DK146509B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146509B DK146509B DK069777AA DK69777A DK146509B DK 146509 B DK146509 B DK 146509B DK 069777A A DK069777A A DK 069777AA DK 69777 A DK69777 A DK 69777A DK 146509 B DK146509 B DK 146509B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivative
- yield
- methyl
- oxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical class CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 for example Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 6
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 4
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 4
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N (2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1OC(C)(C)OC2=C1C(CO)=CN=C2C CZFIJMPIIQHVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKNBSVVDOELGT-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethyl-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridine Chemical compound CC1(OC(OC2=CN=CC=C21)C)C ADKNBSVVDOELGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-7-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound OCC1=C(C(=O)NCCO)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1SC(CC=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C2 VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(19) DANMARK (w) rf4- V Ray
^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146509 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0697/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/66 (22) Indleveringsdag: 18 feb 1977 C 07 D 491/056 (41) Aim. tilgængelig: 21 aug 1977 (44) Fremlagt: 24 okt 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 20 feb 1978 FR 7604825 (71) Ansøger: ‘PARCOR; 75008 Paris, FR.
(72) Opfinder: Jean-Pierre 'Maffrand; FR, Jean-Marie *Pereillo; FR.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Magnus Jensens Eflf._ (54) Analogifremgangsmdde til fremstilling af pyridoxinderivater
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridoxinderivater, som kan benyttes i den humane og veterinære medicin, og som har den i krav l's indledning angivne almene formel I,
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af for-® bindeiserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l’s kende-q tegnende del anførte, TJdgangsfdrbindelsen med foimlen II er en. kendt forbindelse, og dens fremstilling er beskrevet.af W. .Korytnik og W. Wiedman ^ (J. Ohem, Soc., 1962, 2531).
Q Halogenalkylaminerne med formlen III er kendte forbindelser.
De kan fremstilles efter Douglas C. Kriesel og Ole Gisvold (J. Pharm.
2 146509
Sci., 1967, £6, 327) og J. Bourdais (Bull.Soc.Chim.Fr. 1968, (8), 3246).
Kondensationen, som gør det muligt at opnå forbindelserne la,udføres normalt i nærværelse af en koncentreret vandig hydroxidopløsning, især af et alkalimetal såsom for eksempel natriumhydroxid med en styrke på 10-60 og fortrinsvis 50 vægtprocent.
Reagenserne med formlen Π og ΙΠ benyttes fortrinsvis i denne reaktion i støkiometriske mængder, men man kan også benytte det ene af de to reagenser i overskud. Temperaturen af reaktionsmiljøet holdes fortrinsvis mellem 50 og 100°C.
Ved denne fremstillingsmetode sker der en reaktion i . .
heterogent miljø med faseoverføringskatalysator. Katalysen sikres ved hjælp af kvatemære ammoniumsalte med formlerne „3 χθ . ø 3 3
r4 /0 ^r4 R
hidrørende henholdsvis fra dimérisering og intramolekylær cykli-sering af halogenalkylaminer med formlen III under reaktionsbetingelserne.
Omdannelsen af forbindelserne med formlen la til Ib udføres ved behandling med en mineralsyre eller organisk syre i vandigt eller vandfrit miljø ved en temperatur på 20-100°C«
De omhandlede forbindelser har ikke blot sedativ, men også vasodilatatorisk virkning. Sidstnævnte virkning regnes ikke at forefindes hos beslægtede forbindelser ifølge "Arzneimittelforschung", vol. 11(1961), s.922-929.
ledenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
3 146509
Eksempel 1
Fremstilling af 5-r ((3-morpholinoethyl)-oxy)-methyl-2,2,8-tri- methyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin (derivat 1), R + R = iso-2 4 propyliden, NR R » morpholino, n = 2.
Man opvarmer til 100°C i 5 timer under kraftig omrøring en blanding af 23 g hydrochlorid af N-(2-chlorethyl)-morpholin i 60 ml 50%·s natriumhydroxidopløsning og 20 g hydrochlorid af 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin.
Blandingen fortyndes derefter med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den ved opløsning af resten i chloroform opnåede opløsning filtreres på silicagel og inddampes under vakuum.
Den opnåede olie omdannes til dihydrochlorid-hydrat. Om-krystallisation af en blanding af ethanol og ethylacetat giver 6,20 g hvide krystaller (udbytte 65,590# smp. bestemt på K8flerblok 216°C.
Eksempel 2
Fremstilling af 5-((3-(4-P-chlorphenylpiperaziny1-1)-propyl)-oxy)--methyl-2,2,8-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin (derivat 2), R1 + R = *2 h isopropyliden, NR^R = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 3.
Man opvarmer til 100°C i 6 timer under god omrøring en blanding af 10 g hydrochlorid af 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl--4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin og 14,1 g l-p-chlorphenyl-4-(3-chlor-propyl)-piperazin i 50 ml 50$·s natriumhydroxid. Reaktionsmiljøet fortyndes derpå med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-ekstrakterne tørres over natriumsulfat og filtreres på silicagel.
Efter afdampning under vakuum af opløsningsmidlet får man 14 g af et olieagtigt produkt, som omdannes til dihydrochlorid-hydrat. Omkrystallisation af ethanol giver 12 g hvide krystaller (udbytte 56%), hvis smp. bestemt på K8fler-blok er 188°C.
Eksempel 3
Fremstilling af 3-hydroxy-4-hydroxvmethyl-2-methyl-5„ ((β-aorpholino-ethyl,)-my) -methylpyridin (derivat 3) , R1 = R2 = H, NR^R4 = morpholino, n = 2.
Man opvarmer til 100°C i 3 timer en opløsning af 11,4 g5-((p--morpholinoethyl )-oxy )-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino (4,5-c) 4 146509 pyridin i 500 ml 9%fs myresyre i vand« Efter afkøling og inddamp-ning til tørhed optages resten i en mættet vandig natriumchlorid-opløsning og gøres basisk ved tilsætning af natriumcarbonat og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over natriumsulfat, filtreres på silicagel og inddampes til tørhed.
Der fås et fast stof, hvis omkrystallisation af ethylacetat giver 5,5 g hvide krystaller (udbytte 56%). Smp. bestemt på Kbfler-blok 98°C.
Eksempel 4
Fremstilling af 5-((3-(4-p-chlorphenylpiperazinyl-l)-propyl)-oxy)--me thy1-3 -hydroxy-4-hydroxymethy1-2-me thylpyrid in (d erivat 4), R·*" = R2 = H, NR%^ = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 3.
Man opvarmer til 90°C i 6 timer en opløsning af 6 g dihydro chlor id-hydrat af 5-((3r(4-p-chlorphenylpiperaziny1-1 )-propyl--oxy)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-a-dioxino(4»5-e)pyridin 1 100 ml 70%’s eddikesyre. Afdampning under vakuum af opløsningsmidlet efterlader en fast rest, hvis omkrystallisation af 90%s ethanol giver 2,6 g hvide krystaller af dihydrochlorid-hydrat (udbytte 5090, smp. 186°C.
Derivat 5 5τ(( β -d ime thylaminoe thy 1) -oxy ) -me thyl-2,2,8-trime thy l-4H-m-d io -xino(4,5-c)pyridin, + R2 = isopropyliden, R^ = R^ = methyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 192°C (ethanol), fremstillet efter den i eksempel 1 beskrevne arbejdsmåde, udbytte 20%.
Derivat 6 5^ (β Mlie thylaminoe thyl )-K5xy )-me thy l-4H-m-dioxolo (4,5-c )pyrldin,.
R1 + R2 = isopropyliden, R^ = R^ = ethyl, n = 2.
Dihydrochlorid: hvide krystaller, smp. = 200°C (ethylacetat og ethanol) fremstillet ved arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 62%. Derivat 7 5-.((2-(1-pyrrolidinyl )-ethyl)-oxy )-aethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m--dioxino(4,5-c)pyridin, R^ + R2 = isopropyliden, NR^R^ = pyrro-lidinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 170°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 65%.
Derivat 8 5“£C β -pipe rid inoe thyl )-oxy )-methyl-2,2,8-trime thyl-4H-m-dioxino (4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, NR^R^ = piperidino, n = 2.
5 146509
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 143°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 25%.
Derivat 9 5-(( 2-(4-phenylpiperaziny1-1) -e thyl) -oxy) -me thyl-2,2,8-trime thyl--4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, NR-%^ = 4--phenylpiperazinyl, n= 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 206°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 42%.
Derivat 10 5^(2-(4-o-chlorphenylpiperazinyl-l)-ethyl)-oxy)-methyl-2,2,8- 1 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, NR^R^ = 4-o-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 190°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 36%.
Derivat 11 5-((2-(4 -m-chlorphenylpiperaziny 1-1 )-e thyl )-oxy )~me thyl-2,2,8- X 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, 3 4 NR-'R = 4-m-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 208°C (ethanol) , fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 57,5%.
Derivat 12 5-((-2-(4-p-ehlorphenylpiperazinyl-l )-e thyl )-pxy)-me thyl-2,2,8- 1 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, 3 4 NR-^R = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 214°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 52%.
Derivat 13 5-((2-(4-m-trifluorme thyIphenyIpipe raziny1-1)-e thyl)-oxyXme- thyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R^= R2= H, % 4 NR^R = 4-m-trifluormethyIphenylpiperazinyl, n= 2. Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 168°C (ethylace-tat og ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 31%.
Derivat 14 5-((2-(4-p-tolyIpiperazinyl^l)-ethyl)oxy)-methyl-2,2,8-trimethyl?· · -4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R^ + R2 = isopropyliden, NR%^ = 4-tolylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 177°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 44%.
6 148509
Derivat 15 5 -(2-(4-o-aethoxyphenylpiperazinyl)-ethyl)-©xyv --trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, Rx + R2 = isopropyliden, NR^R^ = 4-o-methoxyphenylpiperazinyl, n= 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 216°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 16$.
Derivat 16 5-((3 -d imethylaminopropyl)~oxy)-methy1-2,2,8-trimethy1-4H -m--dioxino(4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, R^ = R4 = methyl, n = 3.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 208°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 29$.
Derivat 13 5 - ((β -dime thy laminoe thy l),-oxy) -me thy 1-3 -hy d roxy -4 -hy d r oxyme t hyl --2-methylpyridin, R1 = R2= H, R^ = R^ = methyl, n = 2. Dihydrochlorid-hemihydrat: lysegule krystaller, smp. 170°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 73$. Derivat lg 3 -hy d r oxyr4 uhyd r oxyme thyl«=2 Hne (2-pyrrqli d inyl^l)-e thy 1 \- -oxy)- -methylpyr.1 din? R1 = R2 = H, NR^R^ = pyrrolidinyl, n = 2. Dihydrochlorid-hydrat: elfenbenfarvede krystaller, smp. 152°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 40$.
Derivat 19 5-(3“hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methy^-(5-(^-piperidinoet'hyl)-oxy--methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = piperidino, n = 2.
Beigefarvede krystaller, smp. 76°C (ether og methanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 3, udbytte 50$.
Derivat 2D
(3“hyaroxy.-4-hydroxymethyl-2-me thyl-5 ((2 -(4* pheny lpiperazinyl-^l) - -i Jj * -ethyl)-oxy) - methylpyridin, R = R = H, NR-’R4 = 4-phenylpipe-razinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 169°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 35$.
146509 7
Derivat 21 5-( (2-(4-o-ehlorphenylpiperaziny}.-l )-ethyl )-6xy) -ae thy 1-3-hyd roxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, = R2 = H, NR^R^ = 4-o-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 176°C (95%'s ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 40%.
Derivat22^ 5-((2-(4-m-chlorphenylpiperazinyl-1)-ethyl)-oxy)-me thyl-3-hydroxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, R^ = R2 = H, NR-^R^ = 4-m-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.
Svagt cremefarvede krystaller, smp. 110°C (isopropylether og ethyl-acetat), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 3, udbytte 69%. Derivat 23 5((2-4-p-ehlorphenylpiperaziny1-1)-e thyl)-oxy)-methyl-3-hydroxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = 4-p-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 186°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 65%.
Derivat .2.4 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-( (2-(4-m-trifluormethylphenyl-piperazinyl-1)-ethyl)-oxy) --methylpyridin, R^ = R2 = H, NR^R^ = 4-m-trifluormethylphenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 198°C (95%'s ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 76%.
Derivat 25 3-hyd.roxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 ((2-(4-p-tolylpiperazi.nyl-l ·)--ethyl)-oxy) « methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = 4-p-tolylpipe-razinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 156°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 60%.
Derivat 2,6 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-((2-(4-o-methoxyphenylpiperazinyl-l)~ -ethyl)-oxyJ - -methyl-2-methylpyridin, R^ = R2 = H, NR^R^ = 4-o--methoxyphenylpiperazinyl, n = 2.
Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 188°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 45%.
8 146509
Resultaterne af de toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, som er rapporteret nedenfor, påviser klart de interessante egenskaber ved derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især deres sedative og perifere vasodilata-toriske egenskaber.
I - TOKSIKOLOGISK UNDERSØGELSE
De omhandlede forbindelser har udmærket tolerance og ringe toksicitet. Således er DL 50/24h/kg for dyr, bestemt på mus efter metoden ifølge Miller og Tainter ad intravenøs vej, 250 mg for derivat 1, 38 mg for derivat 2, 310 mg for derivat 3, 115 mg for derivat 4, 74 mg for derivat 5, 89 mg for derivat 6, 79 mg for derivat 7, 70 mg for derivat 8, 42 mg for derivat 9, 43 mg for derivat 10, 61 mg for derivat 11, 55 mg for derivat 12, 49 mg for derivat 13, 65 mg for derivat 14, 74 mg for derivat 15, 78 mg for derivat 16, 300 mgl for derivat 2-7, 125 mg for derivat 18, 160 mg for derivat 19, 120 mg for derivat 20, 69 mg for derivat 21, 31 mg for derivat 22, 63 mg for derivat 23, 74 mg for derivat 24, 87 mg for derivat 25 og 55 ag for derivat 26.
II - FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE
Denne undersøgelse påviser virkningerne af de omhandlede forbindelser.
1. Sedativ virkning a) Adfærdsundersøgelse
Denne undersøgelse udføres efter metoden ifølge Samuel Irwin (Ph.D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). De undersøgte derivater indgives gennem spiserørs-sonde i en eneste dosis på 30 mg/kg på mus, som har været fastende i 16 timer. Undersøgelsen af deres adfærd og forskellige fysiologiske parametre (temperatur, hjerte- og respirationsfrekvens) påviser den tydelige sedative og myorelaxerende virkning af disse derivater: Man konstaterer hos alle dyr efter 5 minutters forløb en klar formindskelse af den spontane motoriske aktivitet, en nedgang i den muskulære tonus og i graden af agtpågivenhed og en respirationsdepression samt en mindre reaktionsevne over for støj og andre påvirkninger fra omgivelserne.
b) Virkning over for hypnotiske midler
De omhandlede forbindelser indgives ad oral vej på forskellige hold af mus i en dosis på 30 mg/kg 30 min. før intraperito-neal indsprøjtning af en infrahypnotisk dosis af natriumpentobar - 9 146509 bital. Man iagttager antallet af sovende dyr, indsovningstiden og varigheden af den fremkaldte søvn. Af de opnåede resultater ifølge tabel I fremgår klart den tydelige potentialiserende virkning af de undersøgte forbindelser i sammenligning med kontroldyrene.
TABEL I
Behandling % sovende dyr gennemsnitlig gennemsnitlig varig-___indsovningstld hed af søvnen 0 0 0 0 (kontroldyr) derivat 1 70 9 min 15 sek 1 h 38 min derivat 2 80 8 min 26 sek 1 h 45 min derivat 4 90 9 min 24 sek 1 h 40 min derivat 5 80 9 min 38 sek 1 h 55 min derivat 6 80 9 min 04 sek 2 h 04 min derivat 8 100 9 min 51 sek 2 h 15 min derivat 11 90 8 min 12 sek 1 h 44 min derivat 15 80 9 min 45 sek 1 h 38 min derivat 3-9 100 9 min 28 sek 1 h 58 min derivat 20 90 8 min 50 sek 1 h 45 min derivat 21 90 9 min 12 sek 2 h 10 min derivat 24 70 8 min 45 sek 1 h 46 min derivat 26 80 8 min 52 sek 1 h 42 min c) Prøve med 4 plader (Boissier, Simon og Aron, Europ. J. of Pharmacol. 4, 1968. 145-151)
En mus, som er anbragt i et indelukke indeholdende 4 plader med elektrisk spænding, modtager ved hver passage fra en plade til en anden en elektrisk stimulans, som fremkalder en uordnet flugt.
Efter n elektriske chock bevæger musen sig ikke mere. Man antager, at den opnåede grad af beroligelse er proportional med antallet n af elektriske stød, som den behandlede mus modtager, før den anbringer sig ubevægelig i en krog. Man bestemmer således, hvilken procentvis forøgelse af antallet af stød n de omhandlede derivater, indgivet ad oral vej i en dosis på 30 mg/kg» "vil fremkalde efter 15, 45 og 90 minutters forløb Resultaterne fremgår af følgende tabel II.
10 146509
TABEL II
Behandling % forøgelse af n efter 15 min. efter 45 min. efter 90 min.
derivat 1 54 59 31 derivat 2 58 62 30 derivat 4 61 62 33 derivat 5 60 61 28 derivat 6 62 64 32 derivat 8 57 61 34 derivat 11 59 63 30 derivat 15 62 62 31 derivat 19 61 60 26 derivat 20 65 61 28 derivat 21 58 60 28 derivat 24 57 56 25 derivat 26 63 60 32 2. Vasodilatatorisk virkning
Denne virkning undersøges efter to metoder: a) Aktivitet på ergotamingangren
Indgift af store doser ergotamin fremkalder en langvarig vaskulær spasme i den arteriolære stamme ved en direkte virkning på den glatte vaskulære muskulatur, og denne spasme er efterfulgt af obliterationsarteritiske fænomener og vævs asfyxifænomener, som navnlig viser sig i ekstremiteterne med mindre blodtilstrømning (rottens hale) og kommer til udtryk ved en mere eller mindre intens cyanose og derefter en celleødelæggelse, som kan gå så vidt som til gangren. Indgift af de stoffer, som skal undersøges, og som har en vasodilatatorisk virkning, gør det muligt at svække eller eliminere disse af ergotamin fremkaldte vasokonstriktions-fænomener. Forsøget udføres på rotter efter metoden ifølge Beigl-bock (Arch.Exp.Path.Pharmakol., 1962, 217, 430): kontroldyrene modtager ved roden af halen hver dag gennem 11 dage ergotamin-adrena-lin-indspr0jtninger. Det behandlede hold modtager desuden ad intra-muskulær vej 30 mg/kg af det undersøgte derivat i 12 dage. Dyrene overvåges daglig, og man vurderer de af ergotaminets virkning frem- 11 U6509 kaldte modifikationer: svag cyanose (Cl), middelstor cyanose (Cm), intens cyanose (Ci) og gangren (G).
Resultaterne er samlet i følgende tabel, som viser procentsatsen af dyr, som udviser de forskellige symptomer som defineret ovenfor i afhængighed af tiden.
2.dag 6.dag 12.dag
Behandling ci Cm Ci G Cl I Cml Cil G Cl I Cml Cil G' 0 kontrol_^0__0 40 20__0__0 80 20 0 _0 60 40 derivat 2 0 0 0 0 50 10 30 0 20 50 30 _0_ derivat 4 0 0 0 0 60 0 40 0 40 10 40 0 derivat 6__0 0 0 0 50 _0 50 0 40 20 40 0 derivat 7 0 0 0 0. 50 10 30 0 60 10 30 0 derivat Q 0__0 0 0 50 50 0 0 50 40 10 0 derivat 10 0__0 0 0 60__0 40 0 ,60 20 10 0 derivat 12 0__0__0 0 60 10 20 0 60 20 20 0 derivat 15 0__0 0 0 |40 40 20 0 50 50 10 0 deriva* 14 0 0 _0 0 50 20 50 0 50 30 20 0 derivat 16__0__0__0 0 60 50 10 0 50 50 10 0 derivat 17__0 0 _0 0 60 50 10 0 60 50 0 0 derivat 18 0__0__0 0 50 40 10 0 60 30 10 0 derivat 2Q 0__0__0 0 50 10 40 0 30 30 30 0 derivat 22 0__0__0 0 60 30 0 0 50 40 0 0 derivat 2 5 0__0__0 0 50 30 20 0 50 40 10 0 derivat 25 Q 0 I 0 I 0, ΙβΟ I 10 1 30 I 0 l50 i 30 I lol 0 b) Perfusion af rottes bagkrop
Forsøget udføres på en rotte, som er anæstetiseret med en intraperitoneal indsprøjtning afl.g/kg ethylureiten. Perfusionen af Ringer's væske foretages ved simpel tyngdekraft i dyrets ab-dominale aorta. Væsken optages i den nederste hulåre. Forøgelsen af blodstrømmen måles, idet man ved hjælp af en tragt optager hver dråbe, som falder på en skrivestift, hvilket tillader en grafisk registrering.
De undersøgte produkter indgives ad intraperitoneal vej i en dosis på 30 mg/kg. Resultaterne er samlet i nedenstående tabel, som for hvert undersøgt derivat angiver den opnåede vaso-dilatationsprocent samt varigheden af den frembragte vasodilata-toriske aktivitet.
12 146509
Behandling vasodilatations- varighed af den procent vasodilatatoriske virkning derivat 2__160#_ 90 min.
derivat 4__210#__95 min._ derivat 6__180#__85 min.
derivat 7__170#__75 min.
derivat 9__230#_ 95 min._ derivat 10__190#__105 min._ derivat 12__180#__80 min._ derivat 13 220#__75 min._ derivat 14__240#__80 min._ derivat 16 220#__100 min._ derivat 17 180# 110 min«_ derivat 1§ 200#__95 min._ derivat ZO__210#__90 min._ derivat 22__160#_ 80 min._ derivat Z3__190#__90 min._ derivat 25 220# 95 min.
De ovenfor rapporterede toksikologiske og farmakologiske undersøgelser viser, at de omhandlede forbindelser har en svag toksisitet samt en god tolerance, og at de har betydelige sedative og vasodilatatoriske egenskaber.
De· omhandlede forbindelser kan indgives ad oral vej i form af tabletter, dragées, kapsler, dråber eller sirup, de kan også indgives rektalt i form af stikpiller eller parenteralt i form af injicerbare vandige opløsninger.
Hver enhedsdosis på 0,l-5g Indeholder med fordel 0,01-0,250 g aktiv bestanddel, idet de daglig indgivne doser kan variere fra 0,010 g til 1 g aktivt stof.
lakket være sine betydelige sedative og vasodilatatoriske egenskaber benyttes de omhandlede forbindelser med fordel i den humane og veterinære medicin.
Te kan benyttes som sedativ til dæmpning af emotionel spænding i daglig praksis. Te beroliger og fremmer en fysiologisk søvn. Medens de respekterer de intellektuelle funktioners årvågenhed og integritet, er de indikeret i ængstelses-, emo- 13 146509 tions-, irritabilitets- og søvnløshedstilstande.
Ved den perifere vas od ilat at o ri ske virkning, hvormed de indvirker på mikrocirkulationen og arterier -med større diameter uden væsentlig indvirkning på spændingen, indikeres de ved ekstremiteternes vasomotorforstyrrelser, arteritis, atheroscle-rose, forfrysninger, frostknuder og acrocyanose.
Claims (2)
146509 14 Patentkrav.
1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridoxinderi-vater med den almene formel I #0 ' ° ' CCH2’»'N\ 4 (I 1 2 hvor R og R betegner hydrogen eller tilsammen danner en isopro-pylidengruppe, R^ og R^, som kan være ens eller forskellige, betegner alkyl med 1-4 earbonatomer eller danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en mættet heterocyklisk ring med 4-8 led, som eventuelt omfatter som yderligere heteroatom et svovl-, oxygen- eller nitrogenatom, hvilket sidste kan være substitueret med phenyl, som atter kan være substitueret med et halogenatom, en trifluormethylgruppe, en alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer eller en alkoxygruppe med 1-4 earbonatomer, og n har værdien 2 eller 3» eller-farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegne g ved, at man kondenserer et pyridoxinderivat med formlen II CH3-/0\ ch3 1 (Π) CH2°H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7604825 | 1976-02-20 | ||
| FR7604825A FR2341311A1 (fr) | 1976-02-20 | 1976-02-20 | Derives de la pyridoxine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK69777A DK69777A (da) | 1977-08-21 |
| DK146509B true DK146509B (da) | 1983-10-24 |
| DK146509C DK146509C (da) | 1984-04-02 |
Family
ID=9169423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK69777A DK146509C (da) | 1976-02-20 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042792B2 (da) |
| BE (1) | BE851461A (da) |
| DE (1) | DE2707135A1 (da) |
| DK (1) | DK146509C (da) |
| ES (1) | ES456048A1 (da) |
| FR (1) | FR2341311A1 (da) |
| GB (1) | GB1533954A (da) |
| IE (1) | IE44696B1 (da) |
| LU (1) | LU76787A1 (da) |
| NL (1) | NL7701666A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2428640A1 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Parcor | Derives de pyridoxine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JPH0515517U (ja) * | 1991-07-31 | 1993-02-26 | 日本電気株式会社 | 一次放射器取付け構造 |
| US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| KR20250091282A (ko) * | 2022-10-21 | 2025-06-20 | 이더알엔에이 이뮤노테라피스 엔브이 | 이온화 가능 지질 |
-
1976
- 1976-02-20 FR FR7604825A patent/FR2341311A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-02-09 IE IE268/77A patent/IE44696B1/en unknown
- 1977-02-16 BE BE174953A patent/BE851461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-17 LU LU76787A patent/LU76787A1/xx unknown
- 1977-02-17 NL NL7701666A patent/NL7701666A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-18 ES ES456048A patent/ES456048A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 GB GB6976/77A patent/GB1533954A/en not_active Expired
- 1977-02-18 DK DK69777A patent/DK146509C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DE DE19772707135 patent/DE2707135A1/de not_active Ceased
- 1977-02-19 JP JP52017634A patent/JPS6042792B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1533954A (en) | 1978-11-29 |
| DK146509C (da) | 1984-04-02 |
| FR2341311A1 (fr) | 1977-09-16 |
| JPS52122375A (en) | 1977-10-14 |
| DE2707135A1 (de) | 1977-08-25 |
| LU76787A1 (da) | 1977-07-06 |
| NL7701666A (nl) | 1977-08-23 |
| DK69777A (da) | 1977-08-21 |
| BE851461A (fr) | 1977-08-16 |
| IE44696L (en) | 1977-08-20 |
| ES456048A1 (es) | 1978-02-16 |
| IE44696B1 (en) | 1982-02-24 |
| FR2341311B1 (da) | 1979-10-05 |
| JPS6042792B2 (ja) | 1985-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| KR920000799B1 (ko) | 신규아민류 및 그 용도 | |
| JPH0236159A (ja) | 化学化合物類 | |
| JP2005514366A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| PT811622E (pt) | Derivados do 3-(piperid-4-il)-1,2-benzisoxazol e do 3-(piperazin-4-il)-1,2-benzisoxazol processos para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| BR112017003346B1 (pt) | Derivados de pirazolopiridina, seus usos, e composição farmacêutica | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| JPWO1989005289A1 (ja) | 新規アミン類およびその用途 | |
| PL78370B1 (da) | ||
| PT87051B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de indano-sulfonamidas | |
| Rodig et al. | Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2, 2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1, 6-Diazaphenothiazines1 | |
| DK146509B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| US4163785A (en) | Benzothiazepine compounds and compositions | |
| EP0273176A2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO843003L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-pyrimidin-derivater | |
| NL8100998A (nl) | Piperazinederivaat. | |
| Herz et al. | Furano (3, 2-c) pyridines1 | |
| JPH01193264A (ja) | 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類 | |
| IT8247807A1 (it) | 2,1,3-benzotiadiazoli e 2,1,3,-benzossadiazoli, loro preparazione e loro applicazione come medicamenti | |
| US4107437A (en) | 2,3-Dihydrobenzofurans | |
| US3655661A (en) | Benzothiadiazole compounds | |
| US5070094A (en) | N-benzyltropaneamides | |
| SK281914B6 (sk) | Derivát piperidinylmetyloxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a použitie | |
| US3665016A (en) | Aminoalkylthio indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |