NO153455B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153455B NO153455B NO810478A NO810478A NO153455B NO 153455 B NO153455 B NO 153455B NO 810478 A NO810478 A NO 810478A NO 810478 A NO810478 A NO 810478A NO 153455 B NO153455 B NO 153455B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazole
- hydrogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 chloro, bromo, fluoro, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CNC=1C=O KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNFJVUIUBRLYBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-2-phenylethanol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CC1=CC=CC=C1 XNFJVUIUBRLYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHYNUORKUIRBN-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1 MTHYNUORKUIRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJPXAXUUHFYBH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)-2-phenylethanol Chemical compound N1C=NC(C(O)CC=2C=CC=CC=2)=C1C TUJPXAXUUHFYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVSEQBFWKWXGM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound N1C=NC(C(O)CCC=2C=CC=CC=2)=C1C PUVSEQBFWKWXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XLGARFKPWXQTCC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)NN1CCCCC1 XLGARFKPWXQTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPQMQVLYGHEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCBr CFPQMQVLYGHEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCXDPOTBCQOLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC1C(Cl)O1 CDCXDPOTBCQOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N Bupicomide Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(N)=O)N=C1 VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950008162 bupicomide Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010291 electrical method Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 4-substituerte imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Kjente forbindelser som har antihypertensive egenskaper, kan grupperes i henhold til deres farmakologiske mekanisme,
på følgende måte:
1. Diuretiske midler, f.eks. tienilsyre (U.S. patentskrift nr. 3.758.606), metolazon (U.S. patentskrift nr. 3.360.518) og bumetadin (U.S. patentskrift nr. 3.634.583). 2. Stimuleringsmidler for sentrale a-adrenergiske resep-torer, f.eks. clonidin (U.S. patentskrift nr. 3.202.660), imidazolderivater Q<J>en et al, J. Med. Chem. 18 (1975), 90j , guanabenz (BRD off.skrift nr. 1.802.364), BS 100-141 (fransk
patentskrift nr. 1.584.670), tiamenidin (BRD off.skrift nr. 1.941.761), guanazodin (britisk patentskrift nr. 1.216.096)
og guanethidin (U.S. patentskrift nr. 2.928.829).
3. a-adrenergiske blokkeringsmidler, f.eks. prazosin
(U.S. patentskrift nr. 3.511.836).
4. $_adrenergiske blokkeringsmidler, f.eks. propranolol (U.S. patentskrift nr. 3.337.628) og metoprolol (BRD patentskrift nr. 2.106.209). 5. Dopamin-3-hydroksylase-inhibitorer, f.eks. bupicomid
(BRD off.skrift nr. 2.217.084).
6. Norepinefrin-uttømmende medikamenter, f.eks.
MJ 10459-2 Qlathier et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 90ll-
7. Inhibitorer for renin-angiotensin-systemet, f.eks.
saralasin (BRD patentskrift nr. 2.127.393) og captopril (Svensk Farm. Tidskr. 83 (1979) 71). 8. Periferale vasodilatorer, f.eks. minoxidil (U.S. patentskrift nr. 3.644.364).
Av 4-substituerte arylalkylimidazol-derivater som er be-slektet med forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse, er det bare 4-D" (fenyl) -etylj-imidazol (CA. 56:14256a, CA. 60:14495e) og 4-^2-(3',4'-dimetoksyfenyl)etyiQ-5-metyl-imidazol (CA. 74:142135z) som tidligere er blitt beskrevet. Den kjente teknikk åpenbarer imidlertid ikke noen som helst far-masøytisk anvendelse for disse forbindelser.
Imidazolderivatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse har den generelle formel: hvor hver av R^, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl eller etyl, R4 er hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer, X er
R,, er hydrogen eller hydroksy og n er et helt tall fra 1 til 4, under den forutsetning at når mer 1 og X er -CH,,-, så er ikke alle av R^ R2, R^ og R4 hydrogen.
De ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser kan også fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk nyttige syreaddisjonssalter, så som for eksempel klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzo-ater, salicylater, askorbater og lignende.
Farmasøytiske preparater kan omfatte minst én av forbindelsene med formel (I) eller et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart salt derav, og en forlikelig farmasøytisk godtagbar bærer.
Forbindelsene fremstilt i henhold tii foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å ha utmerkede antihypertensive egenskaper. Preliminære tester har vist at de også har andre verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. (J-blokkerende, antitrombotisk og diuretisk aktivitet.
Selv om alle forbindelsene med formel (I) har de forannevnte aktiviteter, så er visse grupper av forbindelser foretrukket. En slik foretrukket gruppe kan angis med struktur-formelen:
hvor Rc og n er de samme som tidligere, hver av R1-^/ R'2°9 R.'2 ©r hydrogen, klor, metyl, etyl,
og R'4 er hydrogen eller metyl. Spesielt foretrukne antihypertensive midler er slike forbindelser med formel (II) ovenfor hvor R<1>^/ R,2' R<*>3°9 R<<>5 er ^e samme som tidligere og R1 4 er hydrogen.
g<->blokkerende aktivitet er spesielt blitt funnet i forbindelser med formel (II) ovenfor hvor R^ er hydroksy, R<l>^/ R<1>2 og R'^ er som tidligere og R'^ er alkyl, fortrinnsvis metyl.
Diuretisk aktivitet er blitt funnet spesielt i forbindelser med formel (II) hvor Rj. er hydroksy, R<1->^/ R'2 0<3 R' 3 er som tidligere og R'^ er hydrogen.
I henhold til et trekk ved oppfinnelsen blir forbindelsene med formel (I), hvori X er -CHOH- eller -CO-, dannet ved en Grignard-reaksjon ved hvilken et imidazol-aldehyd med formelen hvor R4 er som tidligere angitt, blir omsatt med et arylalkylmagnesiumhalogenid-derivat med formelen:
hvor R^, R^' R3' R4°9 n er som tidligere angitt og Hal er et halogenatom. Denne omsetning gir ikke bare det ventede produkt i hvilket X er -CHOH-, men også det tilsvarende produkt i hvilket X er -C0-.
Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet kan f.eks. være
et arylalkylmagnesiumbromid-derivat, som blir fremstilt ved omsetning av det tilsvarende arylalkylbromid-derivat med mag-nesium. Egnede løsningsmidler for omsetningen inkluderer en rekke etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet blir fremstilt på vanlig måte ved dråpevis tilsetning av arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ned på magnesiumspon dekket med tetrahydrofuran, ved kokepunktet til reaksjonsblandingen. Når magnesiumsponen er blitt omsatt, blir blandingen svakt avkjølt og 4-imidazolderivatet blir tilsatt i fast form i små porsjoner. Etter tilsetningen blir reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet inntil alt 4-imidazol-derivat er omsatt. Reaksjonstiden varierer mellom 1 og 5 timer. Ved omsetningen blir det anvendt minst 2 ekvivalenter med arylalkylmagnesiumhalogenid pr. ekvivalent av 4-imidazolaldehyd, på grunn av at den sistnevnte forbindelse inneholder aktivt hydrogen som bin-der en del av Grignard-reagenset.
Den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon hvor det benyt-tes et 4-imidazolaldehyd som utgangsmateriale er en overraskende og ny fremgangsmåte for syntesen av imidazolderivater. Fremgangsmåten er overraskende på bakgrunn av det som er kjent fra den tidligere teknikk. Således erklærer Deulofeu et. al., J. Org. Chem., 1949, 915, at 4-imidazolaldehyd ikke reagerer med metylmagnesiumjodid, det vil si ved Grignard-reaksjon.
Det er dessuten overraskende at det ved den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon blir dannet en forbindelse med formel
(III)
hvor R^, R2, R^f R4 og n er de samme som tidligere. Den mengde av forbindelsen med formel (III) som kan isoleres fra reaksjonsblandingen avhenger av strukturen til derivatet, reaksjonstiden og mengden av anvendt Grignard-reagens. Når således én og en halv ekvivalenter av en langkjedet Grignard-reagens blir omsatt med aldehyd-derivatet ved anvendelse av relativt kortere reaksjonstider enn vanlig, fra ca. en halv til to timer, kan mengden av forbindelsen med formel (III) være så stor som 50% av de isolerte produkter.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CHOH-, omfatter å redusere en forbindelse med formel (III) til en forbindelse med formel (I) hvor X er -CHOH-. Omsetningen blir utført ved vanlige metoder, f.eks. ved anvendelse av natriumborhydrid i etanol.
En to-trinns-prosess for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CI^-, omfatter et første trinn hvor en forbindelse med formel (I), i hvilken X er -CHOH-, blir dehydratisert til en forbindelse med formel (IV) hvor R^, R^, R^ og R^ er som tidligere angitt og n' er 0-3, og et annet trinn hvorved en forbindelse med formel (IV) blir hydrogenert til en forbindelse med formel (I) i hvilken X er
-CH2~-
Dehydratiseringen blir fortrinnsvis utført ved tilbake-løp i en passende sur løsning, f.eks. konsentrert saltsyre.
I det annet trinn blir hydrogeneringen bekvemt utført ved romtemperatur med god røring i ovennevnte sure løsning i nærvær av en katalysator i en hydrogen-atmosfære. Egnede katalysatorer er f.eks. platinaoksyd, palladium-på-karbon eller Raney-nikkel.
Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) i hvilken X er -C^- omfatter å omsette formamid med et benzenderivat med formelen:
hvor R^, R^, R3 og n er som angitt ovenfor og Q er et radikal med formelen: hvor R er en substituert og usubstituert alkyl-, arylalkyl-eller aryl-gruppe og R^ og Hal er som angitt ovenfor. Omsetningen blir fortrinnsvis utført ved kraftig koking av benzen-derivatet i formamid, idet reaksjonstiden varierer med det spesielle materiale som anvendes. Reaksjonstider er typisk fra 30 minutter til 8 timer. Det er åpenbart at formamid-behandlingen vil bli fulgt av omsetning med en passende syre (f.eks. HCl) når Q i utgangsmaterialet er for å oppnå den tilsvarende forbindelse med formel (I). Når det på lignende måte anvendes et utgangsmateriale hvor Q er
, så vil formamid-behandlingen bli fulgt
av hydrogenering, og på denne måte oppnås den ønskede forbindelse med formel (I).
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i hvilken X er -CH2~, omfatter å hydro-lysere en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3, R^ og n er som angitt tidligere og Rg er en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer. Hydrolysen blir fortrinnsvis utført ved koking av utgangsmaterialet, et N-acylert imidazolderivat, i en vandig løsning av en uorganisk syre inntil omsetningen er fullført.
Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i hvilken X er -CH,,-, omfatter å hy-drogenere et utgangsmateriale med formelen: eller
hvor R^, R3' R4 < n og Rg er som tidligere angitt og R.-
er en arylgruppe. Hydrogeneringen blir bekvemt utført i nærvær av en egnet katalysator og under en hydrogenatmosfære, med omrøring eller anvendelse av metallisk natrium i flytende ammoniakk. Egnede katalysatorer inkluderer platinaoksyd, palladium-på-karbon eller Raney-nikkel. Reaksjonstemperaturene varierer med det spesielle utgangsmateriale som anvendes, idet typiske temperaturer er 25 - 70°C.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten enda
en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R^ er hydrogen og X er -CI^-. I henhold til denne utførelse av oppfinnelsen blir således et utgangsmateriale med formelen V:
hvor R^, R2, R3 og n er som tidligere angitt, Rg, Rg, R1Q og R^i' som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0- alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller hvor Rg er som tidligere angitt, eller hvor Rg og R^Q kan være kombinert for å danne en keto-gruppe, eller Rg og R^ kan være kombinert for å danne en keto-gruppe, eller både Rg og R1Q og Rg og R^ kan samtidig danne keto-grupper, omsatt med formamid eller formamidin som omdanner nevnte utgangsmateriale til det tilsvarende imidazol med formelen:
hvor R^, R2, R3°g n er som tidligere angitt.
Valget av et passende reagens varierer med det spesielle utgangsmateriale som anvendes. Når for eksempel utgangsmaterialet er et halogenketon eller et halogenaldehyd, for eksempel når Rg og R^q sammen danner en ketogruppe, Rg er brom og R^ er hydrogen, eller når Rg og R^ danner en keto-gruppe, Rg er brom og R^q er hydrogen, da er det foretrukket å omsette utgangsmaterialet med formamid for å oppnå 4-arylalkylimidazol-derivatet.
Det er likeledes foretrukket å anvende formamid som reagens i tilfeller hvor det i stedet for bromatomet i de forannevnte utgangsmaterialer anvendes en hydroksyl-, amino-eller acetyl-gruppe. I disse tilfeller blir formamid anvendt i overskudd og virker delvis som løsningsmiddel. Vanligvis utføres omsetningen ved kokepunktet til formamid i en tidsperiode på fra 1 til 5 timer.
Et overraskende aspekt ved den ovenfor nevnte omsetning
er at hydroksyacetal-utgangsmaterialene, f.eks. forbindelser med formelen:
svært lett omsettes med formamid for å danne de tilsvarende imidazoler (ref. eksempel 35c).
Som en variant av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan et utgangsmateriale med formel (V) behandles med formamid, under mildere forhold enn dem som er omtalt ovenfor, hvilke tillater isolering av det intermediære oksazol, hvilket så kan omsettes videre med formamid for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I).
Ved denne variant blir den første formamid-behandling utført ved en lav temperatur (80 - 120°C, avhengig av det spesielle utgangsmateriale som anvendes) for å gi et oksazol med formelen:
eller som så lett kan omsettes med formamid, typisk ved ca. 180°C, i ca. 4 timer, for å gi den ønskede forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse. Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvori X er -C^-, omfatter å omsette et N-trialkylsilylimidazol med formelen hvor Y er en alkylgruppe, fortrinnsvis metyl- med et arylalkyl-halogenid med formelen
hvor R^, R2, R^ og n er som tidligere og Hal er et halogenatom, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. titantetraklorid, aluminiumklorid eller sinkklorid. Som løsningsmiddel kan f.eks. anvendes metylenklorid eller kloroform. Omsetningen blir fortrinnsvis utført ved romtemperatur ved røring av utgangsmaterialene i 6 - 12 timer.
Utgangsmaterialene med formel (V) kan fremstilles ved kjente metoder. Det vises til eksemplene 35(a) og (b) som er anført senere, med hensyn til en beskrivelse av fremgangsmåter som er blitt anvendt for å fremstille forskjellige mate-rialer med formel (V), og det skal forstås at slike eksempler bare er enkle illustreringer av fremgangsmåter som kan anvendes for å fremstille de ønskede utgangsmaterialer.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel (I) og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, og er blitt funnet å ha utmerket anti-hypertensiv aktivitet i pattedyr. Denne aktivitet gjør disse imidazolderivater spesielt nyttige ved behandling av høyt blodtrykk.
Preliminære tester har vist at de også har andre farmakologiske egenskaper og også for eksempel 3~blokkerende, antitrombotisk og diuretisk aktivitet.
Administrering av isomere forbindelser med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytiske godtagbare syresalter eller blandinger derav kan utføres parenteralt, intravenøst eller oralt. En effektiv mengde av derivater blir typisk kombinert med en egnet farmasøytisk bærer. Når det anvendes her, omfatter uttrykket "effektiv mengde" slike mengder som gir den ønskede aktivitet uten å forårsake skadelige bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av tallrike faktorer så som administrasjonsmåte, type av pattedyr, forhold ved hvilke derivatet blir administrert, etc, og selvsagt av strukturen til derivatet.
Et av de kraftigste anti-hypertensive derivater i fremstilt ifølge oppfinnelsen er 4-[2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-etyl]-imidazol, og den daglige dose som administreres oralt av dette er vanligvis i området på ca. 0,3 - 0r7 mg pr. kg pattedyr.
De farmasøytiske bærere som det er typisk å anvende sammen med derivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og blir vanligvis valgt under hensyntagen til den påtenkte administrasjonsmåte. Faste bærere inkluderer således for eksempel laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere inkluderer vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre egnede bærere er velkjente for fagfolk i industrien for farmasøytiske preparater. Kombi-nasjonen av derivatet og bæreren kan avpasses i tallrike godtagbare former, så som tabletter, kapsler, suppositorier, løs-ninger, emulsjoner og pulvere.
De anti-hypertensive egenskaper til imidazolderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt bestemt ved den følgende fremgangsmåte. Sprague-Dawley-rotter• med normal vekt ble først bedøvd med uretan. Deretter ble lår-pulsåren forbundet ved hjelp av et polyetylenrør med en blodtrykkstransduktor. Testsubstansen ble så injisert inn i lår-blodåren og blodtrykket og puls-frekvensen ble registrert med en opptaker.
Ved en ytterligere test på anti-hypertensive egenskaper ble det brukt ikke-bedøvede Vistar spontant hypertensive rotter (SHR). Test-derivatet ble administrert per oralt ved hjelp av et rør inn i maven. Blodtrykket ble målt fra halen ved anvendelse av en indirekte blodløs metode.
Ved et annet eksperiment ble 3 måneders gamle spontant hypertensive hannrotter anvendt for å teste anti-hypertensive egenskaper i løpet av en periode på 4 uker. Test-derivatet ble administrert daglig til hver rotte i drikkevann og blodtrykket i halen ble målt ved en standard elektrisk metode.
Ved ytterligere tester ble den anti-hypertensive effekt undersøkt på hunder. Ved disse tester ble det administrert enkle doser intravenøst og blodtrykket ble målt intra-arteri-elt og intravenøst.
Den g-blokkerende aktivitet ble målt in vitro på føl-gende måte: Atriumet til et marsvin ble isolert. Den inhiberende aktivitet til forbindelsen mot isoprenalin-indusert kronotropisk og inotropisk virkning i det isolerte atrium ble målt. Den antitrombotiske aktivitet ble undersøkt in vitro. Den inhiberende aktivitet til forbindelsen mot ADP- og kollagen-indusert oppsamling av trombocytter ble målt. Ved testen ble det anvendt trombocytter fra en ku. Til 1,2 ml plasma inneholdende 250000 trombocytter/mm 3 ble det satt 50 yl av en løsning av forbindelsen som skulle testes. Etter 10 minutters inkubasjon ble det tilsatt enten ADP eller kollagen. Oppsam-lingen av trombocyttene ble bestemt turbidimetrisk ved X = 605 n m.
Akutt toksisitet ble bestemt ved anvendelse av hunn-mus av NMRI-stammen av en alder på ca. 7 måneder og en vekt på
30 - 40 g. Test-forbindelsen ble administrert i.v.
Således ble det funnet at
4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol, som har en LD5q~ verdi på 60 mg/kg i.v., ved blodtrykks-undersøkelsen med be-døvede rotter med normal vekt beskrevet ovenfor, forårsaket en registrerbar nedsettelse av blodtrykket med en dose på
30 yg/kg i.v.. Med en dose på 100 yg/kg i.v. var blodtrykk-nedsettelsen ganske klar og med en dose på 300 yg/kg i.v. var reduksjonen av blodtrykk gjennomsnittlig 20%, og nedsettelsen av pulsfrekvensen var gjennomsnittlig 15%. Varigheten av effekten var minst 60 minutter (hvoretter bestemmelsen ble avbrutt) . Da LD^q er 60 mg/kg i.v. i mus, kan det konkluderes med at det terapeutiske område er svært bredt. Når den anti-hypertensive effekt til forbindelsen ble bestemt med våkne SHR-rotter, ble det funnet at nedsettelsen av blodtrykket var ca. 15% med en dose på 3 mg/kg p.o. og 20% med en dose på 5 mg/kg p.o. én time etter administrasjonen. Ved testen på anti-hypertensive egenskaper under en 4 ukers periode med spontant hypertensive rotter, ble det funnet at med en dose på 250 yg/kg daglig p.o. ble det oppnådd en betydelig reduksjon av blodtrykket. Ved toksikologiske eksperimenter utført samtidig ble det funnet at en dose på 10 mg/kg daglig av forbindelsen ikke gav noen toksiske symptomer. Også fra disse eksperimenter kan det således sluttes at det terapeutiske område til forbindelsen er svært bredt.
Videre ble det iakttatt at reduksjonen av blodtrykket ved den utførte test var jevn og langvarig. I testene med hunder ble det funnet at en dose på 30 yg/kg i.v. gav en 20%-ig langvarig nedsettelse av blodtrykket.
Forbindelsen 4-[2-(2<1->metylfenyl)-etyl]-imidazol, som har en LD^g-verdi på 50 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en blod-trykksnedsettelse på 25% målt én time etter administreringen med en dose på 10 mg/kg p.o. Effekten hadde lang varighet, minst 6 timer (etter denne tid ble bestemmelsen avbrutt).
For forbindelsen 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-etyl]-imidazol som har én LD^q på 50 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 30% målt 30 minutter etter administreringen med en dose på 0,4 mg/kg i.v.
For forbindelsen 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol som har en LD^q på 25 mg/kg i.v. i mus, ble de følgende resultater oppnådd ved de ovenfor nevnte tester: nedsettelse av blodtrykket med en dose på 100 yg/kg i.v. på 13% 30 minutter etter administrering, nedsettelse av blodtrykket med en dose på 10 mg/kg p.o. på 18% én time etter administering. Varigheten av effekten var lang, i det siste tilfellet f.eks. på minst 6 timer.
Forbindelsen 4-[4-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-butyl]-imidazol som har en LD^q på 135 mg/kg i.v. i mus, frembrakte en nedsettelse av blodtrykket på ca. 10% med en dose på 10 mg/kg p.o.
(én time etter administrering).
For forbindelsen 4-[2-(2'-klorfenyl)-hydroksyetyl]-imidazol som har en LD^g på 110 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 30%, målt 30 minutter etter administrering med en dose på 0,7 mg/kg i.v.
For forbindelsen 4-[2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-hydroksyetyl]-imidazol som har en LD^q på 130 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 25%, målt 30 minutter etter administrering med en dose på 0,1 mg/kg i.v.
For forbindelsen 4-[2-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-oksoetyl]-imidazol som har en LDj-g på 150 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 15%, målt én time etter administrering med en dose på 20 mg/kg p.o.
Forbindelsen 4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)etyl]-imidazol som har en LD^g-verdi på 45 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en nedsettelse av blodtrykket på 20% målt 30 minutter etter administrering med en dose på 1 mg/kg i.v. En nedsettelse av puls-frekvens på 20% ble oppnådd 30 minutter etter administrering av 3 mg/kg i.v.
Forbindelsen 4-[2-(2<1>,6'-dietylfenyl)-etyl]-imidazol som har en LD^Q-verdi på 60 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en nedsettelse av blodtrykket allerede med en dose på 0,03 - 0,1 mg/kg i.v. Et blodtrykk-fall på 20% ble målt 30 minutter etter administreringen med en dose på 1 - 3 mg/kg i.v.
Ved testen på f3-blokkerende aktivitet forårsaket forbindelsen 4-[2-(2',6<1->diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metylimidazol ved en konsentrasjon på 1 ug/ml en inhibering på 68% av isoprenalin-indusert kronotropisk effekt og 59% inhibering av isoprenalin-indusert inotropisk effekt. Forbindelsen var f^-selektiv. LD50 var 75 mg/kg i mus.
Ved testen på antitrombotisk aktivitet, inhiberte hver av forbindelsene 4-[2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-etyl]-5-metylimida-zol, 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metylimidazol og 4-[2-(2<1>,6'-dietylfenyl)-etyl]-imidazol den kollagen-indu-serte oppsamling av trombocytter fullstendig og den ADP-indu-serte oppsamling klart.
Forbindelsen 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol gav i rotter en diuretisk effekt på 161% (5 timer etter administrering) ved en dose på 4 mg/kg ved i.p. injise-ring. Før testen fastet rottene natten over og fikk 10 ml vann p.o. umiddelbart før injiseringen. Denne forbindelse har vist seg å være effektiv ved diuretiske tester på hunder også.
I eksemplene nedenfor, hvor 1 -NMR-spektrum-skift er angitt, ble NMR-spektrene bestemt med et Perkin-Elmer R 24 apparat ved anvendelse av en ytre tetrametylsilan standard, hvor-fra de angitte kjemiske skift (6, ppm) er tabulert. Bokstavene s, d, t og m brukes for å angi henholdsvis en singlett, dub-lett, triplett eller multiplett. I samme forbindelse er antall hydrogenatomer også angitt. De forbindelser som er tilkjennegitt som baser, er testet i deuterium-metanol, deuterium-aceton eller deuterium-kloroform, mens verdiene for forbindelsene som er tilkjennegitt som hydroklorider, ble bestemt i deuterium-13
oksyd. Det angitte C-NMR-spektrum ble bestemt med et Jeol FX-100 apparat.
Masse-spektrene ble bestemt med et Perkin-Elmer RMU apparat ved anvendelse av direkte innløps-system. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur som var nødvendig for inndamping av forbindelsen som base. I eksemplene er de ster-keste og de mest vesentlige fragment-ioner fra et strukturelt synspunkt gitt som m/e-verdier. I paranteser er angitt inten-siteten til fragment-ionet i forhold til hoved-spissen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
4,8 g med tørr magnesiumspon blir dekket med 100 ml
tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen blir oppvarmet til koking og en løsning av 42,6 g 2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-1-brom-etan i 100 ml tørt tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis med en slik hastighet at det opprettholdes svakt tilbakeløp. Etter at tilsetningen er fullført, blir reaksjonsblandingen tilbake-løpsbehandlet i ytterligere 30 minutter.
Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 50°C og 7,0 g. 4-imidazolaldehyd blir tilsatt i små porsjoner. Etter at tilsetningen er fullført blir reaksjonsblandingen tilbakeløps-behandlet i 5 timer. Så blir reaksjonsblandingen avkjølt og helt inn i 200 ml kaldt vann inneholdende 20 ml konsentrert saltsyre. En del av tetrahydrofuranet blir avdestillert for å gi et mindre volum og tetrahydrofuranet blir erstattet med vann. Blandingen blir vasket to ganger med 50 ml<1>s porsjoner av kloroform. Det vandige sjikt blir gjort alkalisk med natriumhydroksyd-løsning (pH ca. 8). Utfellingen som dannes blir vasket med vann og satt til 100 ml med 4 N NaOH-løsning, og blandingen blir rørt kraftig i én time. Utfeiningen blir filtrert, vasket flere ganger med vann og tørket. Det urensede produkt blir omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol, og dette gir 10,1 g av et produkt som smelter ved 157 - 158°C.
■"■H-NMR: 2,3 (m, 2H) , 2,6 (s, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 5,15 (t, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 7,25 (s, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H)
MS: 230 (21%), 212 (20%), 197 (13%), 133 (11%),
124 (7%), 119 (18%), 118 (23%), 117 (18%),
115 (11%), 111 (98%), 98 (100%), 97. (69%),
95 (8%), 93. (7%), 91 (21%), 82 (27%), 81 (10%)
Eksempel 2
4-[3-(2',6<1>-dimetylfenyl)-1-oksopropyl]-imidazol
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir fulgt, bortsett fra at 9,6 g av 4-imidazolaldehydet blir anvendt. Utfeiningen ved pH ca. 8 blir satt til 4 N natriumhydroksyd-løs-ningen og blandingen blir rørt kraftig i én time og filtrert. Filtratet blir nøytralisert med saltsyre og utfelningen blir filtrert. Filterkaken blir vasket med vann og tørket. Utbyttet av urenset produkt er 9,5 g og det smelter ved 132 - 148°C. Produktet blir omdannet til dets hydroklorid i etylacetat. Smeltepunktet er 172 - 178°C.
<1>H-NMR (HCl-salt: 2,35 (s, 6H), 3,1 (s, 4H), 4,55
(s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 8,15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H)
Eksempel 3
4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
2,3 g med 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-oksopropyl]-imidazol blir oppløst i 20 ml etanol. 1,0 g natriumborhydrid blir tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetningen blir blandingen rørt i 4 timer ved romtemperatur, så inndampet til tørrhet. 30 ml vann blir satt til residuet og den resul-terende blanding blir rørt og avkjølt. Utfelningen filtreres og vaskes med vann. Utbyttet er 2,1 g av 4-[3-(2',6'-dimetyl-fenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol.
I eksemplene 4-27 blir fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-brometan anvendes det tilsvarende (substituert fenyl)-l-bromalkan, og i eksemplene 13, 14, 16, 18, 19, 20 og 27 anvendes 5-metyl-4-imidazolaldehyd i stedet for 4-imidazolaldehyd.
Eksempel 4
4-[3-(2<1>,4'-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. 70 - 74°C (fra vann-etanol)
-""H-NMR: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 6H) , 2,6 (m, 2H) , 4,5 (t, 1H) ,
5,2 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,6 (s, 1H)
Eksempel 5
4-(l-hydroksy-3-fenylpropyl)-imidazol
Sm.p. 144 - 146°C (fra vann). Sm.p. for hydrokloridet 153 - 155°C (fra isopropanol).
<1>H-NMR: 2,25 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H),
7,0 (s, 1H), 7,25 (s, 5H), 7,65 (s, 1H)
MS: 202 (8%), 181 (13%), 183 (6%), 169 (3%), 156 (3%),
115 (4%), 111 (10%), 98 (100%), 97 (76%), 91 (16%),
82 (7%)
Eksempel 6
4-[3- (21,31-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. 130 - 134°C
<1>H-NMR (HC1): 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,7 (m, 2H) , 4,85 (t, 1H) , 5,1 (s, 2H) ,
6,95 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H)
Eksempel 7
4-[3-(3'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. 104 - 106°C
<1>H-NMR: 2,15 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 4,7 (t, 1H),
5,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 5H), 7,6 (s, 1H) .
Eksempel 8
4-[3-(4'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. 120 - 124°C <1>H-NMR: 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (m, 2H),
4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,05 (m, 5H),
7,65 (s, 1H) .
Eksempel 9
4-[3-(2'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. for hydroklor.idet 164 - 166°C (fra isopropanol-etylacetat)
<1>H-NMR (HCl-salt): 1,9 (m, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,55 (m, 2H) ,
4,6 (s, 3H) , 4,8 (t, 1H) , 7,0 (s, 4H) , 7,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Eksempel 10
4-[5-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-lhydroksypentyl]-imidazol
Sm.p. 129 - 134°C
"''H-NMR (trifluor-eddiksyre blir tilsatt) :
1.2 - 1,9 (m, 6H), 2,5 (s, 6H), 4,3 (t, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,8 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Eksempel 11
4-[2- (21-klorfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol Sm.p. for hydrokloridet 164 - 167°C.
■^H-NMR (trifluor-eddiksyre blir tilsatt) :
3,85 (d, 2H) , 5,1 (t, 1H) , 5,5 (2H) , 7,0 (s, 1H) ,
7,25 (m, 4H), 7,65 (s, 1H)
Eksempel 12
4-[2- (2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol
Smeltepunkt 138 - 141°C. Smeltepunkt for hydrokloridet 201 - 203°C (fra vann).
"Si-NMR (HCl-salt) :
3,4 (d, 2H), 4,8 (s, 3H), 5,2 (t, 1H), 7,2 (s, 1H),
7.3 (s, 3H), 8,75 (s, 1H)
Eksempel 13
4-[2-(2'-klorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol
<1>H-NMR (HCl-salt):
1,65 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,6 (s, 3H), 5,0 (t, 1H),
7.0 (m, 4H), 8,4 (s, 1H)
Eksempel 14
4-[2-(2',6<1->diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 193 - 195°C (fra vann).
"""H-NMR: 1,5 (s, 3H) , 3,3 (d, 2H) , 4,3 (s, 2H) ,
5.1 (t, 1H), 7,0 (s, 3H), 8,4 (s. 1H)
Eksempel 15
4-[2- (31-metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 142 - 145°C.
<1>H-NMR (HCl-salt): 2,2 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,65. (s, 3H)
5,05 (t, 1H), 6,9 - 7,2 (m, 5H), 8,55 (s, lH)
Eksempel 16
4-[3-(21,61-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]- 5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 166 - 168°C.
"hi-NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 3H),
6,8 (s, 3H), 8,6 (s, 1H)
Eksempel 17
4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol
Smeltepunkt for hydrokloridet 179 - 181°C.
<1>H-NMR: 2,2 (s, 6H), 3,2 (d, 2H), 4,7 (s, 3H), 5,05 (t, 1H), 7,1 (s, 3H) , 7,2 (s, 1H) .
Eksempel 18
4-(3-fenyl-l-hydroksypropyl)-5-metyl-imidazol
Sm.p. for basen 134 - 136°C.
Eksempel 19
4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for basen 167 - 171°C, sm.p. for hydrokloridet 173 - 175°C.
Eksempel 20
4-(2-fenyl-l-hydroksyetyl)-5-metyl-imidazol
Sm.p. for basen 111 - 120°C, sm.p. for hydrokloridet 154 - 156°C.
Eksempel 21
4-[ 3-(2',41,61-trimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 153 - 155°C (fra isopropanol).
Eksempel 22
4-[2-(4<1->metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol
Sm.p. for basen 152 - 154°C (fra isopropanol).
Eksempel 23
4-[3-(4'-etylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 124 - 129°C (fra etylacetat).
Eksempel 24
4-(2-fenyl-l-hydroksyetyl)-imidazol
Sm.p. for basen 155 - 157°C )fra isopropanol).
Eksempel 25
4-[4- (2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksybutyl]-imidazol
Sm.p. for basen 53 - 55°C.
Eksempel 26
4-[2-(2'-metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol
Sm.p. for basen 149 - 151°C (fra isopropanol). Sm.p. fpr hydrokloridet 176 - 178°C (fra etanol).
Eksempel 27
4-[2- (2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol Sm.p. for hydrokloridet 177 - 179°C.
Eksempel 28
4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-propenyl]-imidazol
10 g med 4-[3-(2',6'~dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir tilbakeløpsbehandlet i 100 ml konsentrert saltsyre i 10 timer. Etter avkjøling blir løsningen ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter blir vasket med 10%-ig natriumhydroksyd-løsning, så med vann, blir tørket og inndampet til tørrhet.
Residuet som er et råprodukt blir renset ytterligere
ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en Merk's reversert fase-kolonne, og kolonnen blir eluert med metanol. Smeltepunktet til produktet er 162 - 168°C (som hydroklorid fra etylacetat) .
<1>H-NMR (HCl-salt):
1,9 (s, 6H), 3,1 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,5 - 6,1 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 6,6 (s, 3H), 8,35 (s, 1H)
Eksempel 2 9
4-[3 - (2',61-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol
5g med 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir tilbakeløpsbehandlet i 5 timer i 50 ml konsentrert saltsyre. Lsningen blir avkjølt, det blir tilsatt 0,2 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen blir rørt kraftig i hydrogenatmosfære ved romtemperatur så lenge som hydrogen blir forbrukt. Blandingen blir så filtrert og filtratet blir destillert til tørrhet. 50 ml vann blir tilsatt og løsningen blir ekstrahert med kloroform. Klororform-eks-traktet blir vasket med vann, så med 5%-ig natriumhydroksyd-løsning og til sist med vann og så inndamping til tørrhet. Råproduktet blir oppløst i toluen og HCl-etylacetat blir tilsatt for å utfelle produktet som hydroklorid. Utbytte 3,8 g (82%), sm.p. 185 - 187°C (fra vann).
"""H-NMR (HCl-salt) :
1,3 (m, 2H) , 1,9 (s, 6H) , 2,3 (m, 4H) , 4,6 (s, 2H) ,
6.6 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).
MS: 214 (18%), 133 (7%), 119 (13%), 117 (7%), 115 (6%),
105 (5%), 95 (90%), 91 (13%), 82 (100%), 81 (91%).
I eksemplene 30 - 34 blir fremgangsmåten fra eksempel
29 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 4-[3-(2<1>,6'-dimetyl-fenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir det i eksemplene 30 - 33 anvendt det tilsvarende 4-[ (susbstituert-fenyl)-1-hydroksy-alkyl]-imidazol og i eksempel 34 blir det anvendt 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol.
Eksempel 30
4-[3-(2<1>,4'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol
<1>H-NMR: 1,9 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,5 (m, 4H) , 6.7 - 7,05 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 11,9 (s, 1H)
Eksempel 31
4- [ 3- (3 ' -metylfenyl) -propyl ]'-imidazol
•"■H-NMR: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,55 (m, 4H) , 6,75 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 11,7 (s, 1H)
Eksempel 32
4-[3-(2<1>,3<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol
^H-NMR: 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 6.8 - 7,1 (m, 4H), 7,5 (s, 1H)
Eksempel 33
4-[5-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-pentyl]-imidazol
■"■H-NMR: 1,45 (m, 6H) , 2,2 (s, 6H) , 2,55 (m, 4H) , 6,7 (s, 1H) , 6.9 (s, 3H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (s, 1H)
Eksempel 34
4- [2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl ]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 244 - 247°C.
^-NMR: 1,99 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2,88 (t, 4H) , 4,99 (s, 2H), 7,04 (s, 3H), 8,62.(s, 1H)
Eksempel 35
4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
a) 2-(2',6'-dimetylfenyl)etylglyoksal-dietylactet
9g med magnesiumspon blir dekket med 400 ml tørt tetrahydrofuran og blandingen blir oppvarmet til koking. Til blandingen blir det så satt 2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-brometan med en slik hastighet at det blir opprettholdt svak koking. Når magnesiumsponen er blitt omsatt blir løsningen inneholdende Grignard-reagenset avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så tilsatt dråpevis, i løpet av 3 timer, til en avkjølt (0 - 5°C) løsning av dietoksyeddiksyre-piperidinylamid (80,8 g) i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er fullført blir reaksjonsblandingen rørt i 2 timer ved ca. 5°C. Blandingen blir så hellet inn i en kald 2%-ig svovel-syre-løsning (1000 ml). Løsningen blir ekstrahert med toluen og de kombinerte toluen-ekstrakter blir vasket med vann og inndampet til tørrhet, og dette gir et residuum på ca. 95 g. Residuet blir destillert under redusert trykk. For-fraksjonen som destillerer under 120°C/0,6 mm Hg blir kastet, og resten, ca. 66 g, er urenset 2-(2',6<1->dimetylfenyl)-etylglyoksal-dietylacetat, som anvendes uten rensing i trinn b).
b) 1,l-dietoksy-2-hydroksy-4-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-butan
66 g med urenset 2-(2',6'-dimetylfenyl)etylglyoksal-dietylacetat blir oppløst i 250 ml etanol og 5,0 g natriumborhydrid blir tilsatt i små porsjoner ved en temperatur under 30°C. Etter at tilsetningen er fullført blir blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Ca. 100 ml etanol blir avdestillert og 300 ml vann blir tilsatt. Løsningen blir ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstrakter blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Utbyttet er ca. 60 g av en lys rødaktig brun olje, som blir anvendt direkte i trinn c).
c) 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
6,0 g av oljen fra det foregående trinn og 150 ml formamid blir kombinert og rørt ved 150°C mens ammoniakk-gass
blir ført inn i løsningen i 6 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og 400 ml vann blir tilsatt. Konsentrert saltsyre blir tilsatt under avkjøling inntil pH er 3-4.
Løsningen blir vasket med toluen, avkjølt og pH blir justert til 10 - 12 med 20%-ig natriumhydroksyd-løsning. Blandingen blir ekstrahert med kloroform og de kombinerte kloroform-ekstrakter blir ekstrahert med 10%-ig eddiksyre-løsning. De kombinerte eddiksyre-ekstrakter blir gjort alkalisk (pH 10 - 12) under avkjøling med 20%-ig natriumhydroksyd-løsning. Produktet blir ekstrahert inn i kloroform, og de kombinerte kloroform-ekstrakter blir vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Løsningen blir inndampet til tørrhet, og dette gir 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol-base, ca. 24 g.
Hydrokloridet blir fremstilt ved å oppløse basen i etylacetat og tilsette HCl-isopropanol inntil pH er ca. 4. Blandingen blir avkjølt og filtrert og filterkaken blir vasket med en liten mengde etylacetat. Etter omkrystallisering fra en liten mengde isopropanol er smeltepunktet 201 - 204°C.
Basen blir frigitt fra hydrokloridet og har smeltepunktet
117 - 118°C.
<1>H-NMR (HCl-salt):
1,9 (s, 6H), 2,6 (s, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,6 (s, 3H),
6,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
<13>H-NMR (HCl-salt):
19,86 (q), 24,20 (t), 29,12 (t), 116, 19 (d), 127,32 (d), 129,02 (d) , 133,48 (d), 133,89 (s), 136,52 (s), 137,70 (s)
I eksemplene 36 - 39 blir fremgangsmåten fra eksempel
35 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2',6'-dimetyl-fenyl)-1-brometan anvendes det passende (substituert-fenyl)-1-bromalkan.
Eksempel 36
4-[2-(2'-metylfenyl)-etyl]-imidazol
Smeltepunkt for hydrokloridet 179 - 183°C (fra isopropanol) .
"""H-NMR: 2,2 (s, 3H) , 2,8 (s, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 6,95
(s, 1H), 7,0 (s, 4H), 8,45 (s, 1H)
MS: 186 (75%), 185 (17%), 171 (22%), 157 (6%), 142 (6%),
115 (4%), 105 (47%), 104 (8%), 103 (5%), 95 (10%), 91 (4%), 82 (12%), 81 (100%)
Eksempel 3 7
4-[2- (31-metylfenyl)-etyl]-Imidazol
Sm.p. 78 - 81°C
■""H-NMR (HCl-salt) :
2,0 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H),6,8 (m, 5H), 8,45 (s, 1H)
Eksempel 38
4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
Sm.p. 146 - 148°C (193 - 197°C som hydroklorid)
■"■H-NMR (HCl-salt) :
2,0 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,75 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
Eksempel 39
4-[4- (21,61-dimetylfenyl)-butyl]-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 154 - 162°C (fra etylacetat-isopropanol)
<1>H-NMR (HCl-salt):
1,2 (m, 4H) , 1,9 (s, 6H) , 2,2 (m, 4H) , 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 4H), 8,4 (s, 1H)
<13>H-NMR (HCl-salt):
20,33 (q), 24,67 (f), 28,89 (t), 29,00 (t), 29,77 (t), 115,37 (d), 126,21 (d), 128,73 (d), 133,59 (d), 134,30 (s), 136,52 (s), 139,80 (s)
Eksempel 40
4-[2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
En blanding av 13,0 g 1-(2',6'-dimetylfenyl)-4-klor-3,4-epoksybutan og 30 ml formamid blir tilbakeløpsbehandlet i 30 timer. Overskuddet av formamid blir avdestillert og 20 ml vann blir tilsatt. Blandingen blir så gjort alkalisk med natriumhyroksyd og ekstrahert med toluen. De kombinerte toluen-ekstrakter blir vasket med vann, så med fortynnet saltsyre. De kombinerte saltsyre-ekstrakter blir gjort alkalisk med natriumhydroksyd og blandingen blir ekstrahert med toluen. Toluen-ekstraktene blir vasket med vann og inndampet til tørr-het.
Residuet, som er urenset .'4-[ 2-(2', 6 '-dimetylf enyl) - etyl]-imidazol, blir overført til hydrokloridet i etylacetat ved tilsetning av en isopropanol-løsning inneholdende tørt hydrogenklorid. Smeltepunktet til hydrokloridet er 198 - 202°C.
Eksempel 41
4-[2-(2',3'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
En blanding av 10,0 g 4- (2',3<1->dimetylfenyl)-etyl -N-acetylimidazol og 50 ml 6 N saltsyre blir tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 6 timer. Blandingen blir destillert til et mindre volum og 50 ml vann blir tilsatt. pH blir justert med natriumhydroksyd til 8-9. Utfelningen filtreres og vaskes med vann. Produktet smelter ved 146°C.
Eksempel 42
4-[3-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol
10 g 4-[l-klor-3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol blir oppløst i 80 ml etanol. Det tilsettes 0,1 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære inntil det ikke forbrukes mer hydrogen. Blandingen blir så filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i 30 ml konsentrert saltsyre og løsningen blir avkjølt. Utfelningen filtreres og vaskes med en liten mengde kalt vann. Produktet oppnås i form av hydrokloridet og smelter ved 185 - 187°C.
Eksempel 43
4-[2-(2',3'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol
10 g 4-[2-(2<1>,3'-dimetylfenyl)-etyl]-N-benzyl-imidazol blir oppløst i 200 ml etanol. Det tilsettes 0,2 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen røres kraftig ved 70°C i en hydrogenatmosfære inntil opptaket av hydrogen slutter.
Blandingen blir avkjølt og filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet.
Residuet blir oppløst i etylacetat, og isopropanol inneholdende tørt hydrogenklorid blir tilsatt inntil løsningen er svakt sur. Utfelningen blir filtrert og vasket med etylacetat. Hydrokloridet av produktet smelter ved 146 - 148°C.
I eksemplene 44 - 4 6 blir fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-brometan anvendes det tilsvarende (substituert fenyl)-1-brom-alkan og i stedet for 4-imidazolaldehyd anvendes 5-metyl-4-imidazolaldehyd.
Eksempel 4 4
4-[2-(2',5'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 169 - 170°C.
Eksempel 4 5
4-[2-(3<1>,4'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 161 - 163°C.
Eksempel 46
4-[3-(4'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-5-metyl-imidazol
Sm.p. for hydrokloridet 144 - l45°C.
Eksempel 47
4- [2-(2',51-dimetylfenyl)-etyl]-5-metyl-imidazol
Fremgangsmåten fra eksempel 29 blir gjentatt, bortsett fra at i stedet for 4-[3-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol anvendes 4-[2-(2',5'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5- metyl-imidazol.
Sm.p. for hydrokloridet er 190 - 192°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med formelen:hvor hver av R^, R^ og R^, som kan være like eller forskjelligeer hydrogen, klor, brom, fluor, metyl eller etyl, R^ er hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer, X erRc- er hydrogen eller hydroksy og n er et helt tall fra 1 til 4, under den forutsetning at når n er 1 og X er -Ct^-, såer ikke alle av R1# R2, R3 og R4 hydrogen, og et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt,karakterisert veda) omsetning av et imidazol-aldehyd med formelenhvor R4 er som angitt ovenfor, med et arylalkylmagnesiumhalogenid med formelenhvor F^, R2 og R3 er som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er b) reduksjon av en forbindelse med formelenhvor R^, R2, R^, R^ og n er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er CH-OH, c) hydrogenering av en forbindelse med formelenhvor R^, R,,, R-j og R^ er som angitt ovenfor og n' er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2-, d) omsetning av formamid med en forbindelse med formelenhvor R^, R2, R^ og n er som angitt ovenfor og Q er(hvor Hal er et halogenatom, R4 er hydrogen eller metyl, og R er en substituert eller usubstituert alkyl-, aralkyl- eller aryl-gruppe), under den forutsetning at: 1. når Q erblir omsetningen med formamid fulgt av behandling av mellomproduktet med syre, og 2. når Q erblir omsetningen med formamidfulgt av hydrogenering av mellomproduktet, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2~, e) hydrolysering av en forbindelse med formelenhvor R^, R2, R^, R^ og n er som angitt ovenfor og Rg er et, alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2,f) hydrogenering av en forbindelse med formelen ellerhvor R^, 1*2' R3' R4°9 n er som angitt ovenfor, Rg er et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, og R^ er en arylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er - CE2~ t g) omsetning av et materiale med formelenhvor Rg, Rg, R^q og R-q, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0-alky.l inneholdende 1 til 7 karbonatomer eller(hvori Rg er et alkylradikal inneholdende 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal inneholdende 6 til 10 karbonatomer). , eller hvor Rg og R^q kan være kombinert for å danne en ketogruppe, eller Rg og kan være kombinert for å danne en ketogruppe, eller både Rg og R^q og Rg og R^ kan samtidig danne ketogrupper, med formamid eller formamidin, h) omsetning av et utgangsmateriale med formelenhvor alkylgruppene hver inneholder 1 til 7 karbonatomer og R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor, med formamid for å danne det tilsvarende imidazol med formel (I) hvori X er -CH2~ og R^ er hydrogen, i) omsetning av formamid med et oksazol med formelenhvor R^, R2, R^ og n er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (i) hvori X er -CH2~ og R^ er hydrogen, j) omsetning av et N-trialkylsilylimidazol med formelen hvor Y er en alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, med et arylalkyl-halogenid med formelenhvor R^, R^, R3°9 n er som tidligere og Hal er et halogenatom, i nærvær av en Lewis-syre, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2~.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8004748A GB2069481B (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Substituted imidazole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810478L NO810478L (no) | 1981-08-14 |
NO153455B true NO153455B (no) | 1985-12-16 |
NO153455C NO153455C (no) | 1986-05-07 |
Family
ID=10511309
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810479A NO154089C (no) | 1980-02-13 | 1981-02-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. |
NO810478A NO153455C (no) | 1980-02-13 | 1981-02-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810479A NO154089C (no) | 1980-02-13 | 1981-02-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4333947A (no) |
EP (2) | EP0034473B1 (no) |
JP (2) | JPS56128767A (no) |
AT (2) | ATE2322T1 (no) |
AU (2) | AU528275B2 (no) |
CA (2) | CA1160238A (no) |
DD (1) | DD156260A1 (no) |
DE (2) | DE3160905D1 (no) |
DK (2) | DK157861C (no) |
FI (2) | FI73415C (no) |
GB (1) | GB2069481B (no) |
IE (2) | IE50771B1 (no) |
IL (2) | IL62111A (no) |
NO (2) | NO154089C (no) |
NZ (2) | NZ196250A (no) |
SU (1) | SU1074404A3 (no) |
ZA (2) | ZA81977B (no) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
NO168352C (no) * | 1983-08-17 | 1992-02-12 | Syntes Usa Inc | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-allen-alfa-amino-syrer |
JPH062746B2 (ja) * | 1984-07-23 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | イミダゾ−ル類の製造方法 |
LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
GB8726110D0 (en) * | 1987-11-06 | 1987-12-09 | Shell Int Research | Imidazole ketone derivatives |
US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US5304569A (en) * | 1989-11-13 | 1994-04-19 | Orion-Yhtyma Oy | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
DE4003243A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Basf Ag | Verwendung von trialkanolaminpolyethern als demulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen |
DE4006255A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Basf Ag | Als emulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen geeignete kondensationsprodukte |
GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
DE4136661A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Basf Ag | Erdoelemulsionsspalter |
US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
KR19990022136A (ko) * | 1995-05-30 | 1999-03-25 | 로버트 씨. 에이. 프레드릭슨 | 1h-4(5)-치환 이미다졸 유도체 |
JPH099441A (ja) * | 1995-06-21 | 1997-01-10 | Yoshinari Denki Kogyosho:Kk | ケーブルベンダー |
WO2000039716A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Astrazeneca Ab | Arylpropenylimidazoles as farnesyl-protein transferase inhibitors |
ZA200507486B (en) | 2003-03-07 | 2007-03-28 | Astellas Pharma Inc | Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl |
EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
AU2023209802A1 (en) * | 2022-01-20 | 2024-08-29 | Mohamed BENDERDOUR | Resolvin analogs compounds, methods and uses thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
US3188315A (en) * | 1960-05-18 | 1965-06-08 | Schering Corp | Novel compounds for lowering blood cholesterol levels |
US3190802A (en) * | 1961-10-09 | 1965-06-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Shaving composition and method of using same |
US3448108A (en) * | 1965-04-16 | 1969-06-03 | Schering Corp | Substituted phenethyl heterocycles and their derivatives |
US3502661A (en) * | 1967-02-14 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines |
BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
US3812111A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-21 | Commercial Solvents Corp | Imidazoline tranquilizing agents |
IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
US4115578A (en) * | 1975-12-18 | 1978-09-19 | Rohm And Haas Company | 1-Substituted aralkyl imidazoles |
CA1111046A (en) * | 1977-10-26 | 1981-10-20 | Malcolm H. Black | Imidazoline derivatives and their salts |
GB2025934B (en) * | 1978-06-22 | 1982-08-04 | Grissmann Chem Ltd | (1 - alkyl - 5 - nitro - 2 - imidozolyl)-vinylglyoxal-diacetals their preparation and their use |
IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1980
- 1980-02-13 GB GB8004748A patent/GB2069481B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-29 FI FI810250A patent/FI73415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67163/81A patent/AU528275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 CA CA000370641A patent/CA1160238A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,305 patent/US4333947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 CA CA000370645A patent/CA1167454A/en not_active Expired
- 1981-02-11 FI FI810389A patent/FI73416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057181A patent/DK157861C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 IL IL62111A patent/IL62111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 US US06/233,306 patent/US4568686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 IL IL62110A patent/IL62110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67164/81A patent/AU537028B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 DK DK057281A patent/DK151627C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AT AT81300585T patent/ATE2322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 DE DE8181300584T patent/DE3160905D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 JP JP1999581A patent/JPS56128767A/ja active Granted
- 1981-02-12 JP JP1999481A patent/JPS56128768A/ja active Granted
- 1981-02-12 EP EP81300584A patent/EP0034473B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 NZ NZ196250A patent/NZ196250A/xx unknown
- 1981-02-12 DE DE8181300585T patent/DE3160036D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 EP EP81300585A patent/EP0034474B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 DD DD81227588A patent/DD156260A1/de unknown
- 1981-02-12 SU SU813243254A patent/SU1074404A3/ru active
- 1981-02-12 NZ NZ196251A patent/NZ196251A/xx unknown
- 1981-02-12 IE IE274/81A patent/IE50771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AT AT81300584T patent/ATE4709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 IE IE275/81A patent/IE50772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 NO NO810479A patent/NO154089C/no unknown
- 1981-02-12 NO NO810478A patent/NO153455C/no unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810977A patent/ZA81977B/xx unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810978A patent/ZA81978B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-28 US US06/823,239 patent/US4684659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO153455B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater. | |
CA1152515A (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
US4584383A (en) | Substituted 2-mercapto-imidazoles and their preparation | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
DK160610B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
IE50080B1 (en) | 4-benzyl-and 4-benzoylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
HU186594B (en) | Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
EP0081324B1 (en) | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use | |
NO155884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater. | |
HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
NO159932B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater. | |
NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
US3937717A (en) | 2-phenylamino-imidazolines-(2) | |
EP0118564B1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
US4246260A (en) | Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
US3699116A (en) | 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones | |
US4732986A (en) | Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US3728340A (en) | Piperazine derivatives and processes for their manufacture | |
HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
US4069333A (en) | Anti-hypertensive compositions | |
GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |