DE2361216A1 - Neue 4-oxo-4h-1-benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 4-oxo-4h-1-benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
Dipl.-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZI.K
Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD -Dr. D. GUDEL
287014 GR. ESCHENHEIMER STHASSE
SK/SK
BA 57901/72/A
Fisons Limited Fison House 9 Grosvenor Street
London /England
Neue 4-Oxo—^H-l-benzopyranderivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue ^-Oxo—^H-l-benzopyranderivate,
auf die sie enthaltenden Präparate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die folgende Formel I':
R5 . 0.
R6
I Il Il
CONH-C—N
ν .-θ) ν η
in welcher
Ες für Wasserstoff, Hydroxy oder eine Hydroxyalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen
steht;
R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
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R„ Wasserstoff bedeutet; und
Rg für Wasserstoff odei/eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;
oder R/· und R„ zusammen eine -CH9CHoCH9CH9- Kette bilden,
mit der Voraussetzung, daß mindestens einer der Substituenten R-, R^-, R„ und
Ro eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;
weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren
Derivate der obigen Verbindungen.
'Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I oder eines phmazeutisch annehmbaren Derivates derselben,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine Verbindung der Formel II: -
DJi welcher R,- bis Ro die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung
gilt, oder ein Säurehaiogenid, einen Ester oder ein gemischtes Anhydrid derselben
mit einem 5-Aminotetrazol umsetzt;
(b) eine Verbindung der Formel III:
^ COaI2COCONIIC-N W
ν :θ) ν πι ■
oh VnV
oder ein Alkaline tails alz derselben, wobei R- bis Rg die obige Bedeutung haben
und die genannte Voraussetzung gilt, cyclisiert;
(c) ejne Verbindung der Formel IVt
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COKHC —Ν
N ίθ« N
N ίθ« N
IV
selektiv dehydriert; oder
(d) von einer Verbindung der Formel V -
ί Μ Π
CONIC—N -R11 N ,N
V v
eine Gruppe R.. entfernt, wobei R1. bis Rq die obige Bedeutung haben und
die genannte Voraussetzung gilt und
R.. für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht; und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat derselben oder umgekehrt umwandelt.
Im Verfahren (a) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid einer
solchen Art, die sich vorzugsweise unter Bildung des gewünschten Benzopyrancarboxamidotetrazols
als Hauptprodukt bei Umsetzung mit dem 5-Aminotetrazol spaltet. Geeignete Säuren, von welchen das gemischte Anhydrid hergeleitet
werden kann, sind Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, sterisch behinderte
Carbonsäuren, wie Pivalin-, Isovalerian-, Diäthylessig- oder Triphenylessigsäure,
und Alkoxyameisensäuren, wie Äthoxy- oder Isobutoxyameisensäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in «inem Lösungs- ■
mittel, das weder mit dem 5-Aminotetrazol noch dem gemischten Anhydrid reaggiert,
wie Pyridin oder Dimethylformamid. Erfolgt die Reaktion jedoch in einem
nicht-basischen Lösungsmittel, wie Dimethylformatnid, dann sollte zweckmäßig ein
angemessener Anteil eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin, anwesend sein. Die
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Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -15°C bis
+20°C. Das verwendete Säurehalogenid ist zweckmäßig ein Säurechlorid. Wird ein Ester verwendet, dann ist dieser vorzugsweise ein niedriger Alkoxyester, und
die Reaktion erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
wie Eisessig, bei einer Temperatur von etwa 100-200 C. Wird eine Verbindung
der Formel II verwendet, dann kann die Reaktion durch Erhitzen derselben und dem 5-Aminotetrazol in einem unter Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 100-200 C. durchgeführt
werden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wieN.N1-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bsi einer Temperatur zwischen
etwa !KMt-O0C. erfolgen.
Bei Verfahren (b) kann die Cyclisation durch Erhitzen oder unter basischen oder
neutralen Bedingungen erfolgen. Ss wird jedoch bevorzugt, die Cyclisation in
Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und eines unter Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittels, wie Äthanol oder Dimethylacetamid, durchzuführen. Sie
erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20-150°C.
Bei Verfahren (c) kann die Dehydrierung unter Vervendung eines milden Oxidationsmittels,
wie Selendioxid oder Chloranil, erfolgen. Die Dehydrierung kann auch indirekt durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung, z.B.
durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromidperbromid, zur Bildung
des 3-Bromderivates erfolgen, das anschließend dehydrobromiert wird. Die
Reaktion kann in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Xylol oder Eisessig,
und bei einer Temperatur zwischen etwa 20-150°C. erfolgen.
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Im Verfahren (d) kann die Gruppe R.. z.B. eine Aralkylgruppe, wie Benzyl,
p-M eth oxy benzyl, Triphenylmethyl oder Diphenylmethylj eine Aroylalkylgruppe,
wie Phenacyl; eine Acylgruppe, z.B. Acetyl; eine Aminogruppe; oder eine Gruppe
) o'31 in welcher G für eine Elektronen abziehende Gruppe, z.B. eine Nitril-
säure
eine Carbor/estergruppe, z.B. eines niedrigen Alkanols, oder eine Acylgruppe,
eine Carbor/estergruppe, z.B. eines niedrigen Alkanols, oder eine Acylgruppe,
z.B. eine Acetylgruppe, steht, sein.
Wenn R11 für eine Aralkylgruppe steht, kann diese entweder unter Vervrendung
von Halogen wasserstoff, wie HBr, in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem unter Reaktion
sbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder unter Verwendung
von Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.
Steht R11 für eine Acylgruppe oder eine Gruppe -CHgCH2G, dann kann diese
unter basischen Bedingungen z.B. mit Natriumhydroxid, entfernt werden.
Wenn R^1 für eine Aminogruppe steht, kann diese durch reduktive Deaminierung,
z.B. mit linterphosphoriger Säure, Stannochlorid oder Natrium in flüssigem
Ammoniak, entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren aus der Reaktions
mischung gewonnen werden.
Die Säurehalogenide, Ester oder gemischten Anhydride der Verbindungen der
Formel II und die Verbindungen der Foimel II selbst sind entweder bekannt
oder können nach bekannten Herstellungsverfahren ähnlicher bekannter Verbindungen
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung
eines Verbindung der Formel VI:
—'' 40 9826/10 89
COCtL
VI
in welcher R- bis Rq die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung
gilt, mit einer Verbindung der Formel VII:
Η®
RxOOCCONH-C— N
VII
in welcher Rx für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.
Die Reaktion kann unter den für eine Claisen-Kondensation üblichen Bedingungen
erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch selektive Hydrierung
einer Verbindung der Formel I oder durch ein analoges Verfahren zu Verfahren (a). unter Verwendung einer Verbindung der Formel VIII:
VIII
COOH
in welcher R- bis Ro die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung
gilt, oder eines Säurehalogenids, Esters oder gemischten Anhydrids derselben.
Die Verbindungen der Formel V können nach einem analogen Verfahren zum obigen
Verfahren (a) unter Verwendung eines entsprechend substituierten 5-Aminotetrazols
hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII sind entweder bekannt oder können
aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Einige der Gruppen R,. bis Ro können durch die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen angegriffen werden. Wenn nötig oder gewünscht, kann, die Reaktion
daher unter Verwendung geschützter Derivate der Reaktionsteilnehmer durchgeführt
werden.
Das oben beschriebene Verfahren kann die Verbindung der Formel I oder ein
Derivat derselben liefern. Erfindungsgemäß kann man jedes Derivat zur Freisetzung
der freien Verbindung von Formel I behandäLn oder ein Derivat in ein
anderes umwandeln. Geeignete Derivate umfassen Salze, insbesondere wasserlösliche
Salze. Erwähnenswerte Salze umfassen Salze mit anorganischen Basen,
wie die Alkalimetall und Erdalkalimetallsalze, z.B. die Kalium-, Lithium- und
Calciumsalze, insbesondere das Natriumsalz. Andere Salze umfassen solche mit organischen Basen, z.B. Basen, die sowohl Stickstoff- als auch Sauerstoffatome
enthalten. Besonders zu nennen sind Salze mit Alkanolaminen, wie Tri- und Diäthanolamin;
Hydroxyalkylalkylaminen„ wie Tri-(hydroxymethyl)-methylamin;
und 5- oder 6-gliedrige, stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, wie Morpholin;
und N-alkylaminosubstituierte Zucker, wie N-Methylglucamin.
Die -CONH-Gruppe in den Verbindungen der Fonnel I kann in der tautomeren Form
-C(OH)=N- vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch/annehmbaren Derivate
besitzen pharmakolögische Wirksamkeit bei Tieren; sie sind besonders zw3ckmäßig,
weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mittler
inhibieren, die aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und bestimmten Antigen, z.B. die Kombination von reaginischem Antikörper
mit spezifischem Antigen, resultieren (vgl. das folgende Beispiel A).
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Beim Menschen werden subjektive und objektive Veränderungen aufgrund der Inhalation
von spezifischem Antigen bei sensibilisierten Personen durch vorherige
Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. So sind die neuen Verbindungen z.B. zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma, z.B. allergischem
Asthma, indiziert. Die neuen Verbindungen sind auch geeignet zur Behandlung vcn sog. "intrinsischom" Asthma (bei welchem keine Sensibilität gegen das extrinsische
Antigen nachgewiesen werden kann). Weiterhin sind die neusn Verbindungen wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, bei welchen
Antigen-Antikörpar-Reaktionen für das Krankheitsbild verantwortlich sind, z.B.
Augenerkrankungen, wie Trachoma; Heuschupfen, Urticaria und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, wie z.B. Milchallergie.
Für die oben genannten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich
mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt,
wenn die Verbindungen in Dosen von 0,1-50 mg pro kg Körpergewicht bei Tieren verabreicht wird, wie im Test von Beispiel A gezeigt wird» Für den Menschen
liegt die gesamte tägliche Dosis zwischen etwa 1-3500 mg, die unterteilt 1 bis 6 Mal täglich oder in Depotform verabreicht werden kann. Somit umfassen
geeignete Verabreichungsdosen (z.B. für Inhalation oder Oesophageal) etwa 0,17-600 mg Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel T, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz derselben mit einer Base oder einem Salz (durch metathetisches Verfahren) umsetzt,
das ein pharmazeutisch annehmbares Kation, enthält, wie eine Natriumbase.
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Die Verbindungen der Formel I bilden eine besondere Gruppe mit einer größeren
Aktivität als ähnliche bekannte Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird auch ein pharmazeutisches Präparat geschaffen, das (vorzugsweise
in geringem Anteil) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch
annehmbares Derivat derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger.umfaßt. Geeignete Hilfs-
oder Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B.: für Tabletten und Dragees·.;.
Lactose, Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose;
für Suppositorien und Salben: natürliche oder "gehärtete Öle und Wachse; für Inhalationspräparate: grobe Lactose. Zur Verwendung in Inhalations- (und anderen)
Präparaten haben die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare
Derivate vorzugsweise eine feine Teilchengröße von 0,01-10 Micron,
und sie können gegebenenfalls in Kombination mit einem Bronchodilator, wie
Isoprenalin, verwendet werden. Die Verbindung mit feiner Teilchengröße kann z.B. durch Vermählen oder Zerkleinemhergestellt werden. Die Präparate können
auch geeignete Konffirvierungsmittel, Stabilisatoren und Netzmittel, Mittel
zum Löslichmachen, Süßungsmittel und Färbe- und Geschmacksmittel umfassen. Die Präparate können gegebenenfalls in Depot-Formulierungsform, d.h. mit verzögerter
Freisetzung, formuliert werden. Präparate zur Inhalation können auch eine Lösung, z.B. eine wässrige Lösung, der Verbindung I oder-eines pharmazeutisch
annehmbaren Derivates derselben odei/eine Mischung einer Verbindung
mit einem unter Druck verflüssigbaren Gas umfassen, wobei die Mischung in einen
Behälter mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Dosis gegeben wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
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5-( 6,8-Di-tert. -butyl-^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxamido) -tetraz öl
(a) S-^S-Di-tert.-butyl-^l—oxo-^H-l-benzopyran-2-carboxaraido)-tetrazol
7,1 g 6,8-Di-tert.-butyl-^-oxo-^H-l-benzopyran^-carbonylchlorid und. 2,0 g '
wasserfreies 5-Aminotetrazol wurden gemeinsam in 50 ecm trockenem Pyridin gelöst.
Die erhaltene, anfänglich warm werdende Lösung wurde über Nacht auf einem
Wasserdampdbad erhitzt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt' und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter Salzsäure
und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ei-haltene
gelbliche Feststoff wurde 2 Mal aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert
und lieferte reines 5-(6,8-Di-tert.-butyl-il--oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxa.mido)-tetrazolheraihydrat
(10,8 g) mit einem F. von 235-237°C. (mit einem Übergangspunkt von 157-1 67°C) .
Analyse für C19H33N JD3.l/2H20
Analyse für C19H33N JD3.l/2H20
ber.: C 60,2 H 6,4 Ii 18,5 i
gef.: C 59,8 H 6,1 N 18,3 %
gef.: C 59,8 H 6,1 N 18,3 %
Laut Massenspektroskopie betrug das Molekulargewicht 369·· Das IR-Spektrura zeizeigte
Spitzen bei 3*100 bis 3200 cm" und 1705 cm" für das NH(str) bzw.
Amid I Band. Das NMR Spektrum in Deuterochloroform zeigte eine scharfe Singletresonanz
für das 3-ΡΓο^·οη des Benzopyranringsystems bei 2,5 X" .
(b) 5-(6,8-Di-tert .-butyl-^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxamido) -tetrazolnatriumsalz
5,0 g (0,0135 Mol) 5-(6t8-Di-tert.-butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamido)-tetrazolhemihj^drat
wurden in 10 ecm Wasser suspendiert. 14,-3 ecm (0,0135 Mol)
wässrige 0,9^5N-Natriurahydroxidlösung wurden zur Bildung einer klaren Lösung
eingetropft, die nach Gefriertrocknung 5,0 g 5-(6,8-Di-tert.-butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxaraido)-tetrazol-natriumsalzdihydrat
als blasses, strohfar-
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farbenes Pulver lieferte.
Analyse für C19H22N5NaO3^H2O
Analyse für C19H22N5NaO3^H2O
ber.: C 53,6 H 6,1 N l6,5 %
gef.: C 53,6 H 6,0 N 17,1 f
gef.: C 53,6 H 6,0 N 17,1 f
Spektralbes täti-gung
Das IR Spektrum zeigge ein Amid I Band bei I69O cm~ und das 4-Oxocarbonylband
(str) bei I65O cm~ , Das NMR Spektrum-in Hexadeuterodimethylsulf oxid zeigte
eine scharfe Singletresonanz für das 3-Pr°ton des Benzopyranringsystems bei
2,9517 . · . .
Beispiel _2 '
5-( ,7,8,9~Tetrahydro-'j~oxo-^-H-naphtho/^,3-b7-pyran-2-carboxamido)-tetrazol
(a) 6,7,8,Q-Tetraiiydro-^-oxo-A-H-naphtho^>3-b7-pyran-2-carbonylchlorid
8,0 g 6,7,8,9-Tetrahydro-^-oxo-^H-naphtho-/2,3-b/-pyran-2-carbonsäure und ^ ecm
Thionylchlorid vrurden in 200 ecm Benzol fast bis zum vollständigen Lösen (6
std) zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde heiß filtriert-, zur- Trockne
eingedampft und ergab 7,6 g eines blaß braunen Feststoffes. Restliche Spuren
von Thionylchlorid wurden unter Vakuum ej-itfernt. Das o^.S^-Tetrahydro-A—oxo-4H-naphtho-£2,3-b7-pyran-2-carbonylChlorid
wurde nicht weiter gereinigt. Seine Synthese wurde durch Herstellung eines Anilids durch Zugabe von Anilin zu einer
Lösung des rohen Säurechlorids in Benzol bestätigt.
(b) 5-(6,7,8,9-Jretrahydro-4-oxo-i4-H-haphtho-/2,3-b7-pyran-2-carboxamido)-tetrazol
- . .... .,
Zu einer Lösung aus 7,6 g 6,7»8,9^Tetrahydro-4-oxo-ii-H-naphtha-/p,3-b7-pyran-2-carbonylehlorid
in 60 ecm trockenem Pyridin wurden 2,75 g 5-Arainotetrazol in
20 ecm Pyridin zugefügt und die erhaltene Lösung über Nacht auf 100 C. erhitzt.
Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und dererhitene Feststoff, zweimal
aus Pyridin' umkristallisiert. So erhielt man ^,1 g blaß cremefarbene Nadeln
aus 5-(6,7|8,9-Tetrahydro-il-oxo-1l;H-naphtho-/2,3-b/-pyran-2-carboxamido)-tetrazol
mit einem F. von 2930C. (u.Zeps.).
40 9 8 2SUt 0.8 9 \
•w Afc ™
Analyse für C15Ii13N5O3
ber.:. C 57,87 H 4,21 N 22,5 %
gef.: C 57,8 H 4,3 N 22,4 £ , ,
Laut Mas sen spektrometrie betrug das Molekulargewicht 3H · Das IR Spektrum
zeigte -NH Bänder bei 3300-3100 cm" , ein Araidcarbonylband bei 1694 cm~ und
die 4-Cxocarbonylstreckung bei 1645 cm" . Das NMR Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxid
zeigte ein scharfes Singlet bei 3,05 X für das IL· Proton des
Näphthopyranringsystems und Singlets bei 2,28 und 2,48 T für H- bzw. H. .
(d) 5-( 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-naphtho-/_2,3-b/-pyran-2-carboxamido) tetrazo
Inatriumsalz
700 ecm Wasser /wurden zu einer innigen Mischung aus 3,535 g 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-naphtho-/_2,3-b/-i3yran-2-carboxamido)-tetrazol
und 0,954 g Natriumbicarbonat .zugefügt und die Mischung bis zum vollständigen Lösen über
Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert, filtriert und gefriergetrocknet.
Der so erhaltene gelbe Feststoff wurde weitere 3 Stunden unter Vakuum bei 60 C. getrocknet. So erhielt man 3»6 g 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-naphtho-/2,3-b/-pyran-2-carboxamido)-tetrazolnatriumsalz.
Analyse für C15H12NaN5O3 mit 12,3 a Wasser
ber.: C 47,4 H 4,5 N 18,4 &
gef.: C 47,5 H 4,5 N 18,4 #
gef.: C 47,5 H 4,5 N 18,4 #
Das IR Spektrum zeigte eine starke AmidcarbonyIstreckung bei I69O cm und
die 4-Oxocarbonylstreckung bei l640 cm"" . das NMR Söektrum in Hexadeutereodimethylsulfoxid
zeigte Singlets für H„ bei 3,151T, H10 bis 2,5 'ZTund H5 bei
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Beispiel _3_
5-(5-Hydroxy-4--oxo-4-H-l-benzopyran-2-carboxainido)-tetrazol "
(a) 5-Hydroxy-i4-oxo-iHI-l-benzopyran-2-carbonyichlorid
10,Og 5-Hydroxy-4-oxo-ii-H-l-benzopyran-2-carbonsäure wurden in 80 ecm trockenem
Benzol, die h ecm (6,4- g) Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid
enthielten, 5 Stunden zum Rückfltßerhitzt. Die Mischung wurde heiß filtriert
und das gesamte Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Benzol/Petroäther (60-80°C.) umkristallisiert und lieferte 5,2 g (4-8 $)
5-Hydroxy-4--oxo~4-H-l-benzopyran-2-carbonylchlorid mit einem F. von 119-120 C.
Die Struktur des Säurechlorids wurde durch Massenspektrometrie bestätigt;
das Spektrum zeigte Massenionen bei m/e 224-.und 226. " .
(b) -5-(6-Hydroxy-4— oxo-^H-l-benzopyrari^-carboxamidoJ-tetrazol
5i0 g 5-Hydroxy-4— oxo-U-H-l-behzopyran-^-carbonylchlorid vmrden in 100 ecm Pyridin
gelöst und zur Lösung 2,1 g wasserfreies 5-Aminotetrazol zugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden auf 100 C. erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde gründlich mit- zwei Anteilen ver~*
dünnter Salzsäure gerührt, gründlich mit Wasser gewaschen und zweimal aus Pyridin
umkristallisiert; so erhielt man 3*0 g des geforderten Amidotetrazols als
gelbe Nadeln mit einem F. von 277-278°C. (u.Zers.). (Ausbeute 50 1^.)
Analyse für C11H7N5O^ . .
ber.: C 48Λ H 2,6 N 25,6 $ - '
gef.: C 4-8,6 H 2,7 N 25,3 $ ; ·
Der Bereich des IR Spektrums von 350Ο-26ΟΌ cm" war sehr bre afc (N-H Streckung).
Die Carbonylabsorptionsbänder lagen bei I69O (Amid) und I65O (Pyroncarbonyl)
cm~ . Das Massenspektrum zeigte das Massenion bei m/e 273 und ein der geforderten Struktur entsprechendes "breakdown-pattern" entsprach der erwarteten
Struktur.
' ~■ 409826/1089
Das NMR Spektrum in Hexadeutereodiraethylsulfoxid zeigte ein Triplet bei
2,15"^ aufgrund von H7, ein AB Quartet (J= 8Hz), bei 2,9 fzentriert, für Hg
und-Hn, in welchem jede Linie durch 2Hz aufgrund der Metakupplung gespalten
war, und ein Singlet bei 2,8 1Xf für EL. . " .
L.
Das folgende Verfahren wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung
bei der Inhibierung der Freisetzung dei/pharmakologisehen Mediatoren der Anaphylaxe
aufgestellt.
In diesem Test wurde die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Inhibierung der
passiven cutanen anaphylak-tischen Reaktion bei Ratten bestimmt. Es ist erwiesen,
daß diese Form des Tests verläßliche qualitative Daten für die Fähigkeit der getesteten Verbindungen, zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim
Menschen gibt.
Bei diesem Testverfahren wurden männliche oder weibliche Charles River France
Ratten aus der Fisons Züchtung mit einen Körpergewicht, von IOO-I5O g subcutan
in wöchentlichen Abständen mit N.brasiliensis Larven in- sich erhöhenden Dosen
von etwa 2000 Larven pro Tier bis 120000 Larven pro Tier zur Herbeiführung
der Infektion infiziert. Nach 8 Wochen wurden die Ratten zur Herzpunktur zur
Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15-20 ecm Blut gesammelt. Dann wurden
die Blutproben bei 3500 Umdr./min 30 Minuten zur Entfernung der Blutzellen vom
Blutplasma zentrifugiert. Der Serum wurde gesammelt und zur Schaffung eines N. brasiliensis Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Der Grundsensibilitätstest
eVfolgte zur Bestimmung der erforderlichen Serummindestmenge zur
von 2 cm Durchmesser Verursachung einer Hautschwellung/bei Kontroiltieren im unten beschriebenen
Test. Wie festgestellt wurde, erzielt man die optimale Sensibilität bei Ratten im Körpergewichtsbereich von IOO-I30 g unter Verwendung eines mit 8 Teilen
physiologischer Kochsalzlösung verdünnten Seruns. Diese verdünnte Lösung wurde
Antikörperserum A genannt.
' ~· 409826/10 89
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper in Serum A wurde hergestellt, indem
man N. brasiliensis Würmer aus dem Eingeweiden der befallenen Ratten entfernte,
das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese
Flüssigkeit wurde mit Kochsalzlösung auf einen Proteingehalt von 1 mg/ecm verdünnt
und Lösung B genannt.
Charles River France Ratten aus der Fisons Züchtung mit einem Körpergewicht
zwischen IOO-I3O g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in
•die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 2h Stundenjententwickeln
gelassen, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ecm/100 g Körper-
gewicht einer Mischung aus Lösung B (0,25 ecm), 0,25 ecm Evans Blue Farbstofflösung·
und der Lösung der. zu testenden Verbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen
Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) gespritzt. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoncale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen
Verabreichung von Lösung B und Evans Blue Farbstoff verabreicht. Für jeden
Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der Testlösung wurde 5 Ratten injiziert,
und 5 Ratten wurden in jedem Test als Kontrolltiere verwendet. Die Dosen der
Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten
ergab.
30 Minuten nach Injektion der Lösung B wurden die Ratten getötet, ihr Fell
abgezogen und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde
bestimmt, indem man die Größe der charakteristischen blauen Schwellung durch
Ausbreitung des Evans Blue Farbstoff von der Sensibislitierungsstelle mit der
Größe der Schwellung bei den Kontrolltieren verglich. Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d.h. 100-^ige Inhibierung) bis
k (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d.h. keine Inhibierung) bewertet;
die prozentuale Inhibierung für jede Dosis wurde wie folgt berechnet:.
40982s6/10
- (Werte d.Kontrollgruppe - Werte d.behänd.Gruppe) χ lOQ
Werte der Kontrollgruppe
Die prozentuale Inhibie-rung für jede Dosis wurde für jede Verbindung graphisch
aufgetragen. Aus diesen Darstellungen kann die zur Erzielung einer 50-$igen
Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (IDt50). erforderliche Dosis bestimmt
werden.
Die Verbindungen wurden in obiger Weise auch unter intestinaler und gastrischer
Verabreichung der Verbindung ausgewertet.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formeln III, IV und
V sowie Säurechloride und gemischte Anhydride der Verbindungen gemäß Formel II.
4098 26/1089
Claims (1)
- Patentansprüche
(Q- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:> ■ Λin welcherCONH-C-Nh+R- für Wasserstoff, Hydroxy oder eine Hydroxyalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R„ für Wasserstoff steht;Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder Rr- und R„ zusammen e'ine -CHpCHpCH^CHp- Kette bilden, mit der Voraussetzung, daß mindestens einer der Substituenten R- bis Rq eine andere bedeutung als Wasserstoff hatoder der pharmazeutisch annehmbaren Derivate dersDlben, dadurch gekennzeichnet, daß man - ■ ■ (a) eine Verbindung der Formel IICOOHin welcher R- bis Rg die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung gilt, oder ein Säurehalogen id, ein Ester oder ein gemischtes Anhydrid derselben mit 5-Aminotetrazol umsetzt;
(b) eine Verbindung der Formel III .409826/1089oder ein Alkalimetallsalz derselben cyclisiert, wobei Rc bis R0 die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung gilt; (c) eine Verbindung der Formel IVCONIIC- " Hselektiv dehydriert oder(d) eine Gruppe R11 von einer Verbindung der Formel V entfernt:CONtIC-N-R11wobei R bis Rg die obige Bedeutung haben und die genannte Voraussetzung gilt und R11 für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht, und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrt.2,- Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid von einer Sulfonsäure, einer sterisch behinderten Carbonsäure oder eine Alkoxyameisensäure hergeleitet wird.3·- Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß als Säurehalogenid ein Säurechlorid verwendet wird.— 4098 26/1089^.- Verfahren nach Anspruch l(a), 2 oder 3i dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel erfolgt, das mit dem 5-Aminotetrazol oder dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid nicht reagiert*5.- Verfahren nach Anspruch l(b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer Säure und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.6.- Verfahren nach Anspruch l(c"), dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels oder durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung durchgeführt wird.7.- Verfahren nach Anspruch l(d), dadurch gekennzeichnet, daß R.. für eine Aralkyl-, Aroylalkyl-, Acyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe -(CEL)2G steht, wobei G eine EIektrionen abziehende Gruppe bedeutet.8,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben mit einer Base oder einem Salz (durch metathetisches Verfahren) umsetzt, das ein pharmazeutisch annehmbares Kation enthält.9.- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch' gekennzeichnet, daß als Base eine Natriumbase verwendet wird.10,- Eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein.pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben.11.- 5-(6,8-Di-tert.-butyl-24-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamido)-tetrazol.12. - 5-( 6,7,8,9-T etrahydro-^-oxo-^H-naphtho-/^, 3-b7 -pyran-2- carboxamido) tetrazol.13·- 5-(5-Hydroxy-^-oxo-^H-1-be nzopyran-2-carboxamido)-tetrazolIA.- Eine Verbindung gemäß Anspruch 10* bis 13 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.40 98 26/10 8915·- Verbindung nach Anspruch Ik in Form eines Natriumsalzes derselben.16,- Verbindung gemäß Anspruch 10 bis 15 mit eöner Teilchengröße von 0,01-10 Micron.17,- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 10 bis 16 als aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger.18.- Arzneimittel nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,17 bis 6OO mg aktiven Bestandteil umfaßt.Der Patentanwalt:40982 6/1089
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GB5790172A GB1447479A (en) | 1972-12-15 | 1972-12-15 | Chromone carboxamido tetrazoles |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2361216A1 true DE2361216A1 (de) | 1974-06-27 |
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ID=10480319
Family Applications (1)
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Country | Link |
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DE (1) | DE2361216A1 (de) |
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GB (1) | GB1447479A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1426372A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-09 | MERCK PATENT GmbH | 2-Oxadiazolchromonderivate |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1972
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-
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- 1973-12-14 JP JP13887373A patent/JPS4994674A/ja active Pending
- 1973-12-14 FR FR7344702A patent/FR2210404B1/fr not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1426372A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-09 | MERCK PATENT GmbH | 2-Oxadiazolchromonderivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2210404B1 (de) | 1977-09-02 |
JPS4994674A (de) | 1974-09-09 |
GB1447479A (en) | 1976-08-25 |
FR2210404A1 (de) | 1974-07-12 |
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