orale Verwendung, für die Injektion, für die äußerliche Anwendung ode: zum Inhalieren.

rür die orale Anwendung eignen sie eich in Form vor Tabletten, überzogenen Tabletten, Pasten, wäßriger oder öligen Suspensionen oder Lösungen, Emulsioner oder Kapseln mit üblichen Trägerstoffen, und Hilfsstof fen. Letztere sind z. B. Calciumcarbonat und/odei disinieerierende Mittel, wie Stärke oder Alginsäure und/od~er Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und/ode; Süßungs- oder Geschmacksmittel, wie Glucose, Dextro se, Rohrzucker, Glyzerin, Vanillin oder Organgenex trakt. Trägerstoffe für Lösungen oder Emulsionen sine z. B. Suspendierungsmittel, wie Natriumcarboxymethy! cellulose, und/oder Netz- oder Emulgierungsrnittel, wie

Fettalkohol/Äthylenoxid-Kondensationsprodukte.
Glycerinmonooleat oder Sorbitanmonoleat, und/odei Konservierungsmittel, wie Methyl-p-oxybenzoat. Emui sionen oder ölige Lösungen oder Produkte enthalter zweckmäßigerweise als Träger ein Pflanzen- oder Tierfett oder -öl, wie Arachisol, Sqjabohnenöl, Kokosnußöl, oder Verbindungen, wie Äthyloleat, ölsäure Stearinsäure oder Polyäthylenglykolstearat Für Aerosolpräparate eignen sich die üblicherweise verwendeten, niedrig siedenden Treibmittel.

Die Chromon-2-carbonsäuren der oben angegebenen Formel I und deren pharmakologisch nicht giftige Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen a,y-Diketoester der allgemeinen Formel II

CO-CH₃-CO-COOR'

OH

in der die Reste Ri, R2, R3 und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators durch Erhitzen cyclisiert, oder
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III

(IH)

in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer substituierten Diahlogenessigsäure der allgemeinen Formel IV

R-O-C(X)₂-COOR"

(IV)

in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder

c) ein o-Oxyacelophenon der allgemeinen Formel

\A -

R, I OH

COCH₁

(111)

in der die Reste Ri, R₂. R) und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Ester der Formel V

X—CO —COOR'

(V)

in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

(Vl)

in der R_u R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, und D eine Methyl- oder Styrylgruppe jo bedeutet, oxydiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VlI)

OC(COOH)==CHCOOH

4(1

in der R_n R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert und anschließend gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt bzw. einen gegebenenfalls nach den Methoden a) bis e) erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseift und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

Ausführungsform a

Die Cyclisierung kann unmittelbar durch Erhitzen des <x,}'-Diketoester der Formel II in Abwesenheit eines Cyclisierungskatalysators in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie entwässertes Glycerin, erfolgen. Man kann die Cyclisierung aber auch durchführen, indem man in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Eisessig, der eine geringe Menge Chlor- oder Bromwasserstoffsäurc enthält, oder von konzentrierter Schwefelsäure, oder einer Lösung aus Natriumacetat in siedender Essigsäure oder in Anwesenheit von Äthanol, das eine geringe Menge Chlorwasserstoff enthält, erhitzt.

|c nach den Cyclisierungsbcdingungcn kann als Rcaküonsprodukl die entsprechende Chromon-2-carbonsiUire oder der betreffende Kstcr gebildet werden.

h'i Wird ein Ester gebildet, so wird dieser in üblicher Weise zur Säure hydrolysiert.

Der als Ausgangsmaterial zu verwendende a,y-Diketoester der Formel Il kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch Kondensation eines Dialkyloxylates, z. B. von Diäthyloxalat, mit einem o-Oxyacetophenon der Formel Ul

r>

R₂ [ CO—CH,

OH

(1Π)

in Anwesenheit eines Kondensationskatalysators, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriumäthoxid, von Natriumamid, von metallischem Natrium und Natriumhydrid.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 111 kann wiederum z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

OH

in üblicher Weise acetyliert und anschließend einer Frieschen-Umlagerung unterwirft.

Ferner kann der «,y-Diketoester der Formel II auch durch Kondensation eines Pyrovatesters der Forme! IX

CH₃-CO—COOR" (IX)

in welcher R" eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallalkoxids, und vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol oder Dioxan, mit einem o-Oxybenzoesäureester der Formel X

OH

hergestellt werden, wobei die Reste Ri bis R₄ in den Formeln III, VIII und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Ausführungsform b

Die Rcaktionstcilnchmcr werden zweckmäßigerweise in praktisch äquimolekuloren Verhältnissen verwendet, und die Reaktion erfolgt am besten in Anwesenheit eines Katalysators, wie von fein zerteiltem metallischem Platin, Palladium oder Ruthenium. Als Verbindung der Formel IV eignet sich 7. B. Äthyläthoxydichloracctat. Vorzugsweise werden einsprechende Dichlorcssigsäurcdcrivalc verwendet.

Ausführungsform c

Geeignete Säurebindungsmittel sind z. B. organische Basen, wie Pyridin, Diäthylanilin und Triäthylamin. Eine bevorzugte Verbindung der Formel V ist Äthoxalylchlorid.

Ausführungsform d

Als Oxidationsmittel eignet sich wäßriges Kaliumpermanganat, wobei die Oxydation bei Zimmertemperatur zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt wird. Wenn D in der Formel VI eine Styrylgruppe darstellt und wenn D die Methylgruppe darstellt, ist Selendioxid geeignet.

Das 2-Styrylchromon der Formel VI (D = Styrol) kann z. B. durch Kondensation eines aromatischen Aldehyds, z. B. Benzaldehyd, mit dem entsprechenden 2-Methylchromon unter Wärmeeinwirkung und in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationskatalysators, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, erhalten werden oder es kann auch durch Erhitzen eines o-Oxyacetophenons der Formel III mit einem Alkalimetallcinnamat, wie Natriumcinnamat, und Zimtsäureanhydrid hergestellt werden.

Ferner kann das 2-Styrylchromon der Formel VI auch dadurch erhalten werden, daß man ein o-Oxyacetophenon der Formel III mit einem Cinnamoylhalogenid in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels zu einem Ester der allgemeinen Formel XI

CO-CH₁

OCO-CH=CH-C₆H₅

(Xl)

Acetylendicarbonsäure mit einem Alkalimetallphenai der Formel XHI

umsetzt und diesen dann mit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, in Anwesenheit eines inerten Lösungs mittels, wie Benzol oder Toluol, behandelt, wobei eine Umlagerung zu einem «-Diketon der allgemeinen Formel XlI

R₂ V CO—CH₂-CO—CH-CH-C₀H,

(XIi)

(XIlI)

OM

eintritt. Letzteres wird anschließend cyclisicrt. Die Cyclisierung kann spontan erfolgen oder durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisicrungskatalysators, wie Essigsäure, die eine geringe Menge Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff enthüll, oder Schwefelsäure bewirkt werden. In den Formeln Xl und XIl besitzen die Reste Ri bis R< die oben angegebene Bedeutung.

Ausführiingsform e

Die als Aiisgangsmütuiiiil zu verwendende Verbindung der Formel VII wird durch Umsetzung von in welcher M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom, bedeutet und Ri bis Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt.

Die Überführung der erhaltenen Chromon-2-carbonsäuren in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz kann z. B. in üblicher Weise durch Umsetzung mit basischen Metall- oder Ammoniumverbindungen, wie Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxiden oder -carbonaten, erfolgen.

In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozentangaben, falls nichts anderes angegeben ist, Gew.-Teile und Gewichts-Prozent.

Beispiel 1
8-Methoxychromon-2-carbonsäure

Der als Ausgangsmaterial für die Methode (a) verwendete «,y-Diketoester ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung aus 16,6 Teilen 2-Oxy-3-methoxyacetophenon (hergestellt gemäß »]. Am Chem. Soc.« 71, 3836 [1949] in 60 Gew.-Teilen Diäthyloxalat und 15 Gew.-Teilen trockenem Dioxan wurde allmählich innerhalb von 30 min unter Rühren zu einer Suspension von 7,2 Teilen Natriumhydrid in 75 Teilen trockenem Dioxan, die bei 30 bis 35°C gehalten wurde, zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung gelb. Dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 9O⁰C unter Rühren erhitzt und durch Zugabe von 450 Gew.-Teilen Wasser abgeschreckt. Nach dem Ansäuern mit überschüssiger Essigsäure wurde das Gemisch 4mal mit je 100 Gew.-Teilen Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit einer verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und der Chloro formextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde filtriert und eingedampft wobei als Rückstand der entsprechende «,y-Diketoestci in Form eines blaöbraunen Öls erhalten wurde.
Der oben erhaltene «,y-Diketoester wurde in 18<

ι Gew.-Teilen Eisessig und 18 Gew.-Teilen konzentrierte Salzsäure gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lan] /um Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde cii blaßgelbcs kristallines Produkt abfiltriert, das nachein ander mit Eisessig, kaltem Äther, Leichtbenzin (Siede

. punkt 40 bis 60⁰C) und Wasser gewaschen und dann bc l00°C getrocknet wurde. Man erhielt 16,5 Gcw.-Teil rohe 8-Methoxychromon-2-carbonsäurc vom F. 247 bi 249°C. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhic man die Verbindung in Form weißer Nadeln vom F. 24 ) bis 249⁰C.

Gewichtsanalyse in % für CnMsO',:

Bcr.: C 60,3, 113,64;
gcf.: C 60,3, H 4,0.

In der oben beschriebenen Weise wurden unti Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe d folgenden Verbindungen erhalten:

(a) 7-Propoxychromon-2-carbonsäure ais weiße Nadeln (aus Dioxan), vom F. 214 bis 216°C (Zersetzung).

Gewichtsanalyse in % für Ci 3Hi₂O₅:

Ber.: C 63,0, H 4,87, Äquivalentgewicht 248;
gef.: C 63,2, H 5,09, Äquivalentgewicht 247.

(b) 6-Äthylchromon-2-carbonsäure als weiße Nadeln (aus Dioxan-Leichtbenzin [1/1 Ji, vom F. 222 bis 224°C(Zers.);

(c) 7-Isopropoxychromon-2-carbonsäure vom F. 235°C(Zers.);

(d) 7-Butoxychromon-2-carbonsäure vom F. 21O⁰C (Ze rs.); r>

(e) 7-Pentoxychromon-2-carbonsäure vom F. 177 bis 178°C(Zers.);

(f) 6-Butoxychromon-2-carbonsäure vom F. 189 bis 192⁰C;

(g) 7-(0-Diäthylaminoäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vom F. 233 bis 235° C (Zers.);

(h) 6-tert.-Butylchromon-2-carbonsäure vom F. 241 bis 242° C.

B e i s ρ i e! 2 2 >

5-Methoxychromon-2-carbonsäure

43 Gew.-Teile 2-Oxy-6-methoxyacetophenon in 150 Gew.-Teilen Diäthyloxalat wurden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 20 Teilen pulverisier- m tem Natrium in 100 Gew.-Teilen Toluol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß keine übermäßige Schaumbildung erfolgte und das Toluol beim Sieden gehalten wurde. Gelegentliches Kühlen des Kolbens war erforderlich. Nach beendeter Zugabe r, wurde die Mischung 2 Stunden lang auf etwa 100°C zum Rückfluß erhitzt, dann in 1000 Gew.-Teile Äther gegossen und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äther wurde der Rückstand durch mildes Erhitzen unter Rühren getrocknet, um ein Zusammenbacken zu vermeiden. Das getrocknete feste Produkt wurde zur Zerstörung von überschüssigem Natrium mit Methanol angefeuchtet und dann in etwa 1000 Gew.-Teilen Wasser gelöst, mit verdünnter v> Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 41 Gew.-Teile eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde lOmal mit siedendem Äther extrahiert, die ,0 vereinigten Extrakte wurden mit Tierkohle behandelt und dann konzentriert. Man erhielt 20,2 Gew.-Teile rohen S-Methoxy-chromon^-carbonsäureäthylestcr vom F. 120 bis 125°C. Durch Umkristallisation des Esters aus Äther erhielt man 17,7 Gcw.-Teilc F.stcr vom v> F. 130 bis 131⁰C.

Gewichtsanalyse in % für Ci iMpO,:

Bcr.: C 62,9, H 4,9;

gef.: C 62,9, H 5,0. wi

Der nach der Extraktion mit Äther verbleibende Rückstand bestand aus roher ^r>-Mcthoxy-chromon-2-carbonsäure.

17,7 Gcw.-Tcilc des obigen "j-Mefhoxy-chromon^ _t,·, carbonsäureester wurden in 2(M) Gew. ['eilen heißem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde unter gutem Rühren tropfenweise mil M»,t> f«cw. Teilen 1,7-n alkoholischer Natriumhydroxidlösung versetzt. Dann wurde die Mischung 15 min zum Sieden erhitzt, danach mit 2 Volumen Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,7 Gew.-Teile eines rosafarbenen Produkts. Dieses wurde im Mindestvolumen Wasser gelöst, dann mit etwa 3 Vol. Äthanol verdünnt, mit Tierkohle behandelt und filtriert, wobei eine fast farblose Lösung erhalten wurde. Das Wasser wurde daraus durch wiederholtes Erhitzen zum Siedepunkt mit Benzol entfernt, bis Kristalle erhalten wurden. Die Mischung wurde dann mit Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, dieser mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,25 Gew.-Teile des farblosen Natriumsalzes der 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure.

Gewichtsanalyse in % für C, ιH₇NaO₅:

Ber.: Na 9,51;
gef.: Na 9,47.

Ein Teil dieses Salzes wurde in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei S-Methoxy-chromon^-carbonsäure als farblose Kristalle vom F. 252 bis 253°C erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % für Ci ιHeO₅:

Ber.: C 60,0, H 3,7;
gef.: C 59,6, H 3,7.

Beispiel 3

Zu einer Mischung aus 10 Gew.-Teilen 2-Oxy-6-methoxy-acetophenon in 20 Gew.-Teilen Pyridin wurden vorsichtig 13 Gew.-Teile Äthoxalylchlorid zugegeben und die Mischung wurde dann 30 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde diese auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen, wobei sich ein öl bildete, das mit Chloroform extrahiert wurde; der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und hierauf das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 53% 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäureäthylester vom F. 130 bis 131°C erhielt, der mil dem in Beispiel 2 erhaltenen Ester identisch war Anschließend wurde der Ester gemäß Beispiel 2 zurr Natriumsalz der 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäurc hydrolysiert.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 10 Gew.-Teilen 5-Methoxy-2 methylchromon in 80 Gew.-Teilen einer Lösung au Dioxan, die 3% Wasser enthielt, wurden 6,7 Teile feil /erteiles Sclendioxid zugegeben, und die Mischun, wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlen wurde das ausgefallene Selen abfiltriert uni das Filtrat unter Vakuum von Lösungsmittel befreit. De Rückstand wurde in 40 ml Chloroform gelöst und di Chloroformlösung mit 50 ml einer Natriumbicarbona lösung extrahiert. Durch Ansäuern des alkalische Extrakts mit Salzsäure wurde ein Niederschlag ai roher 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure erhalten, d aus Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt 38^C reine Säure vom F. 252 bis 253°C, die mit der Beispiel 2 erhaltenen Säure identisch war.

Beispiel 5

Rohe p-Äthylphenoxy-fumarsäurc, die wie nächst hencl beschrieben hergestellt worden wnr, wurde in 11

Volumenteilen kalter konzentrierter Schwefelsäure gelöst, die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann allmählich unter Rühren zu Eiswasser zugegeben. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert und mehrmals aus Dipxan/ > Leichtbenzin (1/1) umkristallisiert. Man erhielt 6-Äthylchromon-2-carbonsäure, die mit der gemäß Beispiel Ib erhaltenen Verbindung identisch war.

Die oben als Ausgangsmaterial verwendete p-Äthylphenoxyfumarsäure ist wie folgt hergestellt worden: u> 2,3 Gew.-Teile metallisches Natrium wurden in kleine Stücke zerschnitten und zu 18 Gew.-Teilen p-Äthylphenol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf etwa 90^cC erhitzt, bis alles Natrium reagiert hatte, worauf 17 Gew.-Teile Äthylacetylendicarboxylat züge- π geben wurden. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 1 Stunde lang auf etwa 90⁰C erhitzt, abgekühlt und in Wasser abgeschreckt. Zu der Mischung wurde dann überschüssige verdünnte Schwefelsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde hierauf mit einem Überschuß an kalter 4 n-Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von verbliebenem Phenol, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das erhaltene braune Öl wurde durch Istür.digcs Sieden mit einer Lösung von 6 Gew.-Teilen Kaliumhydroxid in 200 Gew.-Teilen Äthylalkohol hydrolysiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Feststoff in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt als Rückstand rohe p-Äthylphenoxy-fumarsäure.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Chromon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

R₁ ü

(D ίο

COOH

in der ι ϊ

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Butoxygrup-

Rj ein Wasserstoff atom oder eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die j3-Diäthylaminoälhoxygruppe, und

R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeuten, wobei die Reste Ri bis R₄ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und Ri keine Methoxygruppe darstellt, wenn R2 und R₃ beide ein Wasserstoffatom und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze. ju

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) einen «,y-Diketoester der allgemeinen Formel II

J

CO-CH₂-CO-COOR'

(H)

in der die Reste R₁, R₂, R3 und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators durch Erhitzen cyclisiert, oder

b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III

CO—CH₃

(ΙΠ)

55

in der die Reste Ri, R₂, R3 und R₄ die in Anspruch 1 t>o angegebene Bedeutung besitzen, mit einer substituierten Dihalogenessigsäure der allgemeinen Formel IV

R'—O—C(X)₂-COOR" (IV)

in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeutet,

b5 gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel 111

CO-CH₃

(Hl)

in der die Reste Ri, R2, R3 und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Esur der Formel V

X —CO—COOR'

(V)

in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der Ri, R2, R3 und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und D eine Methyl- oder S tyrylgruppe bedeutet, oxydiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VU

(VlI)

R₃ I OC(COOH)=CHCOOH
K

in der Ri, R₂, R3 und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert und anschließend gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Säure ir. ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt bzw. einen gegebenenfalls nach den Methoden a) bis e) erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseift und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerund Hilfsstoffen.