PL84345B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych pochodnych imidazoli¬ ny o wzorze ogólnym 1, jak tez ich soli addycyj¬ nych z kwasami, o cennych wlasciwosciach lecz¬ niczych.We wzorze 1 Ri—R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru, lub bro¬ mu, albo grupe nitrylowa, trójfluorometylowa lub alkilowa, lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne i oznaczaja atom wo¬ doru lub grupe hydroksyalkilowa lub metoksy- -hydroksy-alkilowa, zawierajaca w czesci alkilo¬ wej do 6 atomów wegla i 1—3 grup hydroksylo¬ wych oraz ewentualnie 1 lub 2 grupy metoksylo- we, o wzorze CnH2n+i-x(OR)x—y(OH)y, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a l^n^6, l^x^3, l^y^3 i 0^x—y^2.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1, szcze¬ gólnie korzystnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym la, w którym R4 i R5 maja wyzej wy¬ mienione znaczenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rj—R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a jeden z symboli R7 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi odpowiednia grupe alkilowa o C^-5, zawierajaca funkcyjna grupe karbonylowa estrowa, karboksylowa, grupe chlorku kwasowego, lub bezwodnika karboksylowego- z alkilowym od¬ czynnikiem Grignarda, zawierajacym 1—5 atomów wegla w grupie alkilowej i otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Przy wytwarzaniu szczególnie korzystnych zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym la, stosuje sie jako sub¬ stancje wyjsciowe, pochodne arylowe o czescio¬ wym wzorze 3, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie.W zaleznosci od zastosowania zwiazków wyjscio¬ wych, otrzymuje sie imidazoliny o wzorze ogól¬ nym 1, podstawione albo przy azocie w mostku albo przy azocie w pierscieniu imidazoliny, przez reszte hydroksyalkilowa lub metoksyhydroksy-al- kilowa.Sprawdzenie, przy którym z obu wymienionych azotów nastapilo podstawienie, przeprowadza sie za pomoca widma rezonansu jadrowego. W przy¬ padku podstawienia przy atomie azotu w mostku, wystepuja w widmie 4 protony metylenowe piers¬ cienia imidazoliny, kazdorazowo jako singlet przy 6,5 ppm (skala T), podczas gdy przy podstawieniu azotu w pierscieniu imidazoliny, widmo rezonansu jadrowego wykazuje zamiast singleta, przy okolo 6—7 ppm kompleksowy multiplet.Budowa zwiazku o ogólnym wzorze 1 wynika nieuchronnie z obranej drogi syntezy. 84 34584 345 3 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku N- -hydroksyalkilo-2-aryloamino-imidazoliny-2 o wzo¬ rze ogólnym 1, mozna przeprowadzic w znany spo¬ sób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.Do przeprowadzenia w sole odpowiednimi kwa¬ sami sa np.: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas j odowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas kapronowy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas malei¬ nowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas wi¬ nowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas ben¬ zoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p- -amiinobenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamono¬ wy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas me- tanosulfonowy, 8-chloroteofilina itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole ad¬ dycyjne z kwasami odznaczaja sie cennymi wlas¬ ciwosciami leczniczymi. Dzialanie ich wywoluje zwlaszcza obnizenie cisnienia krwi, stad moga one znalezc zastosowanie np. w leczeniu róznych obja¬ wów nadcisnienia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie, dojelitowo, lub tez pozajelitowe Dozowanie przy przyjmowaniu doustnym wyno¬ si 0,5—100, krzystnie 3^30 mg.Zwiazki o wzorze 1, ewentualnie ich sole ad¬ dycyjne z kwasami mozna stosowac takze razem z innymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi, na przyklad z benzotiadiazynami, lub takze z in¬ nego rodzaju substancjami czynnymi, takimi jak np.: srodki rozkurczowe, saluretyczne, srodki mo¬ czopedne, srodki usmierzajace ból, srodki nasen¬ ne itp.Odpowiednia galenowa postacia uzytkowa pre¬ paratów sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym przy ich sporzadzaniu moz¬ na stosowac zwykle uzywane galenowe srodki po¬ mocnicze, nosniki, smary, srodki poslizgowe lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Wy¬ twarzanie tych galenowych preparatów uzytko¬ wych prowadzi sie w znany sposób.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynala¬ zek.Przyklad. Chlorowodorek l-[3-(hydroksy)-2,3- -(dwumetylo)-n-butylo-l] - 2-(2,6-dwuchloro-fenylo- amino)-2-imidazoliny o wzorze 4. Do odczynnika Grignarda, sporzadzonego z 1,74 g magnezu, 11,2 g jodku metylowego i 100 ml absolutnego eteru wkrapla sie przy lekkim orosieniu, roztwór za¬ wierajacy 5,3 g l-[2-(karbo-n-buroksy)-n-propylo- -l]-2- [2,6-dwuchloro-fenylo(-amino] - imidazoliny-2, o wzorze 5, (otrzymanej w reakcji dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenyloizocyjanku z N-[2-karbo-n-bu- toksy)-propylo-]-etylenodwuamina) w 100 ml abso¬ lutnego eteru i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozklada sie rozcienczonym kwasem solnym, chlodzac lodem i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Ekstrakty etero- 4 we, odrzuca sie. Wytracony po zobojetnieniu pro¬ dukt odwirowuje sie i równiez odrzuca.Zasade imidazolinowa ekstrahuje sie chlorofor¬ mem.Po zatezeniu, wysuszonych nad siarczanem mag¬ nezu i polaczonych ekstraktów eterowych, uzy¬ skuje sie 2,3 g zasady w postaci gestego, lekko na zólto zabarwionego oleju, który przeprowadza sie w znany sposób w chlorowodorek (temperatura topnienia 194—198°C).W celu dalszego oczyszczenia, jeszcze nieco za¬ nieczyszczonej soli chromatografuje sie, a na A1203 ,obojetny stopien aktywnosci III) stosujac chlo¬ roform jako rozpuszczalnik. W ten sposób otrzy- muje sie jednorodny na podstawie chromatografii cienkowarstwowej produkt, o temperaturze top¬ nienia 201—204°C.Analogicznie do powyzszego przykladu zsyntety- zowano nastepujacy zwiazek: Ri Rj} Rg R4 R5 Temperatu¬ ra topnienia 2—Cl 6—Cl H H3CCHOH-CH2 H 169—171 °C PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj—R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, 30 fluoru, chloru lub bromu lub grupe nitrylowa, trój- fluorometylowa albo alkilowa lub alkoksylowa o 1— 3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe hydroksyalkilowa, lub metoksy-hydroksy-alkilowa, zawierajaca w czesci 35 alkilowej do 6 atomów wegla i 1—3 grup hydro¬ ksylowych i ewentualnie 1 lub 2 grupy metoksy- lowe, o wzorze CnH2n +l-x(OR)X—y(OH)y, 40 w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a l^n^6, l^x^3, l^y^3 i 0^x—y^2, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx—R3 maja wyzej podane znaczenie, a jeden z symboli R7 i R8 oznacza grupe alkilowa o Ci-5, zawierajaca grupe funkcyjna karbonylowa, estrowa, karboksy¬ lowa, grupe chlorku kwasowego lub grupe bez¬ wodnika karboksylowego, poddaje sie reakcji z alkilowym odczynnikiem Grignarda, zawierajacym 1—5 atomów wegla w grupie alkilowej i otrzy¬ mamy produkt koncowy przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym la, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa, oraz jego soli addycyjnych z kwasami zwiazku o wzorze la, stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy pochodne arylowe o czesciowym wzo- 60 rze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt koncowy ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.84 345 R. R 4 l WZÓR 1 Cl N. WZdR ta R1 R3 R8 WZÓR 284 345 CL WZÓR 3 CL CL NH lf- CH3 CH3 CH-CH-CH-CH, 2 | a OH WZÓR 4 HCL N_ N_,CH3 V*° CH2-CH-C^ "OnC4H9 WZÓR 5 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1077-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL