SE445219B - 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents

1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Info

Publication number
SE445219B
SE445219B SE7910188A SE7910188A SE445219B SE 445219 B SE445219 B SE 445219B SE 7910188 A SE7910188 A SE 7910188A SE 7910188 A SE7910188 A SE 7910188A SE 445219 B SE445219 B SE 445219B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
czhs
czus
meaning
Prior art date
Application number
SE7910188A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7910188L (en
Inventor
P Neumann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE7910188L publication Critical patent/SE7910188L/en
Publication of SE445219B publication Critical patent/SE445219B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

"' 7910188-7 z Förening ' R] R2 R3 Y X is - xcnfzocaa cnccnayz 'n 4 0 1? ' ena 02115 n '4 0 is czns ' C235 ena 4 io '19 czus . : czns dn-cau., 4 o Ovan anförda föreningar med formeln I faller inom ramen för europeiska patentansökningen nr 78l00165.6, men har icke speciellt yppats däri. Det har nu visat sig att föreningarna med formeln I har synnerligen värdefulla farmakologiska egenska- per, och sålunda är t.ex. deras koronaraktivitet synnerligen långvarig och kraftig. Deras kalcium-antagonistiska aktivitet är speciellt kraftig. De är även väl tolerabla. "'7910188-7 z Compound' R] R2 R3 YX is - xcnfzocaa cnccnayz 'n 4 0 1?' Ena 02115 n '4 0 is czns' C235 ena 4 io '19 czus.: Czns dn-cau., 4 o The above compounds of formula I fall within the scope of European Patent Application No. 78100165.6, but have not been specifically disclosed therein, It has now been found that the compounds of formula I have extremely valuable pharmacological properties, and thus their coronary activity is extremely long lasting and potent, their calcium antagonistic activity is particularly potent and they are also well tolerated.

Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett förfaran- de för framställning av föreningarna 1-19 med formeln I enligt o- van, vilket förfarande kännetecknas därav, att man omvandlar enhe- ten -HC=Y i en förenínp med formeln Il: N f II \/ N HC=Y' vari X har den ovan angivna betydelsen och -HC=Y är . i) formyl, d e ' ii) en rmükalmed formeln -HC=ç-C(=Z)CH3 COORI eller ç0OR1 HC-C(=Z)CH3 iii) en radikalmed formeln -HC HC~C =Z' I ( )CH3.The present invention also relates to a process for the preparation of compounds 1-19 of the formula I according to the above, which process is characterized in that the unit -HC = Y is converted into a compound of the formula II: N f II \ / N HC = Y 'wherein X has the meaning given above and -HC = Y is. i) formyl, de 'ii) a radical of the formula -HC = ç-C (= Z) CH3 COORI or çOOR1 HC-C (= Z) CH3 iii) a radical of the formula -HC HC ~ C = Z' I () CH3 .

COORZ 7 vari Z och Zflfoherdende av varandra är syre eller NR3, ooh ' .Rl, Ba och H3 har den ovan angivna betydelsen, till en enhet med formeln IIL: 3 7910188-7 Rgooc coonl I | III vari H1, R2 och R3 har den ovan angivna betydelsen.COORZ 7 wherein Z and Z fl are successively oxygen or NR 3, ooh '. R1, Ba and H3 have the meanings given above, to form a unit of formula IIL: 3 7910188-7 Rgooc coonl I | III wherein H1, R2 and R3 have the meaning given above.

Förfarandet genomföres på sedvanligt sätt för analog di- hydropyridin-syntes, t.ex. enligt Hantzsch. När gruppen -HC=Y är formyl och när man avser att framställa en förening med for- meln I, vari H1 är identisk med H2, så är det lämpligt att bringa en förening med formeln II till reaktion med en förening med for- meln CH3-CO-CH2-COOR2 IV vari R2 har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av en förening med formeln H2NR5 V vari R3 har den ovan angivna betydelsen.The process is carried out in the usual way for analogous dihydropyridine synthesis, e.g. according to Hantzsch. When the group -HC = Y is formyl and when it is intended to prepare a compound of formula I, wherein H1 is identical to H2, it is convenient to react a compound of formula II with a compound of formula CH3 -CO-CH 2 -COOR 2 IV wherein R 2 has the meaning given above, in the presence of a compound of the formula H 2 NR 5 V wherein R 3 has the meaning given above.

Företrädesvis insättes minst 2 mol av en förening med formeln IV per mol av en förening med formeln II.Preferably at least 2 moles of a compound of formula IV are inserted per mole of a compound of formula II.

Alternativt kan en förening med formeln II bringas till reaktion med en förening med formeln I CH3-C(NHR3)=CH-COORZ VI vari H2 och H3 har den ovan angivna betydelsen.Alternatively, a compound of formula II may be reacted with a compound of formula I CH 3 -C (NHR 3) = CH-COOR 2 VI wherein H 2 and H 3 are as defined above.

Företrädesvis insättes minst 2 mol av en förening med formeln VI per mol av en förening med formeln II.Preferably at least 2 moles of a compound of formula VI are inserted per mole of a compound of formula II.

När gruppen -HC=Y är formyl och företrädesvis när man öns- kar framställa en förening med formeln I, vari Bl och R2 har oli- ka betydelse, så är det jämväl möjligt att bringa en sådan före- ning med formeln II till reaktion med en förening med formeln IV och en förening med formeln cs3-c(NHR3)=cH-coonl VII vari Rl och R3 har den ovan angivna betydelsen.When the group -HC = Y is formyl and preferably when it is desired to prepare a compound of formula I, wherein B1 and R2 have different meanings, it is equally possible to react such a compound of formula II with a compound of formula IV and a compound of formula cs3-c (NHR3) = cH-coonl VII wherein R1 and R3 have the meaning given above.

Det bör observeras att en förening med formeln VI kan bil- das som en mellanprodukt under reaktionen av en förening IV och en förening med formeln V. En förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp ii) eller iii) kan bildas som en mellanprodukt vid ovan anförda reaktioner. En sådan kan emellertid framställas genom särskilda förfaranden. 7910188-7 Alternativt eller i synnerhet för framställning av en fö- rening med formeln I, vari RI har en annan betydelse än H2, är det lämpligt att bringa en förening med formeln II, vari gruppen -HC=Y är en gruppering ii), till reaktion med en förening med formeln IV eller formeln VI, och när så är lämpligt med en före- ning med formeln V. En förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp iii) kan vara en mellanprodukt.It should be noted that a compound of formula VI may be formed as an intermediate during the reaction of a compound IV and a compound of formula V. A compound of formula II, wherein -HC = Y is a group ii) or iii) may be formed as an intermediate in the above reactions. However, such can be produced by special procedures. 7910188-7 Alternatively or in particular for the preparation of a compound of formula I, wherein R 1 has a meaning other than H 2, it is convenient to bring a compound of formula II, wherein the group -HC = Y is a grouping ii), to react with a compound of formula IV or formula VI, and when appropriate with a compound of formula V. A compound of formula II, wherein -HC = Y is a group iii) may be an intermediate.

Vid ovan anförda reaktioner är det i vissa fall möjligt, när Rl och R2 icke har.samma betydelse, att mera än en isomer bildas medformeln I. Om så är fallet separeras dessa på i och för sig känt sätt, t.ex. medelst pelar- eller tunnskiktskroma- tografi.In the above reactions, it is in some cases possible, when R 1 and R 2 are not of the same importance, that more than one isomer is formed with the formula I. If this is the case, these are separated in a manner known per se, e.g. by means of column or thin layer chromatography.

När utgångsmaterialet är en förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp iii), är reaktionen en ringcyklisering. När Z och Z' båda är syre, så bör en amin med formeln V vara närvaran- de.When the starting material is a compound of formula II, wherein -HC = Y is a group iii), the reaction is a cyclization. When Z and Z 'are both oxygen, an amine of formula V should be present.

Alla ovan anförda reaktioner bör dock genomföras under samma betingelser. I I Reaktionen genomföras lämpligen i lösning. Lämpliga lös- ningsmedel är vatten, etanol, dioxan, dimetylformamid, dimetyl- sulfoxid, pyridin och isättika. Lämplig reaktionstemperatur är ao-16o°c, företrädesvis 6o-12o°c.However, all of the above reactions should be performed under the same conditions. I I The reaction is conveniently carried out in solution. Suitable solvents are water, ethanol, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine and glacial acetic acid. Suitable reaction temperature is ao-160 ° C, preferably 60-120 ° C.

För så vitt framställningen av utgângsmaterialen icke särskilt beskrivas är dessa föreningar kända eller framställes spå sätt analogt med kända föreningar.To the extent that the preparation of the starting materials is not specifically described, these compounds are known or are prepared in a manner analogous to known compounds.

I följande exempel är temperaturerna angivna i grader Celsius och är icke korrigerade.In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.

Exempel 1. U-(2,1,3-bensoxadiazol-H-yl)-2,6-dimetyl-1,N-dihydro- 3-metoxi-karbonyl-pyridin-5-karboxylsyra-isobutylester 3 g 2,l,3-bensoxadiazol-N-aldehyd, 3,2 g acetättiksyraiso- butylester, 2,3 g B-aminokrotonsyrametylester och 10 ml etanol omröres 3 h under âterflöde. Blandningen indunstas därefter och återstoden kromatograferas medelst kiselgel med kloroform/ättik- syraetylester (8:l), varvid den rubricerade föreningen erhålles.Example 1. U- (2,1,3-Benzoxadiazol-H-yl) -2,6-dimethyl-1,1-dihydro-3-methoxycarbonyl-pyridine-5-carboxylic acid isobutyl ester 3 g 2,1, 3-Benzoxadiazole-N-aldehyde, 3.2 g of acetic acid isobutyl ester, 2.3 g of β-aminocrotonic acid methyl ester and 10 ml of ethanol are stirred for 3 hours under reflux. The mixture is then evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with chloroform / acetic acid ethyl ester (8: 1) to give the title compound.

Produkten omkristalliseras ur diisopropyleter och metylcyklohexan smältpunku 11:8-158°c.The product is recrystallized from diisopropyl ether and methylcyclohexane m.p. 11: 8-158 ° C.

Med användning av det förfarande som beskrives i exempel 1 och insättning av motsvarande utgångsföreningar, t.ex. en förenin med formeln II, vari -HC=Y är en grupp i) och föreningar med form 791Û188~7 lerna IV och V, resp. för exemplen 4, 5 och 8-11 en förening med formeln II, vari -HC=Y är en grupp ii), vari Z är syre oeh en förening med formeln VI, erhålles följande föreningar med for- meln I, vari y betecknar dihydropyridingruppens ringställning: Förening* R1 2 11 412 13 14 16' 17 18 _19 3 4 s s_-ctca 7 s 9 '(cu2)2oc2n C H CH3 °2“s cn2cn(cn3)2 cH2cu(cfl3)2 3): cu2ca(ca3)2 OC H (CH 2 5 252 s (°”27z°°2"s caccusaz (CH2)2ÛCH3 (CH 0CH(CH3) 232 ZÛC 2 (°“z) 2“s Cl (cm oca e 2,2 3 CH3 C2H5 2 S 'R2 l R 3 CH3 CZHS CZHS Czfls 5331312! c(cH3)3 cu2cu(cu3)2 C2H5 C2H5 Czlis' CH3 T C113 CH h! 9-151512113128323122 CH3 CH3 _ H CH(CH3)2 C2H5 1 H Cans C53 n-c H' C H 3 7 2 5 Y à J» :lf .h UI à 4 4 Q år as a en n X 0 0 S 0 0 0 O S S O 0 0 0 O OOOO smp. °C 215-221 173-174 85-95 145-l46.5' 'zov-210 135.5-137 126-128 olja 72-78 131-153 151-153 114-120 140-147 156-163 119 159 'los 99 Föreningarna 1-19 med formeln I är farmakqlogiskt verksamma.Using the procedure described in Example 1 and inserting the corresponding starting compounds, e.g. a compound of the formula II, wherein -HC = Y is a group i) and compounds of the form IV11 and V, respectively IV and V, respectively. for Examples 4, 5 and 8-11 a compound of formula II, wherein -HC = Y is a group ii), wherein Z is oxygen and a compound of formula VI, the following compounds of formula I are obtained, wherein y represents the dihydropyridine group ring position: Compound * R1 2 11 412 13 14 16 '17 18 _19 3 4 s s_-ctca 7 s 9' (cu2) 2oc2n CH CH3 ° 2 “s cn2cn (cn3) 2 cH2cu (c fl3) 2 3): cu2ca ( ca3) 2 OC H (CH 2 5 252 s (° ”27z °° 2" s caccusaz (CH2) 2ÛCH3 (CH 0CH (CH3) 232 ZÛC 2 (° “z) 2“ s Cl (cm oca e 2.2 3 CH3 C2H5 2 S 'R2 l R 3 CH3 CZHS CZHS Cz 53s 5331312! C (cH3) 3 cu2cu (cu3) 2 C2H5 C2H5 Czlis' CH3 T C113 CH h! 9-151512113128323122 CH3 CH3 _ H CH (CH3) 2 C2H H Cans C53 nc H 'CH 3 7 2 5 Y à J »: lf .h UI à 4 4 Q år as a en n X 0 0 S 0 0 0 OSSO 0 0 0 O OOOO m.p. ° C 215-221 173 -174 85-95 145-l46.5 '' zov-210 135.5-137 126-128 oil 72-78 131-153 151-153 114-120 140-147 156-163 119 159 'los 99 Compounds 1-19 with Formula I are pharmacologically active.

De verkar i synnerhet dilaterande på korenarkärlen såsom påvisats genom resultat av tester för mätning av blodflödet till myokar- diet hos anestetierad katt medelst mikrosfärmetod enligt Rudolph A.M. o. Heymann M.S., Círculation Research gl, 163 (1967), efter administrering av 30 till 50 pg/kg intravenöst (i.v.) eller 50 till 150 ug intradermalt (i.d.) av en aktiv förening I. '35 7910188-7 6 Föreningarna 1-19 med formeln I har även en gynnsam effekt mot angina pectoris, såsom påvisats genom ökat koronarflöde hos anestetiserad katt efter administrering av en aktiv förening I.In particular, they act as dilators on the coronary arteries as demonstrated by results of tests for measuring blood flow to the myocardium of anesthetized cat by the microsphere method of Rudolph A.M. o. Heymann MS, Circulation Research gl, 163 (1967), after administration of 30 to 50 pg / kg intravenously (iv) or 50 to 150 μg intradermally (id) of an active compound I. '35 7910188-7 6 Compounds 1 Formula I also has a beneficial effect against angina pectoris, as demonstrated by increased coronary flow in anesthetized cat after administration of an active compound I.

Föreningarna 1-19 med formeln I är därför lämpade för använd- ning vid behandling av koronarinsuffioiens.Compounds 1-19 of formula I are therefore suitable for use in the treatment of coronary insufficiency.

Föreningarna 1-19 med formeln I ökar blodflödet till lemmarna, t.ex. till benmuskulaturen, såsom kan påvisas medelst mikrosfär- metoden på anestetiserad katt efter administrering av 30 till 50 ug/kg i.v. eller 50 till 150 ug/kg i.d. av föreningarna I.Compounds 1-19 of formula I increase blood flow to the limbs, e.g. to the leg muscles, as can be demonstrated by the microsphere method on anesthetized cat after administration of 30 to 50 ug / kg i.v. or 50 to 150 ug / kg i.d. of the compounds I.

Föreningarna 1-19 med formeln I är därför indicerade för an- vändning vid behandling av claudicatio intermittens och andra perifera störningar av blodflödet till benmuskulaturen.Compounds 1-19 of formula I are therefore indicated for use in the treatment of intermittent claudication and other peripheral disorders of blood flow to the bone muscles.

Föreningarna 1-19 med formeln I ökar det cerebrala blodflödet, såsom han påvisas medelst mikrosfärmetod på anestetiserad katt efter administrering av 30 till 50 ug/kg i.v. eller 50 till 150 pg(kg i.d. av föreningarna I. i ' Föreningarna 1-19 med formeln I är därför användbara för be- handling av cerebrovaskulära insulter.Compounds 1-19 of formula I increase cerebral blood flow, as detected by microsphere method on anesthetized cat after administration of 30 to 50 μg / kg i.v. or 50 to 150 pg (kg i.d. of compounds I. i 'Compounds 1-19 of formula I are therefore useful for the treatment of cerebrovascular insulants.

Föreningarna med formeln I har kalciumantagonistisk akti- vitet såsom framgår av standardtester, exempelvis genom hämning av kalciuminducerad kontraktion hos isolerade koronarartärer från hund, vilka artärer suspenderats i en depolariserad lösning med en honoentration av l0'l° till l0'8 M av föreningar enligt aoafraina 0. Kata, Brit. J. Pnarm. gg, sug-560 (1969).The compounds of formula I have calcium antagonistic activity as shown by standard tests, for example by inhibiting calcium-induced contraction of isolated coronary arteries from dogs, which arteries are suspended in a depolarized solution with a female concentration of 10'0 ° to 10'8 M of compounds according to aoafraina 0. Kata, Brit. J. Pnarm. gg, sug-560 (1969).

Föreningarna 1-19 med formeln I är sålunda lämpade för använd- ning som spasmolytiska medel vid behandling av muskelspasmer.Compounds 1-19 of formula I are thus suitable for use as spasmolytic agents in the treatment of muscle spasms.

För ovan anförda störningar är en lämplig daglig dos ca 5-100 mg, med fördel administrerad i uppdelade doser 2-U gånger dagligen som enhetsdosering innehållande från ca 1,25 mg till ca 50 mg, eller som beredning, t.ex. tabletter, med prolongerad effekt.For the above disorders, a suitable daily dose is about 5-100 mg, advantageously administered in divided doses 2-U times daily as a unit dose containing from about 1.25 mg to about 50 mg, or as a preparation, e.g. tablets, with prolonged effect.

Därtill har föreningarna 1-19 med formeln I en antíhvpertensir aktivitet, såsom påvisats vid standardtester, t.ex. genom Grollmans rått-test (se A. Grollman, Proe. Soc. Excpt. Biol. and Med. §l,.l04 (l9HM)) vid suboutan (s.c.) administrering av ' 0,1-10 mg/kg djurkroppsvikt av föreningarna.In addition, compounds 1-19 of formula I have an antihypertensive activity, as demonstrated in standard tests, e.g. by Grollman's rat test (see A. Grollman, Proe. Soc. Excpt. Biol. and Med. §l, .l04 (19HM)) at suboutan (sc) administration of 0.1-10 mg / kg animal body weight of the compounds .

Föreningarna 1-19 med formeln I är sålunda dessutom lämnade som antihypertensiva medel. En lämplig daglig dos för detta an- vändningsområde är-från ca 5 till ca 1000 mg, med fördel admi- nistrerad i uppdelade doser 2-N gånger dagligen som enhetsdose- 7 7910188-7 ring innehållande från ca 1,25 mg till ca 500 mg, eller som be- redning med prolongerad effekt.Thus, compounds 1-19 of formula I are additionally left as antihypertensive agents. A suitable daily dose for this application is from about 5 to about 1000 mg, advantageously administered in divided doses 2-N times daily as a unit dose containing from about 1.25 mg to about 500 mg. mg, or as a preparation with prolonged effect.

Föreningarna 1-19 med formeln I admínistreras_företrädesvis i form av farmaceutiska beredningar. Föreliggande uppfinning hänför sig sålunda till farmaceutiska beredningar innehållande en förening 1-19 med formeln I tillsammans med en lhrmamamískïfirare resp. ett utspädningsmedel. Sådana beredningar framställes me- delst i och för sig känd teknik till konventionell utformning, såsom kapslar och tabletter.Compounds 1-19 of formula I are preferably administered in the form of pharmaceutical preparations. Thus, the present invention relates to pharmaceutical preparations containing a compound 1-19 of the formula I together with a parent compound or a diluent. Such preparations are prepared by means of per se known technology for conventional design, such as capsules and tablets.

Föreningarna l, 5, ll, 12, 13, lä, 15, 16, 17, 18 och 19 är i synnerhet av intresse. Föreningarna 1 och ll är av spe- ciellt intresse. Koronarinsufficiens, claudíeatio intermíttens, cerebrovaskulär insufficíens och spasmolytiska störningar är föredragna doseringsområden för föreningarna med formeln I.Compounds 1, 5, ll, 12, 13, lä, 15, 16, 17, 18 and 19 are of particular interest. Compounds 1 and 11 are of special interest. Coronary insufficiency, intermittent claudication, cerebrovascular insufficiency and spasmolytic disorders are preferred dosage ranges for the compounds of formula I.

Claims (10)

7910188-7 8 PATENTKRAV7910188-7 8 PATENT REQUIREMENTS 1. Förening med formeln: N z \ _ m RZÛOC CQÛRl a c | | I 3 E CH3 3 1 vari Rv Rz, R3 och X har betydelsen enligt följande uppställning och y betecknar dihydropyridíngruppens ríngställníng: Förening Rï Rz ¶ Rs y X 1 cH3 cH2cn(cu3)2 H 4 o 2 cnz cfls ' u 4 o § czus czns u s o 4 cHZcn(cn3)z czfls H 4 s 5 cn2cn(cn3)z CZHS -n 4 o 6 c(cH3)3 c(cn3)3 ,H 4 o 7 cn2cu(cu3)2 cnzcn(cn3)2 u 4 0 3 (cH2)2oc2H5 czns -H 4 0 9 v (cu2)2oL2u5 czus u 4 s 10 (cn2)2oc2H5 czfls H s s 11 cn(cH3)2 CH3 4 11 4 0' 12 (cn2)2ocH3 cuz H 4 o 13 (cu2)2ocH(cu3)2 cus u 4 o 14 ccnzlzoczus CH3 H 4 o 15 16 _ (cH2)2ocH3 -»__ cu(cu3)2 H 0 17 1:.cH3 _“' 4 CZHS ~ 11 4 40 18 ;;; 4 c2u5__ _ ' czus 4 aus 4 0 o 19 czus" " czfls n-CSH7 4 9 7910188-7A compound of the formula: N z \ _ m RZÛOC CQÛRl a c | | I 3 E CH3 3 1 wherein Rv Rz, R3 and X have the meaning according to the following arrangement and y denotes the arrangement of the dihydropyridine group: Compound Rï Rz ¶ Rs y X 1 cH3 cH2cn (cu3) 2 H 4 o 2 cnz c fl s' u 4 o § czus czns uso 4 cHZcn (cn3) z cz fl s H 4 s 5 cn2cn (cn3) z CZHS -n 4 o 6 c (cH3) 3 c (cn3) 3, H 4 o 7 cn2cu (cu3) 2 cnzcn (cn3) 2 u 4 0 3 (cH2) 2oc2H5 czns -H 4 0 9 v (cu2) 2oL2u5 czus u 4 s 10 (cn2) 2oc2H5 cz fl s H ss 11 cn (cH3) 2 CH3 4 11 4 0 '12 (cn2) 2ocH3 cuz H 4 o 13 (cu2) 2ocH (cu3) 2 cus u 4 o 14 ccnzlzoczus CH3 H 4 o 15 16 _ (cH2) 2ocH3 - »__ cu (cu3) 2 H 0 17 1: .cH3 _“ '4 CZHS ~ 11 4 40 18 ;;; 4 c2u5__ _ 'czus 4 aus 4 0 o 19 czus "" cz fl s n-CSH7 4 9 7910188-7 2. Föreningen 11 enligt patentkravet 1.The compound 11 according to claim 1. 3. Föreningen 1 enligt patentkravet 1.The compound 1 according to claim 1. 4. Föreningen 5 enligt patentkravet 1.The compound 5 according to claim 1. 5. Förening enligt patcntkruvct 1 för användning som läkemedel. I5. A compound according to claim 1 for use as a medicament. IN 6. Förening enligt patentkravet 1 för användning som kalciumantagonist.A compound according to claim 1 for use as a calcium antagonist. 7. Förening enligt patentkravet 1 för användning mot angina pectoris, hypertension, muskelspasmer, cerebrovaskulär insufficíens och koronarinsufficiens.A compound according to claim 1 for use against angina pectoris, hypertension, muscle spasms, cerebrovascular insufficiency and coronary insufficiency. 8. Förening enligt patentkravet 2 för användning som läkemedel. IA compound according to claim 2 for use as a medicament. IN 9. Förfarande för framställning av en förening med formeln: * N f \ »ß RZOOC COQRI I I H3C N CH I 13 1 vari R1, R2, Rs och X har betydelsen enligt följande uppställning øch y betecknar dihydropyridingruppens ringställning: Förening R1 . R2 - R3 y X 1 C113 ' cnzcfltcns) 2 H 4 o 2 cHs C113 H 4 o 3 czus CZHS H s o 4 cHzcrfccfls) 2 czHs H 4 s 5 cH2cH (C113) 2 CZHS H 4 o 6 c(cH3)3 ctcHs) 3 H 4 o 7 _cH2cH(cH3)2 cH2cH(cH3) 2 H 4 o 8 (GHz) zoczHs 02115 H 4 o 9 tcHfizoczHs czHs H 4 s 10 (CHZ) zoczns czrzs H s s 11 cnccHs) 2 cH3 H 4 o 7910188-7 w 12 (cH2)2ocH¿ CH3 H 4 0 13 I (cu2)2ocH(cu3)2 CH3 il 4 0 14 (cH2)2oc2u5 ens H 4 0 15 <:::] CH3 H 4 o 16 e (cn2)2ocH3 cH(cH3)2 H 4 o 17 ' Cus _ l CZHS H 4 0 18 CZHS e CZHS cH3 4 0 19 CZHS CZHS n-c3H, 4 o k ä n n e t e c k n a t därav, att man omvandlar enheten -HC=Y i en förening med formelnrllz __N 93%* n - 11 HC=Y vari X har ovan angiven betydelse och -HC=Y är i)_ formyl, ii) en radikal med formeln: -HC=C-C(=Z)CU3 OOR1 eller iii) en radikal med formeln: OORI //HC-C(=Z)CH3 -HC *\ ac-c(=z')cH3 COORZ där Z och Z' oberoende är syre eller NR3, och R1, R2 och RS har ovan angiven betydelse, till en enhet med formeln III: R OOC COOR 2 1 | | ' __ 111 Hae ia y'cn;. up. - vari R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse. 11 7916188-7A process for the preparation of a compound of the formula: wherein R 1, R 2, R 5 and X have the meaning according to the following arrangement and y represents the ring position of the dihydropyridine group: Compound R1. R2 - R3 y X 1 C113 'cnzc fl tcns) 2 H 4 o 2 cHs C113 H 4 o 3 czus CZHS H so 4 cHzcrfcc fl s) 2 czHs H 4 s 5 cH2cH (C113) 2 CZHS H 4 o 6 c (cH3) 3 ctcHs ) 3 H 4 o 7 _cH2cH (cH3) 2 cH2cH (cH3) 2 H 4 o 8 (GHz) zoczHs 02115 H 4 o 9 tcH fi zoczHs czHs H 4 s 10 (CHZ) zoczns czrzs H ss 11 cnccHs) 2 cH3 H 4 o 7910188-7 w 12 (cH2) 2ocH¿ CH3 H 4 0 13 I (cu2) 2ocH (cu3) 2 CH3 il 4 0 14 (cH2) 2oc2u5 ens H 4 0 15 <:::] CH3 H 4 o 16 e ( cn2) 2ocH3 cH (cH3) 2 H 4 o 17 'Cus _ 1 CZHS H 4 0 18 CZHS e CZHS cH3 4 0 19 CZHS CZHS n-c3H, 4 ok characterized by converting the unit -HC = Y into a compound of formula (III) 93% * n - 11 HC = Y wherein X has the meaning given above and -HC = Y is i) - formyl, ii) a radical of the formula: -HC = CC (= Z) CU3 OOR1 or iii) a radical of the formula: OORI // HC-C (= Z) CH 3 -HC * \ ac-c (= z ') cH 3 COORZ where Z and Z' are independently oxygen or NR 3, and R 1, R 2 and R 5 have the above meaning, to a unit of formula III: R OOC COOR 2 1 | | '__ 111 Hae ia y'cn ;. up. wherein R 1, R 2 and R 3 have the meaning given above. 11 7916188-7 10. Farmaceutisk komposition för användning mot angina pectoris, hypertension, muskelspasmer, cerebrovaskulär ínsufficíens och koronarinslzffíciens, innefattande en förening enligt något av putentkravcn 1 -till 4 i kombination med en fur- maceutisk bärare eller ett utspädningsmedel.A pharmaceutical composition for use against angina pectoris, hypertension, muscle spasms, cerebrovascular insufficiency and coronary insufficiency, comprising a compound according to any one of claims 1 to 4 in combination with a pharmaceutical carrier or diluent.
SE7910188A 1978-12-18 1979-12-11 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION SE445219B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1283578A CH639659A5 (en) 1978-12-18 1978-12-18 NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910188L SE7910188L (en) 1980-06-19
SE445219B true SE445219B (en) 1986-06-09

Family

ID=4386824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910188A SE445219B (en) 1978-12-18 1979-12-11 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5583783A (en)
AU (1) AU536055B2 (en)
BE (1) BE880591A (en)
CH (1) CH639659A5 (en)
CY (1) CY1321A (en)
DE (1) DE2949491A1 (en)
FR (1) FR2444681A1 (en)
GB (2) GB2037766B (en)
HK (1) HK16086A (en)
IE (1) IE49496B1 (en)
IT (1) IT1164097B (en)
KE (1) KE3593A (en)
MY (1) MY8500130A (en)
NL (2) NL193066C (en)
NZ (1) NZ192422A (en)
SE (1) SE445219B (en)
SG (1) SG97585G (en)
ZA (1) ZA796842B (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022030A1 (en) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-THIAZOLE or 4-IMIDAZOLE-SUBSTITUTED, 1,4-DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
CH655658B (en) * 1980-09-18 1986-05-15
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
IL68975A (en) * 1982-06-15 1987-01-30 Sandoz Ag 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives in optically active form,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2528431B1 (en) * 1982-06-15 1986-01-10 Sandoz Sa NOVEL 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
JPS5978186A (en) * 1982-10-27 1984-05-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
NL194389C (en) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low water solubility in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as a carrier.
US5260321A (en) * 1984-11-12 1993-11-09 Sandoz Ltd. Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
HU197201B (en) * 1985-10-01 1989-03-28 Sandoz Ag Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components
DE3542794A1 (en) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag ANTI-HYPERTENSIVE COMBINATION PREPARATION
GB8626217D0 (en) * 1986-11-03 1986-12-03 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
KR940003492B1 (en) * 1988-10-27 1994-04-23 주식회사 유한양행 Process for preparation of 1,4 dihydropyridine derivatives
DE4222770A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Light-activated 1- (2-nitrobenzyl) -substituted 1,4-dihydropyridines
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2005023787A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for the manufacture of 2,1,3-benzoxadiazole-4-carboxaldehyde
CN103613584B (en) * 2013-11-27 2016-04-27 沈阳药科大学 The method of a kind of Isrodipine synthetic product aftertreatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670824C3 (en) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridine-33-dicarboxylic acid alkyl ester
FR2320750A1 (en) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie 1,4-DIHYDRO PYRIDINES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
DE2616991A1 (en) * 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag Thio-substd. dihydro-pyridine derivs. - coronary vasodilators and antihypertensives prepd. e.g. by reacting dicarbonyl cpds. with amines and thio-substd. ketones
JPS5373327A (en) * 1976-12-13 1978-06-29 Matsushita Electric Ind Co Ltd Power source system
DK149855C (en) * 1977-06-20 1987-04-21 Sandoz Ag METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
IE792445L (en) 1980-06-18
JPH0369910B2 (en) 1991-11-05
SG97585G (en) 1986-07-18
IE49496B1 (en) 1985-10-16
AU5389679A (en) 1980-06-26
BE880591A (en) 1980-06-13
MY8500130A (en) 1985-12-31
CY1321A (en) 1986-06-27
NL7909024A (en) 1980-06-20
NL193066B (en) 1998-05-06
FR2444681B1 (en) 1982-10-29
DE2949491C2 (en) 1988-10-27
JPS5583783A (en) 1980-06-24
AU536055B2 (en) 1984-04-19
CH639659A5 (en) 1983-11-30
FR2444681A1 (en) 1980-07-18
HK16086A (en) 1986-03-14
NZ192422A (en) 1982-09-14
GB2103203B (en) 1983-06-08
SE7910188L (en) 1980-06-19
ZA796842B (en) 1981-07-29
NL990014I1 (en) 1999-07-01
KE3593A (en) 1986-02-07
GB2103203A (en) 1983-02-16
IT7951095A0 (en) 1979-12-14
DE2949491A1 (en) 1980-06-26
IT1164097B (en) 1987-04-08
GB2037766B (en) 1983-02-16
NL193066C (en) 1998-09-08
GB2037766A (en) 1980-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445219B (en) 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US4466972A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
KR960009570B1 (en) Imidazoline derivative and preparation thereof
FI64938C (en) PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC BENSOX A- AND OX BENZOTIADIAZOLYL-1,4-DIHYDROPYRID DERIVATIVES
IT9021075A1 (en) BENZOIC ACID DERIVATIVES SUBSTITUTED FOR CARDIOVASCULAR ACTIVITY
PL91729B1 (en)
GB1563989A (en) Sulfonamides
CA1255660A (en) Tetrahydrothienopyridines, a process for their preparation and their use as medicaments
CH663616A5 (en) 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME.
US4874773A (en) 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same
McFarland et al. Novel anthelmintic agents. IV. Noncyclic amidines related to pyrantel
CS200499B2 (en) Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid
US4567271A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles
JPS6289662A (en) 1,4-dihydropyridine derivative
CH660190A5 (en) 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME.
Walter et al. Derivatives of 3-piperidinol as central stimulants
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPS5885884A (en) 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical composition containing them
JPS6352031B2 (en)
EP0280239B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, production and use thereof
IE49497B1 (en) 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5859033A (en) Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives
EP0301245A2 (en) 3-Sulfonyl-3,7-diazabicyclo-(3,3,1)nonane compounds, processes for their preparation, and medicaments containing these compounds
ATE66677T1 (en) ISOMERS OF DIHYDROPYRIDIN-3,5DICARBOXYL UREESTER DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 7910188

NAL Patent in force

Ref document number: 7910188-7

Format of ref document f/p: F

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490162, 900907, EXPIRES: 20040102

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490162, 900907, EXPIRES: 20041211

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910188-7

Format of ref document f/p: F