SE445219B - 1,4-dihydropyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition - Google Patents
1,4-dihydropyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE445219B SE445219B SE7910188A SE7910188A SE445219B SE 445219 B SE445219 B SE 445219B SE 7910188 A SE7910188 A SE 7910188A SE 7910188 A SE7910188 A SE 7910188A SE 445219 B SE445219 B SE 445219B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- formula
- czhs
- czus
- meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2,1, 3-Benzoxadiazole-N-aldehyde Chemical compound 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
"' 7910188-7 z Förening ' R] R2 R3 Y X is - xcnfzocaa cnccnayz 'n 4 0 1? ' ena 02115 n '4 0 is czns ' C235 ena 4 io '19 czus . : czns dn-cau., 4 o Ovan anförda föreningar med formeln I faller inom ramen för europeiska patentansökningen nr 78l00165.6, men har icke speciellt yppats däri. Det har nu visat sig att föreningarna med formeln I har synnerligen värdefulla farmakologiska egenska- per, och sålunda är t.ex. deras koronaraktivitet synnerligen långvarig och kraftig. Deras kalcium-antagonistiska aktivitet är speciellt kraftig. De är även väl tolerabla.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett förfaran- de för framställning av föreningarna 1-19 med formeln I enligt o- van, vilket förfarande kännetecknas därav, att man omvandlar enhe- ten -HC=Y i en förenínp med formeln Il: N f II \/ N HC=Y' vari X har den ovan angivna betydelsen och -HC=Y är . i) formyl, d e ' ii) en rmükalmed formeln -HC=ç-C(=Z)CH3 COORI eller ç0OR1 HC-C(=Z)CH3 iii) en radikalmed formeln -HC HC~C =Z' I ( )CH3.
COORZ 7 vari Z och Zflfoherdende av varandra är syre eller NR3, ooh ' .Rl, Ba och H3 har den ovan angivna betydelsen, till en enhet med formeln IIL: 3 7910188-7 Rgooc coonl I | III vari H1, R2 och R3 har den ovan angivna betydelsen.
Förfarandet genomföres på sedvanligt sätt för analog di- hydropyridin-syntes, t.ex. enligt Hantzsch. När gruppen -HC=Y är formyl och när man avser att framställa en förening med for- meln I, vari H1 är identisk med H2, så är det lämpligt att bringa en förening med formeln II till reaktion med en förening med for- meln CH3-CO-CH2-COOR2 IV vari R2 har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av en förening med formeln H2NR5 V vari R3 har den ovan angivna betydelsen.
Företrädesvis insättes minst 2 mol av en förening med formeln IV per mol av en förening med formeln II.
Alternativt kan en förening med formeln II bringas till reaktion med en förening med formeln I CH3-C(NHR3)=CH-COORZ VI vari H2 och H3 har den ovan angivna betydelsen.
Företrädesvis insättes minst 2 mol av en förening med formeln VI per mol av en förening med formeln II.
När gruppen -HC=Y är formyl och företrädesvis när man öns- kar framställa en förening med formeln I, vari Bl och R2 har oli- ka betydelse, så är det jämväl möjligt att bringa en sådan före- ning med formeln II till reaktion med en förening med formeln IV och en förening med formeln cs3-c(NHR3)=cH-coonl VII vari Rl och R3 har den ovan angivna betydelsen.
Det bör observeras att en förening med formeln VI kan bil- das som en mellanprodukt under reaktionen av en förening IV och en förening med formeln V. En förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp ii) eller iii) kan bildas som en mellanprodukt vid ovan anförda reaktioner. En sådan kan emellertid framställas genom särskilda förfaranden. 7910188-7 Alternativt eller i synnerhet för framställning av en fö- rening med formeln I, vari RI har en annan betydelse än H2, är det lämpligt att bringa en förening med formeln II, vari gruppen -HC=Y är en gruppering ii), till reaktion med en förening med formeln IV eller formeln VI, och när så är lämpligt med en före- ning med formeln V. En förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp iii) kan vara en mellanprodukt.
Vid ovan anförda reaktioner är det i vissa fall möjligt, när Rl och R2 icke har.samma betydelse, att mera än en isomer bildas medformeln I. Om så är fallet separeras dessa på i och för sig känt sätt, t.ex. medelst pelar- eller tunnskiktskroma- tografi.
När utgångsmaterialet är en förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp iii), är reaktionen en ringcyklisering. När Z och Z' båda är syre, så bör en amin med formeln V vara närvaran- de.
Alla ovan anförda reaktioner bör dock genomföras under samma betingelser. I I Reaktionen genomföras lämpligen i lösning. Lämpliga lös- ningsmedel är vatten, etanol, dioxan, dimetylformamid, dimetyl- sulfoxid, pyridin och isättika. Lämplig reaktionstemperatur är ao-16o°c, företrädesvis 6o-12o°c.
För så vitt framställningen av utgângsmaterialen icke särskilt beskrivas är dessa föreningar kända eller framställes spå sätt analogt med kända föreningar.
I följande exempel är temperaturerna angivna i grader Celsius och är icke korrigerade.
Exempel 1. U-(2,1,3-bensoxadiazol-H-yl)-2,6-dimetyl-1,N-dihydro- 3-metoxi-karbonyl-pyridin-5-karboxylsyra-isobutylester 3 g 2,l,3-bensoxadiazol-N-aldehyd, 3,2 g acetättiksyraiso- butylester, 2,3 g B-aminokrotonsyrametylester och 10 ml etanol omröres 3 h under âterflöde. Blandningen indunstas därefter och återstoden kromatograferas medelst kiselgel med kloroform/ättik- syraetylester (8:l), varvid den rubricerade föreningen erhålles.
Produkten omkristalliseras ur diisopropyleter och metylcyklohexan smältpunku 11:8-158°c.
Med användning av det förfarande som beskrives i exempel 1 och insättning av motsvarande utgångsföreningar, t.ex. en förenin med formeln II, vari -HC=Y är en grupp i) och föreningar med form 791Û188~7 lerna IV och V, resp. för exemplen 4, 5 och 8-11 en förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp ii), vari Z är syre oeh en förening med formeln VI, erhålles följande föreningar med for- meln I, vari y betecknar dihydropyridingruppens ringställning: Förening* R1 2 11 412 13 14 16' 17 18 _19 3 4 s s_-ctca 7 s 9 '(cu2)2oc2n C H CH3 °2“s cn2cn(cn3)2 cH2cu(cfl3)2 3): cu2ca(ca3)2 OC H (CH 2 5 252 s (°”27z°°2"s caccusaz (CH2)2ÛCH3 (CH 0CH(CH3) 232 ZÛC 2 (°“z) 2“s Cl (cm oca e 2,2 3 CH3 C2H5 2 S 'R2 l R 3 CH3 CZHS CZHS Czfls 5331312! c(cH3)3 cu2cu(cu3)2 C2H5 C2H5 Czlis' CH3 T C113 CH h! 9-151512113128323122 CH3 CH3 _ H CH(CH3)2 C2H5 1 H Cans C53 n-c H' C H 3 7 2 5 Y à J» :lf .h UI à 4 4 Q år as a en n X 0 0 S 0 0 0 O S S O 0 0 0 O OOOO smp. °C 215-221 173-174 85-95 145-l46.5' 'zov-210 135.5-137 126-128 olja 72-78 131-153 151-153 114-120 140-147 156-163 119 159 'los 99 Föreningarna 1-19 med formeln I är farmakqlogiskt verksamma.
De verkar i synnerhet dilaterande på korenarkärlen såsom påvisats genom resultat av tester för mätning av blodflödet till myokar- diet hos anestetierad katt medelst mikrosfärmetod enligt Rudolph A.M. o. Heymann M.S., Círculation Research gl, 163 (1967), efter administrering av 30 till 50 pg/kg intravenöst (i.v.) eller 50 till 150 ug intradermalt (i.d.) av en aktiv förening I. '35 7910188-7 6 Föreningarna 1-19 med formeln I har även en gynnsam effekt mot angina pectoris, såsom påvisats genom ökat koronarflöde hos anestetiserad katt efter administrering av en aktiv förening I.
Föreningarna 1-19 med formeln I är därför lämpade för använd- ning vid behandling av koronarinsuffioiens.
Föreningarna 1-19 med formeln I ökar blodflödet till lemmarna, t.ex. till benmuskulaturen, såsom kan påvisas medelst mikrosfär- metoden på anestetiserad katt efter administrering av 30 till 50 ug/kg i.v. eller 50 till 150 ug/kg i.d. av föreningarna I.
Föreningarna 1-19 med formeln I är därför indicerade för an- vändning vid behandling av claudicatio intermittens och andra perifera störningar av blodflödet till benmuskulaturen.
Föreningarna 1-19 med formeln I ökar det cerebrala blodflödet, såsom han påvisas medelst mikrosfärmetod på anestetiserad katt efter administrering av 30 till 50 ug/kg i.v. eller 50 till 150 pg(kg i.d. av föreningarna I. i ' Föreningarna 1-19 med formeln I är därför användbara för be- handling av cerebrovaskulära insulter.
Föreningarna med formeln I har kalciumantagonistisk akti- vitet såsom framgår av standardtester, exempelvis genom hämning av kalciuminducerad kontraktion hos isolerade koronarartärer från hund, vilka artärer suspenderats i en depolariserad lösning med en honoentration av l0'l° till l0'8 M av föreningar enligt aoafraina 0. Kata, Brit. J. Pnarm. gg, sug-560 (1969).
Föreningarna 1-19 med formeln I är sålunda lämpade för använd- ning som spasmolytiska medel vid behandling av muskelspasmer.
För ovan anförda störningar är en lämplig daglig dos ca 5-100 mg, med fördel administrerad i uppdelade doser 2-U gånger dagligen som enhetsdosering innehållande från ca 1,25 mg till ca 50 mg, eller som beredning, t.ex. tabletter, med prolongerad effekt.
Därtill har föreningarna 1-19 med formeln I en antíhvpertensir aktivitet, såsom påvisats vid standardtester, t.ex. genom Grollmans rått-test (se A. Grollman, Proe. Soc. Excpt. Biol. and Med. §l,.l04 (l9HM)) vid suboutan (s.c.) administrering av ' 0,1-10 mg/kg djurkroppsvikt av föreningarna.
Föreningarna 1-19 med formeln I är sålunda dessutom lämnade som antihypertensiva medel. En lämplig daglig dos för detta an- vändningsområde är-från ca 5 till ca 1000 mg, med fördel admi- nistrerad i uppdelade doser 2-N gånger dagligen som enhetsdose- 7 7910188-7 ring innehållande från ca 1,25 mg till ca 500 mg, eller som be- redning med prolongerad effekt.
Föreningarna 1-19 med formeln I admínistreras_företrädesvis i form av farmaceutiska beredningar. Föreliggande uppfinning hänför sig sålunda till farmaceutiska beredningar innehållande en förening 1-19 med formeln I tillsammans med en lhrmamamískïfirare resp. ett utspädningsmedel. Sådana beredningar framställes me- delst i och för sig känd teknik till konventionell utformning, såsom kapslar och tabletter.
Föreningarna l, 5, ll, 12, 13, lä, 15, 16, 17, 18 och 19 är i synnerhet av intresse. Föreningarna 1 och ll är av spe- ciellt intresse. Koronarinsufficiens, claudíeatio intermíttens, cerebrovaskulär insufficíens och spasmolytiska störningar är föredragna doseringsområden för föreningarna med formeln I.
Claims (10)
1. Förening med formeln: N z \ _ m RZÛOC CQÛRl a c | | I 3 E CH3 3 1 vari Rv Rz, R3 och X har betydelsen enligt följande uppställning och y betecknar dihydropyridíngruppens ríngställníng: Förening Rï Rz ¶ Rs y X 1 cH3 cH2cn(cu3)2 H 4 o 2 cnz cfls ' u 4 o § czus czns u s o 4 cHZcn(cn3)z czfls H 4 s 5 cn2cn(cn3)z CZHS -n 4 o 6 c(cH3)3 c(cn3)3 ,H 4 o 7 cn2cu(cu3)2 cnzcn(cn3)2 u 4 0 3 (cH2)2oc2H5 czns -H 4 0 9 v (cu2)2oL2u5 czus u 4 s 10 (cn2)2oc2H5 czfls H s s 11 cn(cH3)2 CH3 4 11 4 0' 12 (cn2)2ocH3 cuz H 4 o 13 (cu2)2ocH(cu3)2 cus u 4 o 14 ccnzlzoczus CH3 H 4 o 15 16 _ (cH2)2ocH3 -»__ cu(cu3)2 H 0 17 1:.cH3 _“' 4 CZHS ~ 11 4 40 18 ;;; 4 c2u5__ _ ' czus 4 aus 4 0 o 19 czus" " czfls n-CSH7 4 9 7910188-7
2. Föreningen 11 enligt patentkravet 1.
3. Föreningen 1 enligt patentkravet 1.
4. Föreningen 5 enligt patentkravet 1.
5. Förening enligt patcntkruvct 1 för användning som läkemedel. I
6. Förening enligt patentkravet 1 för användning som kalciumantagonist.
7. Förening enligt patentkravet 1 för användning mot angina pectoris, hypertension, muskelspasmer, cerebrovaskulär insufficíens och koronarinsufficiens.
8. Förening enligt patentkravet 2 för användning som läkemedel. I
9. Förfarande för framställning av en förening med formeln: * N f \ »ß RZOOC COQRI I I H3C N CH I 13 1 vari R1, R2, Rs och X har betydelsen enligt följande uppställning øch y betecknar dihydropyridingruppens ringställning: Förening R1 . R2 - R3 y X 1 C113 ' cnzcfltcns) 2 H 4 o 2 cHs C113 H 4 o 3 czus CZHS H s o 4 cHzcrfccfls) 2 czHs H 4 s 5 cH2cH (C113) 2 CZHS H 4 o 6 c(cH3)3 ctcHs) 3 H 4 o 7 _cH2cH(cH3)2 cH2cH(cH3) 2 H 4 o 8 (GHz) zoczHs 02115 H 4 o 9 tcHfizoczHs czHs H 4 s 10 (CHZ) zoczns czrzs H s s 11 cnccHs) 2 cH3 H 4 o 7910188-7 w 12 (cH2)2ocH¿ CH3 H 4 0 13 I (cu2)2ocH(cu3)2 CH3 il 4 0 14 (cH2)2oc2u5 ens H 4 0 15 <:::] CH3 H 4 o 16 e (cn2)2ocH3 cH(cH3)2 H 4 o 17 ' Cus _ l CZHS H 4 0 18 CZHS e CZHS cH3 4 0 19 CZHS CZHS n-c3H, 4 o k ä n n e t e c k n a t därav, att man omvandlar enheten -HC=Y i en förening med formelnrllz __N 93%* n - 11 HC=Y vari X har ovan angiven betydelse och -HC=Y är i)_ formyl, ii) en radikal med formeln: -HC=C-C(=Z)CU3 OOR1 eller iii) en radikal med formeln: OORI //HC-C(=Z)CH3 -HC *\ ac-c(=z')cH3 COORZ där Z och Z' oberoende är syre eller NR3, och R1, R2 och RS har ovan angiven betydelse, till en enhet med formeln III: R OOC COOR 2 1 | | ' __ 111 Hae ia y'cn;. up. - vari R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse. 11 7916188-7
10. Farmaceutisk komposition för användning mot angina pectoris, hypertension, muskelspasmer, cerebrovaskulär ínsufficíens och koronarinslzffíciens, innefattande en förening enligt något av putentkravcn 1 -till 4 i kombination med en fur- maceutisk bärare eller ett utspädningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1283578A CH639659A5 (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7910188L SE7910188L (sv) | 1980-06-19 |
| SE445219B true SE445219B (sv) | 1986-06-09 |
Family
ID=4386824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7910188A SE445219B (sv) | 1978-12-18 | 1979-12-11 | 1,4-dihydropyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5583783A (sv) |
| AU (1) | AU536055B2 (sv) |
| BE (1) | BE880591A (sv) |
| CH (1) | CH639659A5 (sv) |
| CY (1) | CY1321A (sv) |
| DE (1) | DE2949491A1 (sv) |
| FR (1) | FR2444681A1 (sv) |
| GB (2) | GB2103203B (sv) |
| HK (1) | HK16086A (sv) |
| IE (1) | IE49496B1 (sv) |
| IT (1) | IT1164097B (sv) |
| KE (1) | KE3593A (sv) |
| MY (1) | MY8500130A (sv) |
| NL (2) | NL193066C (sv) |
| NZ (1) | NZ192422A (sv) |
| SE (1) | SE445219B (sv) |
| SG (1) | SG97585G (sv) |
| ZA (1) | ZA796842B (sv) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CH655658B (sv) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
| IL68975A (en) * | 1982-06-15 | 1987-01-30 | Sandoz Ag | 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives in optically active form,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
| HU198844B (en) * | 1984-06-14 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient |
| US5260321A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-09 | Sandoz Ltd. | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| HU197201B (en) * | 1985-10-01 | 1989-03-28 | Sandoz Ag | Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| GB8626217D0 (en) * | 1986-11-03 | 1986-12-03 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4222770A1 (de) * | 1992-07-10 | 1994-01-13 | Bayer Ag | Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2005023787A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the manufacture of 2,1,3-benzoxadiazole-4-carboxaldehyde |
| CN103613584B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-04-27 | 沈阳药科大学 | 一种伊拉地平合成产物后处理的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| FR2320750A1 (fr) * | 1975-08-12 | 1977-03-11 | Hexachimie | Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique |
| DE2616991A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5373327A (en) * | 1976-12-13 | 1978-06-29 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Power source system |
| DK149855C (da) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
-
1978
- 1978-12-18 CH CH1283578A patent/CH639659A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-12-08 DE DE19792949491 patent/DE2949491A1/de active Granted
- 1979-12-11 SE SE7910188A patent/SE445219B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 BE BE1/9643A patent/BE880591A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 GB GB08215988A patent/GB2103203B/en not_active Expired
- 1979-12-14 NL NL7909024A patent/NL193066C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 CY CY1321A patent/CY1321A/en unknown
- 1979-12-14 GB GB7943113A patent/GB2037766B/en not_active Expired
- 1979-12-14 IT IT51095/79A patent/IT1164097B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-17 AU AU53896/79A patent/AU536055B2/en not_active Expired
- 1979-12-17 IE IE2445/79A patent/IE49496B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 NZ NZ192422A patent/NZ192422A/xx unknown
- 1979-12-17 JP JP16396579A patent/JPS5583783A/ja active Granted
- 1979-12-17 FR FR7930829A patent/FR2444681A1/fr active Granted
- 1979-12-18 ZA ZA00796842A patent/ZA796842B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 SG SG975/85A patent/SG97585G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY130/85A patent/MY8500130A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-08 KE KE3593A patent/KE3593A/xx unknown
- 1986-03-06 HK HK160/86A patent/HK16086A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-11 NL NL990014C patent/NL990014I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7910188L (sv) | 1980-06-19 |
| IT1164097B (it) | 1987-04-08 |
| HK16086A (en) | 1986-03-14 |
| NL193066C (nl) | 1998-09-08 |
| AU5389679A (en) | 1980-06-26 |
| SG97585G (en) | 1986-07-18 |
| GB2037766B (en) | 1983-02-16 |
| IT7951095A0 (it) | 1979-12-14 |
| DE2949491C2 (sv) | 1988-10-27 |
| CY1321A (en) | 1986-06-27 |
| ZA796842B (en) | 1981-07-29 |
| JPS5583783A (en) | 1980-06-24 |
| GB2103203B (en) | 1983-06-08 |
| FR2444681B1 (sv) | 1982-10-29 |
| AU536055B2 (en) | 1984-04-19 |
| NL7909024A (nl) | 1980-06-20 |
| CH639659A5 (de) | 1983-11-30 |
| NZ192422A (en) | 1982-09-14 |
| JPH0369910B2 (sv) | 1991-11-05 |
| IE792445L (en) | 1980-06-18 |
| IE49496B1 (en) | 1985-10-16 |
| GB2103203A (en) | 1983-02-16 |
| FR2444681A1 (fr) | 1980-07-18 |
| GB2037766A (en) | 1980-07-16 |
| BE880591A (fr) | 1980-06-13 |
| NL990014I1 (nl) | 1999-07-01 |
| KE3593A (en) | 1986-02-07 |
| DE2949491A1 (de) | 1980-06-26 |
| NL193066B (nl) | 1998-05-06 |
| MY8500130A (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE445219B (sv) | 1,4-dihydropyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| CH629778A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| KR960009570B1 (ko) | 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| FI64938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| IT9021075A1 (it) | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1563989A (en) | Sulfonamides | |
| Joslyn et al. | Dimeric 1, 4-dihydropyridines as calcium channel antagonists | |
| CH663616A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| US2830008A (en) | Amines | |
| McFarland et al. | Novel anthelmintic agents. IV. Noncyclic amidines related to pyrantel | |
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| US4567271A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CH660190A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| Walter et al. | Derivatives of 3-piperidinol as central stimulants | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| ATE66677T1 (de) | Isomere von derivaten der dihydropyridin-3,5dicarboxyls|ureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| JPS5885884A (ja) | ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物 | |
| EP0280239B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, production and use thereof | |
| IE49497B1 (en) | 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5859033A (en) | Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 7910188 |
|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7910188-7 Format of ref document f/p: F |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490162, 900907, EXPIRES: 20040102 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490162, 900907, EXPIRES: 20041211 |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7910188-7 Format of ref document f/p: F |