JPH01299284A - フラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は排尿機能改善剤、頻尿治療剤などとして有用な
新規フラボン誘導体に関する。

〔従来技術〕

フラボン系の一部化合物には、排尿機能改善作用を有す
るものがあることが知られている。

しかしながら、かかるフラボン誘導体の創製および薬理
学的研究は未だ十分°とは言い難いのが実情である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は極めて優れた薬理活性、特に膀胱律動収
縮の抑制、膀胱三角部の興奮抑制、刺激膀胱状態の緩解
および膀胱排尿力の保持などの膀胱に対する作用を有し
、かつ低毒性の新規フラボン誘導体を提供することであ
る。

また、本発明の他の目的は、従来のフラボン誘導体に比
べて、経口投与した場合、その経口吸収率が著しく良好
であり、極めて高く、しかも持続した血中濃度が得られ
る新規フラボン誘導体を提供することである。

本発明は、−数式 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は同一または異なって
水素原子またはメチル基を、Ｘは酸素原子、素原子、ア
ルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アシルアルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケ
ニル、アルキニルを示す）を示す、〕 で表わされるフラボン誘導体〔以下、フラボン誘導体（
１）という］およびその酸付加塩に関する。

本明細書において、各記号および各基はそれぞれ次のこ
とを意味する。

Ｘは酸素原子、メチレン（ＣＨｇ　　）、エチＲで示さ
れるアルキルは直ｔＸｕ、分岐状または環状のいずれで
もよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉｓ。

−ブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロプロピルメチル等の
炭素数１〜４の低級アルキルであることが好ましい。

Ｒで示されるアシルとしては脂肪族アシル、芳香族アシ
ル、ヘテロ環アシルのいずれでもよい。

脂肪族アシルは直鎖状、分岐状のいずれでもよく、また
飽和または不飽和のいずれでもよい、その好ましい炭素
数は１〜５である。不飽和の場合二重結合または三重結
合を１〜２個有するものが好ましい、芳香族アシルまた
はへテロ環アシルは芳香族基またはへテロ環基に直接カ
ルボニル基が結合した態様のもの、芳香族基またはへテ
ロ環基に脂肪族基（たとえば、飽和または不飽和の炭素
数１〜３であり、不飽和の場合二重結合または三重結合
を１〜２個有するもの）を介してカルボニル基が結合し
た態様のもののいずれでもよい、芳香族基としては、フ
ェニル、Ｐ−アセトアミノフェニル、ｍ−メトキシフェ
ニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル
、ｐ−フルオロメトキシフェニルなどが好ましい、ヘテ
ロ環としては、好ましくは５または６員環のもの、特に
ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子であるものが好ましく
、具体的には３−ピロリル、２−フリル、２−チエニル
、３−ピリジル、３−イソオキサシリル、１−インドリ
ル、２−イミダゾリルが例示される。

脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの脂肪族
基、芳香族基、ヘテロ基はハロゲン（塩素原子、臭素原
子等）、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基（メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ）、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ベンゾイル、フロイル、ニコチノイル）、アシルアミ
ノ基（アセトアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、フロイルアミノ）等で置換されていてもよい。

Ｒで示されるアシルの好適な具体例としては、たとえば
ホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイル、プ
ロピオロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シンナ
モイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキシベ
ンゾイル、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒドロ
キシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フロ
イル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル等が
例示される。

アルコキシカルボニルのアルコキシとしては、好ましく
は直鎖状または分岐状のＣ＋−ｓのアルコキシでありア
ルコキシカルボニルの好適な具体例としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。

アシルアルキルのアシル部分としては上記した脂肪族ア
シル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルが例示され、アル
キル部分としては直鎖状または分枝状のＣＩ−５のアル
キルが例示される。好適な具体例としては、たとえばフ
ェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチル、ピロ
リジノカルボニルメチル等が挙げられる。

アルコキシアルキルのアルコキシ部分およびアルキル部
分としては直鎖状または分岐状のＣ３−３のアルコキシ
およびＣ＋−ｓのアルキルが例示される。アルコキシア
ルキルの好適な具体例としては、たとえばメトキシエチ
ル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる
。

ヒドロキシアルキルのアルキル部分としては直鎖状また
は分岐状の０１−３のアルキルが例示される。ヒドロキ
シアルキルの好適な具体例としては、たとえばヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。

アルケニル、アルキニルとしてはビニル、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ペ
ンチニル等の直鎖状または分岐状のＣｌ−３のアルケニ
ル、Ｃｘ−ｓのアルキニルが挙げられる。

フラボン誘導体（Ｔ）の酸付加塩としては、薬理学的に
許容されうるものであれば特に制限はなく、具体的には
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、酒石酸、
酢酸、しゅう酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸との塩が例示される。

本発明のフラボン誘導体（１）は、たとえば次のように
して製造される。

（第１法） （式中、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ４およびＸは前記と同意
義）で表わされる化合物（Ｉｔ）と−数式で表わされる
化合物（ｔ［Ｉ）とを反応させる方法。

化合物（Ｉｆｆ）は遊離カルボン酸のまま、あるいはそ
の反応性誘導体として本反応に用いられる。

即ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるい
はその酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、
酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン
酸など）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸など）など〕
、活性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル
（シアノメチルエステル、４−ニトロフヱニルエステル
など）等の反応性誘導体として当該アシル化反応に供さ
れる。

また、この反応において、化合物（Ｉ［Ｉ）を遊離酸ま
たは塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行うのが好ましく、縮合剤の例としては、たとえば
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなＮ、
Ｎ−ジ置換カルボジイミド類、１−エチル−３−（３’
　−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’　−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化
合物、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ−チ
オニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物などの
脱水剤が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反
応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えら
れる。

本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒としては
具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒、および
これらの混合物が挙げられる。

本反応は、好ましくは室温または冷却下（−２０°Ｃ〜
０°Ｃ）にて行われる。

（第２法） 一般式（１）において、Ｘが＞Ｎ−Ｒの化合物（りは、
下記の方法を用いても製造することができる。

一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３およびＲ１よ前君己と同意義
）で表わされる化合物（■）と−数式％式％（） 〔式中、Ｒは前記と同意義、Ｙは）＼ロゲン（たとえば
塩素、臭素、ヨウ素）、トシレート等を示す〕とを反応
させる方法。

本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、酢酸ナト！Ｊウム、酢酸カリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に
行うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒
、たとえ４；Ｉ’　トＪレニン、ベンゼン、メタノール
、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トン、クロロホルム、ジクロルメタン、メチルエチルケ
トン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水
等を適宜用い、−１０〜１３０℃で反応を行うことがで
きる。

なお、式（Ｖ）中、Ｙで示されるハロゲンが塩素原子ま
たは臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を化合物（Ｖ）１モルに対し、約
０．１〜約２モル存在させてもよい、化合物（１−１）
は前記の方法で製造するか、あるいは自体公知のアミノ
基の保護基で保護された化合物（■）〔ここで−数式（
１）においてＸが＞Ｎ−Ｒの場合において、たとえばＲ
：ホルミル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、ジクロルアセチル、トリチル等〕より脱保
護基を行うことによって得られる。

かくして得られたフラボン誘導体（１）は自体公知の分
離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶などの手段を用いることによって、
任意の純度のものとして採取することができる。

またフラボン誘導体（１）酸付加塩は、自体公知の手段
によって製造することができ、当該酸付加塩は自体公知
の手段によって遊離のフラボン誘導体（１）とすること
ができる。

〔作用・効果〕

本発明のフラボン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は、
哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ
、ウサギなど）に対して、強力かつ持続性の膀胱律動収
縮の抑制、膀胱三角部の興奮抑制、刺激膀胱状態の緩解
および膀胱排尿力の保持等の膀胱に対する作用を有し、
しかも低毒性である。

また、本発明の化合物は経口投与によって従来のフラボ
ン誘導体に比べて極めて良好で、高い血中濃度が得られ
る。

従って、フラボン誘導体（１）およびその酸付加塩は、
ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺
乳動物の排尿機能改善剤、頻尿治療剤として有用である
。

さらにフラボン誘導体（１）およびその酸付加塩中には
水溶性の高いものが多く、たとえば注射剤、リニメント
剤等に製剤化しやすい。

フラボン誘導体（１）およびその酸付加塩は、これをた
とえば医薬品として使用する場合、経口的または非経口
的に投与することができる。投与形態としては、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与形態、
溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、基剤の非経口剤
等形態が例示される。

前記投与形態の製剤は通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤
化することによって製造することができる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によっ
て変わりうるが、通常は成人に対し、たとえば降圧剤と
して使用する場合には１日あたり、約ｌＯ〜１０００ａ
＋ｇ、好ましくは２０〜６００ｆｆ１ｇを一回または数
回に分けて投与することができる。

〔試験例〕

以下に、フラボン誘導体（１）の有効性を示す薬理試験
の結果を示す。

試験例１ 実験方法： 麻酔したラットの膀胱内に内容積的１−のバルーンを挿
入した。そのバルーンには外径１．３　Ｍのカテーテル
（三方活栓付）を連結し、その三方活栓の一方に５ｄ用
シリンジ、一方に膀胱内圧測定用に低圧トランスジュー
サーを連結した。シリンジを用いて約０．５　ｄの生理
食塩水をバルーン内に注入し、それにより生ずる律動的
膀胱収縮作用を低圧トランスジューサーを介し、レコー
ダー上に記録した。なお薬物は４００■／ｋｇを十二指
腸内に投与した。

結果： （以下余白） ラットにおける律動的膀胱収縮の抑制作用−変化なし；
士　わずかに抑制；十　有意に抑制以下にフラボン誘導
体（１）の経口投与時の血中濃度の結果を示す。

試験例２ 実験方法： ラットに化合物１００■／ｋｇを経口投与し、経時的に
採血し、ＨＰＬＣで薬物の濃度を測定した。

実験結果： ラットに経口投与（１００■／ｋｇ）Ｌ、、たときの血
中濃度 ［実施例］ 以下に実施例をもって本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ２．２−ジメチル−３−（４−（２，３，４−）リメト
キシベンジル）−１−ピペラジニルクープロピル３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレート・２塩酸塩： ２．２−ジメチル−３−［４−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）−１−ピペラジニル］−プロパツール１
．３ｇをベンゼン２５ａｔに溶かし、３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸クロライド１．０４　ｇを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物をクロマ
トグラフィー法（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチルで溶出
）で精製した後、塩化水素のエタノール溶液で処理し、
ｍｓ化合物２．４ｇを得た。（収率９５％） 得られた化合物の物性は以下のとおりである。

Ｉ　　Ｒ（Ｎｕｊｏｒ、　　ｃｍ−’）　　　１７３０
＋　　１６４０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄｈ
、　　δ値）２．０５　（３Ｌ　ｓ、　ＬＣＨｓ） ２．９５　　（２Ｌ　　ｂｒ−ｓ、　　　＋ＣＨＪ＜）
３．７５　（３Ｈ，Ｓ、　−０ＣＨ３）３．８０　（３
Ｈ，ｓ、　−０ＣＨｓ）３．８５　（３１（、ｓ、　−
０ＣＨｓ）４．２５　（４Ｈ，ｂｒ−ｓ、　−ＯＣＲｇ
−、＞ＮＣＨｚＱ）６．７〜８．５　（ＩＯＨ，ｍ、フ
ェニル）実施例２ ２．２−ジメチル−３−（１〜ピペラジニル）−プロピ
ル　３−メチルフラボン−８−カルボキシレート・２塩
酸塩： 実施例１に準じて合成された２、２−ジメチル−３（４
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニルツープロピル　３−メチルフラボン−８−カルボ
キシレート９．５　ｇをエタノール１０ｄに溶かし、９
．９Ｎ塩化水素エタノール溶液３０Ｉｄを加え、室温で
１ｏ分撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物９
ｇを得た。（収率９９％） 得られた化合物の物性は以下のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｒ、　ｃｎ＋−’）　　１７２０．１
６９０．１６８０．１９４０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．　　δ値）２．０７　（３８，ｓ、　）Ｃ
Ｈｓ） ３．０５　　（２Ｈ，ｓ、　　　−ＣＨｔＮ＜）４．２
５　（２１１，ｓ、　−ＣＯｚＣＨｚ−）７．３〜８．
５　（８Ｈ，ｍ、フェニル）実施例３ ２．２−ジメチル−３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）−プロピル　３〜メチルフラボン−８−カルボキシ
レート・２塩酸塩； ２．２−ジメチル−３−（１−ピペラジニル）−プロピ
ル　３−メチルフラボン−８−カルボキシレート・２塩
酸塩１．１ｇをメタノール３０戚に熔かし、トリエチル
アミン１．０　ｄ及びアリルブロマイド０．２−を加え
、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧上濃縮後、残留物
をクロマトグラフィー法（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチ
ルで溶出）で精製した後、塩化水素のエタノール溶液で
処理し、標題化合物０．４５　ｇを得た。（収率３７％
）得られた化合物の物性は以下のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｒ、　ｃｍ−’）　　１７３０．１６
３５’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＩ’ｌ５Ｏ−ｄ６．　　δ
値）ＣＨｓ １．０２　（６Ｂ、　ｓ、　ｘ、、１）２．０５　（３
Ｈ，ｓ、　、）−ＣＨａ）２．８０　（２Ｈ，ｂｒ−ｓ
、　＞Ｎ−ＣＨ２−）３．０〜４．１　（ＩＯＨ，ｔａ
、　−Ｎ　　ＮＣＨ２−Ｃ＝）Ｘ、Ｊ　　　　１ ４．２２　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＯｚＣＩｌｉ−）５．１
〜６．２　（３Ｈ，ｍ、　−ＣＨ＝ＣＨｔ）７．３〜８
．５　（８Ｈ，ｔｍ、フェニル）実施例４〜１４ 次式 におけるＲ、　、Ｒ２、Ｘで表わされる基が表１で示さ
れる基である化合物を実施例１、実施例２、または実施
例３の方法に準じて製造した。

実施例１５〜２３ 実施例１、実施例２、または実施例３の方法に準じて式
、 におけるＲが以下の通りである化合物を製造した。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は同一または
   異なって水素原子またはメチル基を、Ｘは酸素原子、メ
   チレン、エチレンまたは▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ここでＲは水素原子、アルキル、アシル、アルコ
   キシカルボニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル
   、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニルを示す
   ）を示す。〕 で表わされるフラボン誘導体またはその酸付加塩。