NO153455B

NO153455B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater.

Info

Publication number: NO153455B
Application number: NO810478A
Authority: NO
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Kauko Oiva Antero Kurkela
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1985-12-16
Also published as: NZ196250A; IE810274L; CA1160238A; SU1074404A3; EP0034473A2; JPH0215538B2; NZ196251A; FI73415B; DK157861C; EP0034473B1; JPS56128768A; EP0034474B1; AU528275B2; FI73416B; IE50772B1; NO154089C; EP0034474A1; GB2069481B; ATE2322T1; ZA81978B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 4-substituerte imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Kjente forbindelser som har antihypertensive egenskaper, kan grupperes i henhold til deres farmakologiske mekanisme,

på følgende måte:

1. Diuretiske midler, f.eks. tienilsyre (U.S. patentskrift nr. 3.758.606), metolazon (U.S. patentskrift nr. 3.360.518) og bumetadin (U.S. patentskrift nr. 3.634.583). 2. Stimuleringsmidler for sentrale a-adrenergiske resep-torer, f.eks. clonidin (U.S. patentskrift nr. 3.202.660), imidazolderivater Q<J>en et al, J. Med. Chem. 18 (1975), 90j , guanabenz (BRD off.skrift nr. 1.802.364), BS 100-141 (fransk patentskrift nr. 1.584.670), tiamenidin (BRD off.skrift nr. 1.941.761), guanazodin (britisk patentskrift nr. 1.216.096)

og guanethidin (U.S. patentskrift nr. 2.928.829).

3. a-adrenergiske blokkeringsmidler, f.eks. prazosin

(U.S. patentskrift nr. 3.511.836).

4. $_adrenergiske blokkeringsmidler, f.eks. propranolol (U.S. patentskrift nr. 3.337.628) og metoprolol (BRD patentskrift nr. 2.106.209). 5. Dopamin-3-hydroksylase-inhibitorer, f.eks. bupicomid

(BRD off.skrift nr. 2.217.084).

6. Norepinefrin-uttømmende medikamenter, f.eks.

MJ 10459-2 Qlathier et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 90ll-

7. Inhibitorer for renin-angiotensin-systemet, f.eks. saralasin (BRD patentskrift nr. 2.127.393) og captopril (Svensk Farm. Tidskr. 83 (1979) 71). 8. Periferale vasodilatorer, f.eks. minoxidil (U.S. patentskrift nr. 3.644.364).

Av 4-substituerte arylalkylimidazol-derivater som er be-slektet med forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse, er det bare 4-D" (fenyl) -etylj-imidazol (CA. 56:14256a, CA. 60:14495e) og 4-^2-(3',4'-dimetoksyfenyl)etyiQ-5-metyl-imidazol (CA. 74:142135z) som tidligere er blitt beskrevet. Den kjente teknikk åpenbarer imidlertid ikke noen som helst far-masøytisk anvendelse for disse forbindelser.

Imidazolderivatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse har den generelle formel: hvor hver av R^, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl eller etyl, R4 er hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer, X er

R,, er hydrogen eller hydroksy og n er et helt tall fra 1 til 4, under den forutsetning at når mer 1 og X er -CH,,-, så er ikke alle av R^ R2, R^ og R4 hydrogen.

De ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser kan også fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk nyttige syreaddisjonssalter, så som for eksempel klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzo-ater, salicylater, askorbater og lignende.

Farmasøytiske preparater kan omfatte minst én av forbindelsene med formel (I) eller et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart salt derav, og en forlikelig farmasøytisk godtagbar bærer.

Forbindelsene fremstilt i henhold tii foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å ha utmerkede antihypertensive egenskaper. Preliminære tester har vist at de også har andre verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. (J-blokkerende, antitrombotisk og diuretisk aktivitet.

Selv om alle forbindelsene med formel (I) har de forannevnte aktiviteter, så er visse grupper av forbindelser foretrukket. En slik foretrukket gruppe kan angis med struktur-formelen:

hvor Rc og n er de samme som tidligere, hver av R1-^/ R'2°9 R.'2 ©r hydrogen, klor, metyl, etyl,

og R'4 er hydrogen eller metyl. Spesielt foretrukne antihypertensive midler er slike forbindelser med formel (II) ovenfor hvor R<1>^/ R,2' R<*>3°9 R<<>5 er ^e samme som tidligere og R1 4 er hydrogen.

g<->blokkerende aktivitet er spesielt blitt funnet i forbindelser med formel (II) ovenfor hvor R^ er hydroksy, R<l>^/ R<1>2 og R'^ er som tidligere og R'^ er alkyl, fortrinnsvis metyl.

Diuretisk aktivitet er blitt funnet spesielt i forbindelser med formel (II) hvor Rj. er hydroksy, R<1->^/ R'2 0<3 R' 3 er som tidligere og R'^ er hydrogen.

I henhold til et trekk ved oppfinnelsen blir forbindelsene med formel (I), hvori X er -CHOH- eller -CO-, dannet ved en Grignard-reaksjon ved hvilken et imidazol-aldehyd med formelen hvor R4 er som tidligere angitt, blir omsatt med et arylalkylmagnesiumhalogenid-derivat med formelen:

hvor R^, R^' R3' R4°9 n er som tidligere angitt og Hal er et halogenatom. Denne omsetning gir ikke bare det ventede produkt i hvilket X er -CHOH-, men også det tilsvarende produkt i hvilket X er -C0-.

Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet kan f.eks. være

et arylalkylmagnesiumbromid-derivat, som blir fremstilt ved omsetning av det tilsvarende arylalkylbromid-derivat med mag-nesium. Egnede løsningsmidler for omsetningen inkluderer en rekke etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet blir fremstilt på vanlig måte ved dråpevis tilsetning av arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ned på magnesiumspon dekket med tetrahydrofuran, ved kokepunktet til reaksjonsblandingen. Når magnesiumsponen er blitt omsatt, blir blandingen svakt avkjølt og 4-imidazolderivatet blir tilsatt i fast form i små porsjoner. Etter tilsetningen blir reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet inntil alt 4-imidazol-derivat er omsatt. Reaksjonstiden varierer mellom 1 og 5 timer. Ved omsetningen blir det anvendt minst 2 ekvivalenter med arylalkylmagnesiumhalogenid pr. ekvivalent av 4-imidazolaldehyd, på grunn av at den sistnevnte forbindelse inneholder aktivt hydrogen som bin-der en del av Grignard-reagenset.

Den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon hvor det benyt-tes et 4-imidazolaldehyd som utgangsmateriale er en overraskende og ny fremgangsmåte for syntesen av imidazolderivater. Fremgangsmåten er overraskende på bakgrunn av det som er kjent fra den tidligere teknikk. Således erklærer Deulofeu et. al., J. Org. Chem., 1949, 915, at 4-imidazolaldehyd ikke reagerer med metylmagnesiumjodid, det vil si ved Grignard-reaksjon.

Det er dessuten overraskende at det ved den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon blir dannet en forbindelse med formel

(III)

hvor R^, R2, R^f R4 og n er de samme som tidligere. Den mengde av forbindelsen med formel (III) som kan isoleres fra reaksjonsblandingen avhenger av strukturen til derivatet, reaksjonstiden og mengden av anvendt Grignard-reagens. Når således én og en halv ekvivalenter av en langkjedet Grignard-reagens blir omsatt med aldehyd-derivatet ved anvendelse av relativt kortere reaksjonstider enn vanlig, fra ca. en halv til to timer, kan mengden av forbindelsen med formel (III) være så stor som 50% av de isolerte produkter.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CHOH-, omfatter å redusere en forbindelse med formel (III) til en forbindelse med formel (I) hvor X er -CHOH-. Omsetningen blir utført ved vanlige metoder, f.eks. ved anvendelse av natriumborhydrid i etanol.

En to-trinns-prosess for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X er -CI^-, omfatter et første trinn hvor en forbindelse med formel (I), i hvilken X er -CHOH-, blir dehydratisert til en forbindelse med formel (IV) hvor R^, R^, R^ og R^ er som tidligere angitt og n' er 0-3, og et annet trinn hvorved en forbindelse med formel (IV) blir hydrogenert til en forbindelse med formel (I) i hvilken X er

-CH2~-

Dehydratiseringen blir fortrinnsvis utført ved tilbake-løp i en passende sur løsning, f.eks. konsentrert saltsyre.

I det annet trinn blir hydrogeneringen bekvemt utført ved romtemperatur med god røring i ovennevnte sure løsning i nærvær av en katalysator i en hydrogen-atmosfære. Egnede katalysatorer er f.eks. platinaoksyd, palladium-på-karbon eller Raney-nikkel.

Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) i hvilken X er -C^- omfatter å omsette formamid med et benzenderivat med formelen:

hvor R^, R^, R3 og n er som angitt ovenfor og Q er et radikal med formelen: hvor R er en substituert og usubstituert alkyl-, arylalkyl-eller aryl-gruppe og R^ og Hal er som angitt ovenfor. Omsetningen blir fortrinnsvis utført ved kraftig koking av benzen-derivatet i formamid, idet reaksjonstiden varierer med det spesielle materiale som anvendes. Reaksjonstider er typisk fra 30 minutter til 8 timer. Det er åpenbart at formamid-behandlingen vil bli fulgt av omsetning med en passende syre (f.eks. HCl) når Q i utgangsmaterialet er for å oppnå den tilsvarende forbindelse med formel (I). Når det på lignende måte anvendes et utgangsmateriale hvor Q er

, så vil formamid-behandlingen bli fulgt

av hydrogenering, og på denne måte oppnås den ønskede forbindelse med formel (I).

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i hvilken X er -CH2~, omfatter å hydro-lysere en tilsvarende forbindelse med formelen:

hvor R^, R2, R3, R^ og n er som angitt tidligere og Rg er en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer. Hydrolysen blir fortrinnsvis utført ved koking av utgangsmaterialet, et N-acylert imidazolderivat, i en vandig løsning av en uorganisk syre inntil omsetningen er fullført.

Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), i hvilken X er -CH,,-, omfatter å hy-drogenere et utgangsmateriale med formelen: eller

hvor R^, R3' R4 < n og Rg er som tidligere angitt og R.-

er en arylgruppe. Hydrogeneringen blir bekvemt utført i nærvær av en egnet katalysator og under en hydrogenatmosfære, med omrøring eller anvendelse av metallisk natrium i flytende ammoniakk. Egnede katalysatorer inkluderer platinaoksyd, palladium-på-karbon eller Raney-nikkel. Reaksjonstemperaturene varierer med det spesielle utgangsmateriale som anvendes, idet typiske temperaturer er 25 - 70°C.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten enda

en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R^ er hydrogen og X er -CI^-. I henhold til denne utførelse av oppfinnelsen blir således et utgangsmateriale med formelen V:

hvor R^, R2, R3 og n er som tidligere angitt, Rg, Rg, R1Q og R^i' som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0- alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller hvor Rg er som tidligere angitt, eller hvor Rg og R^Q kan være kombinert for å danne en keto-gruppe, eller Rg og R^ kan være kombinert for å danne en keto-gruppe, eller både Rg og R1Q og Rg og R^ kan samtidig danne keto-grupper, omsatt med formamid eller formamidin som omdanner nevnte utgangsmateriale til det tilsvarende imidazol med formelen:

hvor R^, R2, R3°g n er som tidligere angitt.

Valget av et passende reagens varierer med det spesielle utgangsmateriale som anvendes. Når for eksempel utgangsmaterialet er et halogenketon eller et halogenaldehyd, for eksempel når Rg og R^q sammen danner en ketogruppe, Rg er brom og R^ er hydrogen, eller når Rg og R^ danner en keto-gruppe, Rg er brom og R^q er hydrogen, da er det foretrukket å omsette utgangsmaterialet med formamid for å oppnå 4-arylalkylimidazol-derivatet.

Det er likeledes foretrukket å anvende formamid som reagens i tilfeller hvor det i stedet for bromatomet i de forannevnte utgangsmaterialer anvendes en hydroksyl-, amino-eller acetyl-gruppe. I disse tilfeller blir formamid anvendt i overskudd og virker delvis som løsningsmiddel. Vanligvis utføres omsetningen ved kokepunktet til formamid i en tidsperiode på fra 1 til 5 timer.

Et overraskende aspekt ved den ovenfor nevnte omsetning

er at hydroksyacetal-utgangsmaterialene, f.eks. forbindelser med formelen:

svært lett omsettes med formamid for å danne de tilsvarende imidazoler (ref. eksempel 35c).

Som en variant av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan et utgangsmateriale med formel (V) behandles med formamid, under mildere forhold enn dem som er omtalt ovenfor, hvilke tillater isolering av det intermediære oksazol, hvilket så kan omsettes videre med formamid for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I).

Ved denne variant blir den første formamid-behandling utført ved en lav temperatur (80 - 120°C, avhengig av det spesielle utgangsmateriale som anvendes) for å gi et oksazol med formelen:

eller som så lett kan omsettes med formamid, typisk ved ca. 180°C, i ca. 4 timer, for å gi den ønskede forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse. Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvori X er -C^-, omfatter å omsette et N-trialkylsilylimidazol med formelen hvor Y er en alkylgruppe, fortrinnsvis metyl- med et arylalkyl-halogenid med formelen

hvor R^, R2, R^ og n er som tidligere og Hal er et halogenatom, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. titantetraklorid, aluminiumklorid eller sinkklorid. Som løsningsmiddel kan f.eks. anvendes metylenklorid eller kloroform. Omsetningen blir fortrinnsvis utført ved romtemperatur ved røring av utgangsmaterialene i 6 - 12 timer.

Utgangsmaterialene med formel (V) kan fremstilles ved kjente metoder. Det vises til eksemplene 35(a) og (b) som er anført senere, med hensyn til en beskrivelse av fremgangsmåter som er blitt anvendt for å fremstille forskjellige mate-rialer med formel (V), og det skal forstås at slike eksempler bare er enkle illustreringer av fremgangsmåter som kan anvendes for å fremstille de ønskede utgangsmaterialer.

Som angitt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel (I) og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, og er blitt funnet å ha utmerket anti-hypertensiv aktivitet i pattedyr. Denne aktivitet gjør disse imidazolderivater spesielt nyttige ved behandling av høyt blodtrykk.

Preliminære tester har vist at de også har andre farmakologiske egenskaper og også for eksempel 3~blokkerende, antitrombotisk og diuretisk aktivitet.

Administrering av isomere forbindelser med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytiske godtagbare syresalter eller blandinger derav kan utføres parenteralt, intravenøst eller oralt. En effektiv mengde av derivater blir typisk kombinert med en egnet farmasøytisk bærer. Når det anvendes her, omfatter uttrykket "effektiv mengde" slike mengder som gir den ønskede aktivitet uten å forårsake skadelige bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av tallrike faktorer så som administrasjonsmåte, type av pattedyr, forhold ved hvilke derivatet blir administrert, etc, og selvsagt av strukturen til derivatet.

Et av de kraftigste anti-hypertensive derivater i fremstilt ifølge oppfinnelsen er 4-[2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-etyl]-imidazol, og den daglige dose som administreres oralt av dette er vanligvis i området på ca. 0,3 - 0r7 mg pr. kg pattedyr.

De farmasøytiske bærere som det er typisk å anvende sammen med derivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og blir vanligvis valgt under hensyntagen til den påtenkte administrasjonsmåte. Faste bærere inkluderer således for eksempel laktose, sukrose, gelatin og agar, mens flytende bærere inkluderer vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre egnede bærere er velkjente for fagfolk i industrien for farmasøytiske preparater. Kombi-nasjonen av derivatet og bæreren kan avpasses i tallrike godtagbare former, så som tabletter, kapsler, suppositorier, løs-ninger, emulsjoner og pulvere.

De anti-hypertensive egenskaper til imidazolderivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er blitt bestemt ved den følgende fremgangsmåte. Sprague-Dawley-rotter• med normal vekt ble først bedøvd med uretan. Deretter ble lår-pulsåren forbundet ved hjelp av et polyetylenrør med en blodtrykkstransduktor. Testsubstansen ble så injisert inn i lår-blodåren og blodtrykket og puls-frekvensen ble registrert med en opptaker.

Ved en ytterligere test på anti-hypertensive egenskaper ble det brukt ikke-bedøvede Vistar spontant hypertensive rotter (SHR). Test-derivatet ble administrert per oralt ved hjelp av et rør inn i maven. Blodtrykket ble målt fra halen ved anvendelse av en indirekte blodløs metode.

Ved et annet eksperiment ble 3 måneders gamle spontant hypertensive hannrotter anvendt for å teste anti-hypertensive egenskaper i løpet av en periode på 4 uker. Test-derivatet ble administrert daglig til hver rotte i drikkevann og blodtrykket i halen ble målt ved en standard elektrisk metode.

Ved ytterligere tester ble den anti-hypertensive effekt undersøkt på hunder. Ved disse tester ble det administrert enkle doser intravenøst og blodtrykket ble målt intra-arteri-elt og intravenøst.

Den g-blokkerende aktivitet ble målt in vitro på føl-gende måte: Atriumet til et marsvin ble isolert. Den inhiberende aktivitet til forbindelsen mot isoprenalin-indusert kronotropisk og inotropisk virkning i det isolerte atrium ble målt. Den antitrombotiske aktivitet ble undersøkt in vitro. Den inhiberende aktivitet til forbindelsen mot ADP- og kollagen-indusert oppsamling av trombocytter ble målt. Ved testen ble det anvendt trombocytter fra en ku. Til 1,2 ml plasma inneholdende 250000 trombocytter/mm 3 ble det satt 50 yl av en løsning av forbindelsen som skulle testes. Etter 10 minutters inkubasjon ble det tilsatt enten ADP eller kollagen. Oppsam-lingen av trombocyttene ble bestemt turbidimetrisk ved X = 605 n m.

Akutt toksisitet ble bestemt ved anvendelse av hunn-mus av NMRI-stammen av en alder på ca. 7 måneder og en vekt på

30 - 40 g. Test-forbindelsen ble administrert i.v.

Således ble det funnet at

4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol, som har en LD5q~ verdi på 60 mg/kg i.v., ved blodtrykks-undersøkelsen med be-døvede rotter med normal vekt beskrevet ovenfor, forårsaket en registrerbar nedsettelse av blodtrykket med en dose på

30 yg/kg i.v.. Med en dose på 100 yg/kg i.v. var blodtrykk-nedsettelsen ganske klar og med en dose på 300 yg/kg i.v. var reduksjonen av blodtrykk gjennomsnittlig 20%, og nedsettelsen av pulsfrekvensen var gjennomsnittlig 15%. Varigheten av effekten var minst 60 minutter (hvoretter bestemmelsen ble avbrutt) . Da LD^q er 60 mg/kg i.v. i mus, kan det konkluderes med at det terapeutiske område er svært bredt. Når den anti-hypertensive effekt til forbindelsen ble bestemt med våkne SHR-rotter, ble det funnet at nedsettelsen av blodtrykket var ca. 15% med en dose på 3 mg/kg p.o. og 20% med en dose på 5 mg/kg p.o. én time etter administrasjonen. Ved testen på anti-hypertensive egenskaper under en 4 ukers periode med spontant hypertensive rotter, ble det funnet at med en dose på 250 yg/kg daglig p.o. ble det oppnådd en betydelig reduksjon av blodtrykket. Ved toksikologiske eksperimenter utført samtidig ble det funnet at en dose på 10 mg/kg daglig av forbindelsen ikke gav noen toksiske symptomer. Også fra disse eksperimenter kan det således sluttes at det terapeutiske område til forbindelsen er svært bredt.

Videre ble det iakttatt at reduksjonen av blodtrykket ved den utførte test var jevn og langvarig. I testene med hunder ble det funnet at en dose på 30 yg/kg i.v. gav en 20%-ig langvarig nedsettelse av blodtrykket.

Forbindelsen 4-[2-(2<1->metylfenyl)-etyl]-imidazol, som har en LD^g-verdi på 50 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en blod-trykksnedsettelse på 25% målt én time etter administreringen med en dose på 10 mg/kg p.o. Effekten hadde lang varighet, minst 6 timer (etter denne tid ble bestemmelsen avbrutt).

For forbindelsen 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-etyl]-imidazol som har én LD^q på 50 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 30% målt 30 minutter etter administreringen med en dose på 0,4 mg/kg i.v.

For forbindelsen 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol som har en LD^q på 25 mg/kg i.v. i mus, ble de følgende resultater oppnådd ved de ovenfor nevnte tester: nedsettelse av blodtrykket med en dose på 100 yg/kg i.v. på 13% 30 minutter etter administrering, nedsettelse av blodtrykket med en dose på 10 mg/kg p.o. på 18% én time etter administering. Varigheten av effekten var lang, i det siste tilfellet f.eks. på minst 6 timer.

Forbindelsen 4-[4-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-butyl]-imidazol som har en LD^q på 135 mg/kg i.v. i mus, frembrakte en nedsettelse av blodtrykket på ca. 10% med en dose på 10 mg/kg p.o.

(én time etter administrering).

For forbindelsen 4-[2-(2'-klorfenyl)-hydroksyetyl]-imidazol som har en LD^g på 110 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 30%, målt 30 minutter etter administrering med en dose på 0,7 mg/kg i.v.

For forbindelsen 4-[2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-hydroksyetyl]-imidazol som har en LD^q på 130 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 25%, målt 30 minutter etter administrering med en dose på 0,1 mg/kg i.v.

For forbindelsen 4-[2-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-oksoetyl]-imidazol som har en LDj-g på 150 mg/kg i.v. i mus, var nedsettelsen av blodtrykket 15%, målt én time etter administrering med en dose på 20 mg/kg p.o.

Forbindelsen 4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)etyl]-imidazol som har en LD^g-verdi på 45 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en nedsettelse av blodtrykket på 20% målt 30 minutter etter administrering med en dose på 1 mg/kg i.v. En nedsettelse av puls-frekvens på 20% ble oppnådd 30 minutter etter administrering av 3 mg/kg i.v.

Forbindelsen 4-[2-(2<1>,6'-dietylfenyl)-etyl]-imidazol som har en LD^Q-verdi på 60 mg/kg i.v. i mus, forårsaket en nedsettelse av blodtrykket allerede med en dose på 0,03 - 0,1 mg/kg i.v. Et blodtrykk-fall på 20% ble målt 30 minutter etter administreringen med en dose på 1 - 3 mg/kg i.v.

Ved testen på f3-blokkerende aktivitet forårsaket forbindelsen 4-[2-(2',6<1->diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metylimidazol ved en konsentrasjon på 1 ug/ml en inhibering på 68% av isoprenalin-indusert kronotropisk effekt og 59% inhibering av isoprenalin-indusert inotropisk effekt. Forbindelsen var f^-selektiv. LD50 var 75 mg/kg i mus.

Ved testen på antitrombotisk aktivitet, inhiberte hver av forbindelsene 4-[2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-etyl]-5-metylimida-zol, 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metylimidazol og 4-[2-(2<1>,6'-dietylfenyl)-etyl]-imidazol den kollagen-indu-serte oppsamling av trombocytter fullstendig og den ADP-indu-serte oppsamling klart.

Forbindelsen 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol gav i rotter en diuretisk effekt på 161% (5 timer etter administrering) ved en dose på 4 mg/kg ved i.p. injise-ring. Før testen fastet rottene natten over og fikk 10 ml vann p.o. umiddelbart før injiseringen. Denne forbindelse har vist seg å være effektiv ved diuretiske tester på hunder også.

I eksemplene nedenfor, hvor 1 -NMR-spektrum-skift er angitt, ble NMR-spektrene bestemt med et Perkin-Elmer R 24 apparat ved anvendelse av en ytre tetrametylsilan standard, hvor-fra de angitte kjemiske skift (6, ppm) er tabulert. Bokstavene s, d, t og m brukes for å angi henholdsvis en singlett, dub-lett, triplett eller multiplett. I samme forbindelse er antall hydrogenatomer også angitt. De forbindelser som er tilkjennegitt som baser, er testet i deuterium-metanol, deuterium-aceton eller deuterium-kloroform, mens verdiene for forbindelsene som er tilkjennegitt som hydroklorider, ble bestemt i deuterium-13

oksyd. Det angitte C-NMR-spektrum ble bestemt med et Jeol FX-100 apparat.

Masse-spektrene ble bestemt med et Perkin-Elmer RMU apparat ved anvendelse av direkte innløps-system. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur som var nødvendig for inndamping av forbindelsen som base. I eksemplene er de ster-keste og de mest vesentlige fragment-ioner fra et strukturelt synspunkt gitt som m/e-verdier. I paranteser er angitt inten-siteten til fragment-ionet i forhold til hoved-spissen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

4,8 g med tørr magnesiumspon blir dekket med 100 ml

tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen blir oppvarmet til koking og en løsning av 42,6 g 2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-1-brom-etan i 100 ml tørt tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis med en slik hastighet at det opprettholdes svakt tilbakeløp. Etter at tilsetningen er fullført, blir reaksjonsblandingen tilbake-løpsbehandlet i ytterligere 30 minutter.

Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 50°C og 7,0 g. 4-imidazolaldehyd blir tilsatt i små porsjoner. Etter at tilsetningen er fullført blir reaksjonsblandingen tilbakeløps-behandlet i 5 timer. Så blir reaksjonsblandingen avkjølt og helt inn i 200 ml kaldt vann inneholdende 20 ml konsentrert saltsyre. En del av tetrahydrofuranet blir avdestillert for å gi et mindre volum og tetrahydrofuranet blir erstattet med vann. Blandingen blir vasket to ganger med 50 ml<1>s porsjoner av kloroform. Det vandige sjikt blir gjort alkalisk med natriumhydroksyd-løsning (pH ca. 8). Utfellingen som dannes blir vasket med vann og satt til 100 ml med 4 N NaOH-løsning, og blandingen blir rørt kraftig i én time. Utfeiningen blir filtrert, vasket flere ganger med vann og tørket. Det urensede produkt blir omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol, og dette gir 10,1 g av et produkt som smelter ved 157 - 158°C.

■"■H-NMR: 2,3 (m, 2H) , 2,6 (s, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 5,15 (t, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 7,25 (s, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H)

MS: 230 (21%), 212 (20%), 197 (13%), 133 (11%),

124 (7%), 119 (18%), 118 (23%), 117 (18%),

115 (11%), 111 (98%), 98 (100%), 97. (69%),

95 (8%), 93. (7%), 91 (21%), 82 (27%), 81 (10%)

Eksempel 2

4-[3-(2',6<1>-dimetylfenyl)-1-oksopropyl]-imidazol

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir fulgt, bortsett fra at 9,6 g av 4-imidazolaldehydet blir anvendt. Utfeiningen ved pH ca. 8 blir satt til 4 N natriumhydroksyd-løs-ningen og blandingen blir rørt kraftig i én time og filtrert. Filtratet blir nøytralisert med saltsyre og utfelningen blir filtrert. Filterkaken blir vasket med vann og tørket. Utbyttet av urenset produkt er 9,5 g og det smelter ved 132 - 148°C. Produktet blir omdannet til dets hydroklorid i etylacetat. Smeltepunktet er 172 - 178°C.

<1>H-NMR (HCl-salt: 2,35 (s, 6H), 3,1 (s, 4H), 4,55

(s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 8,15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H)

Eksempel 3

4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

2,3 g med 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-oksopropyl]-imidazol blir oppløst i 20 ml etanol. 1,0 g natriumborhydrid blir tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetningen blir blandingen rørt i 4 timer ved romtemperatur, så inndampet til tørrhet. 30 ml vann blir satt til residuet og den resul-terende blanding blir rørt og avkjølt. Utfelningen filtreres og vaskes med vann. Utbyttet er 2,1 g av 4-[3-(2',6'-dimetyl-fenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol.

I eksemplene 4-27 blir fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-brometan anvendes det tilsvarende (substituert fenyl)-l-bromalkan, og i eksemplene 13, 14, 16, 18, 19, 20 og 27 anvendes 5-metyl-4-imidazolaldehyd i stedet for 4-imidazolaldehyd.

Eksempel 4

4-[3-(2<1>,4'-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. 70 - 74°C (fra vann-etanol)

-""H-NMR: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 6H) , 2,6 (m, 2H) , 4,5 (t, 1H) ,

5,2 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,6 (s, 1H)

Eksempel 5

4-(l-hydroksy-3-fenylpropyl)-imidazol

Sm.p. 144 - 146°C (fra vann). Sm.p. for hydrokloridet 153 - 155°C (fra isopropanol).

<1>H-NMR: 2,25 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H),

7,0 (s, 1H), 7,25 (s, 5H), 7,65 (s, 1H)

MS: 202 (8%), 181 (13%), 183 (6%), 169 (3%), 156 (3%),

115 (4%), 111 (10%), 98 (100%), 97 (76%), 91 (16%),

82 (7%)

Eksempel 6

4-[3- (21,31-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. 130 - 134°C

<1>H-NMR (HC1): 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),

2,7 (m, 2H) , 4,85 (t, 1H) , 5,1 (s, 2H) ,

6,95 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H)

Eksempel 7

4-[3-(3'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. 104 - 106°C

<1>H-NMR: 2,15 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 4,7 (t, 1H),

5,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 5H), 7,6 (s, 1H) .

Eksempel 8

4-[3-(4'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. 120 - 124°C <1>H-NMR: 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (m, 2H),

4,75 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,05 (m, 5H),

7,65 (s, 1H) .

Eksempel 9

4-[3-(2'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. for hydroklor.idet 164 - 166°C (fra isopropanol-etylacetat)

<1>H-NMR (HCl-salt): 1,9 (m, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,55 (m, 2H) ,

4,6 (s, 3H) , 4,8 (t, 1H) , 7,0 (s, 4H) , 7,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

Eksempel 10

4-[5-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-lhydroksypentyl]-imidazol

Sm.p. 129 - 134°C

"''H-NMR (trifluor-eddiksyre blir tilsatt) :

1.2 - 1,9 (m, 6H), 2,5 (s, 6H), 4,3 (t, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,8 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)

Eksempel 11

4-[2- (21-klorfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol Sm.p. for hydrokloridet 164 - 167°C.

■^H-NMR (trifluor-eddiksyre blir tilsatt) :

3,85 (d, 2H) , 5,1 (t, 1H) , 5,5 (2H) , 7,0 (s, 1H) ,

7,25 (m, 4H), 7,65 (s, 1H)

Eksempel 12

4-[2- (2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol

Smeltepunkt 138 - 141°C. Smeltepunkt for hydrokloridet 201 - 203°C (fra vann).

"Si-NMR (HCl-salt) :

3,4 (d, 2H), 4,8 (s, 3H), 5,2 (t, 1H), 7,2 (s, 1H),

7.3 (s, 3H), 8,75 (s, 1H)

Eksempel 13

4-[2-(2'-klorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol

<1>H-NMR (HCl-salt):

1,65 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,6 (s, 3H), 5,0 (t, 1H),

7.0 (m, 4H), 8,4 (s, 1H)

Eksempel 14

4-[2-(2',6<1->diklorfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 193 - 195°C (fra vann).

"""H-NMR: 1,5 (s, 3H) , 3,3 (d, 2H) , 4,3 (s, 2H) ,

5.1 (t, 1H), 7,0 (s, 3H), 8,4 (s. 1H)

Eksempel 15

4-[2- (31-metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 142 - 145°C.

<1>H-NMR (HCl-salt): 2,2 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 4,65. (s, 3H)

5,05 (t, 1H), 6,9 - 7,2 (m, 5H), 8,55 (s, lH)

Eksempel 16

4-[3-(21,61-dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]- 5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 166 - 168°C.

"hi-NMR (HCl-salt): 2,1 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 3H),

6,8 (s, 3H), 8,6 (s, 1H)

Eksempel 17

4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol

Smeltepunkt for hydrokloridet 179 - 181°C.

<1>H-NMR: 2,2 (s, 6H), 3,2 (d, 2H), 4,7 (s, 3H), 5,05 (t, 1H), 7,1 (s, 3H) , 7,2 (s, 1H) .

Eksempel 18

4-(3-fenyl-l-hydroksypropyl)-5-metyl-imidazol

Sm.p. for basen 134 - 136°C.

Eksempel 19

4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for basen 167 - 171°C, sm.p. for hydrokloridet 173 - 175°C.

Eksempel 20

4-(2-fenyl-l-hydroksyetyl)-5-metyl-imidazol

Sm.p. for basen 111 - 120°C, sm.p. for hydrokloridet 154 - 156°C.

Eksempel 21

4-[ 3-(2',41,61-trimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 153 - 155°C (fra isopropanol).

Eksempel 22

4-[2-(4<1->metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol

Sm.p. for basen 152 - 154°C (fra isopropanol).

Eksempel 23

4-[3-(4'-etylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 124 - 129°C (fra etylacetat).

Eksempel 24

4-(2-fenyl-l-hydroksyetyl)-imidazol

Sm.p. for basen 155 - 157°C )fra isopropanol).

Eksempel 25

4-[4- (2',6'-diklorfenyl)-1-hydroksybutyl]-imidazol

Sm.p. for basen 53 - 55°C.

Eksempel 26

4-[2-(2'-metylfenyl)-1-hydroksyetyl]-imidazol

Sm.p. for basen 149 - 151°C (fra isopropanol). Sm.p. fpr hydrokloridet 176 - 178°C (fra etanol).

Eksempel 27

4-[2- (2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol Sm.p. for hydrokloridet 177 - 179°C.

Eksempel 28

4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-propenyl]-imidazol

10 g med 4-[3-(2',6'~dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir tilbakeløpsbehandlet i 100 ml konsentrert saltsyre i 10 timer. Etter avkjøling blir løsningen ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter blir vasket med 10%-ig natriumhydroksyd-løsning, så med vann, blir tørket og inndampet til tørrhet.

Residuet som er et råprodukt blir renset ytterligere

ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en Merk's reversert fase-kolonne, og kolonnen blir eluert med metanol. Smeltepunktet til produktet er 162 - 168°C (som hydroklorid fra etylacetat) .

<1>H-NMR (HCl-salt):

1,9 (s, 6H), 3,1 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,5 - 6,1 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 6,6 (s, 3H), 8,35 (s, 1H)

Eksempel 2 9

4-[3 - (2',61-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol

5g med 4-[3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir tilbakeløpsbehandlet i 5 timer i 50 ml konsentrert saltsyre. Lsningen blir avkjølt, det blir tilsatt 0,2 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen blir rørt kraftig i hydrogenatmosfære ved romtemperatur så lenge som hydrogen blir forbrukt. Blandingen blir så filtrert og filtratet blir destillert til tørrhet. 50 ml vann blir tilsatt og løsningen blir ekstrahert med kloroform. Klororform-eks-traktet blir vasket med vann, så med 5%-ig natriumhydroksyd-løsning og til sist med vann og så inndamping til tørrhet. Råproduktet blir oppløst i toluen og HCl-etylacetat blir tilsatt for å utfelle produktet som hydroklorid. Utbytte 3,8 g (82%), sm.p. 185 - 187°C (fra vann).

"""H-NMR (HCl-salt) :

1,3 (m, 2H) , 1,9 (s, 6H) , 2,3 (m, 4H) , 4,6 (s, 2H) ,

6.6 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

MS: 214 (18%), 133 (7%), 119 (13%), 117 (7%), 115 (6%),

105 (5%), 95 (90%), 91 (13%), 82 (100%), 81 (91%).

I eksemplene 30 - 34 blir fremgangsmåten fra eksempel

29 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 4-[3-(2<1>,6'-dimetyl-fenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol blir det i eksemplene 30 - 33 anvendt det tilsvarende 4-[ (susbstituert-fenyl)-1-hydroksy-alkyl]-imidazol og i eksempel 34 blir det anvendt 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol.

Eksempel 30

4-[3-(2<1>,4'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol

<1>H-NMR: 1,9 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,5 (m, 4H) , 6.7 - 7,05 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 11,9 (s, 1H)

Eksempel 31

4- [ 3- (3 ' -metylfenyl) -propyl ]'-imidazol

•"■H-NMR: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,55 (m, 4H) , 6,75 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 11,7 (s, 1H)

Eksempel 32

4-[3-(2<1>,3<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol

^H-NMR: 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 6.8 - 7,1 (m, 4H), 7,5 (s, 1H)

Eksempel 33

4-[5-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-pentyl]-imidazol

■"■H-NMR: 1,45 (m, 6H) , 2,2 (s, 6H) , 2,55 (m, 4H) , 6,7 (s, 1H) , 6.9 (s, 3H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (s, 1H)

Eksempel 34

4- [2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl ]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 244 - 247°C.

^-NMR: 1,99 (s, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2,88 (t, 4H) , 4,99 (s, 2H), 7,04 (s, 3H), 8,62.(s, 1H)

Eksempel 35

4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

a) 2-(2',6'-dimetylfenyl)etylglyoksal-dietylactet

9g med magnesiumspon blir dekket med 400 ml tørt tetrahydrofuran og blandingen blir oppvarmet til koking. Til blandingen blir det så satt 2-(2',6'-dimetylfenyl)-1-brometan med en slik hastighet at det blir opprettholdt svak koking. Når magnesiumsponen er blitt omsatt blir løsningen inneholdende Grignard-reagenset avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så tilsatt dråpevis, i løpet av 3 timer, til en avkjølt (0 - 5°C) løsning av dietoksyeddiksyre-piperidinylamid (80,8 g) i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er fullført blir reaksjonsblandingen rørt i 2 timer ved ca. 5°C. Blandingen blir så hellet inn i en kald 2%-ig svovel-syre-løsning (1000 ml). Løsningen blir ekstrahert med toluen og de kombinerte toluen-ekstrakter blir vasket med vann og inndampet til tørrhet, og dette gir et residuum på ca. 95 g. Residuet blir destillert under redusert trykk. For-fraksjonen som destillerer under 120°C/0,6 mm Hg blir kastet, og resten, ca. 66 g, er urenset 2-(2',6<1->dimetylfenyl)-etylglyoksal-dietylacetat, som anvendes uten rensing i trinn b).

b) 1,l-dietoksy-2-hydroksy-4-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-butan

66 g med urenset 2-(2',6'-dimetylfenyl)etylglyoksal-dietylacetat blir oppløst i 250 ml etanol og 5,0 g natriumborhydrid blir tilsatt i små porsjoner ved en temperatur under 30°C. Etter at tilsetningen er fullført blir blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Ca. 100 ml etanol blir avdestillert og 300 ml vann blir tilsatt. Løsningen blir ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstrakter blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Utbyttet er ca. 60 g av en lys rødaktig brun olje, som blir anvendt direkte i trinn c).

c) 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

6,0 g av oljen fra det foregående trinn og 150 ml formamid blir kombinert og rørt ved 150°C mens ammoniakk-gass

blir ført inn i løsningen i 6 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og 400 ml vann blir tilsatt. Konsentrert saltsyre blir tilsatt under avkjøling inntil pH er 3-4.

Løsningen blir vasket med toluen, avkjølt og pH blir justert til 10 - 12 med 20%-ig natriumhydroksyd-løsning. Blandingen blir ekstrahert med kloroform og de kombinerte kloroform-ekstrakter blir ekstrahert med 10%-ig eddiksyre-løsning. De kombinerte eddiksyre-ekstrakter blir gjort alkalisk (pH 10 - 12) under avkjøling med 20%-ig natriumhydroksyd-løsning. Produktet blir ekstrahert inn i kloroform, og de kombinerte kloroform-ekstrakter blir vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Løsningen blir inndampet til tørrhet, og dette gir 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol-base, ca. 24 g.

Hydrokloridet blir fremstilt ved å oppløse basen i etylacetat og tilsette HCl-isopropanol inntil pH er ca. 4. Blandingen blir avkjølt og filtrert og filterkaken blir vasket med en liten mengde etylacetat. Etter omkrystallisering fra en liten mengde isopropanol er smeltepunktet 201 - 204°C.

Basen blir frigitt fra hydrokloridet og har smeltepunktet

117 - 118°C.

<1>H-NMR (HCl-salt):

1,9 (s, 6H), 2,6 (s, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,6 (s, 3H),

6,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)

<13>H-NMR (HCl-salt):

19,86 (q), 24,20 (t), 29,12 (t), 116, 19 (d), 127,32 (d), 129,02 (d) , 133,48 (d), 133,89 (s), 136,52 (s), 137,70 (s)

I eksemplene 36 - 39 blir fremgangsmåten fra eksempel

35 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2',6'-dimetyl-fenyl)-1-brometan anvendes det passende (substituert-fenyl)-1-bromalkan.

Eksempel 36

4-[2-(2'-metylfenyl)-etyl]-imidazol

Smeltepunkt for hydrokloridet 179 - 183°C (fra isopropanol) .

"""H-NMR: 2,2 (s, 3H) , 2,8 (s, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 6,95

(s, 1H), 7,0 (s, 4H), 8,45 (s, 1H)

MS: 186 (75%), 185 (17%), 171 (22%), 157 (6%), 142 (6%),

115 (4%), 105 (47%), 104 (8%), 103 (5%), 95 (10%), 91 (4%), 82 (12%), 81 (100%)

Eksempel 3 7

4-[2- (31-metylfenyl)-etyl]-Imidazol

Sm.p. 78 - 81°C

■""H-NMR (HCl-salt) :

2,0 (s, 3H), 2,65 (s, 4H), 4,65 (s, 2H),6,8 (m, 5H), 8,45 (s, 1H)

Eksempel 38

4-[2-(2',3<1->dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

Sm.p. 146 - 148°C (193 - 197°C som hydroklorid)

■"■H-NMR (HCl-salt) :

2,0 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,75 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)

Eksempel 39

4-[4- (21,61-dimetylfenyl)-butyl]-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 154 - 162°C (fra etylacetat-isopropanol)

<1>H-NMR (HCl-salt):

1,2 (m, 4H) , 1,9 (s, 6H) , 2,2 (m, 4H) , 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 4H), 8,4 (s, 1H)

<13>H-NMR (HCl-salt):

20,33 (q), 24,67 (f), 28,89 (t), 29,00 (t), 29,77 (t), 115,37 (d), 126,21 (d), 128,73 (d), 133,59 (d), 134,30 (s), 136,52 (s), 139,80 (s)

Eksempel 40

4-[2-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

En blanding av 13,0 g 1-(2',6'-dimetylfenyl)-4-klor-3,4-epoksybutan og 30 ml formamid blir tilbakeløpsbehandlet i 30 timer. Overskuddet av formamid blir avdestillert og 20 ml vann blir tilsatt. Blandingen blir så gjort alkalisk med natriumhyroksyd og ekstrahert med toluen. De kombinerte toluen-ekstrakter blir vasket med vann, så med fortynnet saltsyre. De kombinerte saltsyre-ekstrakter blir gjort alkalisk med natriumhydroksyd og blandingen blir ekstrahert med toluen. Toluen-ekstraktene blir vasket med vann og inndampet til tørr-het.

Residuet, som er urenset .'4-[ 2-(2', 6 '-dimetylf enyl) - etyl]-imidazol, blir overført til hydrokloridet i etylacetat ved tilsetning av en isopropanol-løsning inneholdende tørt hydrogenklorid. Smeltepunktet til hydrokloridet er 198 - 202°C.

Eksempel 41

4-[2-(2',3'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

En blanding av 10,0 g 4- (2',3<1->dimetylfenyl)-etyl -N-acetylimidazol og 50 ml 6 N saltsyre blir tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 6 timer. Blandingen blir destillert til et mindre volum og 50 ml vann blir tilsatt. pH blir justert med natriumhydroksyd til 8-9. Utfelningen filtreres og vaskes med vann. Produktet smelter ved 146°C.

Eksempel 42

4-[3-(2<1>,6'-dimetylfenyl)-propyl]-imidazol

10 g 4-[l-klor-3-(2<1>,6<1->dimetylfenyl)-propyl]-imidazol blir oppløst i 80 ml etanol. Det tilsettes 0,1 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære inntil det ikke forbrukes mer hydrogen. Blandingen blir så filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i 30 ml konsentrert saltsyre og løsningen blir avkjølt. Utfelningen filtreres og vaskes med en liten mengde kalt vann. Produktet oppnås i form av hydrokloridet og smelter ved 185 - 187°C.

Eksempel 43

4-[2-(2',3'-dimetylfenyl)-etyl]-imidazol

10 g 4-[2-(2<1>,3'-dimetylfenyl)-etyl]-N-benzyl-imidazol blir oppløst i 200 ml etanol. Det tilsettes 0,2 g med 10%-ig palladium-på-karbon og reaksjonsblandingen røres kraftig ved 70°C i en hydrogenatmosfære inntil opptaket av hydrogen slutter.

Blandingen blir avkjølt og filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet.

Residuet blir oppløst i etylacetat, og isopropanol inneholdende tørt hydrogenklorid blir tilsatt inntil løsningen er svakt sur. Utfelningen blir filtrert og vasket med etylacetat. Hydrokloridet av produktet smelter ved 146 - 148°C.

I eksemplene 44 - 4 6 blir fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentatt, bortsett fra at i stedet for 2-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-brometan anvendes det tilsvarende (substituert fenyl)-1-brom-alkan og i stedet for 4-imidazolaldehyd anvendes 5-metyl-4-imidazolaldehyd.

Eksempel 4 4

4-[2-(2',5'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 169 - 170°C.

Eksempel 4 5

4-[2-(3<1>,4'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 161 - 163°C.

Eksempel 46

4-[3-(4'-metylfenyl)-1-hydroksypropyl]-5-metyl-imidazol

Sm.p. for hydrokloridet 144 - l45°C.

Eksempel 47

4- [2-(2',51-dimetylfenyl)-etyl]-5-metyl-imidazol

Fremgangsmåten fra eksempel 29 blir gjentatt, bortsett fra at i stedet for 4-[3-(2',6<1->dimetylfenyl)-1-hydroksypropyl]-imidazol anvendes 4-[2-(2',5'-dimetylfenyl)-1-hydroksyetyl]-5- metyl-imidazol.

Sm.p. for hydrokloridet er 190 - 192°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med formelen:

hvor hver av R^, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige

er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl eller etyl, R^ er hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer, X er

Rc- er hydrogen eller hydroksy og n er et helt tall fra 1 til 4, under den forutsetning at når n er 1 og X er -Ct^-, så

er ikke alle av R1# R2, R3 og R4 hydrogen, og et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt,

karakterisert veda) omsetning av et imidazol-aldehyd med formelen

hvor R4 er som angitt ovenfor, med et arylalkylmagnesiumhalogenid med formelen

hvor F^, R2 og R3 er som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er b) reduksjon av en forbindelse med formelen

hvor R^, R2, R^, R^ og n er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er CH-OH, c) hydrogenering av en forbindelse med formelen

hvor R^, R,,, R-j og R^ er som angitt ovenfor og n' er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2-, d) omsetning av formamid med en forbindelse med formelen

hvor R^, R2, R^ og n er som angitt ovenfor og Q er

(hvor Hal er et halogenatom, R4 er hydrogen eller metyl, og R er en substituert eller usubstituert alkyl-, aralkyl- eller aryl-gruppe), under den forutsetning at: 1. når Q er

blir omsetningen med formamid fulgt av behandling av mellomproduktet med syre, og 2. når Q er

blir omsetningen med formamid

fulgt av hydrogenering av mellomproduktet, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2~, e) hydrolysering av en forbindelse med formelen

hvor R^, R2, R^, R^ og n er som angitt ovenfor og Rg er et, alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2,

f) hydrogenering av en forbindelse med formelen eller

hvor R^, 1*2' R3' R4°9 n er som angitt ovenfor, Rg er et alkylradikal med 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer, og R^ er en arylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er - CE2~ t g) omsetning av et materiale med formelen

hvor Rg, Rg, R^q og R-q, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy, halogen, amino, -0-alky.l inne

holdende 1 til 7 karbonatomer eller

(hvori Rg er et alkylradikal inneholdende 1 til 7 karbonatomer eller et arylradikal inneholdende 6 til 10 karbonatomer). , eller hvor Rg og R^q kan være kombinert for å danne en ketogruppe, eller Rg og kan være kombinert for å danne en ketogruppe, eller både Rg og R^q og Rg og R^ kan samtidig danne ketogrupper, med formamid eller formamidin, h) omsetning av et utgangsmateriale med formelen

hvor alkylgruppene hver inneholder 1 til 7 karbonatomer og R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor, med formamid for å danne det tilsvarende imidazol med formel (I) hvori X er -CH2~ og R^ er hydrogen, i) omsetning av formamid med et oksazol med formelen

hvor R^, R2, R^ og n er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (i) hvori X er -CH2~ og R^ er hydrogen, j) omsetning av et N-trialkylsilylimidazol med formelen hvor Y er en alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, med et arylalkyl-halogenid med formelen

hvor R^, R^, R3°9 n er som tidligere og Hal er et halogenatom, i nærvær av en Lewis-syre, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori X er -CH2~.