PL84323B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych imidiazoliiny 0 wzorze ogólnym 1, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, o cennych wlasciwosciach leczniczych.We wzorze 1 Rt—R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu lub grupe nitrylowa, trójfiuarometylowa lub alkilo¬ wa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru, lub grupe hydroksyalkilowa lub metotoy-hydroksy-alki- lowa, zawierajaca do 6 atomów wegla w czesci alki¬ lowej i 1 do 3 grup hydroksylowych i ewentualnie 1 lub 2 grupy metoksylowe o wzorze C„H2n+ l-x<°RWOHy w którym R oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a l^n^6, 1-^x^3, l^y^3i 0^x—y^2.Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym la, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez redukcje katalitycznie pobudzo¬ nym wodorem lub za pomoca wodorku metalu zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx—R3 imaja wyzej wymienione znaczenie, a R7 do R8, musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe ketoalkilowa o worze CnH2n + 1_x_y(OR)x_yOy lub pochodna acy- lowa o wzorze CnH2n +1_x(OR)x_y(CO—W)y , w któ- 30 rym x, y, n i R maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chloru, lub grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa lub acylooksylowa, i otrzymany produkt koncowy przeprowadza sie ewentualnie w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasami. Do wytwarzania zwiazków szczególnie korzystnych o wzorze ogólnym la stosuje sie jako substancje wyjsciowe pochodne airylowe, o czesciowym wzo¬ rze 4, w którym R6 ma wyzej wymienione znaczenie.W zaleznosci od rodzaju stosowanych zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie imidazoliny o wzorze ogólnym 1, które albo przy azocie w mostku albo pnzy azocie w pierscieniu imidazoliny sa podstawio¬ ne przez grupy hydroksytalkilowa lub metoksy-hy- diroksy^alkilowa. Brzy którym z obu atomów azotu zaszlo podstawienie, bada sie za pomoca widma re¬ zonansu jadrowego. W przypadku podstawienia przy azocie w mostku, wystepuja w widmie 4 protony metylenowe pierscienia imidazoliny, kazdorazowo jako singlet przy 6,5 ppm (skala T), podczas gdy przy podstawieniu atomu azotu w pierscieniu imi¬ dazoliny, widmo rezonansu jadrowego wykazuje za¬ miast singleta, przy okolo 6—7 ppm kompleksowy multiplet. Budowa zwiazku o ogólnym wzorze 1 wy¬ nika nieuchronnie z obranej drogi syntezy.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku N- -hydroksyalkilo-2-airyloamiino-iniidiazoliny-2 o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna przeprowadzic, w sposób zna¬ ny, w ich fizjologicznie dopuszczalne sole;addycyjne z kwasami. Do wytwarzania soli odpowiednimi kwa- 84 32384323 3 sami sa np.: kwas solny, kwas hromoiwodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluoaxwodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas oc¬ towy, kwas protonowy, kwas rnasiowy, kwas ka- pittttowy,kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas maionowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fmmairowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hydroksybenzioesowy, kwas p-amfonobenzor- esowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas sa¬ licylowy, kwas asbrofblinowy, kwas meltainosulfono- wyy e-cliloroteofiliinia itp. l OtrEymywanie .sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z kwasami odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami leczniczymi. Dzialanie ich wywoluje zwlaszcza obni¬ zenie cisnienia krwi, stad moga one znalezc zasto¬ sowanie np, w leczeniu róznych objawów nadcisnie¬ nia. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami moga byc stosowane doustnie, do- jelitowo, lub takze pozajelitowo.Dozowanie przy przyjmowaniu doustnym wynosi 0,5-^100, 'korzystnie 3-^30 mg.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac takze razem z innymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi, na przyklad z benizotiadiazynamii, lub tez z substancjami czyn¬ nymi innego rodzaiju, takimi jak na przyklad srodki twór, zawierajacy 3,2 g l-[2-(kairbo-n-bu4)oksy)-n- -propylo-/l]-2-K2MwQ^ o wzorze 5 (wytworzonej z dwuchlorku 2-metylofeny- loizocyjanlku i N-[-2-<(llair1rxHn-lbu1oklsy)-propylo-/l]- -etylenodwuaminy) w 40 ml absolutnego eteru wtora- pla sie powoli', mieszajac do 0,5 g DiAlH4 w 50 ml absolutnego eteru w temperaturze pokojowej. Na¬ stepuje przy tym niewielki wzrost temperatury. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa Sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, a po oziebieniu roz¬ klada za pomoca okolo 20% roztworu soli Seignetta.Dodatek rozcienczonego lugu sodowego uwalnia no¬ wa zasade imidazolinowa, która ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie 'za pomoca chloroformu. Polaczone eks¬ trakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i w prózni odpedza chloroform. Obecna w po¬ zostalosci l[i<3-hydlro(ksy-2Knie1yao-propylo-/l]-2-^ -toli^-aniinoj-ilmidazolina jest, zgodnie z wynikiem analizy chromatograficznej cienkowarstwowej i ana¬ lizy elementarnej, czysta, o gestej, olejowej kcmsty- stencji. Wydajnosc: 2,3 g.Analiza: H N znaleziono: 67,90 8,54 16,07 7,19 obliczono: 67,99 8,56 16,99 6,47- Analogicznie do powyzszego przykladu zsyntetyzo¬ wano nastepujace zwiazki: 1 Hx 2—Cl a—ci 3-Cl ] 2—Cl 2—Cl 2—Cl 3—CF» 4—OCHs 2—CHS 2—Br • 2—Cl 1 4—CN R2 6—'Cl 6^C1 o-o 4—di flu^ci 4—a H H -^31 4—Br ±- H R3 H H H H H H H H H H H H R4 HOCH2—CHOH—CH, H8CCHOH—CH2 HOCHg—CH,— HOCH2-^CHOH—CH2 H H H H H H H H Rs H H H H HOH»€ i HOH2C—CH, HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH,C—CH, HOHjC^CH, HOH2C—CH, HOH2C-*CH, Punkt topnienia 169-a7l°C 234^235°C (chlorowodorek) 138—439CC 163~165PC (chlorowodorek) olej 121—123°C 169—170°C (szczawian) 1 177—178°C (pikrynian) 180-482°C (chlorowodorek) 126°C rozkurczowe, saluretyczne, srodki moczopedne, usmierzajace ból, nlasemne itp. Odpowiednimi gale¬ nowymi postaciami uzytkowymi preparatów sa na przykJad: tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki* przy czym przy ich wytwarzaniu stosuje sie zwykle uzywane galenowe substancje pomocnicze, notaUci, smairy, srodki poslizgowe lub srodki powo¬ dujace przedluzone dzialanie. Wylwarzanie galeno¬ wych postaci uzytkowych preparatów prowadzi sie w znany sposób. Nastepujacy przyklad wyjasnia bli¬ zej wynalazek.Przyklad. l-[3-hydirt)ksy-2-metyk-pfX)pylo-l)]- -2[(2-1»tUo)^amino]Himidazolina-2 o wzorze 4. Roz- 55 60 6* PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt—R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chlo¬ ru, fluoru lub bromu lub grupe nitrylowa, trójfluo- rometyjowa lub alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla* a R4 i R5 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksyalkilowa lub meto- ksyhydiroksy-alkilowa, zawierajaca w czesci alkik wej do 6 atomów wegla i 1—3 grup hydiroksylowych i ewentualnie 1 lub 2 grupy metoksylowe o wzorze CnH*n +l-xx-y(0Hy44323 w którym R oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a l^n^6, l^x^3, l^y^3, i 0^ ^ x—y ^ 2, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rt—R3 maja wyzej podane znaczemie, a R7 i R8 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe ketoalkilowa o wzorze CnH2n +1_x_y(OR)x_yOy lub pochodna acylowa o wzorze CnH2n + 1_x(OR)x_y (CO—W) przy czym we wzorach tych x, y, n i R maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub acylooksylowa, redukuje sie za pomoca katalitycznie wzbudzonego wodoru lub wodorkami mettaltt,- 10 6 a otrzymany produkt koncowy ewentualnie przepro¬ wadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym la, w którym R4 i R5 maja wyzej wymienione zna¬ czenie, a R6 oznacza aitom chloru lub grupe metylo¬ wa oraz jego soli addycyjnych z kwasami jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie pochodne arylowe o czesciowym wzorze 3, w którym R6 ma wyzej wymienione znaczenie i otrzymany produkt konco¬ wy ewentualnie przeprowadza w jego sól addycyjna z kwasem. l* WZÓR 1 WZÓR 1o ,W WZOfc 284 323 WZÓR 3 CK r CH-CH-ChLOH 2 | 2 CH3 WZdR4 CH3 CHrCH-COO-nCyHg CH3 WZ0R5 PZG Bydg., zam. 1643/70. nakl. 110 20 Cena 10 zl PL