NO147913B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolopyridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolopyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO147913B
NO147913B NO773327A NO773327A NO147913B NO 147913 B NO147913 B NO 147913B NO 773327 A NO773327 A NO 773327A NO 773327 A NO773327 A NO 773327A NO 147913 B NO147913 B NO 147913B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
nicotinonitrile
chloro
melting point
pyrazolo
Prior art date
Application number
NO773327A
Other languages
English (en)
Other versions
NO147913C (no
NO773327L (no
Inventor
Josef Roch
Erich Mueller
Berthold Narr
Josef Nickl
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO773327L publication Critical patent/NO773327L/no
Publication of NO147913B publication Critical patent/NO147913B/no
Publication of NO147913C publication Critical patent/NO147913C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

I tysk off.skrift 2.232.038 er beskrevet 3-amino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridiner, som representerer verdifulle mellom-produkter for fremstilling av farvestoffer, særlig azo-farvestoffer.
Det er nu funnet at de nye lH-pyrazolo[3,4-b]pyridiner
med den generelle formel
hvor
betyr en etylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, benzylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, N-metyl-cykloheksylamino-, N-metyl-benzylamino-, dialiylamino-, pyrrolidino-, heksametylenimino-, piperidino-, metylpiperidino-, hydroksymetylpiperidino-, hydroksypiperidino-, fenylpiperidino-, benzylpiperidino-, dimetylpiperidino-, morfolino-, metylmorfolino-, dimetyl-morfolino-, piperazino-, N-metylpiperazino-, N-fenyl-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, tiomorfolino-, dimetyl-tiomorfolino-, 1-oksydo-tiomorfolino-, metyl-l-oksydo-tiomorfolino-, 1,1-dioksydo-tiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-, indolino- eller 3,6-etylen-heksametyleniminogruppe,
R2 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller benzylgruppe, og
R^ betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, eller en metyl-eller metoksygruppe,
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en antiflogistisk, særlig anti-trombotisk virkning.
Særlig foretrukne forbindelser er de hvor R^ betyr
en dietylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, 3-metyl-piperidino-, heksametylenimino-, morfoiino- eller tiomorfolinogruppe,
R2 betyr et hydrogenatom, og R^ betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, eller en metoksygruppe.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen som felger:
Omsetning av et pyridin med den generelle formel
hvor
R er som ovenfor angitt,
R^<1> betyr en med en acylgruppe i 4-stilling beskyttet piperazinogruppe og de for R^ innledningsvis angitte betydninger, og
X betyr en nukleofil, utskiftbar gruppe,
med et hydrazin med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningsvis angitt.
Som såkalt "utgående" gruppe kan X f.eks. bety et
klor- eller bromatom eller en aryloksyrest så som en fenoksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, vann, etylenglykol, propylenglykol, 2-etoksyetanol eller i et overskudd av det anvendte hydrazin med den generelle formel III, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, pyridin eller i et overskudd av det anvendte hydrazin, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 70 og 180°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 150°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt overføres med uorganiske eller organiske syrer til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II er nye og kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder fra de tilsvarende 2,6-dihalogenpyridiner ved 1 j omsetning med et tilsvarende amin med den generelle formel H-R-^' ved forhøyet temperatur, f.eks. ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Som nevnt innledningsvis er de nye forbindelser med den generelle formel I i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en antiflogistisk, særlig antitrombotisk virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 3-amino-6-morfolino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
B = 3-amino-4-feny1-6-tiomorfolino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
C = 3-amino-4-fenyl-6-piperidino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
D = 3-amino-6-(3-metylpiperidino)-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin,
E = 3-amino-6-heksametylenimino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
F = 3-amino-6-dietylamino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
G = 3-amino-4-(4<1->metoksyfenyl)-6-piperidino-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin, og
H = 3-amino-4-(4'-fluorfenyl)-6-heksametylenimino-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
til sammenligning med
I = 3,6-diamino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (DE OS 2.232.038)
undersøkt med hensyn til sine biologiske virkninger:
1. Bestemme lse av trombocyttaggregatdannelsen ifølge
Born og Cross ( J. Physiol. 170. 397 ( 1964)): Trombocyttaggregatdannelsen ble målt i blodplaterikt plasma fra sunne forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av for-andringen av den optiske tetthet efter tilsetning av handelsvanlig kollagen fra firma Hormonchemie, Miinchen, som inneholder 1 mg kollagenfibriller pr. ml, målt fotometrisk og registrert. På grunnlag av tetthetskurvens stigningsvinkel ble aggregatdannelses-hastighete<n> (<v>maks) beregnet. Det punkt på kurven hvor det forelå den største lysgjennomgang, tjente til beregning av den optiske tetthet (0.D.).
Kollagendosene ble valgt lavest mulig, men imidlertid slik at de ga en irrsversibel aggregatdanneIse. For maksimal aggregatutløsning settes ca. 0,01 ml av kollagenoppløsningen til 1 ml blodplaterikt plasma.
Prøveforbindelsene ble før aggregatutløsningen inkubert med plasmaet i 10 minutter ved 37°C. Forbindelsene ble oppløst med noe saltsyre eller dimetylformamid og fortynnet til den ønskede sluttkonsentrasjon med destillert vann.
Man bestemte ED^Q, dvs. den dose som bevirket en
50%ig hemning av aggregatdannelsen sammenlignet med kontrollen:
2. Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på hvite mus (observasjonstid: 14 dager) efter oral administrering av en engangsdose:
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer er således særlig egnet til forebyggelse av arteriellé trombo-embolier og arteriellé tilstoppningslidelser, og kan for farmasøytisk anvendelse innføres i de vanlige farmasøytiske til-beredelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, stikkpiller, ampuller og oppløsninger, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen er for voksne hensiktsmessig 50-200 mg, fortrinnsvis 120-170 mg, 3 til 4 ganger daglig.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Forbemerkning:
Ved smeltepunktangivelsene er det tale om ukorrigerte smeltepunkter.
Eksempler på fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel A
2, 6- dihydroksy- 4- fenyl- nikotinonitril
84 g (1 mol) cyanacetamid og 192 g (1 mol) benzoyl-eddiksyre-etylester oppløses i 200 ml absolutt etanol under oppvarmning. Til den erholdte oppløsning settes derefter langsomt dråpevis under videre oppvarmning en oppløsning av 56 g (1 mol) kaliumhydroksyd i 200 ml absolutt etanol i løpet av ca. 2 timer. Den erholdte blanding oppvarmes derefter i ca. 20 timer under tilbakeløpskjøling, hvorved kaliumsaltet av 2,6-dihydroksy-4-fenylnikotinonitril gradvis utfelles. Efter avkjøling avsuges det og oppløses i 2-3 liter varmt vann. Ved surgjøring med konsentrert saltsyre utfelles derefter 2,6-dihydroksy-4-fenyl-nikotinonitril som elfenbensfarvet krystallinsk bunnfall. Efter avkjøling avsuges dette, vaskes med vann og litt aceton og tørres. Utbytte: 89 g (42% av det teoretiske), sm.p.: ca. 280°C (spaltn.).
Eksempel B
2, 6- diklor- 4- fenyl- nikotinonitril
42,4 g (0,2 mol) 2,6-dihydroksy-4-fenyl-nikotinonitril oppvarmes sammen med 300 ml fosforoksyklorid i et glass-trykkar under risting i 6 timer til ca. 180°C. Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen porsjonsvis under omrøring i en blanding av
is og vann (ca. 3 liter). Det utskilte bunnfall avsuges, vaskes med vann og tørres. Utbytte: 47,4 g (95% av det teoretiske).
Det erholdte reaksjonsprodukt oppløses i kloroform (frafiltréring av et lite residuum) og renses over en kort silikagelkolonne med kloroform som utviklingsmiddel. Efter samling og inndampning av kloroformfraksjonene får man 2,6-diklor-4-fenyl-nikotinonitril i form av nesten farveløse krystaller.
Utbytte: 37,5 g (75% av det teoretiske); sm.p. 167-169°C.
På analog måte ble også fremstilt:
2, 6- dibrom- 4- fenyl- nikotinonitril
ved omsetning av 2,6-dihydroksy-4-fenyl-nikotinonitril med fosforoksybromid resp. med fosfortribromid og trietylamin, men imidlertid uten trykk.
Sm.p.: 186-188°C (etylacetat).
Eksempel C
2- klor- 6- morfolino- 4- fenyl- nikotinonitril
En suspensjon av 24,9 g (0,1 mol) 2,6-diklor-4-fenyl-nikotinonitril i 400 ml etanol tilsettes langsomt 17,4 g (0,2 mol) morfolin og oppvarmes derefter i ca. 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Allerede under kokningen, men særlig under avkjølingen av reaksjonsblandingen (eventuelt avkjøling med isvann) utskilles reaksjonsproduktet som farveløs, krystallinsk bunnfall. Det avsuges, vaskes meget grundig med vann og tørres.
Utbytte: 25,8 g (86% av det teoretiske); sm.p. 198-200°C.
Analogt med eksempel C ble også de følgende utgangs-forbindelser fremstilt:
6-etylamino-2-klor-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 215-218°C.
2-klor-6-isopropylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 147-149°C.
2-klor-6-isoamylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 167-169°C.
2-klor-6-dimetylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 168-170°C.
2-klor-6-dietylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 100-106°C (isomerblanding).
2-klor-6-dibutylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 111-113°C.
6-benzylamino-2-klor-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 167-169°C.
2-klor-6-(N-metyl-benzylamino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 161-163°C.
2-klor-6-(N-metyl-cykloheksylamino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 176-178°C.
2-klor-6-diallylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 86-88°C.
2-klor-4-fenyl-6-pyrrolidino-nikotinonitril,
Sm.p.: 180-192°C.
2-klor-4-fenyl-6-piperidino-nikotinonitril,
Sm.p.: 173-176°C.
2-klor-4-fenyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nikotinonitril, Sm.p.: 174-176°C.
2-klor-6- (2-metylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 103-106°C.
2-klor-6-(3-metylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 108-110°C.
2-klor-6-(4-metylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 130-132°C.
2-klor-6-(2,6-dimetylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 120-123°C.
6- (4-benzylpiperidino)-2-klor-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 141-143°C.
2-klor-4-fenyl-6-(4-fenylpiperidino)-nikotinonitril,
Sm.p.: 183-185°C.
2-klor-6-(3-hydroksymetylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 150-153°C.
2-klor-6- (3-hydroksypiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 183-185°C.
2-klor-6-heksametylenimino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 136-138°C.
2-klor-6-(2-metylmorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p-: 173-176°C.
2-klor-6-(2,6-dimetylmorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 165-178°C (isomerblanding)
2-klor-4-fenyl-6-tiomorfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 165-167°C.
2-klor-6-(2,6-dimetyltiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 144-147°C.
2-klor-6-(1-oksydo-tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 222-224°C.
2-klor-6-(2-metyl-l-oksydo-tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 215-216°C.
2-klor-6- (1,1-dioksydo-tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 240-242°C.
2-klor-6-(N-formylpiperazino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p-: 180-182°C
2-klor-6-(N-metylpiperazino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 180-182°C.
2-klor-6- (N-benzylpiperazino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 165-167°C.
2-klor-6-(N-fenylpiperazino)-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 232-234°C.
2-klor-4-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-nikotinonitril, Sm.p.: 159-161°C.
2-klor-6-indolino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 213-215°C.
6-(3,6-etylen-heksametylenimino)-2-klor-4-fenyl-nikotinonitril, Sm.p.: 136-138°C.
2-brom-6-morfolino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 198-200°C.
2-klor-6-dipropylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p. : 120-122°C
2-klor-6-diisobutylamino-4-fenyl-nikotinonitril,
Sm.p.: 100-102°C.
2-klor-4-(p-metoksyfenyl)-6-piperidino-nikotinonitril,
Sm.p.: 189-190°C,
2-klor-4-(p-metoksyfenyl)-6-morfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 215-217°C.
2-klor-4-(p-fluorfenyl)-6-morfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 225-227°C.
2-klor-4-(o-fluorfenyl)-6-morfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 188-190°C.
2-klor-4-(p-klorfeny1)-6-morfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 250-252°C.
2-klor-4-(m-klorfenyl)-6-morfolino-nikotinonitril,
Sm.p.: 189-191°C.
2-klor-6-heksametylenimino-4-(p-rolyl)-nikotinonitril,
Sm.p.: 161-163°C.
2- klor-6-(p-fluorfenyl)-6-heksametylenimino-nikotinonitril,
Sm.p.: 160-162°C.
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene:
E ksempel 1
3- amino- 6- morfolino- 4- feny1- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
15,0 g (0,05 mol) 2-klor-6-morfolino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 198-200°C) oppvarmes med 20 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 100 ml etylenglykol 3 timer til 130°C. Den erholdte oppløsning felles i ca. 1 liter vann, hvorved reaksjonsproduktet utskilles som et nesten farveløst bunnfall. Det avsuges, vaskes med vann og felles straks påny en gang fra ca. 700 ml 0,1N saltsyre ved hjelp av konsentrert ammoniakk. Efter avsugning, vasking og tørring utgjør utbyttet 13,7 g (93% av det teoretiske). Det således erholdte 3-amino-6-morfolino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin er praktisk talt rent og smelter ved 178-130°C.
Sm.p.: 180-182°C (fra etanol).
C16H17m50 1295,3)
Beregnet: C 65,07, H 5,80, N 23,71
Funnet: 65,20, 6,10, 23,80
Hydrokloridet av 3-amino-6-morfol:no-4-fenyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin oppnås ved oppløsning i ca. 2N saltsyre under
oppvarmning og påfølgende utkrystallisering.
Sm.p.: 263-265°C.
Eksempel 2
3- amino- 6- morfolino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
3,4 g (0,01 mol) 2-brom-6-morfolino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 198-200°C) oppvarmes med 5 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 20 ml etylenglykol i 3 timer til ca. 130°C. Efter opparbeidelse og rensning analogt med eksempel 1 smelter reaksjonsproduktet ved 180-182°C.
Utbytte: 2,3 g (78% av det teoretiske).
Eksempel 3
3- amino- 6- morfolino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
3,6 g (0,01 mol) 6-morfolino-2-fenoksy-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 150-153°C, erholdt fra 2-klor-6-morfolino-4-fenyl-nikotinonitril og natriumfenolat i fenol ved 3 timers oppvarmning til 140°C) oppvarmes med 5 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 25 ml etylenglykol i 5 timer til ca. 150°C (tilbakeløpskjøling). Den erholdte oppløsning helles i ca. 400 ml vann, hvorved reaksjonsproduktet utfelles som nesten farveløst bunnfall. Efter en gangs omfeining fra 0,1N saltsyre med konsentrert ammoniakk er utbyttet 2,1 g (71% av det teoretiske).
Sm.p.: 180-182°C (fra metanol)
<C>16<H>17<N>5° (<2>95'3)
Beregnet: C 65,07, H 5,80, N 23,71
Funnet: 65,10 5,84 23,40
E ksempel 4
3- amino- 6- heksametylenimino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
3,1 g (0,01 mol) 2-klor-6-heksametylenimino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 136-138°C) oppvarmes med 4 ml hydrazin-
hydrat (80%ig) i 20 ml 2-etoksyetanol i ca. 2 timer under tilbakeløps-kjøling og opparbeides derefter analogt med eksempel 1. Efter omfelning en gang fra 0,1N saltsyre med konsentrert ammoniakk er utbyttet 2,8 g (91% av det teoretiske). Den således erholdte forbindelse smelter ved 200-202°C.
Sm.p.: 201-203°C (fra etanol eller etylacetat)
<C>18H21<N>5 (<3>07,4)
Beregnet: C 70,33, H 6,89, N 22,78
Funnet: 70,10, 6,90, 22,80
Eksempel 5
3- amino- l- metyl- 6- merfolino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
3,0 g (0,01 mol) 2-klor-6-morfolino-4-feny1-nikotino-
nitril oppvarmes med 1,4 g (0,03 mol) metylhydrazin og 4 ml etylenglykol i 3 timer til 170°C (badtemperatur) under tilbakeløps-kjøling. Den erholdte oppløsning opptas i 50 ml vann, hvorved reaksjonsproduktet først utfelles som pastaaktig bunnfall. Det oppsluttes med vann og avsuges efter størkning, vaskes og tørres. Utbytte: 2,8 g (91% av det teoretiske).
Efter omkrystallisering eri gang fra metanol smelter 3-amino-l-metyl-6-morfolino-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin ved 149-152°C.
<C>17H19<N>5<0> (<3>09,4)
Beregnet: C 65,00, H 6,19, N 22,64
Funnet: 65,00, 6,25, 22,72
E ksempel 6
3- amino- 1- benzyl- 6- morfolino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
3,0 g (0,01 mol) 2-klor-6-morfolino-4-fenyl-nikotino-
nitril oppvarmes med 3,7 g (0,03 mol) benzylhydrazin i 30 ml etylenglykol i 5 timer til ca. 130°C under tilbakeløpskjøling.
Ved opptagelse av den erholdte oppløsning i 100 ml vann utfelles reaksjonsproduktet som et pastaaktig bunnfall. Det omkrystalliseres straks en gang fra metanol.
Utbytte: 2,2 g (57% av det teoretiske),
Sm.p.: 147-150°C (fra etylacetat)
<C>23H23<N>5<0> (<3>85,5)
Beregnet: C 71,67, H 6,01, N 18,17
Funnet: 71,60, 6,28, 17,90
E ksempel 7
6- etylamino- 3- amino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-etylamino-2-klor-4- fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 215-218°C) og hydrazinhydrat. •
Sm.p.: 208-210°C..
Eksempel 8
3- amino- 6- isopropylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-isopropylamino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 147-149°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 126-128°C.
Eksempel 9
3- amino- 6- isoamylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-isoamylamino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 167-169°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 130-132°C (metanol-vann).
Eksempel 10
3- amino- 6- dimetylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-dimetylamino-4- fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 168-170°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 239-241°C.
Eksempel 11
3- amino- 6- dietylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-dietylamino-4-fenylnikotinonitril (sm.p.: 100-106°C, isomerblanding) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 175-177°C.
Eksempel 12
3- amino- 6- dibutylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-dibutylamino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 111-113°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 131-133°C (metanol).
Eksempel 13
3- amino- 6- benzylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-benzylamino-2-klor-4- fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 167-169°C) og hydrazinhydrat, sintring fra ca. 65~C.
Eksempel 14
3- amino- 6-( N- metyl- benzylamino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 frå 2-klor-6-(N-metyl-benzylamino) -4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 161-163°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 208-210°C (isopropanol).
Eksempel 15
3- amino- 6-( N- metyl- cykloheksylamino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(N-metyl-cykloheksylamino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 176-178°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 107-109°C.
Eksempel 16
3- amino- 6- diallylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-diallylamino-4-fenylnikotinonitril (sm.p.: 86-88°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 150-151°C (metanol).
Eksempel 17
3- amino- 4- fenyl- 6- pyrrolidino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-pyrrolidino-nikotinonitril (sm.p.: 180-182°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 252-255°C.
Eksempel 18
3- amino- 4- fenyl- 6- piperidino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-piperidino-nikotinonitril (sm.p.: 173-176°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 196-199°C.
Eksempel 19
3- amino- 4- fenyl- 6-( 1, 2, 5, 6- tetrahydropyridino)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nikotinonitril (sm.p. 174-176°C)
og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 174-177°C.
Eksempel 20
3- amino- 6-( 2- metylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2-metyl-piperidino) -4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 103-106°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 163-165°C.
Eksempel 21
3- amino- 6-( 3- metylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b1pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(3-metyl-piperidino) -4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 108-110°C) og hydrazinhydrat i propylenglykol.
Sm.p.: 182-185°C.
Eksempel 22
3- amino- 6-( 4- metylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(4-metyl-piperidino) -4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 130-132°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p. 206-208°C.
Eksempel 2 3
3- amino- 6-( 2, 6- dimetylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2,6-dimetylpiperidino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 120-123°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 210-212°C.
Eksempel 2 4
3- amino- 6-( 4- benzylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-benzylpiperidino)-2- klor-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 141-143°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 182-185°C (etylacetat).
Eksempel 2 5
3- amino- 4- fenyl- 6- ( 4- fenylpiperidino)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-
(4-fenyl-piperidino)-nikotinonitril (sm.p.: 183-185°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 225-228°C.
Eksempel 2 6
3- amino- 6- ( 3- hydroksymetylpiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(3-hydroksymetylpiperidino)-4-f enyl-nikotinonitril (sm.p.: 150-153°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 210-212°C.
E ksempel 2 7
3- amino- 6- ( 3- hydroksypiperidino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(3-hydroksypiperidino) -4-f enyl-nikotinonitril (sm.p.: 183-185°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 225-227°C.
Eksempel 2 8
3- amino- 6-( 2- metylmorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2-metyl-morf olino) -4-f enyl-nikotinonitril (sm.p.: 173-176°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 176-179°C.
Eksempel 29
3- amino- 6-( 2, 6- dimetylmorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2,6-dimetyl-morf olino) -4-f enyl-nikotinonitril (sm.p. 165-178°C, isomerblanding) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 235-238°C under spaltning (hydroklorid).
Eksempel 30
3- amino- 4- fenyl- 6- tiomorfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-tiomorfolino-nikotinonitril (sm.p.: 165-167°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 169-171°C..
Sm.p. for hydrokloridet: 258-262°C (spaltn.).
Eksempel 31
3- amino- 6-( 2, 6- dimetyltiomorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-p yridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2,6-dimetyltiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 144-147°C)
og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 190-192°C.
Eksempel 32
3- amino- 6-( i- oksydo- tiomorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(1-oksydo-tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p. 222-224°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 228-230°C.
E ksempel 33
3- amino- 6-( 2- metyl- l- oksydo- tiomorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(2-metyl-l-oksydo- tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 215-216°C)
og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 243-245°C.
Eksempel 34
3- amino- 6-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 24C-242°C)
og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 250-252°C.
Eksempel 35
3- amino- 4- fenyl- 6- piperazino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(N-formyl-piperazino)-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 180-182°C) og hydrazinhydrat ved 150°C.
Sm.p. for dihydrokloridet: 263-265°C (fra absolutt etanolisk saltsyre).
Eksempel 36
3- amino- 6-( N- metylpiperazino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(N-metylpiperazino) -4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 180-182°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 185-188°C.
E ksempel 3 7
3- amino- 6-( N- benzylpiperazino)- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-(N-benzyl-piperazino) -4-f enyl-nikotinonitril (sm.p.: 165-167°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 186-188°C.
Eksempel 38 '
3- amino- 4- fenyl- 6-( N- fenylpiperazino)- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-(N-fenyl-piperazino)-nikotinonitril (sm.p.: 232-234°C) og hydrazinhydrat, men med 5-timers oppvarmning til 150°C.
Sm.p.: 224-227°C.
Eksempel 39
3- amino~ 4- fenyl- 6-( 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolino)- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-nikotinonitril (sm.p.: 159-161°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 163-167°C.
Eksempel 40
3- aminoj6- indolino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-indolino-4- fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 213-215°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 243-246°C (dioksan).
Ek sempel 41
6-( 3, 6- etylen- heksametylenimino)- 3- amino- 4- fenyl- lH- pyrazolo-[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(3,6-etylen-heksametylenimino)-2-klor-4-f enyl-nikotinonitril (sm.p.: 136-138°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 241-243°C.
Eksempel 42
3- amino- 6- dipropylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-dipropylamino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 120-122°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 177-179°C (etylacetat).
Eksempel 4 3
3- amino- 6- diisobutylamino- 4- fenyl- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-diisobutylamino-4-fenyl-nikotinonitril (sm.p.: 100-102°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 132-134°C (etylacetat).
Eksempel 44
3-ami no- 4-( 4'- metoksyfenyl)- 6- piperidino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(4<1->metoksyfenyl)-6-piperidino-nikotinonitril (sm.p.: 189-190°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 211-213°C.
Eksempel 45
3- amino- 4-( 4'- metoksyfenyl)- 6- morfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(4<1->metoksyfenyl)-6-morfolino-nikotinonitril (sm.p.: 215-217°C) og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 210-211°C.
E ksempel 46
3- amino- 4-( 4'- fluorfenyl)- 6- morfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(4'-fluor-fenyl)-6-morfolino-nikotinonitril (sm.p.: 225-227°C) og hydrazin-
hydrat.
Sm.p.: 195-197°C.
Eksempel 47
3- amino- 4-( 2'- fluorfenyl)- 6- morfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(2'-fluor-fenyl)-6-morfolino-nikotinonitril (sm.p.: 188-190°C) og hydrazin-
hydrat.
Sm.p.: 171-172°C (etylacetat).
Eksempel 4 8
3- amino- 4- ( 4'- klorfenyl)- 6- morfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(4'-klor-fenyl)-6-morfolino-nikotinonitril (sm.p.: 250-252°C) og hydrazin-
hydrat.
Sm.p.: 228-230°C.
Eksempel 49 . -
3- amino- 4- ( 3'- klorfenyl)- 6- morfolino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b] pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(31-klor- " fenyl)-6-morfolino-nikotinonitril (sm.p.: 189-191°C) og
hydrazinhydrat. Sm.p.: 178-180°C (etylacetat).
Eksempel 50
3- amino- 6- heksametylenimino- 4- ( 4 ' - metyl f enyl) - lH- pyrazolo [ 3, 4- b] - pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-heksa- " | metylenimino-4-(4'-metylfenyl)-nikotinonitril (sm.p.: 161-163°C) og hydrazinhydrat. Sm.p.: 210-212°C.
Eksempel 51
3- amino- 4- ( 4'- fluorfenyl)- 6- heksametylenimino- lH- pyrazolo[ 3, 4- b]-pyridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(4'-fluor-fenyl)-6-heksametylenimino-nikotinonitril (sm.p.: 160-162°C)
og hydrazinhydrat.
Sm.p.: 183-185°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive lH-pyrazolo[3,4-b]pyridiner med den generelle formel
    hvor R^ betyr en etylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, benzylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, N-metyl-cyklcheksylamino-, N-metyl-benzylamino-, diallylamino-, pyrrolidino-, heksametylenimino-, piperidino-, metylpiperidino-, hydroksymetylpiperidino-, hydroksypiperidino-, fenylpiperidino-, benzylpiperidino-, dimetylpiperidino-, morfolino-, metylmorfolino-, dimetyl-morfolino-, piperazino-, N-metylpiperazino-, N-fenyl-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, tiomorfolino-, dimetyl-tiomorfolino-, 1-oksydo-tiomorfolino-, metyl-l-oksydo-tiomorfolino-, 1,1-dioksydo-tiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydro-pyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-, indolino- eller 3,6-etylen-heksametyleniminogruppe, R2 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller benzylgruppe, og R^ betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, eller en metyl- eller metoksygruppe, og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at et pyridin med den generelle formel hvor R-, er som ovenfor angitt, R^' betyr en piperazinogruppe som i 4-stilling er beskyttet med en acylgruppe, eller har de ovenfor for R^ angitte betydninger, og X betyr en nukleofil utskiftbar gruppe, omsettes med et hydrazin med den generelle formel hvor R2 er som ovenfor angitt, og eventuelt overføres en erholdt forbindelse med den generelle formel I i sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
NO773327A 1976-09-29 1977-09-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolopyridiner NO147913C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762643753 DE2643753A1 (de) 1976-09-29 1976-09-29 Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO773327L NO773327L (no) 1978-03-30
NO147913B true NO147913B (no) 1983-03-28
NO147913C NO147913C (no) 1983-07-06

Family

ID=5989097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773327A NO147913C (no) 1976-09-29 1977-09-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolopyridiner

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4182887A (no)
JP (1) JPS5344588A (no)
AT (1) AT359064B (no)
AU (1) AU513406B2 (no)
BE (1) BE859152A (no)
DE (1) DE2643753A1 (no)
DK (1) DK143183C (no)
ES (1) ES462700A1 (no)
FI (1) FI61899C (no)
FR (1) FR2366290A1 (no)
GB (1) GB1552730A (no)
GR (1) GR64049B (no)
IE (1) IE45700B1 (no)
IL (1) IL52997A (no)
LU (1) LU78179A1 (no)
NL (1) NL7710573A (no)
NO (1) NO147913C (no)
NZ (1) NZ185292A (no)
PT (1) PT67091B (no)
SE (1) SE7710873L (no)
ZA (1) ZA775784B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
JP2007510747A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリジン化合物
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
KR100881240B1 (ko) 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
ES2386027T3 (es) * 2004-10-29 2012-08-07 Abbott Laboratories Inhibidores de quinasas novedosos
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7725056B2 (en) * 2006-01-10 2010-05-25 Ricoh Co., Ltd. Triboelectric charging device and field assisted toner transporter
US8536168B2 (en) * 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP2356117B1 (en) 2008-11-20 2012-09-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US20220259199A1 (en) * 2018-05-02 2022-08-18 Jw Pharmaceutical Corporation Novel heterocycle derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
US4048184A (en) * 1976-11-15 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IE45700L (en) 1978-03-29
US4260621A (en) 1981-04-07
NO147913C (no) 1983-07-06
PT67091A (de) 1977-10-01
FR2366290B1 (no) 1982-07-09
SE7710873L (sv) 1978-03-30
IE45700B1 (en) 1982-11-03
PT67091B (de) 1979-09-12
ATA670077A (de) 1980-03-15
NL7710573A (nl) 1978-03-31
GR64049B (en) 1980-01-19
IL52997A (en) 1980-09-16
DK143183B (da) 1981-07-13
JPS5344588A (en) 1978-04-21
US4182887A (en) 1980-01-08
DK428477A (da) 1978-03-30
FI772655A (fi) 1978-03-30
DK143183C (da) 1981-11-16
NO773327L (no) 1978-03-30
GB1552730A (en) 1979-09-19
DE2643753A1 (de) 1978-04-06
NZ185292A (en) 1980-05-08
AU513406B2 (en) 1980-11-27
AT359064B (de) 1980-10-27
IL52997A0 (en) 1977-11-30
LU78179A1 (no) 1978-11-03
US4224322A (en) 1980-09-23
ZA775784B (en) 1979-06-27
ES462700A1 (es) 1978-06-01
FI61899B (fi) 1982-06-30
AU2903777A (en) 1979-03-29
FI61899C (fi) 1982-10-11
BE859152A (fr) 1978-03-28
FR2366290A1 (fr) 1978-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147913B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolopyridiner
US3682930A (en) 4(1-alkyl-4-piperidylidine)-4h-benzo {84,5{9 {0 cyclohepta {8 1,2{14 6{9
NO864126L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater.
NO129205B (no)
DE3782687T2 (de) Aminoimidazochinolin-derivate.
DE69713255T2 (de) Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür
AU679040B2 (en) Pyrrolo-pyridine derivatives as dopamine receptor ligands
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
US2467692A (en) Naphthyridones and processes fob
US2965643A (en) Derivatives of pyrazolo
Haas et al. The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
PT89468B (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
MXPA01006967A (es) Uso de derivados de pirimidina para la profilaxis y terapia de la isquemia cerebral.
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
IE39066B1 (en) Imidazo (4,5-b) pyridines
SU512704A3 (ru) Способ получени замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов
US3850917A (en) 5,7-diamino-substituted thiazolo(5,4-d)pyrimidines and salts thereof
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
NO126084B (no)
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
JPS63310891A (ja) 縮合ピリダジン化合物
Ing 129. The alkaloids of Anagyris foetida and their relation to the lupin alkaloids
NO165544B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo-(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon.