PL84567B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazoliny o wzorze o- gólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami o cennych wlasciwosciach leczniczych.We wzorze 1 Ri—Rs sa takie same lub rózne i 5 oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu, albo grupe nitrylowa, trójfluorometylowa lub al¬ kilowa lub alkoksylowa, o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru, lub grupe hydroksyalkilowa lub metoksyhydroksy- 10 alkilowa, zawierajaca do 6 atomów wegla w czes¬ ci alkilowej i 1—3 grup hydroksylowych i ewen¬ tualnie 1 lub 2 grupy metoksylowe, o wzorze C„H2n+1-x(OH) (OR)xi w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me- 15 tylowa, a n i x przybieraja wartosci: l^n^6 i 1 ^ x ^ 3, przy czym atom wegla moze byc zwia¬ zany najwyzej z jedna grupa (OR).Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 szczegól¬ nie wyrózniaja sie zwiazki o ogólnym wzorze la, 20 w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze o- gólnym 2, w którym Ri—R8 maja wyzej podane ^ znaczenie, a R7 i R8 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe o wzorze CiAn +l-jc(OR) x_yZy, w którym x, in i R maja wyzej wymienione zna¬ czenie, l^y^3 oraz 0^x—y^2, a Z oznacza 2 atom chloru, bromu lub jodu lub grupe 0-acylowa, lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Ri—R8 maja wyzej podane znaczenie, a R9 i R10 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe o wzorze CnH2n +1_x(OH)x_y(OR)y — w której x, y i n maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza gru¬ pe alkilowa, poddaje sie eterowemu rozszczepie¬ niu. Otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Dal wytworzenia wyrózniajacych sie zwiazków o ogólnym wzorze la, stosuje sie jako produkty wyjsciowe pochodne arylowe, o czesciowym wzorze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie.W zaleznosci od zastosowanych produktów wyj¬ sciowych, otrzymuje sie imidazoliny o wzorze ogól¬ nym 1, które sa podstawione przy atomie azotu w mostku albo przy atomie azotu w pierscieniu imi¬ dazoliny przez grupe hydiroksyalkilowa lub meto- ksyalkilowa.Zbadanie, przy którym z obu wymienionych a- zotów zaszlo podstawienie, przeprowadza sie za po¬ moca widma rezonansu jadrowego.W przypadku podstawienia przy atomie azotu w mostku, wystepuja 4 protony metylenowe pierscie¬ nia imidazoliny, kazdy jako singlet przy okolo 6,5 ppm (skala T), podczas gdy przy podstawianiu a- tomu azotu w pierscieniu imidazoliny widmo re¬ zonansu jadrowego zamiast singleta wykazuje przy okolo 6—7 ppm, kompleksowy multiplet. 84 56784 567 3 Budowa zwiazku o ogólnym wzorze 1 wynika nieuchronnie z obranej drogi syntezy.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku N- -hydroksyalkilo-2-arylo-amino-imidazoliny-2 o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w sposób zna¬ ny w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.Do przeprowadzenia w sole nadaja sie takie kwasy jak np.: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas kapronowy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleino¬ wy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas wino¬ wy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzo¬ esowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-ami- nobenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas meta- nosulfonowy, 8-chlorotebfilina itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z kwasami odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami leczniczymi.Dzialanie ich wywoluje zwlaszcza obnizenie cis¬ nienia krwi, dlatego moga one na przyklad znalezc zastosowanie w leczeniu róznych objawów nadcis¬ nienia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 jak tez ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie, dojelitowo lub takze pozajelitowo. Dozowanie przy przyjmowaniu doustnym wynosi 0,5—100, korzyst¬ nie 3—30 mg.Zwiazki o wzorze 1, ewentualnie ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna stosowac takze razem z innymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi, na przyklad z benzotiadiazynami, lub takze z sub¬ stancjami czynnymi innego rodzaju, takimi jak np. srodki rozkurczowe saluretyczne, moczopedne, us¬ mierzajace ból, nasenne itp.Odpowiednimi galenowymi postaciami uzytkowy¬ mi preparatów sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym przy ich sporza¬ dzaniu mozna stosowac zwykle uzywane galenowe substancje pomocnicze, nosnikowe, poslizgowe lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Spo¬ rzadzanie gotowych do uzytku preparatów prze¬ prowadza sie w znany sposób. 45 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-/2-hydroksyety- lo/-2H[/2,6-dwuchlorofenylo/-amino]-imidazolina-2 3 g chlorowodorku l-/2-acetoksyetylo/-2-i[/2,6- -dwuchlorofenylo/-amino]-imidazoliny-2 wytworzo¬ nej przez reakcje dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenylo- cyjanku z N-/2^acetoksyetylo/-etylenodwuamina (temperatura topnienia: 200-^203°C), ogrzewa sie razem z 25 ml 2n kwasu solnego przez okolo 2 go- dziny pod chlodnica zwrotna. Po tym czasie zateza sie mieszanine w prózni i pozostalosc zadaje ete¬ rem. Krystalizuje chlorowodorek l-/2-hydroksyety- lo/-2-[/2,6-dwuchlorofenylo/-amino]-imidazoliny-2.Topi sie on w temperaturze 225—227°C. W celu oczyszczenia rozpuszcza sie go w wodzie, roztwór alkalizuje 2n lugiem sodowym i ekstrahuje pow¬ stala wolna zasade imidazolinowa chloroformem.Nastepnie przeprowadza sie w znany sposób w sól kwasu solnego, która po wykrystalizowaniu z ukladu butanol-eter posiada jednolita postac, stwierdzona metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Wydajnosc: 0,9 g. Temperatura topnienia 234— —235°C.Przyklad II. 2-[N-/2,6-dwuchlorofenylo/-N-/p- -hydroksyetylo/namino]-imidazolina-2 3 g 2-{N-/2,6-dwuchlorofenylo/-N-/|3-etoksyetylo/- -amino]-imidazoliny-2 o temperaturze topnienia 91—93°C (wytworzonej np. przez reakcje 2-[/2,6- -dwuchlorofenylo/-amino]-2-imidazoliny z brom¬ kiem (3-etoksyetylu) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 30 ml 48% kwasu bromowodorowego, na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza w prózni do sucha.Pozostalosc zawiera bromowodorek 2n[/N-/2,6^ -dwuchlorofenylo/-N-/|3-hydroksyetylo/-amino]- -imidazoliny, obok niewielkich ilosci nierozlozonej imidazoliny wyjsciowej. Rozdzielenie przeprowadza sie na drodze frakcjonowanej ekstrakcji eterem lub chloroformem, wodnego roztworu przy róznych wartosciach pH.Substancja topnieje w temperaturze 145—147°G i w oparciu o analize chromatograficzna cienko¬ warstwowa stwierdzono jej identycznosc z wzor¬ cowym materialem. Podobnie jak w powyzszych przykladach zsyntetyzowano nastepujace zwiazki: R1 2—Cl 2—Cl 2—Cl 2-C1 2—Cl 2—Cl 3—CFj 4—OCH3 2—CH3 2—Br ; l 2—CI R* 6—Cl 6-C1 4—Cl 6—Cl 6-C1 4—Cl H H -C1 4—Br 4—CH3 R3 H H H H H H H H H H H R4 HOCH2—CHOH—CH2 H,CO—CHOH—CH2 HOCH2—CHOH—CH2 H H H H H H H H Rs H H H HOH2C wzór 5 HOHgC—CH2 HOH2C-^CH2 HOH2C—CH2 HOH2C--CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 Temperatura topnienia 101—102°C 138—139|0C 201—204°C /chlorowodorek/ 163—164°C /chlorowodorek/ olej 121—123°C 169—170°C /szczawian/ 177—178°C /pikrynian/ 180^182°C /chlorowodorek/S4S67 cd.Ri 4—CN 2—CH3 2—Cl R, H H 6-C1 Ra H H H R4 H H H,C--CHOH—CH2 R5 HOH2C^CH2 HOHjC—CH/CH,/—CH2 H 1 Temperatura topnienia 12ft°C olej 169—171,°C PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri—R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu lub grupe nitrylowa, trój- 10 fluorometylowa albo alkilowa albo alkoksylowa, o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5, musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksyalkilo¬ wa lub metoksyhydroksyalkilowa, zawierajaca w czesci alkilowej do 6 atomów wegla oraz 1—3 grup hydroksylowych i ewentualnie 1 lub 2 grupy me- 15 toksylowe o wzorze C„H2nll.x(OH) (OR)^ w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a n i x przyjmuja wartosci: l^n^6 i 1 ^ x ^ 3, przy czym atom wegla w tym wzorze 20 przylacza najwyzej jedna grupe (OR), oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx—R^ maja wyzej podane znaczenie, a R7 i R8 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe o wzorze 25 CnH2n +l-x(°R) x-yZy w którym x, n i R maja wyzej podane znaczenie, a l^y^3 oraz 0^x—y^2 i Z oznacza atom chloru, 'bromu lub jodu lub grupe 0-acyftowa, pod¬ daje sie hydrolizie lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rt—R8 maja wyzej podane znaczenie, a R9 i R10, które musza byc rózne, oznaczaja atom wodoru, lub grupe o wzorze C„H2n+ 1-x x-y«RV w którym x, y i n maja powyzsze znaczenie, a R' oznacza grupe alkilowa, poddaje sie rozszczepieniu eterowemu, a otrzymany produkt koncowy prze¬ prowadza sie ewentualnie w fizjologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym la, w którym R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R4 oznacza atom chloru lub grupe me¬ tylowa, jak równiez jego soli addycyjnych z kwa¬ sami, stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy pochod¬ ne arylowe o czesciowym wzorze 4, w którym R% ma wyzej wymienione znaczenie.84 567 R„ N- R. £-K R. R, WZdR 1 WZtfR 1a R< R. 21 r7 3 R8 WZ0R 2 Ak R2 T7 r, N- Rs 9 R WZÓR 3 10 WZdR4 HX-C(0H)-CH(CH3)-CH2 J I CH3 WZÓR 5 Bltk 153.2/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL