DE2361490A1 - Neue 4-oxo-4h-1-benzopyran- und 4-oxo4h-1-thio-benzopyranderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DIpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK 2 3 5 1 ^ g Q Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FFIANKFURTAM MAIN

TELEFON (0611)

287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE

SK/SK

BA 579OI/72/B

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London / England

Neue 4-Οχο-ΛΗ-1-benzpyran- und

benzopyranderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf -neue 2j._Oxo-4-H-l-benzopyran—und Jj-Oxo-^H-l-thiobenzopyranderivate, auf die sie enthaltenden Präparate und auf Verfahren zur Herstellung derselben.'

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel I

in welcher R-, R>-, R und Rr,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl₀ Phenyl, Alkoxy,, AlkenyloxyJS ' oder Phenylalkoxy stehen, xiobei die Alkyl-;, Alkenyl=, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-_p Alkoxy- oder Halogengruppe oder durch einen Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring substituiert sind, oder
in welcher ein benachbartes Paar der Substituenten R^₈ R^₅ R_? und Ro zusammen

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■ . -Z-

mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzölringes ei drigen carbocyclischen Ring bilden oder
einer der Substituenten R₁, bis Rg für eine Gruppe der Formel XXI

0-X-O— XXI

steht, in welcher R₁ , R₉ und R„ dieselbe Bedeutung wie R_c bis R„ haben mit der Ausnahme, daß sie nicht für eine Gruppe der Formel XXI stehen und daß ein benachbartes Paar von R₁ bis R„ zusammen mit den benachbarten Kohlen-Stoffatomen im Benzolring nicht einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet;

X steht für eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder eines oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann;

jedes Paar von Rq und R^ _ kann gleich oder verschieden sein; und Rq und R^_n sind gleich oder verschieden und stehen für Wasser stoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkanoylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen; und
W bedeutet Sauerstoff oder Schwefel;

mit der Voraussetzung, daß - wenn R₉ und R. beide für Wasserstoff stehen, R- bis Rg nicht für eine Gruppe der Formel XXI stehen und W Sauerstoff ist dann

(i) haben 3 oder ^ der Substituenten R₅ bis R eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder

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ORIGINAL INSPECTED

■ - ³ - "236U90

(ii) mindestens einer der Substituenten R₁- bis Rg steht für Alkenyl, Phenyl oder Alkenyloxy oder eine Alkyl-, Alkenyl-„ Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Phenoxyalkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, die jeweils durch eine Halogengruppe oder einen Sauerstoff und Kohlenstoff enthaltenden heterocyclischen Ring substituiert ist, oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenoxyalkoxy-, Phenylalkoxy- oder Phenylgruppe, die jweils durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist;

weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der obigen Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder derer/pharmazeutisch annehmbarer Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel Ia

Ia

CONV₇C-N-H N^- " N

bildet, in welcher W und R„ die obige Bedeutung haben; und R- , Rg , R„ und Rg die gleiche Bedeutung wie R- bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XXII stehen kann:

XXII

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236U90

in welcher X, R₁ bis R„, W und R_g die obige Bedeutung haben, durch Entfernung äiner Gruppe R₁₁ von einer Verbindung der Formel II

II

NN

in welcher R_q und W die obige Bedeutung haben und R₁₁ für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht, und R^a bis Rg^a dieselbe Bedeutung wie R₁. bis R_ß haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R-^a bis Rg^a für eine Gruppe der Formel III stehen kann

III

CONR₉ -,C- *I ■ N N

in welcher R. bis R^, X, Rg und R₁₁ die obige Bedeutung haben,

(b) eine Verbindung der Formel Ib bildet

in welcher W und R_1Q die obige Bedeutung haben und R- bis Rg dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R-¹ bis Rg¹ für eine Gruppe der Formel XXIIl stehen kann:

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CONH-C-N

ι-

XXIII

in vielcher X, R₁ bis R„, W und R_1n die obige Bedeutung haben, durch (i) Entfernung einer Gruppe R., ^vcn einer Verbindung der Formel IV

CON

N-N

< Il -W-

N-N . .

^R12 .

in welcher W und R₁₀ die obige Bedeutung haben; R₁₂ für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht; und R₁- bis Rn dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R,- bis Rn für eine Gruppe der Foimel V stehen kann:

?10 -

0X0

N-N

CON 4

N-N

in welcher X, R₁ bis Ro, W und R₁₀ und R,^ die obige Bedeutung haben; oder (ii) Cyclisieren einer Verbindung der Formel VI:

N-R_1n

Il ^l0

CONH—C _N,

VI

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.-■ 6 -

in welcher ¥ und R._Q die obige Bedeutung haben und R ^c bis Rq^C dieselbe Bedeutung wie R₁, bis Rq haben mit der Ausnahme, daß

\ N—R,«

VII -0X0

236U90

/ einer der Substituenten R_c ^c bis R_Q° für eine Gruppe der Formel VII stehen

kann:

in welcher X, R. bis R„, ¥ und R. die obige Bedeutung habenj

(c) eine Verbindung der Formel Ic bildet

ν CONR/^C

^Ic

in welcher ¥ die obige Bedeutung hat die die angegebene Voraussetzung gilt, R₅ ^k bis Rg^k dieselbe Bedeutung wie R₅ bis R_g haben mit der' Ausnahme,· daß

k k

einer der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XXV stehen

0X0

XXV

in welcher R. bis R^₁ Vi und X die obige Bedeutung haben und R_Q ^y und R₁ _^y dieselbe Bedeutung wie R_n und R_1n haben mit der Ausnahme, daß R

¹IO

10

für Wasserstoff stehen muß, wenn R_1Q ^y Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Fomel VIII:

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VIII

,. Il Lc

in welcher ¥ die obige Bedeutung hat und die angegebene Voraussetzung gilt, und R-^ bis Ro^ dieselbe Bedeutung wie R₁, bis R„ haben mit der Ausnahme,, daß einer der Substituenten R^ bis R_R ^J für eine Gruppe der Formel XXIV stehen kann:

OXO ' " " ^⁰^

:ooH

in welcher X, R^ bis R^ und W die obige Bedeutung haben,

oder eines Säurehalogenids, eines Esters oder gemischten Anhydrids derselben

mit einer Verbindung der Formel IX

N N · IX

in welcher R_q und R_1n die obige Bedeutung haben;

(d) eine Verbindung der Formel· I, in welcher W für Sauerstoff steht, durch

Cyclisieren einer Verbindung der Formel X

d * ■

oder ein Alkalimetallsalz derselben, in welcher Rg und R. die obige Bedeutung haben und ·■

R- bis Rg dieselbe Bedeutung wie R₁. bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XI stehen kann:

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oxo

"2

in welcher R₁ bis R„, X₈ R_Q und R. die obige Bedeutung haben,

bildet, oder

(e) eine Verbindung der Fomel XII

XI

XI!

in welcher W, R_q und R.- die obige Bedeutung haben und R₁, bis Rg dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R₁- bis Rn für eine Gruppe der Formel XIII stehen kann:

0X0 —μ

XIII

^N R₂ R₃ \_N/

in welcher R₁ bis R^, X₁ W_f R_ und R. die obige Bedeutung haben, selektiv dehydriert

und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.

In Verfahren (a) kann die Gruppe R.. z.B. eine Aralkyl-, wie Benzyl-, p-Meth-. oxybenzyl-, Triphenylmethyl- oder Diphenylmethy!gruppe; eine Aroylalkyl-, wie Phenacylgruppej eine Acyl- wie Acetylgruppej eine Aminogruppe oder eine Gruppe -(CIL,^^ sein, in welcher G für eine Slektrmen abziehende Gruppe steht, wie eine Nitrii__t Carbonsäureester-, z.B. eine niedrige Alkanol- oder eine Acy !gruppe, z.B. eine Acetylgruppe,

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- ⁹ ■ 2-36U90

Wenn R₁₁ für eine Aralkylgruppe steht,, kann diese entlader durch Verwendung eines Halogenwasserstoff, wie HBr₅ in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung.ZoB. unter Verwendung eines Palladiumkatalysators· in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,, wie Essigsäure „ oder durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt «erden,,.

Wenn R₁₁ für eine Acyl- oder -CH₀CH₉G Gruppe steht, kann^diese unter basischen Bedingungen, z.B. mit Natriumhydroxid, entfernt werden.

Wenn R^₁ für eine Aminogruppe steht, kann diese durch reduktive Deaminierung ZoB. mit unterphosphoriger Säure, Stamochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.

Das Verfahren (b)(i) kann unter denselben Bedingungen wie das Verfahren (a) durchgeführt werden „

R^2 kann dieselbe Gruppe wie R.. bedeuten^ sollte jedoch selbstverständlich nicht gleich R,_Q sein_o

Das Verfahren (b)(ii). kann unter basischen Bedingungen, z.B» durch Behandlung der Verbindung der Formel VI mit einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, durchgeführt -werden. Die Cyclisation kann auch bei erhöhter Temperatur, z.B. von 5O-I5O C, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erfolgen.

Im Verfahren (c) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid einer solchen Art_s die sich vorzugsweise zur Bildung des gewünschten Benzopyranearboxamidotetrazol als Hauptprodukt bei Umsetzung mit einer Verbirdung der Formel IX spaltet. Geeignete Säuren^ aus welchen das gemischte Anhydrid hergeleitet xisrden kann₉ sind Sulfonsäuren₈ wie Benzolsulfonsäuren sterisch behinderte Carbonsäuren, wie Pivalin-_S Isovalerian₀ Diäthylessig- oder Tri-.

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236U9Ü

phenylessigsäure, und Alkoxyameisensäuren, wie Ätho3§r- oder Isobutoxyaiaeisensäuree Die Reaktion erfolgt vorsugsweise unter wasserfreien Bedingungen in eineE Lösungsmittel, das weder mit der Verbindung der Formel IX noch dem gemischten Anhydrid reagiert ₉ wie Pyridin oder Dime thy !formamid. Wenn die Reaktion jedoch in einem nicht-baischen Lösungsmittel^ wie Dimethylformamid, durchgeführt wird_s sollte zweckmäßig ein ausreichender Anteil eines Säureakzeptors, wie TriätFlamin, anwesend sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa. -15 C« bis +20 C. Das verwendete Säurehalogenid ist zweckmäßig ein Säurechlorid. Wird ein Ester verweilet, dann wird vorzugsweise erf indungsgemäß ein niedriger Alkoxyester verwendet und die Reaktion in einem imter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur von etwa 100-200⁰C. durchgeführt. Bei Verwendung einer Verbindung der Formel VIII selbst kann die Reaktion durch Erhitzen derselben und einer Verbindung der .Formel IX in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 100-20O⁰C.

durchgeführt -warden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie lijiP-Garbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei etwa 10-W³C. erfolgen.

Im Verfahren (d) kann die Cyclisation durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen. Es wird jedoch bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dimethylaeetaraid, durchzuführen» Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20-150 C. erfolgen.

Im Verfahren (e) kann die Dehydrierung unter Verwendung eines miüen Oxidationsmittels, wie Selendioxid oder Chloranil, erfolgen. Sie kann auch indirekt durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromidperbromid zur Bildung des 3-Bromderivates erfolgen, das anschließend dehydrobromiert wird. Die Reaktion kann in einem unter den Reakbionsbedjagangen inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenieren Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Xylol oder Eisessig, durchge-

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- ^ll " 2_o361490

führt werden, und zwar bei einer Temperatur von etwa 20-150 C₀

Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren aus der Reaktionsmischung gewonnen werden_o

Die Verbindungen der Formel II können durch Reaktion eines Säurahalogenids oder eines gemischten Anhydrids eäner Verbindung der Fomel VIII mit einer Verbindung der Formel XIV

-C-N-

in welcher R_Q und R.. die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den für das obige Verfahren (c) angegebenen Bedingungen erfolgen.

Die Säurehalogenide und gemischten Anhydride der Verbindungen der Formel VIII, die Verbindungen der Formel III, und die Verbindungen der FomBln IX und XIV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren zur Herstellung •ähnlicher Verbindungen hergestellt werden,,,

Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV

in welcher ¥ und R., die obige Bedeutung haben und

£ f
R- bis Rg 'dieselbe Bedeutung wie R- bis Rg haben mit der Ausnahme;, daß einer

f -P
der Substituenten R- bis Rg~ für eine Gruppe der Formel XVI stehen kann:

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-~'⁰*^D .CQNH-C-N-

in welcher.X, R₁ bis R-, und R₁₂ die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung R₁₀HaI, in welcher Hai ein Halogenatom bedeuten und R. die obige Bedeutung hat, hergestellt werden» Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung von Formel XV mit Natriumhydrid in Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel und anschließende Zugabe der Verbindung R. Hal_a wie Methyljodid, unter Rühren bei Zimmertemperatur'durchgeführt werden. Wenn R₁₀ für Methyl steht, kann die Verbindung der Formel XV auch mit Diazomethan in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel XV können aus Verbindungen der Formel VIII nach analogen Verfahren zum obigärverfahren (c) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Foimel VI können durch Umsetzung eines Säure halogenide einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Forael XVII

N N

R₁JW-C ^ Il XVII

in welcher R₁₀ die obige Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Anwasenheit eines Säureakzeptors, wie Triäthylanjin in Dimethylacetamid, erfolgen. Sie kann auch in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVHI:

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r-COOL

in welcher RJ* bis Rq^B dieselbe Bedeutung nie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten B.ß bis Rg^g für eine Gruppe der Formel XIX stehen

03SD

in welcher R₁ bis R„ und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XX

MN . . ■ ,

■■'■-■ ..." -V .' ■ in welcher Rg und R. die obige Bede±ung haben und Rx für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den für eine Claisen-Konden sation üblichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Foraiel X können auch durch Einwirkung eines milden Alkalis auf eine Verbindung der Formel I hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XH können durch selektive Hydrierung einer Verbindung der Formel I oder durch ein analoges Verfahren zum obigen Verfahren (c) unter Verwendung einer entsprechenden Chromanon-2-.carbonsäure oder eines Säurehalogenids, Ssters oder gemischten Anhydrids derselben _% hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln XVIII und XX sind bekamt oder können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden,,

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. - - ι* - 236U.90

Einige der durch R^ bis R^, R. bis R-, und X dargestellten Gruppen können durch die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen angegriffen werden. VJo notwendig oder erwünscht, kann die Reaktion daher unter Verwendung der geschützten Derivate der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden; so können z.B« die -OH Gruppen durch Formylierung geschützt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren können eine Verbindung der Fomel I oder ein Derivat derselben herstellen. Erfindungsgemäß können auch jedes so gebildete Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung der Formel I behandelt werden, oder es kann ein Derivat in ein anderes umgewandelt werden. Geeignete Derivate umfassen Salze _t insbesondere wasserlösliche Salze. Erwähnenswerte Salze umfassen solche mit anorganischen Alkalien, wie die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z.B. die Kalium-, Lithium- und Calciumsalze, und insbesondere das Natriumsalz. Andere Salze sind solche mit organischen Basen, z.B. Basen, die sowohl Stickstoff- als auch Sauerstoffatome enthalten. Besonders zu erwähnen sind Salze mit Alkanolamine^ wie Tri- und Diethanolamin; Hydroxyälkylalkylaminen, wie Tri-ChydroxjmiethylJ-methylaTiin; 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringen, wie Morpholine und N-älkylamino» substituierten Zuckern, wie N-Methyläucamin.

Die -CONH- Gruppe in den Verbindungen der Formel Ib kann in der tautomeren Form -C(OH)=N- vorliegen, wobei auch andere tautamere Formen in Frage kommen»

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate

und. Menschen; besitzen pharraakologische Wirksamkeit bei Tieren/ sie sind besonders wertvoll, da sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z.B. die Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen, inhibieren (vgl. das Beispiel A).

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Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert» So eignen sieh die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma» Z₀B₀ allergischem Asthma, Die neuen Verbindungen sind auch geeignet bei der Behandlung von sog, "intrinsischem" Asthma (in welchem keine Sensibilisierung gegen extrinsisches Antigen nachgewiesen werden kann)« Weiterhin kann man die neuen Verbindungen auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen verwenden_s für -welche Antigen-Antikörperreaktionen verantwortlich sind_t wie Heuschupfen, bestimmte Augenerkrankungen, wie Trachomas Urticaria und. gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, wie Milchallergie „

Für die obigen Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung_r der Verabreichungsweis.e und der gewünschten Behandlung«, Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn man die Verbindungen in Dosen von 0_sl»50 mg pro kg Körpergewicht des Tieres in dem in Beispiel A dargestellten Test verabreicht. Beim Menschen liegt die gesamte tägliche Dosis zwischen etwa 1-3500 mg, die, unterteiHtin Dosen 1 bis 6 Mal am Tag oder in Depot-Form₉ d.h. mit verzögerter Freisetzung, verabreicht werden kann. Somit umfassen zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeignete Dosen etwa 0_sl?-600 mg Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen» pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger«

Erfindungsgemäß wird auch ein pharmazeutisches Präparat gescha£fen_e das (vorzugsweise in geringem Anteil) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat desselben in Kombination mit eines: pharmazeutisch annehmbaren H3fs- oder Verdünmtngsnittel oder Träger umfaßte Geeignete Hufs- tsnd Verdünnungsmittel sox-iie Träger sind Z₀B₀: for Tabletten und Dragees Lactose„ Stärke,, Talkum oder Stearinsäure? für Kapseln Weinsäure

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oder Lactose; für Suppositorien und Salben natürliche oder gehärtete Öle und Wachse? für Inhalationspräparate grobe Lactose. Zur Verwendung in Inhalationspräparaten haben die Verbindungen der Formel ΐ der deren pharmazeutisch annehmbare Derivate vorzugsweise eine feine Teilchengröße ναι O₉Ol-IO Micron und können gegebenenfalls in Kombination mit einem Bronehodllator, Χίϊβ Isoprenalinj, verwendet werden. Die Verbindung mit feisier Teilchengröße kann z.B. durch Vermählen oder Zerkleinern hergestellt werden» Die Präparate können auch geeignete Konservierungs-j Stabilisierungs- und Netzmittel, Mittel zum Löslichmachen, Süßungs- und Färbemittel und Aromatisierungsmittel umfassen. Gegebenenfalls können die Präparate als Depot-Formulierungen formuliert werden. Präparate zur .Inhalation können auch eine Lösung, ζ .38» ^e^e wässrige Lösung, der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben oder eine Mischung der Verbindung mit einem unter Druck verflüssigbaren Gas umfassen, wobei die Mischung min einen Behälter mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Dosis gegeben wird.

In Verbindungen der Formel I sollten die Substituenten R₁. bis Ro vorzugsweise jeweils weniger als 8 Kohlenstoffatomen enthalten oder einer der Substituenten R- bis Rg sollte für eine Gruppe der Formel XXI stehen.

Die Substituenten R^ bis R~ und R- bis Rg können z.B. insbesondere für Äthyl, Chlor, Allyl, Äthoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Hydrojgrpropoxy, Äthoxyäthoxy oder eine durch einen 5- oder'6-gliedrigen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring substituierte Alko^gruppe, wie Tetrahydrofurfuryloxy und Chlorphenoxyäthoxy, stehen.

Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen bevorzugt, in welchen Rg und R.-beide für Wasserstoff stehen; oder wenn Rg und R₁₀ verschieden sind, steht ein Substituent für Wasserstoff und der andere hat eine andere Bedeutung als Wasserstoffs z.B. eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-

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alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest« R_Q und R,_ können insbesondere für Wasserstoff , Methyl, Benzyl, AlIyI₉ Acetyl und Äthosycarbonyl stehen.

Erfindungsgemäß wird als besondere Gruppe vm ¥erbindung diejenige der Formel Ic geschaffen

He Rf

CONR₉ -C-M

in welcher X, Rq und R.- die obige Bedeutung haben und Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf gleich oder verschieden sind und jewsä3s für ein Wasserstoff- oder Halogenatora oder eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe stehen.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, daß nicht mehr als einer der Substituenten Ra, Rb und Rc und nicht mehr als einer der Substituenten Rd, Re und Rf eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

besonders

Erfändungsgemäß/bevorzugte Verbindungen sind solche, in welchen alle Substituenten Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf für Wasserstoff stehen.

Die Gruppe X kann viele verschiedene Bedeutungen haben. Sie kann z.B. eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette sein. Weiterhin kann X für eine solche Kette stehen, die durch eines oder mehrere Sauerstoffatome, Carbonylgruppen oder durch

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einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring unterbrochen ist und durch ein oder mehrere Halogenatome (xiie Chlor oder Brom) oder Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert ist. Besondere Beispiele der Gruppe X sind solche der Formel:

-CH₂CH)HCH₂-

Die Gruppe X ist vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatom unterbrochen ist und 3-7 Kohlenstoff atomen enthält. Zweckmäßig ist eine solche Kette durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert; eine besonders bevorzugte Kette ist die 2-Hydroxy-trimethy lenkette (-C

Bei Verbindungen der Formel Ic bindet sich die -0X0- Gruppe vorzugsweise in der 5- und 5¹- Stellung an den Benzopyrankern.

Eine weitere besondere Gruppe erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht der folgenden Formel Id:

Id

_ C _N Η®

in welcher R- bis Rg , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy,' Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen, wobei die Alkyl-, Altenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch enne Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengrupe oder einen heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein kann;

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-* 19 -

oder ein benachbartes Paar der Substituenten R- bis Rg bildet zusammen sait · den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;

R_o ^x steht für Wasserstoff oder niedrig AHQrI₅
y

•wobei die bezüglich Fonnel I genannte Voraussetzung gilto

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erf indung_s ohne sie zu beschränken»

Beispiel 1

l.-Methyl=5~(^- oxo-^H-l-benzopyran=2-carboxamido)-=tetrahol 2„7 g ^-Oxo-^H-l-benzopyran^-carbonylchlorid, 1,3 g 5-Amino-l-methyltetrazol und 3o5 ecm trockenes Triäthylamin warden in 50 ecm trockenem N ₅N-Dimethylacetamid geläst und die Realctionsmischung 2_S5 Stunden bei 21 C₀ gerührt» Dann wurde dis Mischung abgekühlt und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und lieferte einen hellbraunen Feststoff, der mit 10-$iger wässriger Natriumbicarbmat verrieren, mit Wasser gewaschen •und unter Vakuum getrocknet wurde; man erhielt 3 g l-Methyl-5-(^--oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamido)~tetrazol,-das durch Umkristallisation aus Essigsära?e-Wasser gereinigt wurde. Der kristalline Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet txnd lieferte eine Ausbeute von I₈ 2 g mit einem F„ vox 255-256 C_e Analyse für C₁₂HqN «iU

ber.: C 53,1 H 3Λ N 25,8 %
gefe: C 53,0 H 3Λ N 25,6 $

SpekfeäLbestätigung

Das HMR Spektrum in HexadeuterodimetÜiylsulfoxid zeigte eine 3-Protonen~Singletresonanz bei 5_t96^/Tfür die N-1-raethy!gruppe und eine 1-Protonen~singletresonans bsi 2_f9ij. T? für das 3-Pi°oton_o Laut Massenspektroskopie betrug das Moleku«

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l-Benzyl-S-i^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxamidoX-tetrazol 10,*«· g VOxo-^H-l-benzopyran-E-carbonylchloridj 12,1 g 5-Amino-l-benzyltetraeol

und 12,8 ecm trockenes Triäthylamin wurden in 100 ecm trockenem N,N-Dimethyl-' acetamid gelöst. Die Mischung wurde abgekühlt und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft und lieferte ein rotes Öl, das nach Verreiben mit Wasser einen weißen Feststoff lieferte. Dieser wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet? so erhielt man 12,0 g einer Verbindung mit einem F. -von 195-199 C. Diese wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung erhitzt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man H-,h- g reines 1-Ββη23Γΐ-5-(^-οχο-4·Η-l-benzopyran-2-carboxamido)-tetrazol mit einem F. ¥on 22^-226°C. Analyse für C ^ .JL JI-O „

ber.: C 62,2 H 3,8 N 20,0 %
gef.: C 61,3 H 3.6 N 19,8 %

Spektralbestätigung

Laut Massenspektroskopie betrug das Molekulargewicht 3^7 <, Das NMR Spektrum in Hexadeuterodimethylsulf oxid zeigte ein 2-Protonen-Singlet bei 4,^yT für die benzylische Methylengruppe und ein scharfes, I-Protonen-Singlet bei 2,98X für das 3-Proton.

Beispiel 2_

l-Methyl-5-( ^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxamino) - te trazol

( a) M)xQ-*tfI-l-benzopyran-2-/N-( 1 -benzyl-4-methyl-2-tetrazolin-5-yliden)7-carboxamid

7,0 t l-Benzyl-S-i^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxaraidoJ-tetrazol wurden in ecm trockenem Hexamethylphosphoramid gelöst. Nach Zugabe von 1,1^g Natriumhydrid (50-$ige Dispersion in Mineralöl) und nach beendeter Wasserstofffreisetzung wurden 10 ecm Methyljodid zugefügt und die Mischung 18 Stunden bei 21°C. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1000 ecm Wasser gegossen und das erhal-

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- ²¹ -· . 236H9Ü

tene Öl in Äthylacetat extrahiert» Die organische Schicht wurde abgetrennt_s mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und das FiI-trat unter Vakuum zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde aus Äther ϊμ-kristallisiert und lieferte 4,0 g 4-0xo~4H~l-benzopyran=2-J?~(l.=benzyl-4-methyl-2-tetrazolin-5-yliden)7-carboxamid als weifen kristallinen Feststoff mit' einem "F. TOn 140-141⁰C.
Spektralbestätigung

Laut Massenspektroskopie betrug das Molekulargewicht 3^1 ο Das NMR Spektrran in Deuterochloroform ©igte eine drei Protoien-Singletresonanz bei 6,03 IT für die Methylgruppej ein zwei-Protonen-Singlet bei 49 48U für die benzylische Methylengruppe; ein ein-Protonen-Singlet bei 2₈74 "£ für das 3-PrOtQn; ein" fünf-Protonensinglet bei 2,64-Tfür die Benzylgruppe eine eine Reihe von Multiplets zwischen2,5 und 1,7/C für die 4 aromatischen Protonen des Chromonteils. Das IR Spektrum zeigte intensive Bänder bei 1655 und 1640 cm" (b) l-Methyl-5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-earboxamido)~tetrazol 4,0 g 4-0xo-4H-l-benzopyran-2=/N-(l»benzyl~4-methyl-2-tetrazolin-5-yliden)7-carboxamid wurden in 200 ecm Eisessig gelöste Zur Lösung wurden 0,4 g 10-^iges Palladium auf Tierkohle als Katalysator zugefügt und die Mischung bei 3«15 kg/cm 24 Stunden bei 21°C. hydriert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Bildung eines gelben Feststoffes zur Trockne eingedam-pft* Dieses Material wurde aus Methanol

umkristallisiert und lieferte 0,2 g eines Feststoffes, der in Natriumbicarbonatlösung gelöst wurde; das erhaltene Natriumsalz der gewünschten Verbindung kristallisierte aus. Der kristalline Feststoff wurde in Wasser gelöst, mit ': konz„ Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus l-Methyl-5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamido)-tetrazol abfiltirert_t mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So erhielt man 0,2 g wsißen Feststoff mit einem F. von 255-256 C. Nach Mischen mit authentischem

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Material, hergestellt gemäß Beispiel 1, erfolgte«eine Verminderung des Schmelzpunktes«.

Spe ktralbestätigung

Das IR Spektrum war deckungsgleich mit demjenigen des authentischen l-Methyl-5_ (^-oxo-^H-l-benzopyran-E-^carboxainido) - tetrazols.

Beispiel k

-*(-- oxo-ⁱi-H-l-benzopyTan-2-Garboxainid.o7-tetrazol

(a) 5-/8-Allyl-5-( 3-methylbutoxy) -^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxamidö/-tetrazol

33,5 g (0,10 Mol) 8-A13yl-5-(3-methylbutoxy)-Α-οχο-ΛΗ-l -benzopyran-2-carbonylchlorid und 9,3 g (0,11 Mol) wasserfreies 5-Aminotetrazol wurden gemeinsam in 125 ecm trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung, die anfänglich warm irarde, wurde auf einem Wasserdsmpfbad über Nacht erhitzt. Die rötlich braune Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das restliche Öl mit verdünnter Salzsäure verrieben; so erhielt man einen bräunlichen Feststoff, der gesammelt, mit V/asser gewaschen undunter Vakuum getrocknet wurde (3^- g) · Nach Umkris tall isation aus Methanol erhielt man 14· g reines 5-Z8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carboxamidc >7-tetrazol mit einem F. von 2θ4-2θ6°Ο. (u.Zers.) Analyse für C

ber.: G 59,5 H 5_t5 H 18,3 i
gef.: C 59,8 H 5,6 N 18,1 %

Spektralbestätigung

Laut Massenspektroskopie betrug das Molekulargewicht 383· Das NMR Spektrum in Hexadeuterodimeoylsulfoxid zeigte eine scharfe Singletresonanz für das 3-Proton des Benzopyranringsystems- bei 3,05% » ^DaS E* Spectrum zeigte Spitzen bei 3250 cm" und I695 cm" für das NH (str) und Amid I Band.

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- ²³ - 23BH

(b) 5-/8-Allyl-5-( 3-methylbutoxy) -^-oxo^H-l-benzopyran^-carboxamidoytetrazolnatriumsalz

11₉2 g (0,029 MoI) 5-/8-Allyl-5-(3-metnylbuto3(y)-ⁱ}--oxo-^H-l-benzopyTan-2=carboxamido7-tetrazol_s 2_s^-8 g (0,029 MoI) Natriurabicarbonat und 320 ecm Wasser wurden "bis zur beendeten Lösung auf einem Wasserdampfbad erhitzte Nach Abkühlen begann das 5-ZP-AlIyI-S-(3-methylbutoxy) -Λ-oxo^H-l-benzopyran-2=carboxamidoJ-tetrazolnatriumsalzhemihydrat als weiße Plättchen auszukristallisierenj, die gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurden (9,1 g).
Analyse für C₁JH₂₀N JIaD^. i/2 H₂O

ber«: C 55,1 H 5.0 N 26,9 i
gef.: C 55,0 H 5.1 N 1"6,9 #

Spektralbestätig: un.g

Das IR Spektrum zeigte das Amid I Band bei I65O cm~ . Das MR Spektrum in Hexadeute rodimethylsulfoxid zeigte eine scharfe Singletresonanz für das 3-Proton des Benzopyianringes bei 3 s 3 1/ · ·

Beispiel 5

5_^2_(4-Chlorphenoxy)-äthoxy7-^-oxo-8-n-propyl^4-H-l=benzopyran-2-carboxamidoytetrahol

(a) 2-(4-Chlorphenoxy)-äthylmethansulfonat

Zu einer Lösung aus 78_S2 Teilen 2-(^-Chlorphenoxy)-ätteanol und 57,2 Teilen Methansulfonylchlorid in 350 Teilen Diäthyläther (auf ~15°C_e abgekühlt) wurden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 55 Teile trockenes Pyridin zugefügt. Die Kühlung xrarde entfernt und die Mischung dann bei Zimmertemperatur 17 Stunden gerührts anschließend xrarde sie nacheinander mit 200 Teilen Wasser,, 153 Teilen 2W=SaIzSaUrSj, % Teilen-Wasser, zweimal je 75 Teilen 3-^iger Matriumbicarbmatlösung und scHießlich mit 50 Teilen Wasser extrahierte Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet _s filtriert und auf das halbe Volumen eingedampft. Nach Stehen schied die Lösung weiße Kristalle ab₈ die abfiltriert und getrocknet wurdeni so erhielt man 3^₈8 Teile 2-(if=Chlorphenoxy)-

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- 2h -

236H-90

äthylniethansulfonat mit einem F. von 70-76 G. Die Struktur wurde durch NMR Resonanzspektroskopie bestätigt. (GpCl.,) zentriert etwa 3»01 (^H, AA', BB¹ p-disubstituierte Ringprotonen): zentrierten etwa 5»67 (*5Η, -CHg.CHg-» AgBg^ 6,98 (3H, CH₃-, Singlet).

( b) 6-/2-(^t-Chlorphenoxy) -äthosjr/ -2-fo$>droxy-3-n--propylacetophenon Zu einer Natriumäthoxidlösung, hergestellt dureh Lösen von 3s 15 Teilen Natrium in 120 Teilen Äthanol, wurden unter Rühren 26_th Teile 2,6-Diliydroxy-3n-propylacetophenon zugefügt. Diese Lösung wurde dann innertialb von 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung aus 3^,6 Teilen 2~(J±-Chlorphenoxy)-äthylmethansulfonat in 120 Teilen Äthanol zufpüigt und die endgültige Mischung unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Die Mischung wurde abkühlen gelassen und der kristallisierte Feststoff abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen, in verdünnter Salzsäure suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet! so erhielt man 30,5 Teile 6-/2-(4-Chlorphenoxy)-äthoxy7-2-hydroxy-3-n-propy!acetophenon mit einem F. von 1O6-1O7°C.

Anajse für C^gHgiClDji,
Molekulargewicht (Massenspektroskopie): gefunden = 3^8/350; gefordert = 3^8,5.

2»-carbonsäure

Zu einer Natriumäthoxidlösung, hergestellt durch Lösen von 11,5 Teilen Natrium in 280 Teilen Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 30,5 Teilen

Diäthyloxalat in ²K) Teilen Äthanol zugefügt» Die Hischung wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Rühren zu einer Mischung auf *KX3 Teilen 1,5N-Salzsäure und 240 Teilen Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde isoliert, mit VJasser gewaschen, eingedampft und das restliche Öl mit 80 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt. Die

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Mischung wurde 15 Minuten zraa Rückfluß erhitzt und dann eingedampfte Der Rückstand- wurde mit 12 Teilen Matriumbißarbonatj, 100 Teilen Wasser und 120 Teilen Methanol behandelt, dann wurde die Mischung 1„5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Alkohols t-nirde abdestilliert und die restliche Lösung rait 100 Teilen heißem Wasser verdünnte Die Lösung -Bürde heiß filtriert, abgekühlt und mit konz_o Salzsäure angesäuerte Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen_s getrocknet rand hinterließ einen braunen Feststoff, der mit-einer Mischung aus Chloroform und Diäthyläther₈ mit einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedepunkt 6Q=80^OC) und dann mit Diäthyläther venieben und gründlich getrocknet wurde< > So erhielt man 21 Teile

heraihydrat mit einem F. von I67-I68
Analyse für C₂₁H₁₉ClO₆. l/2H_£0

bar.: C 61,25 H ^,86 Cl 8,63 %
gef.: C 61,3 H4.9 Cl 8,63 i

(d) 5-(5-/^-(^-Chlorphenoxj)-äthox^^r
2-carbonamido)-tetrazol

Eine Mischung aus 15 Teilen 5=/2-(¹{-Chlorphenos3r)-äthox^-4-oxo-8-n-propiyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure₈ 2 Teilen Dimethylformamid und 125 Teilen 1,2-Dichloräthan wurde unter Rühren mit 6,5 Teilen. Thionylchlorid behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluß eihitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Sin brauner fester Rückstand wurde in einer Lösung

aus 5 Teilen wasserfreiem 5-Aminotetrazql in 100 Teilen trockenem Pyridin gelöst. Die Mischung wurde anschließend unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Pyridine wade abgedampft und die konzentrierte Lösung beim Abkühlen kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig Pyridin gewaschen, mit 80-^igem wässrigem Äthanol verrieben, mit Äthanol gewaschen und gründlich geteockneti so erhielt man S₈ 5 Teile'5=(5-£2-(if-Chlorphenoxy) -äthoxyy-^-oxo-S-n-pr opyl-iöi«.l=bensopyran-2- carboxamido) -te trazol

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mit einem F. von 232-235 C. (u.Zers.)

Analyse für C

ber.: C 56,3 H 4,29 N 14,9 i
gef.: C 56,3 H 4,2 N 14,8 £

(e) Natriumsalz

Sine Mischung aus 10,32 Teilen 5-(5-/2-(4-Chlorphanoxy)-äthoxy7-4-oxo-8-npropyl-4H-l-benzoi5rran-2-carboxamido) -tetrazo!}., 1,85 Teilen Natriumbicarbonat, 100 Teilen Wasser und 80 Teilen Methanol wurde zu einer fast klaren Lösung erhitzt, die heiß filtriert wurde. Der größe Teil des Methanols wurde abgedampft und die restliche Lösung gefriergetrocknet und weiter unter Vakuum getrocknet. So erhielt man 10,1 Teile 5-(5-Z2-(4-Chlorphenoxy)-äthoxy7-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-earboxamido)-tetrazolnatriumsalz. Analyse für C₂₂H₁₉CU^O₅NaA₁3 % H₂O

ber.: C 51,4 H 4,2 N 13,6 %
gef.: C 51Λ H 4,3 N 13,5*.

Beispiel 6

5,5'-/(2-Hydroxytrainethylen)-diox^-bis-^5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamidoj-tetrazoi/

(a) 5t5* -/(2-Form^oxytrimethylen)-dioxy7-bis-/3-oxo--4H-l-benzopyran-2-carbonsäure7

Eine Suspension aus °4 g (0,2 Mol) 5»5^l-/.(2-Hydroxytriraethylen)-dioxy7-bis- £5-(4-oxo-^H-l-benzopyran-2-carbonsäure7 in 1 1 Ameisensäure wurde unter Rühren auf|einem Wasserdampfbad 18 Stunden erhitzt. Ein weißes Niederschlag des gewünschten Produktes als Monohydrat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (100 g); F 234-240°C.
Analyse für C

ber.: C 56,0 H 3,5
gef.: C 55,6 Η3Λ

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Spektralbestätigung

Das NMR Spektrum in Hexadeuterodiiaethylsulfoxid zeigte eine scharfe Singletresonanz bei I₈55^ für das Formylprotono

(b) 5,5*-^-Formyloxytrimethyleni-dioxyJ-bis-^-i^-oxo-iiH-l-benzopyran-2-carbonylchlorid7

Eine Suspension aus 100 g (0,2 Mol) 5_s5'=^2-Forinyloxytrimethylen)-diaxy7-bis-/3-(4-oxo-^H-l-benzopyran-2-carbonsäurej? in 2 1 I₀2-Dichloräthan_s die ecm (I₅^ Mol) Thionylchlorid enthielten_s und Dimethylformamid wurde unter Rühren 0,75 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wodurch man ein vollständiges Lösen erzielte» Die Lösung wurde heiß filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus 900 ecm wasserfreiem 1,2-Dichloräthan umkristallisiert und lieferte 95 g des Disäurechlorids als gelben kristallinen Feststoff mit einem F. von 167-17O°C„ Analyse für ^C2k^Hi LpI₂O₁₀

ber„: C 5M H 2,6 Cl 13,3 %
gef.: C 5M H 2₈6 Cl 12,4 $,

Spektralbestätigung

Das NMR Spektrum in Deuterochloroform zeigte eine zwei-Protonensingletresonanz bei 3ιθΈΓίΰτ das 3- und'3'-Proton sowie eine ein-Protonen-Singletresonanz bei 1,8"ITfUr das Formylproton.

2-carboxamido)-tetrazo^

^8_B5 g (O₈57 Mol) 5-Aminotetrazol und 75 g (O₈I^MoI) methylen)<"dioxyy-bis-/3=(ⁱ!—o3co-4H-l=benzopyran=2-0arbony!chlorig ΐ-mrden gemeinsam in 450 ecm Dimethylacetamid und 257 ο 5 ecm (!985 Mol) Triethylamin gelöst'^. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt;, abgelolhlt und das Triäthylarainhydrochlorid abfiltriert_o Das Filtrat tfurde zur Troekne eingedampft und der erhaltene gelbe Feststoff mit SCO ecm Aceton verrieben, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet« So erhielt man 120 g eines Feststoffes, der in 2 250 ecm Methanol und ^5 ecm konz„ Salzsäure suspendiert" x-rarde. Die

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'- ²⁸ - 236H90

Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Diese Verbindung wurde mit 2 1 Dimethylformamid. 1 Stunde bei 100 C. gerührt und dann abfiltriert. Dieses Verfahren wurde wiederholt. Der erhaltene Feststoff wurde in 2 1 Benzol suspendiert und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde entfernt und der Feststoff in weiteren 2 1 Benzol 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dieses letztgenannte Verfahren wurde noch einmal wiederholt. Der erhaltene Feststoff wurde bei 1OO°C. und 0,01- mm 24 std getrocknet und lieferte $6 g reines 5,5'-/.(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy7-bis-

Analyse für C₂₅

ber.: C 49,8 H 3,0 Ji 23,2 56
gef.: C 49,5 H 3,3 N 22,4$

Spektralbestätigung

Das IR Spektrum zeigte Spitzen bei I700 (Amid I) cm" , I650 (4-Oxo) cm" , I6OO cm~ . Das NMR Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxid zeigte eine zwei-Protonen-Singletresonanz bei 3»14Ί7 für das 3- und 3'-Proton.

(d) 5,5'-ZX²-Hydroxytrimethylen)-dioxy7-bis-/5-(4-oxo-¹iH-l-benzopyran-2-carboxamido) -tetrazolj-dinatriumsalz

6,02. g (0,01 Mol) 5,5-/(2-Hydroxytriraethylen)-dioxy7-ibis-/5-(4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carboxamido)-tetrazoij( und 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat wurden in 400 ecm heißem Wasser reagieren gelassen. Die erhaltene heiße Lösung wurde filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit 3 1 Aceton verdünnt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton und Äther ge*- waschen. Das Produkt wurde bei 100 C. und 0,001 nna 18 Stunden getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,9 g«

Analyse für C₂₅H₁₅N₁₀Na₂O₉ mit 7 Λ i Wassergehalt ber.: C 43,0 H 3,14 N 20,1 %
gef.: C 43,1 H 3,0 N 20,0 $

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Spektralbestätigung

i 1

Das IR Spektrum zeigte Spitzen bei I69O (Amid.I) caT „ I650 (4-Oxo) cm" und I6OO cm" . Das MR Spektrum in Hexadeuterodimethylstslfoxid zeigte eine Zwei-Protonen-Singletresonanz bei 35 24^CfUr das 3- und 3^s -Proton „ Beispiel 7

5,5' -ß 2-Hydroxytrimet"iylen) -dioxy/ -bis-/l-benzyl=5-( ^-oxo-^H-pyran-2-carboxamido)-tetrazo!/

5»3 g 5»5'-^2-Formyloxytrimethylen)-dioxy7--bis--^-oxo-^H-l-bsnsopyran-2-carbonylchloridyund 5»25 g 5-Amino-l-benzyltetraol wurden gemeinsam in 50 ecm trockenem N ,N-Dimethylacetamid gelöst» Es wurden. 2₈3 ecm Triäthylamin zugefügt und die Löstmg 18 Stunden bei 21°C. gerührt» Die Mischling wurde auf O⁰C. abgekühlt-und das Triäthylamraoniumchlorid abfiltriert= Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und lieferte ein gelbes Öl_s das nach Verreiben mit Wasser einen gelben Feststoff lieferte« Dieser -wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit 125 ecm Methanol und 2 ecm konz. Salzsäure 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das 5_e5«-/T2-.iiydroxytrimethylendioxy7-bis-/T-benzyl-5-(ⁱi-oxo-ⁱHi-l-benzopyran-2-.carboxamido)-tetrazo]^ wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So erhielt man 5»2 g eines weißen Pulvers mit einem F. von 225-226°C. Spektralbestätigung

Das NMR Spektrum in Hexadeuterodiraethylsulfoxid zeigte ein breites fünf-Protonen-Singiet bei 5»65tTfür die Hydroxytrimethylenkette; ein vier-Protonen-Singlet bei 4· ,^tO *V für die benzylischen Methylengruppe^ ein zwei-Protonen-Singlet bei 3»24"^*für das 3- und 3'-Pi"oton_s ein zehn-Protonen-Singlet bei 2,70 T" für die aromatischen Protonen der Benzylgruppen und eine Reihe von Multiplets zwischen 2,9 und 2,21TfUr aromatische Protonen der Chromonteile.

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Beispiel A

Das dargestellte Verfahren kann zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Inhibierung der Freisetzung pharraakologischer Mediatoren der Anaphylaxe verwendet werden.

In diesem Test wurde die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Inhibierung der passiven cutanen anaphylaktischen Reaktion bei Ratten bestimmt. Es ist erwiesen, daß diese Testfom verläßliche qualitative Anzeichen für die Fähigkeit von Testverbindungen zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen gibt.

Bei diesem Testverfahren wurden Charles River France Ratten aus der Fisons Züchtung (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von lQC-150 g subcutan in wöchentlichen Abständen mit N. brasiliensis Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 2000 Larven pro Tier auf 12000 Larven pro Tier erhöhten, um eine j&ifektion sicherzustellen. Nach 8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15-20 ecm Blut gesammelt. Die Blutproben wurden bei 3500 Umdr./min 30 Minuten zur Entfernung der Blutzellen vom Blutplasma zentrifugiert. Das Serum wurde gesammelt und lieferte ein N. brasiliensis Antikörper enthaltendes Serum. Ein Grundsensilibitätstest erfolgte zur Bestimmung der erforderlichen Serumraindestmenge, um ii^unten beschriebenen Test bei den Kontrolltieren eine Hautschwellung von 2 cm Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß man eine optimale Sensibilität bei Ratten im Körpergewichtsbereich von 100-130 g durch Verwendung eines mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnten Serums erzielt. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörperserum A genannt.

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Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper in Serum A wurde hergestellt, indem man N. brasiliensis Würmer aus den iingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit" sammelteο Diese Flüssigkeit wurde mit Kochsalzlösung auf einen Proteingehalt von 1 mg/ecm verdünnt und als Lösung B bezeichnet»

Charles River France Ratten der Fisons Züchtung mit einem Körpergewicht zwi- · sehen 100-130 g wurden durch intradermale Injektion von O₅I ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisierto Die Sensibilität wurde sich Th Stunden entwickeln gelassen, dann wurde den Ratten intravenös lccm/lOO g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Lösung B₅ Ο_Β25 ecm Evans Blue Farbstoff lösung und der Lösung der Testverbindung (0_s5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injizierte Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Lösung B und Evans Blue Farbstoff verareicht. Für" jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert. In jedem Test Tjurden weitere 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosen der Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten ergab.

30 Minuten nach Injektion von Lösung B wurden die Ratten getötet und die Haut entfernt und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktisehen Reaktion wurde durch Vergleichen der Größe der charakteristischen blauen Schwellung bestimmt, die durch das Ausbreiten der Evans Blue Farbstoffes vom Sensibili-' sierungsort gebildet wurde„ Der Vergleich erfolgte zur Größe der Schwellung bei den Kontrolltieren. Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d„h. 100-/5ige Inhibierung)"bis k (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d„h, keine Inhibierung) bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dosis wurde wie folgt berechnet:

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-j?. - · 236U90

tf τ vu _ (Werte d.Koivoroll^ruppe - Werte d.behand.Gruppe) x 100 ρ xnnxD· — ————-—————>*—* ' ·

Werte der Kontrollgruppe

Die prozentuale Inhibierung für die verschiedenen Dosen ist graphisch jede Verbindung dargestellt worden. Aus diesen Kurven kann die zur Erzielung

einer 50-^igen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (IDj.-) erforderet)

liehe Dosis bestimmt werden.

Die Verbindungen wurden in der obigen Weise auch bei intestinaler und gastrischer Verabreichung der Verbindung ausgewertet.

Für die oben gegebenen Definitionen der verschiedenen Reste gilt - abgesehen von den oben gemachten speziellen Ausführungen - folgendes: Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome; dasselbe gilt für Alkoxygruppen; solche Gruppen sind iisbesondere Methyl, Äthyl, I so propyl Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Mettay, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Hexoxy. Alkenyl- und Alkenyloxygruppen enthalten 2-6, insbesondere 2-4, Kohlenstoffatome,wie Allyl oder Allyloxy. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Phenylalkoxy ist wie oben definiert, wobei die Phenylgruppe. an einem der Alkyl C-Atome steht, wobei die Alkylgruppe z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl ist. Sind die oben genannten Reste durch die anderen angegebenen Reste substituiert, so können sie 1, 2 oder 3 der genannten Reste enthalten. X. steht vorzugsweise für eine Alkylenkette mit 3-7 Kohlenstoffatomen, die durch 1, 2 oder 3 Sauerstoffatome unter-

mit
brochen sein kann. Sie kann/l, 2 oder 3 Hydroxygruppen, Carbony!gruppen,

. Halogenatomei oder Alkoxygruppen (mit 1-4 Kohlenstoffatomen) substituiert sein.

Ebenso kann sie durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, wie einen Phenylen- oder Cyclohexylenrest, unterbrochen sein.

Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Verbindungen der Formeln II, IV, VI, X und XII.

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Claims (1)

1. 236U90

   Patentansprüche

   1„- Verfahrenzzur Herstellung von Verbindungen der Formel I

   -C-N-// \ M M

   in welcher R-, R,, R„ und Rg₉ die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl₉ Halogen, Hydroxy, Alkenyl,, Phenyl₉ Alkoxy₈ ' Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen, wobei die Alkyl-„ Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppeiwahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppe oder durch einen Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring substituiert sein könen; oder ein benachbartes Paar der Substituenten R₁, bis Ro bildet, zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;
   oder einer der Substituenten R₄- bis Rg steht für eine Gruppe der Formel XXI

   ⁰ \ Η Tl -4—Q-X-O- XXI

   in welcher R., R„ und R« dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß sie nicht für eine Gruppe der Formel XXI stehen und daß ein benachbartes Paar von R^ bis R„ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoff*- atomen im Benzolring nicht einen 5= oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ringbildet;

   X' steht für eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die durch einen

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   carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbony!gruppen unterbrochen sein kann; jedes Paar von R_g und R>_ kann gleich oder verschieden sein und Rg und R₁- sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkanoylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgrup» pe mit 2-6 Kohlenstoffatomen; und
   W steht' für Sauerstoff oder Schwefel;

   mit der Voraussetzung, daß - wenn Rg und R._Q beide für Wasserstoff stehen, R- bis Rg nicht für eine Gruppe der Formel XXI stehen und W Sauerstoff bedeutet -

   .(i) 3 oder 4- der Substituenten R₁. bis Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben; oder

   (ii) mindestens einer der Substituenten R,. bis Rg für Alkenyl, Phenyl oder Alkenyloxy oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Phen» oxyalkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, die jeweils durch eine Halogengruppe oder einen heterocyclischen, Kohlenstoffaoder Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert ist, oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenoxyalkoxy-, Phenylalkoxy- oder Phenylgruppe steht, die jeweils durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist;

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
   (a) eine Verbindung der Formel Ia

   Ia

   409826/1091

   in welcher ¥ und R_Q die obige Bedeutung haben und R- bis Rn dieselbe Bedeutung wie Rj- bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R- bis Ro für eine Gruppe der Formel XXII stehen

   XXII

   CONR,

   C —N —H N

   in welcher X₅ R₁ bis R~, W und R_q die obige Bedeutung haben, durch Entfernung einer Gruppe R.. aus einer Verbindung der Formel II bildet

   ΪΙ

   in welcher R₉ und ¥ die obige Bedeutung haben und Rv.. für eine durch ¥asserstoff ersetzbare Gruppe steht; und R- bis Rq dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Subsituenten R-^a bis Rg^a für eine Gruppe der Formel III stehen

   0x0

   III

   CONR,

   Λ ^Λ11

   in welcher R. bis R„, X, R^ und R.. die obige Bedeutung haben?

   409826/1091

   236H90

   (b) eine Verbindung der Formel Ib bildet:

   Ib

   in welcher W und R. die obige Bedeutung haben und R-¹ bis Rq¹ dieselbe Bedeutung >ri-^e R- bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R₄-¹ bis Rg¹ für eine Gruppe der Formel XXIII stehen

   XXIII

   *2 ^R3

   in welcher X, R^ bis R«, W und R^₀ die obige Bedeutung haben, indem man (i) eine Gruppe R.„ von einer Verbindung der Formel IV entfernt:

   ?10 N—N CON < Il IV

   \Jl

   . ^R12

   in welcher W und R, die obige Bedeutung haben,

   R₁, für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht und

   R₁. bis Rg dieselbe Bedeutung wie R- bis Rq haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel V stehen kann:

   0X0

   409826/1091

   ' 236H90

   in welcher X, IL bis Ro, W, R₁₀ und R^₂ die obige Bedeutung haben; oder (ii) eine Verbindung der Formel VI cyclisiert:

   .CQNH—C,

   in welcher W und R_1n die obige Bedeutung haben und

   C C

   R- bis Rr. dieselbe Bedeutung wie R₁. bis Rq haben mit der Ausnahme, daß

   einer der Subäituenten R-^C bis

   OXO

   für eine Gruppe der Formel VII stehen kann:

   CONH-

   :—· N,

   in welcher X,. R. bis R„_s W und R₁₀ die obige Bedeutung haben? (c) eine Verbindung der Formel Ic

   Ic

   in welcher ¥ die obige Bedeutung hat,

   k k
   R- bis Rg dieselbe Bedeutung wie R- bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer

   k k
   der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XXV stehen kann:

   -OXD

   XKV

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   in welcher R., bis R~_t W und X die obige Bedeutung haben und

   R_qy und R_{1 o} ^y dieselbe Bedeutung wie R und R._ haben mit der Ausnahme, daß

   Rq^ Wasserstoff bedeuten muß, wenn eine? Verbindung der Formel VIII

   für Wasserstoff steht, durch Reaktion

   VIII

   -COOH

   R₇

   in welcher W die obige Bedeutung hat und

   R ^ bis rJ* dieselbe Bedeutung wie R bis Ro haben mit der Ausnahme, daß einer der Substituenten R^ bis Rg*⁵ für eine Gruppe der Formel XXIV stehen

   kann:

   — 0X0

   XXW

   COOH

   in welcher X, R. bis R„ und W die obige Bedeutung haben, oder eines Säurehalogenids, Esters oder_ gemischten Anhydrid derselben mi einer Verbindung der Formel IX

   IX

   in welcher Rq und R₁-. die obige Bedeutung haben, bildet;

   (d) eine Verbindung der Formel I, in welcher W für Sauerstoff steht, durch

   Cyclisieren einer Verbindung der Formel X:

   409826/1091

   236H90

   oder eines Alkalimetallsalzes derselben, bildet, .. '

   in welcher R₉ und R₁₀ die obige Bedeutung haben und Rc bis Rg dieselbe Bedeutung wie Rj- bis Rg haben mit der Ausnahme, daß einer der SubsfcLtuenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XI stfehen kann:

   ■0X0

   COCh₂COCONR₉ -C-N-

   XI

   in welcher R. bis Ry X, R_ und R._Q die obige Bedeutung haben; oder (e) eine Verbindung der Formel ΧΠ selektiv dehydriert

   CONR₉ -^C-N-N N

   ■V

   XII

   in welcher W,
   ^e

   und R₁₀ die obige Bedeutung haben und R-^e bis Rg⁶ dieselbe Bedeutung wie R- bis Rg haben mit der Ausnahme_s daß

   β ß

   einer der Substituenten R- bis Rg für eine Gruppe der Formel XIII stehen kann ■

   ■0X0

   XIII

   in welcher R₁ bis R«, X, W, R« und R₁₀ die obige Bedeutung haben; und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I-ein ein

   pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelte, · "

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   2,- Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß R₁₁ für eine Aralkyl-, Aroylalkyl-, Acyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe -(CHgJoG steht, in welcher G eine Elektraien abziehende Gruppe bedeutet.

   3·- Verfahren nach Anspruch l(b)(i), dadurch gekennzeichnet, daß R₁₂ dieselbe Bedeutung wie die Gruppe R.. gemäß Definition in Anspruch 1 oder 2 hat.

   4·.- Verfahren nach Anspruch l(b)(ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation unter basischen Bedingungen oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

   5·- Verfahren nach Anspruch l(c), dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid von einer Sulfonsäure, einer sterisch behinderten Carbonsäure oder einer Alkoxyameisensäure hergeleitet ist.

   6.- Verfahren nach Anspruch l(c), dadurch gekennzeichnet, daß das Säurehalogenid ein Säurechlorid ist.

   7.- Verfahren nach Anspruch l(c), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das weder mit der Verrbindung der Formel IV noch dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid reagiert.

   8.- Verfahren nach Anspruch l(d), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Anwesenheit einer Säure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   9,- Verfahren nach Anspruch l(e), dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels oder durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung durchgeführt wird.

   10.- Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel 1 von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 1 oder ein anderes Salz derselben mit einer Ver-

   409826/109 Ί

   bindung behandelt, die eim verfügbares, pharmazeutisch annehmbares Kation enthält.

   11 „- Verfahren nach Anspruch 1O₉ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 1 mit einer Base oder,, unter Anwendung eines metathetischen Verfahrens, mit einem entsprechenden Salz behandelt.

   12,- Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben.

   13·- Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R-, R/-, R' und Ro jeweils weniger als 8 Kohlenstoff atome enthalten»

   1*1-.- Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R- bis Rn für eine Gruppe der Formel XXI von Anspruch 1 steht.

   15·- Verbindung nach Anspruch 12 bis Ih₉ dadurch gekennzeichnet, daß R. bis Ro und R^ bis Rg für Äthyl, Chlor, AUyI, Äthoxy_s Allylozy₈ Benzyloxy, Hydroxypropoxy, Äthoxyäthoxy oder eine durch einen 5~ oder 6-gliedrigen " heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituierte Alkoxy gruppe stehen.

   16.- Verbindungen nach Anspruch 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R_Q und R_1n biede für Wasserstoff stehen oder Rq und R..^ verschieden sind, wobei ein Substituent Wasserstoff und der andere eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.

   17·- Verbindungen nach Anspruch 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R_g und Rj₀ für Wasserstoff, Methyl, Eenzly, Allyl, Acetyl oder Athoxycarbonyl stehen.

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   18,- Verbindungen nach Anspruch 12 und 15 bis 1? der Formel Ic

   «ίο ·? - V

   N N /

   Ic

   CONR₉-C-N-R₁₀

   N N

   Re

   in welcher Xf R₀. und R_1Q die in Anspruch 12 und 15 bis 1? angegebene Bedeutung haben und

   Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatora oder eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkenyl-, Alknenyloxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppe stehen.

   19·- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß höchstens einer der Substituenten Ra, Rb und Rc und höchstens einer der Substituenten Rd, Re und Rf eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

   20.- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß alle Substituenten Ra bis Rf für Wasserstoff stehen.

   21,- Verbindungen Anach Anspruch 12 und Ik bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß X. für eine wahlweise hydroxysubstituierte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette steht, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und 3-7 Kohlenstoff atome enthält.

   22,- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine -CH₂CHOHCH₂- Kette steht.

   23.- Verbindungen nach Anspruch 12 und 14· bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die -0X0- Gruppe in der 5- und 5¹- Stellung des Chttraonkernes gebunden ist.

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   2h,- Verbindungen der Formel Id

   Θ Μ

   Id

   in welcher R₁- ,bis Rp « die gleich oder verschieden sein können,, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Halogens Hydroxy, Alkenyl,, Phenyl,, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen,, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-_s Alkoxy-, Alkenyloxy-XHid Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppe oder durcheinen heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sind;

   oder ein benachbartes Parr der Substituenten R₁, bis R₀ bildet zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzol-ring einen 5-oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;

   R_g ^x steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl und es gilt die für Formel I von Anspruch 1 angegebene Voraussetzung.

   25·- l-Methyl-5-(^-oxo-^H-l-benzopyran^-carboxaraido)-tetrazol 26,- l-Benzyl^-C^-oxo-^H-l-benzopyran-^-carbox.-amidoJ-tetrazol

   27,- 5-^8-Allyl-5-(3-niethylbutyoxy)-ⁱi-oxo-^H-l-benzopyran-2-carboxamido7-tetrazol.

   28«,- 5-/2-(4-Chlorphenoxy)»äthoxy7-²*'=oxo-8«-n-propyl=4H-l~benzopyran-2-carboxamido7-tetrazol

   29-- 5s5⁹-/ carboxamido)-tetrazoi7 β

   30ο- 5v5* -(S 2-Hydroxytrimethylen)-dioxfj-bis-^i-benzyl^-Cii-oxo-^H-l-benzo pgrran-2-earboxamido) -tetrazol/.

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   31.- Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 12 bis 30.

   32,- Ein Natriumsalz einer Vei'bindung gemäß Anspruch 12 bis 30»

   33«- Verbindungen nach Anspruch 12 bis J2, dadurch gekennseiehnet, daß sie eine Teilchengröße von O₉Ol-IO Micron haben₀

   3^»- Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus oder enthaltend ©ine ferbindung gemäß Anspruch 12 bis 33 als aktiven Bestandteil in Mischung ait einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger« 35«- Präparat nacli Anspruch 3^s dadurch gekennzeichnete daß es Q_O17-6ÖO mg aktiven Bestandteil pro Dosiseinheit enthält«

   Der Patentanwalt:

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