DK146509B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK (w) rf4- V Ray

^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146509 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 0697/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/66 (22) Indleveringsdag: 18 feb 1977 C 07 D 491/056 (41) Aim. tilgængelig: 21 aug 1977 (44) Fremlagt: 24 okt 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 20 feb 1978 FR 7604825 (71) Ansøger: ‘PARCOR; 75008 Paris, FR.

(72) Opfinder: Jean-Pierre 'Maffrand; FR, Jean-Marie *Pereillo; FR.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Magnus Jensens Eflf._ (54) Analogifremgangsmdde til fremstilling af pyridoxinderivater

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridoxinderivater, som kan benyttes i den humane og veterinære medicin, og som har den i krav l's indledning angivne almene formel I,

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af for-® bindeiserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l’s kende-q tegnende del anførte, TJdgangsfdrbindelsen med foimlen II er en. kendt forbindelse, og dens fremstilling er beskrevet.af W. .Korytnik og W. Wiedman ^ (J. Ohem, Soc., 1962, 2531).

Q Halogenalkylaminerne med formlen III er kendte forbindelser.

De kan fremstilles efter Douglas C. Kriesel og Ole Gisvold (J. Pharm.

2 146509

Sci., 1967, £6, 327) og J. Bourdais (Bull.Soc.Chim.Fr. 1968, (8), 3246).

Kondensationen, som gør det muligt at opnå forbindelserne la,udføres normalt i nærværelse af en koncentreret vandig hydroxidopløsning, især af et alkalimetal såsom for eksempel natriumhydroxid med en styrke på 10-60 og fortrinsvis 50 vægtprocent.

Reagenserne med formlen Π og ΙΠ benyttes fortrinsvis i denne reaktion i støkiometriske mængder, men man kan også benytte det ene af de to reagenser i overskud. Temperaturen af reaktionsmiljøet holdes fortrinsvis mellem 50 og 100°C.

Ved denne fremstillingsmetode sker der en reaktion i . .

heterogent miljø med faseoverføringskatalysator. Katalysen sikres ved hjælp af kvatemære ammoniumsalte med formlerne „3 χθ . ø 3 3

r4 /0 ^r4 R

hidrørende henholdsvis fra dimérisering og intramolekylær cykli-sering af halogenalkylaminer med formlen III under reaktionsbetingelserne.

Omdannelsen af forbindelserne med formlen la til Ib udføres ved behandling med en mineralsyre eller organisk syre i vandigt eller vandfrit miljø ved en temperatur på 20-100°C«

De omhandlede forbindelser har ikke blot sedativ, men også vasodilatatorisk virkning. Sidstnævnte virkning regnes ikke at forefindes hos beslægtede forbindelser ifølge "Arzneimittelforschung", vol. 11(1961), s.922-929.

ledenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

3 146509

Eksempel 1

Fremstilling af 5-r ((3-morpholinoethyl)-oxy)-methyl-2,2,8-tri- methyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin (derivat 1), R + R = iso-2 4 propyliden, NR R » morpholino, n = 2.

Man opvarmer til 100°C i 5 timer under kraftig omrøring en blanding af 23 g hydrochlorid af N-(2-chlorethyl)-morpholin i 60 ml 50%·s natriumhydroxidopløsning og 20 g hydrochlorid af 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin.

Blandingen fortyndes derefter med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den ved opløsning af resten i chloroform opnåede opløsning filtreres på silicagel og inddampes under vakuum.

Den opnåede olie omdannes til dihydrochlorid-hydrat. Om-krystallisation af en blanding af ethanol og ethylacetat giver 6,20 g hvide krystaller (udbytte 65,590# smp. bestemt på K8flerblok 216°C.

Eksempel 2

Fremstilling af 5-((3-(4-P-chlorphenylpiperaziny1-1)-propyl)-oxy)--methyl-2,2,8-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin (derivat 2), R1 + R = *2 h isopropyliden, NR^R = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 3.

Man opvarmer til 100°C i 6 timer under god omrøring en blanding af 10 g hydrochlorid af 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl--4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin og 14,1 g l-p-chlorphenyl-4-(3-chlor-propyl)-piperazin i 50 ml 50$·s natriumhydroxid. Reaktionsmiljøet fortyndes derpå med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-ekstrakterne tørres over natriumsulfat og filtreres på silicagel.

Efter afdampning under vakuum af opløsningsmidlet får man 14 g af et olieagtigt produkt, som omdannes til dihydrochlorid-hydrat. Omkrystallisation af ethanol giver 12 g hvide krystaller (udbytte 56%), hvis smp. bestemt på K8fler-blok er 188°C.

Eksempel 3

Fremstilling af 3-hydroxy-4-hydroxvmethyl-2-methyl-5„ ((β-aorpholino-ethyl,)-my) -methylpyridin (derivat 3) , R1 = R2 = H, NR^R4 = morpholino, n = 2.

Man opvarmer til 100°C i 3 timer en opløsning af 11,4 g5-((p--morpholinoethyl )-oxy )-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino (4,5-c) 4 146509 pyridin i 500 ml 9%fs myresyre i vand« Efter afkøling og inddamp-ning til tørhed optages resten i en mættet vandig natriumchlorid-opløsning og gøres basisk ved tilsætning af natriumcarbonat og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over natriumsulfat, filtreres på silicagel og inddampes til tørhed.

Der fås et fast stof, hvis omkrystallisation af ethylacetat giver 5,5 g hvide krystaller (udbytte 56%). Smp. bestemt på Kbfler-blok 98°C.

Eksempel 4

Fremstilling af 5-((3-(4-p-chlorphenylpiperazinyl-l)-propyl)-oxy)--me thy1-3 -hydroxy-4-hydroxymethy1-2-me thylpyrid in (d erivat 4), R·*" = R2 = H, NR%^ = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 3.

Man opvarmer til 90°C i 6 timer en opløsning af 6 g dihydro chlor id-hydrat af 5-((3r(4-p-chlorphenylpiperaziny1-1 )-propyl--oxy)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-a-dioxino(4»5-e)pyridin 1 100 ml 70%’s eddikesyre. Afdampning under vakuum af opløsningsmidlet efterlader en fast rest, hvis omkrystallisation af 90%s ethanol giver 2,6 g hvide krystaller af dihydrochlorid-hydrat (udbytte 5090, smp. 186°C.

Derivat 5 5τ(( β -d ime thylaminoe thy 1) -oxy ) -me thyl-2,2,8-trime thy l-4H-m-d io -xino(4,5-c)pyridin, + R2 = isopropyliden, R^ = R^ = methyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 192°C (ethanol), fremstillet efter den i eksempel 1 beskrevne arbejdsmåde, udbytte 20%.

Derivat 6 5^ (β Mlie thylaminoe thyl )-K5xy )-me thy l-4H-m-dioxolo (4,5-c )pyrldin,.

R1 + R2 = isopropyliden, R^ = R^ = ethyl, n = 2.

Dihydrochlorid: hvide krystaller, smp. = 200°C (ethylacetat og ethanol) fremstillet ved arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 62%. Derivat 7 5-.((2-(1-pyrrolidinyl )-ethyl)-oxy )-aethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m--dioxino(4,5-c)pyridin, R^ + R2 = isopropyliden, NR^R^ = pyrro-lidinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 170°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 65%.

Derivat 8 5“£C β -pipe rid inoe thyl )-oxy )-methyl-2,2,8-trime thyl-4H-m-dioxino (4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, NR^R^ = piperidino, n = 2.

5 146509

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 143°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 25%.

Derivat 9 5-(( 2-(4-phenylpiperaziny1-1) -e thyl) -oxy) -me thyl-2,2,8-trime thyl--4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, NR-%^ = 4--phenylpiperazinyl, n= 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 206°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 42%.

Derivat 10 5^(2-(4-o-chlorphenylpiperazinyl-l)-ethyl)-oxy)-methyl-2,2,8- 1 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, NR^R^ = 4-o-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 190°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 36%.

Derivat 11 5-((2-(4 -m-chlorphenylpiperaziny 1-1 )-e thyl )-oxy )~me thyl-2,2,8- X 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, 3 4 NR-'R = 4-m-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 208°C (ethanol) , fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 57,5%.

Derivat 12 5-((-2-(4-p-ehlorphenylpiperazinyl-l )-e thyl )-pxy)-me thyl-2,2,8- 1 2 -trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R + R = isopropyliden, 3 4 NR-^R = 4-p-chlorphenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 214°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 52%.

Derivat 13 5-((2-(4-m-trifluorme thyIphenyIpipe raziny1-1)-e thyl)-oxyXme- thyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R^= R2= H, % 4 NR^R = 4-m-trifluormethyIphenylpiperazinyl, n= 2. Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 168°C (ethylace-tat og ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 31%.

Derivat 14 5-((2-(4-p-tolyIpiperazinyl^l)-ethyl)oxy)-methyl-2,2,8-trimethyl?· · -4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, R^ + R2 = isopropyliden, NR%^ = 4-tolylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 177°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 44%.

6 148509

Derivat 15 5 -(2-(4-o-aethoxyphenylpiperazinyl)-ethyl)-©xyv --trimethyl-4H-m-dioxino(4,5-c)pyridin, Rx + R2 = isopropyliden, NR^R^ = 4-o-methoxyphenylpiperazinyl, n= 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 216°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 2, udbytte 16$.

Derivat 16 5-((3 -d imethylaminopropyl)~oxy)-methy1-2,2,8-trimethy1-4H -m--dioxino(4,5-c)pyridin, R1 + R2 = isopropyliden, R^ = R4 = methyl, n = 3.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 208°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 1, udbytte 29$.

Derivat 13 5 - ((β -dime thy laminoe thy l),-oxy) -me thy 1-3 -hy d roxy -4 -hy d r oxyme t hyl --2-methylpyridin, R1 = R2= H, R^ = R^ = methyl, n = 2. Dihydrochlorid-hemihydrat: lysegule krystaller, smp. 170°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 73$. Derivat lg 3 -hy d r oxyr4 uhyd r oxyme thyl«=2 Hne (2-pyrrqli d inyl^l)-e thy 1 \- -oxy)- -methylpyr.1 din? R1 = R2 = H, NR^R^ = pyrrolidinyl, n = 2. Dihydrochlorid-hydrat: elfenbenfarvede krystaller, smp. 152°C (isopropanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 40$.

Derivat 19 5-(3“hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methy^-(5-(^-piperidinoet'hyl)-oxy--methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = piperidino, n = 2.

Beigefarvede krystaller, smp. 76°C (ether og methanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 3, udbytte 50$.

Derivat 2D

(3“hyaroxy.-4-hydroxymethyl-2-me thyl-5 ((2 -(4* pheny lpiperazinyl-^l) - -i Jj * -ethyl)-oxy) - methylpyridin, R = R = H, NR-’R4 = 4-phenylpipe-razinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 169°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 35$.

146509 7

Derivat 21 5-( (2-(4-o-ehlorphenylpiperaziny}.-l )-ethyl )-6xy) -ae thy 1-3-hyd roxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, = R2 = H, NR^R^ = 4-o-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 176°C (95%'s ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 40%.

Derivat22^ 5-((2-(4-m-chlorphenylpiperazinyl-1)-ethyl)-oxy)-me thyl-3-hydroxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, R^ = R2 = H, NR-^R^ = 4-m-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.

Svagt cremefarvede krystaller, smp. 110°C (isopropylether og ethyl-acetat), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 3, udbytte 69%. Derivat 23 5((2-4-p-ehlorphenylpiperaziny1-1)-e thyl)-oxy)-methyl-3-hydroxy--4-hydroxymethyl-2-methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = 4-p-chlor-phenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 186°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 65%.

Derivat .2.4 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-( (2-(4-m-trifluormethylphenyl-piperazinyl-1)-ethyl)-oxy) --methylpyridin, R^ = R2 = H, NR^R^ = 4-m-trifluormethylphenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 198°C (95%'s ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 76%.

Derivat 25 3-hyd.roxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5 ((2-(4-p-tolylpiperazi.nyl-l ·)--ethyl)-oxy) « methylpyridin, R1 = R2 = H, NR^R^ = 4-p-tolylpipe-razinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 156°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 60%.

Derivat 2,6 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-((2-(4-o-methoxyphenylpiperazinyl-l)~ -ethyl)-oxyJ - -methyl-2-methylpyridin, R^ = R2 = H, NR^R^ = 4-o--methoxyphenylpiperazinyl, n = 2.

Dihydrochlorid-hydrat: hvide krystaller, smp. 188°C (ethanol), fremstillet efter arbejdsmåden i eksempel 4, udbytte 45%.

8 146509

Resultaterne af de toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, som er rapporteret nedenfor, påviser klart de interessante egenskaber ved derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især deres sedative og perifere vasodilata-toriske egenskaber.

I - TOKSIKOLOGISK UNDERSØGELSE

De omhandlede forbindelser har udmærket tolerance og ringe toksicitet. Således er DL 50/24h/kg for dyr, bestemt på mus efter metoden ifølge Miller og Tainter ad intravenøs vej, 250 mg for derivat 1, 38 mg for derivat 2, 310 mg for derivat 3, 115 mg for derivat 4, 74 mg for derivat 5, 89 mg for derivat 6, 79 mg for derivat 7, 70 mg for derivat 8, 42 mg for derivat 9, 43 mg for derivat 10, 61 mg for derivat 11, 55 mg for derivat 12, 49 mg for derivat 13, 65 mg for derivat 14, 74 mg for derivat 15, 78 mg for derivat 16, 300 mgl for derivat 2-7, 125 mg for derivat 18, 160 mg for derivat 19, 120 mg for derivat 20, 69 mg for derivat 21, 31 mg for derivat 22, 63 mg for derivat 23, 74 mg for derivat 24, 87 mg for derivat 25 og 55 ag for derivat 26.

II - FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE

Denne undersøgelse påviser virkningerne af de omhandlede forbindelser.

1. Sedativ virkning a) Adfærdsundersøgelse

Denne undersøgelse udføres efter metoden ifølge Samuel Irwin (Ph.D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). De undersøgte derivater indgives gennem spiserørs-sonde i en eneste dosis på 30 mg/kg på mus, som har været fastende i 16 timer. Undersøgelsen af deres adfærd og forskellige fysiologiske parametre (temperatur, hjerte- og respirationsfrekvens) påviser den tydelige sedative og myorelaxerende virkning af disse derivater: Man konstaterer hos alle dyr efter 5 minutters forløb en klar formindskelse af den spontane motoriske aktivitet, en nedgang i den muskulære tonus og i graden af agtpågivenhed og en respirationsdepression samt en mindre reaktionsevne over for støj og andre påvirkninger fra omgivelserne.

b) Virkning over for hypnotiske midler

De omhandlede forbindelser indgives ad oral vej på forskellige hold af mus i en dosis på 30 mg/kg 30 min. før intraperito-neal indsprøjtning af en infrahypnotisk dosis af natriumpentobar - 9 146509 bital. Man iagttager antallet af sovende dyr, indsovningstiden og varigheden af den fremkaldte søvn. Af de opnåede resultater ifølge tabel I fremgår klart den tydelige potentialiserende virkning af de undersøgte forbindelser i sammenligning med kontroldyrene.

TABEL I

Behandling % sovende dyr gennemsnitlig gennemsnitlig varig-___indsovningstld hed af søvnen 0 0 0 0 (kontroldyr) derivat 1 70 9 min 15 sek 1 h 38 min derivat 2 80 8 min 26 sek 1 h 45 min derivat 4 90 9 min 24 sek 1 h 40 min derivat 5 80 9 min 38 sek 1 h 55 min derivat 6 80 9 min 04 sek 2 h 04 min derivat 8 100 9 min 51 sek 2 h 15 min derivat 11 90 8 min 12 sek 1 h 44 min derivat 15 80 9 min 45 sek 1 h 38 min derivat 3-9 100 9 min 28 sek 1 h 58 min derivat 20 90 8 min 50 sek 1 h 45 min derivat 21 90 9 min 12 sek 2 h 10 min derivat 24 70 8 min 45 sek 1 h 46 min derivat 26 80 8 min 52 sek 1 h 42 min c) Prøve med 4 plader (Boissier, Simon og Aron, Europ. J. of Pharmacol. 4, 1968. 145-151)

En mus, som er anbragt i et indelukke indeholdende 4 plader med elektrisk spænding, modtager ved hver passage fra en plade til en anden en elektrisk stimulans, som fremkalder en uordnet flugt.

Efter n elektriske chock bevæger musen sig ikke mere. Man antager, at den opnåede grad af beroligelse er proportional med antallet n af elektriske stød, som den behandlede mus modtager, før den anbringer sig ubevægelig i en krog. Man bestemmer således, hvilken procentvis forøgelse af antallet af stød n de omhandlede derivater, indgivet ad oral vej i en dosis på 30 mg/kg» "vil fremkalde efter 15, 45 og 90 minutters forløb Resultaterne fremgår af følgende tabel II.

10 146509

TABEL II

Behandling % forøgelse af n efter 15 min. efter 45 min. efter 90 min.

derivat 1 54 59 31 derivat 2 58 62 30 derivat 4 61 62 33 derivat 5 60 61 28 derivat 6 62 64 32 derivat 8 57 61 34 derivat 11 59 63 30 derivat 15 62 62 31 derivat 19 61 60 26 derivat 20 65 61 28 derivat 21 58 60 28 derivat 24 57 56 25 derivat 26 63 60 32 2. Vasodilatatorisk virkning

Denne virkning undersøges efter to metoder: a) Aktivitet på ergotamingangren

Indgift af store doser ergotamin fremkalder en langvarig vaskulær spasme i den arteriolære stamme ved en direkte virkning på den glatte vaskulære muskulatur, og denne spasme er efterfulgt af obliterationsarteritiske fænomener og vævs asfyxifænomener, som navnlig viser sig i ekstremiteterne med mindre blodtilstrømning (rottens hale) og kommer til udtryk ved en mere eller mindre intens cyanose og derefter en celleødelæggelse, som kan gå så vidt som til gangren. Indgift af de stoffer, som skal undersøges, og som har en vasodilatatorisk virkning, gør det muligt at svække eller eliminere disse af ergotamin fremkaldte vasokonstriktions-fænomener. Forsøget udføres på rotter efter metoden ifølge Beigl-bock (Arch.Exp.Path.Pharmakol., 1962, 217, 430): kontroldyrene modtager ved roden af halen hver dag gennem 11 dage ergotamin-adrena-lin-indspr0jtninger. Det behandlede hold modtager desuden ad intra-muskulær vej 30 mg/kg af det undersøgte derivat i 12 dage. Dyrene overvåges daglig, og man vurderer de af ergotaminets virkning frem- 11 U6509 kaldte modifikationer: svag cyanose (Cl), middelstor cyanose (Cm), intens cyanose (Ci) og gangren (G).

Resultaterne er samlet i følgende tabel, som viser procentsatsen af dyr, som udviser de forskellige symptomer som defineret ovenfor i afhængighed af tiden.

2.dag 6.dag 12.dag

Behandling ci Cm Ci G Cl I Cml Cil G Cl I Cml Cil G' 0 kontrol_^0__0 40 20__0__0 80 20 0 _0 60 40 derivat 2 0 0 0 0 50 10 30 0 20 50 30 _0_ derivat 4 0 0 0 0 60 0 40 0 40 10 40 0 derivat 6__0 0 0 0 50 _0 50 0 40 20 40 0 derivat 7 0 0 0 0. 50 10 30 0 60 10 30 0 derivat Q 0__0 0 0 50 50 0 0 50 40 10 0 derivat 10 0__0 0 0 60__0 40 0 ,60 20 10 0 derivat 12 0__0__0 0 60 10 20 0 60 20 20 0 derivat 15 0__0 0 0 |40 40 20 0 50 50 10 0 deriva* 14 0 0 _0 0 50 20 50 0 50 30 20 0 derivat 16__0__0__0 0 60 50 10 0 50 50 10 0 derivat 17__0 0 _0 0 60 50 10 0 60 50 0 0 derivat 18 0__0__0 0 50 40 10 0 60 30 10 0 derivat 2Q 0__0__0 0 50 10 40 0 30 30 30 0 derivat 22 0__0__0 0 60 30 0 0 50 40 0 0 derivat 2 5 0__0__0 0 50 30 20 0 50 40 10 0 derivat 25 Q 0 I 0 I 0, ΙβΟ I 10 1 30 I 0 l50 i 30 I lol 0 b) Perfusion af rottes bagkrop

Forsøget udføres på en rotte, som er anæstetiseret med en intraperitoneal indsprøjtning afl.g/kg ethylureiten. Perfusionen af Ringer's væske foretages ved simpel tyngdekraft i dyrets ab-dominale aorta. Væsken optages i den nederste hulåre. Forøgelsen af blodstrømmen måles, idet man ved hjælp af en tragt optager hver dråbe, som falder på en skrivestift, hvilket tillader en grafisk registrering.

De undersøgte produkter indgives ad intraperitoneal vej i en dosis på 30 mg/kg. Resultaterne er samlet i nedenstående tabel, som for hvert undersøgt derivat angiver den opnåede vaso-dilatationsprocent samt varigheden af den frembragte vasodilata-toriske aktivitet.

12 146509

Behandling vasodilatations- varighed af den procent vasodilatatoriske virkning derivat 2__160#_ 90 min.

derivat 4__210#__95 min._ derivat 6__180#__85 min.

derivat 7__170#__75 min.

derivat 9__230#_ 95 min._ derivat 10__190#__105 min._ derivat 12__180#__80 min._ derivat 13 220#__75 min._ derivat 14__240#__80 min._ derivat 16 220#__100 min._ derivat 17 180# 110 min«_ derivat 1§ 200#__95 min._ derivat ZO__210#__90 min._ derivat 22__160#_ 80 min._ derivat Z3__190#__90 min._ derivat 25 220# 95 min.

De ovenfor rapporterede toksikologiske og farmakologiske undersøgelser viser, at de omhandlede forbindelser har en svag toksisitet samt en god tolerance, og at de har betydelige sedative og vasodilatatoriske egenskaber.

De· omhandlede forbindelser kan indgives ad oral vej i form af tabletter, dragées, kapsler, dråber eller sirup, de kan også indgives rektalt i form af stikpiller eller parenteralt i form af injicerbare vandige opløsninger.

Hver enhedsdosis på 0,l-5g Indeholder med fordel 0,01-0,250 g aktiv bestanddel, idet de daglig indgivne doser kan variere fra 0,010 g til 1 g aktivt stof.

lakket være sine betydelige sedative og vasodilatatoriske egenskaber benyttes de omhandlede forbindelser med fordel i den humane og veterinære medicin.

Te kan benyttes som sedativ til dæmpning af emotionel spænding i daglig praksis. Te beroliger og fremmer en fysiologisk søvn. Medens de respekterer de intellektuelle funktioners årvågenhed og integritet, er de indikeret i ængstelses-, emo- 13 146509 tions-, irritabilitets- og søvnløshedstilstande.

Ved den perifere vas od ilat at o ri ske virkning, hvormed de indvirker på mikrocirkulationen og arterier -med større diameter uden væsentlig indvirkning på spændingen, indikeres de ved ekstremiteternes vasomotorforstyrrelser, arteritis, atheroscle-rose, forfrysninger, frostknuder og acrocyanose.

Claims (2)

146509 14 Patentkrav.

1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridoxinderi-vater med den almene formel I #0 ' ° ' CCH2’»'N\ 4 (I 1 2 hvor R og R betegner hydrogen eller tilsammen danner en isopro-pylidengruppe, R^ og R^, som kan være ens eller forskellige, betegner alkyl med 1-4 earbonatomer eller danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en mættet heterocyklisk ring med 4-8 led, som eventuelt omfatter som yderligere heteroatom et svovl-, oxygen- eller nitrogenatom, hvilket sidste kan være substitueret med phenyl, som atter kan være substitueret med et halogenatom, en trifluormethylgruppe, en alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer eller en alkoxygruppe med 1-4 earbonatomer, og n har værdien 2 eller 3» eller-farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegne g ved, at man kondenserer et pyridoxinderivat med formlen II CH3-/0\ ch3 1 (Π) CH2°H