NL194389C - Process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low water solubility in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as a carrier. - Google Patents
Process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low water solubility in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as a carrier. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194389C NL194389C NL8501578A NL8501578A NL194389C NL 194389 C NL194389 C NL 194389C NL 8501578 A NL8501578 A NL 8501578A NL 8501578 A NL8501578 A NL 8501578A NL 194389 C NL194389 C NL 194389C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- active agent
- isradipine
- carrier
- solid
- solid dispersion
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 1943891 194389
Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel de! een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager, waarbij men het actieve middel in de gesmolten drager oplost of men het actieve middel en de drager in een oplosmiddel oplost, en men de verkregen oplossing afkoeltProcess for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent has a low solubility in water, in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as carrier. The present invention relates to a process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low solubility in water, in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as carrier, the active agent being dissolved in the molten carrier or the active agent and the carrier being dissolved in a solvent, and the resulting solution was cooled
Een dergelijke werkwijze is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.151.273. Volgens dit 10 octrooischrift wordt bij een farmaceutische samenstelling met een slecht of niet in water oplosbare verbinding een versnelde absorptie van dat actieve middei in waterige spijsverteringsstappen van levende wezens verkregen, wanneer dat actieve middel in de toedieningsvorm aanwezig is als een vaste oplossing in een drager, bij voorkeur een polyethyleenglycol (PEG) met een gewichtsgemiddeld molecuulgewicht van 4000-6000, die vast is bij kamertemperatuur. Die vaste oplossing wordt verkregen door de actieve 15 verbinding op te lossen in de gesmolten drager of door de actieve verbinding en de drager op te lossen in een gemeenschappelijk oplosmiddel en de oplossing snel af te koelen tot een vaste oplossing. Vermeld wordt dat aldus een versnelde, volledige en langdurige afgifte van het actieve middel kan worden verkregen ten opzichte van de afgifte van een vorm van een fijnverdeelde (gemicroniseerde) actieve verbinding gesuspendeerd in dezelfde drager.Such a method is described in U.S. Patent No. 4,151,273. According to this patent specification, a pharmaceutical composition with a poorly or water-insoluble compound results in an accelerated absorption of that active agent in aqueous digestive steps of living beings when that active agent is present in the dosage form as a solid solution in a carrier, preferably a polyethylene glycol (PEG) with a weight average molecular weight of 4000-6000, which is solid at room temperature. That solid solution is obtained by dissolving the active compound in the molten support or by dissolving the active compound and the support in a common solvent and rapidly cooling the solution to a solid solution. It is said that thus an accelerated, complete and sustained release of the active agent can be achieved over the release of a form of a finely divided (micronized) active compound suspended in the same carrier.
20 Voor bepaalde farmacologisch actieve verbindingen is het wenselijk te beschikken over een preparaat met een aanzienlijk langere duur van de afgifte van de actieve verbinding.For certain pharmacologically active compounds, it is desirable to have a preparation with a considerably longer duration of release of the active compound.
Gevonden is nu dat als een vaste dispersie van de actieve verbinding 4-(2,1,3-benzoxadiozool-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-isopropylester (isradipine) in een in water oplosbare matrix wordt bereid, waarbij de actieve verbinding in de matrix, wordt opgenomen in een 25 concentratie van meer dan 5 gew.% van de matrix de oplossnelheid onverwachts niet toeneemt. In plaats daarvan wordt een afmeting van de oplossnelheid verkregen zonder verlies van biologische beschikbaarheid.It has now been found that as a solid dispersion of the active compound 4- (2,1,3-benzoxadiozol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid isopropyl ester ( isradipine) is prepared in a water-soluble matrix, the active compound being incorporated into the matrix at a concentration of more than 5% by weight of the matrix, the dissolution rate unexpectedly does not increase. Instead, a size of the dissolution rate is obtained without loss of bioavailability.
Aldus voorziet de uitvinding in een werkwijze als in de aanhef omschreven met het kenmerk dat het actieve middel 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-30 pyridinecarbonzuur-isopropylester (isradipine) is en het actieve middel aanwezig is in een concentratie van meer dan 5 gew.% van de matrix.The invention thus provides a process as described in the preamble, characterized in that the active agent is 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl -3-30 pyridine carboxylic acid isopropyl ester (isradipine) and the active agent is present in a concentration of more than 5% by weight of the matrix.
Opgemerkt wordt dat het actieve middel isradipine op zichzelf bekend is uit de Britse octrooiaanvrage 2.037.766 die een groep farmacologisch waardevolle verbindingen met een in het bijzonder krachtige, lang aanhoudende coronaire activiteit en een krachtige calciumantagonistische activiteit beschrijft en isradipine 35 als een voorkeursverbinding noemt. Deze literatuurplaats beschrijft verder een farmaceutisch preparaat voor eenmaaldaagse toediening van isradipine.It is noted that the active agent isradipine is known per se from British patent application 2,037,766 which describes a group of pharmacologically valuable compounds with a particularly potent, long-lasting coronary activity and a potent calcium antagonistic activity and mentions isradipine 35 as a preferred compound. This reference further describes a pharmaceutical preparation for once-daily administration of isradipine.
De farmaceutische preparaten, die de voorkeur verdienen, bevatten een vaste dispersie van farmacologisch actieve middelen in een poly(C2_g)alkyieenglycol, bijvoorbeeld in een polyethyleenglycol. De polyethyleenglycol heeft bij voorkeur een molecuulgewicht van 4000-20.000, in het bijzonder van 4000-40 8000, bijvoorbeeld 6000.The preferred pharmaceutical compositions contain a solid dispersion of pharmacologically active agents in a poly (C2-g) alkylene glycol, for example in a polyethylene glycol. The polyethylene glycol preferably has a molecular weight of 4,000-20,000, in particular of 4,000-40,000, e.g. 6,000.
De vaste dispersies kunnen worden verkregen door isradipine in een concentratie boven 5 gew.% in het vloeibaar gemaakte dispergeermiddel op te lossen en het verkregen mengsel te laten verstarren.The solid dispersions can be obtained by dissolving isradipine in a concentration above 5% by weight in the liquefied dispersant and allowing the resulting mixture to solidify.
Het vloeibaar maken van het dispergeermiddel kan geschieden door smelten of door toevoegen van een vloeibaar organisch oplosmiddel.The dispersing agent can be liquefied by melting or by adding a liquid organic solvent.
45 Nadat de vaste dispersie verkregen is, kan zij tot een gebruikelijke deeltjesgrootte worden verkleind, waardoor een voor verdere verwerking geschikt granulaat wordt verkregen.After the solid dispersion is obtained, it can be reduced to a usual particle size, whereby a granulate suitable for further processing is obtained.
Tenminste 5 gew.% van de isradipinedeeltjes, die in de vaste dispersie aanwezig zijn, zijn zo klein, dat het onmogelijk is ze met gewone optische metingen te zien, aangezien zij, wanneer ze voor meetdoeleinden in een watermedium worden gesuspendeerd, een voortdurende Brownse beweging schijnen te hebben.At least 5% by weight of the isradipine particles present in the solid dispersion are so small that it is impossible to see them with ordinary optical measurements, since when they are suspended in a water medium for measuring purposes, they have a continuous Brownian movement seem to have.
50 Zodoende wordt aangenomen, dat de deeltjes in het algemeen een middellijn van 5 micrometer of minder hebben.Thus, it is believed that the particles generally have a diameter of 5 microns or less.
Laserstraalverstrooiingsproeven in suspensie in water, gaven een deeltjesgrootte van zelfs minder dan 0,5 micrometer.Laser beam scattering tests in suspension in water gave a particle size of even less than 0.5 micrometer.
Vergelijking van de Guinier de Wolff-spectra van de vaste dispersie en van een overeenkomstig 55 mechanisch mengsel vertoonde geen verschil van betekenis.Comparison of the Guinier de Wolff spectra of the solid dispersion and of a corresponding mechanical mixture showed no significant difference.
De spectra laten verder zien, dat zowel isradipine als polyalkyleenglycol in de dispersie in een kristaflijne vorm verkeren.The spectra further show that both isradipine and polyalkylene glycol in the dispersion are in a crystalline form.
194389 2194389 2
De concentratie van het isradipine in de matrix kan variëren van <5-80, vooral van 20-50 en in het bijzonder van 20-40 gew.% en draagt bij tot het effect van de aanhoudende afgifte van de uitvinding.The concentration of the isradipine in the matrix can vary from <5-80, especially from 20-50 and in particular from 20-40% by weight and contributes to the effect of the sustained release of the invention.
Hogere concentratie kan een grotere afneming van de oplossnelheid veroorzaken.Higher concentration can cause a greater decrease in the dissolution rate.
De juiste dosis isradipine bedraagt tot 30 en bij voorkeur 10-25 mg per dag. Voor een redelijk toedien-5 bare dispersiehoeveelheid zijn een concentratie van 10-80 gew.% actief middel In de matrix bij een gemiddelde van 50 gew.%, bijvoorbeeld 20 gew.% geïndiceerd.The correct dose of isradipine is up to 30 and preferably 10-25 mg per day. For a reasonably dispersible amount of dispersion, a concentration of 10-80% by weight of active agent is indicated in the matrix at an average of 50% by weight, for example 20% by weight.
Indien de chemische stabiliteit van het isradipine niet groot is, moet men de temperatuur van het gesmolten polyalkyleenglycol, overeenkomstig laag houden. Indien men meer isradipine aan de polyalky-leenglycol toevoegt, kan dit bij de maximum toelaatbare temperatuur worden opgelost; de overmaat wordt 10 niet opgelost, maar wordt als suspensie opgenomen.If the chemical stability of the isradipine is not great, the temperature of the molten polyalkylene glycol must be kept correspondingly low. If more isradipine is added to the polyalkylene glycol, this can be dissolved at the maximum allowable temperature; the excess is not dissolved, but is taken up as a suspension.
De onopgeloste fractiedeeltjes hebben bij voorkeur een deeltjesgrootte van ten hoogste 100 micrometer.The undissolved fraction particles preferably have a particle size of at most 100 micrometers.
Na afkoelen van de suspensie kunnen deze deeltjes met een soortgelijke afmeting in de dispersie worden aangetroffen naast de fractie van isradipine, die werd opgelost en na afkoeling weer kan worden aangetroffen in de vorm van kristallen met een middellijn van ten hoogste 5 micrometer.After cooling the suspension, these particles of a similar size can be found in the dispersion in addition to the fraction of isradipine, which is dissolved and can be found again after cooling in the form of crystals with a diameter of 5 micrometres at most.
15 Bij het boven kort besproken granuleerproces wordt de vaste dispersie bij voorkeur verkleind tot een deeltjesgrootte van 50-2000 micrometer, vooral van 90-1000 micrometer, in het bijzonder van 125-500 micrometer.In the granulation process discussed above briefly, the solid dispersion is preferably reduced to a particle size of 50-2000 micrometers, in particular 90-1000 micrometers, in particular 125-500 micrometers.
De deeltjesgrootte van het granulaat draagt bij tot het geregelde afgifte-effect van de uitvinding (grotere deeltjes veroorzaken een grotere afneming van de oplossnelheid.The particle size of the granulate contributes to the controlled release effect of the invention (larger particles cause a greater decrease in dissolution rate.
20 Samenvattend kan men de gevolgtrekking maken, dat men de afgifte van het farmacologisch actieve isradipine kan regelen door verandering van de concentratie van het isradipine in de vaste dispersie, alsmede door verandering van de deeltjesgrootte van het vaste dispersiegranulaat.In summary, it can be concluded that the release of the pharmacologically active isradipine can be controlled by changing the concentration of the isradipine in the solid dispersion, as well as by changing the particle size of the solid dispersion granulate.
Verrassenderwijs werd vastgesteld dat, als de dispersiegranulaatdeeltjes, bijvoorbeeld die van voorbeeld I, in water worden gebracht, de matrix snel en kwantitatief wordt opgelost. De deeltjes van het 25 isradipine, die in de dispersie bijvoorbeeld een afmeting tot 5 micrometer hebben, vormen coherente secundaire structuren, waarbij hun dichtheid en middellijn wisselt met de concentratie van het actieve middel in de matrix en de middellijn van de granulaatdeeltjes.It was surprisingly found that when the dispersion granulate particles, for example those of Example 1, are introduced into water, the matrix is dissolved rapidly and quantitatively. The isradipine particles, which for example have a size of up to 5 microns in the dispersion, form coherent secondary structures, their density and diameter varying with the concentration of the active agent in the matrix and the diameter of the granulate particles.
Deze secundaire structuur kan een middellijn hebben, die vergelijkbaar is met die van het dispersiegranulaat. Hij vertoont in water een vertraagde oplossnelheid. Hij kan door intensieve ultrasoonbehandeling 30 gedeeltelijk worden hersteld tot de oorspronkelijke deeltjes tot 5 micrometer.This secondary structure can have a diameter similar to that of the dispersion granulate. It shows a delayed dissolution rate in water. It can be partially restored to the original particles up to 5 microns by intensive ultrasonic treatment.
Deeltjes van isradipine, die in het dispersiegranulaat bijvoorbeeld een middellijn tot 100 micrometer kunnen hebben, zijn in de secundaire structuur, die is ontstaan uit de deeltjes tot 5 micrometer, in onveranderde toestand omsloten.Particles of isradipine, which may, for example, have a diameter of up to 100 micrometers in the dispersion granulate, are enclosed in the secondary structure formed from the particles up to 5 micrometers in the unchanged state.
De middellijn en het oppervlak van de secundaire structuurdeeltjes van het isradipine zijn onderzocht Zij 35 vertonen onregelmatige, breukachtige kanalen en hebben een uitwendig en een inwendig oppervlak.The diameter and surface of the secondary structural particles of the isradipine have been investigated. They exhibit irregular, fracture-like channels and have an external and internal surface.
Zowel de afmeting als de structuur van het uitwendige oppervlak beïnvloeden de oplossnelheid in een bijvoorbeeld waterig oplosmiddelmedium. Het inwendige oppervlak vertoont nauwe poriën tot 1 micrometer die nauwelijks bijdragen tot de afgifte van actief middel, aangezien, indien zij nog oplosmiddelmedium bevatten, de beweeglijkheid ervan sterk wordt verminderd.Both the size and structure of the external surface influence the dissolution rate in, for example, aqueous solvent medium. The inner surface has narrow pores up to 1 micrometer that hardly contribute to the release of active agent, since, if they still contain solvent medium, their mobility is greatly reduced.
40 De afmeting van de secundaire structuur komt overeen met de afmeting van de deeltjes van het vaste dispersiegranulaat, waarvan zij afkomstig zijn.The size of the secondary structure corresponds to the size of the particles of the solid dispersion granulate from which they originate.
Na verwijdering van het oplosmiddelmedium, bijvoorbeeld tot drogen, kan men het specifieke oppervlak en het poriënvolume meten.After removal of the solvent medium, for example until drying, the specific surface area and the pore volume can be measured.
De secundaire structuur heeft een middellijn vein bij voorkeur 50-2000, liever 90-1000, liefst 125-500 45 micron met een poreuze structuur, met een specifiek oppervlak van 1-15 m2/g, bij voorkeur van 2-12 nr^/g, gemeten volgens de BET-methode en met een poriëvolume van 25-95%, gemeten door kwikporosimetrie.The secondary structure has a diameter of preferably 50-2000, more preferably 90-1000, most preferably 125-500 45 microns with a porous structure, with a specific surface of 1-15 m 2 / g, preferably of 2-12 g, measured by the BET method and with a pore volume of 25-95%, measured by mercury porosimetry.
De vaste dispersiedeeltjes en de secundaire structuurdeeltjes kunnen voor de bereiding van farmaceutische preparaten worden gebruiktThe solid dispersion particles and the secondary structure particles can be used for the preparation of pharmaceutical preparations
Farmaceutische preparaten, die het vaste dispersiegranulaat bevatten, kunnen worden beschouwd als 50 galenische voorlopervormen van overeenkomstige preparaten, die de secundaire structuurdeeltjes bevatten, aangezien hun gedrag in het lichaam vergelijkbaar is met die van pro-geneesmiddelen.Pharmaceutical preparations containing the solid dispersion granulate can be considered as 50 galenic precursor forms of corresponding preparations containing the secondary structural particles, since their behavior in the body is similar to that of prodrugs.
Voor de bereiding van de farmaceutische orale toedieningsvormen, die de vaste dispersies bevatten, kan men het granulaat van de vaste dispersie op gebruikelijke wijze vermengen met geschikte farmaceutische excipiênten, bijvoorbeeld een vulmiddel als lactose, een glijmiddel, bijvoorbeeld siliciumdioxide en een 55 smeermiddel, bijvoorbeeld magnesiumtearaat (zie bijvoorbeeld voorbeeld III) en eventueel een disintegreer-middel, zoals verknoopt polyvinylpyrrolidon, bijvoorbeeld crospovidon, of natriumcarboxymethylcellulose (zie bijvoorbeeld voorbeeld III) en verwerken tot de gebruikelijke vaste orale toedieningsvormen, zoals tabletten 3 194389 of capsuies.For the preparation of the pharmaceutical oral dosage forms containing the solid dispersions, the granulate of the solid dispersion can be mixed in a usual manner with suitable pharmaceutical excipients, for example a filler such as lactose, a lubricant, for example silicon dioxide and a lubricant, for example magnesium tearate (see, e.g., Example III) and optionally a disintegrating agent such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, e.g., crospovidone, or sodium carboxymethylcellulose (see, e.g., Example III) and processing into the usual solid oral dosage forms, such as tablets 194389 or capsules.
Ter vervaardiging van tabletten kan men het vaste dispersiegranulaat bij voorkeur vermengen met bijvoorbeeld lactose, siliciumdioxide en magnesiumstearaat (zie voorbeeld III).For the manufacture of tablets, the solid dispersion granulate can preferably be mixed with, for example, lactose, silicon dioxide and magnesium stearate (see Example III).
De poreuze secundaire structuurdeeltjes van het middel worden bij voorkeur gebruikt in capsules, 5 aangezien zij minder bestand zijn tegen de druk bij het tabletvormen.The porous secondary structure particles of the agent are preferably used in capsules, since they are less resistant to the pressure in tablet forming.
Ter vervaardiging van capsules kan men het vaste dispersiegranulaat van de secundaire structuurdeeltjes van het middel op gebruikelijke wijze vermengen met bij voorkeur een placebogranulaat uit geschikte excipiënten als lactose, zetmeel en polyvinylpyrrolidon en met een mengsel van crospovidon, siliciumdioxide en magnesiumstearaat. Men kan het desintegreermiddel voor het suspenderen van de 10 capsule-inhoud gebruiken.To produce capsules, the solid dispersion granulate of the secondary structural particles of the agent may be mixed in a conventional manner with preferably a placebo granulate from suitable excipients such as lactose, starch and polyvinylpyrrolidone and with a mixture of crospovidone, silicon dioxide and magnesium stearate. The disintegrant can be used for suspending the capsule contents.
in het algemeen vertonen farmaceutische toedieningsvormen, vooral capsules en En mindere mate ook tabletten, tijdens de doorgang door de maag een geneesmiddeluitbarsting, die in grote mate kan worden voorkomen door aanbrenging van een enterische bekleding. Geschikte enterische bekledingen zijn hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (zie voorbeeld VI). Indien het actieve middel in het bovengedeelte van 15 de armen wordt geresorbeerd - dihydropyridinen zijn dergelijke middelen - is een dergelijke bekleding zeer gunstig en stoort het resorptieproces niet.in general, pharmaceutical dosage forms, especially capsules and to a lesser extent tablets, exhibit drug outbreak during passage through the stomach, which can be largely prevented by applying an enteric coating. Suitable enteric coatings are hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (see Example VI). If the active agent is resorbed in the upper part of the arms - dihydropyridines are such agents - such a coating is very beneficial and does not interfere with the resorption process.
Tabletten, die de componenten in gecomprimeerde toestand bevatten, kunnen deze bekleding in mindere mate nodig hebben, maar dan moet men het desintegreermiddel weglaten.Tablets containing the components in a compressed state may require this coating to a lesser extent, but then the disintegrant must be omitted.
Er werd vastgesteld, dat capsules of tabletten zonder een enterische bekleding kunnen worden 20 vervaardigd, indien men een hydrofoob excipiënt, zoals een vetzuurglycerylester, toevoegt aan de vaste dispersie (zie voorbeelden II en III en vergelijkende proef). Deze hydrofobe ester vermindert de geneesmiddeluitbarsting in de maag en kan het resorptieproces in de darmen niet belangrijk verstoren. Dergelijke preparaten kunnen worden bereid door het farmacologisch actieve middel in de vloeibare matrix op te lossen en het verkregen mengsel zoveel mogelijk te emulgeren met de hydrofobe stof, bijvoorbeeld de 25 vetzuurglycerylester, waarna men het verkregen mengsel door koeling kan laten verstarren.It has been found that capsules or tablets can be made without an enteric coating if a hydrophobic excipient, such as a fatty acid glyceryl ester, is added to the solid dispersion (see Examples II and III and comparative test). This hydrophobic ester reduces the drug burst in the stomach and cannot significantly disrupt the resorption process in the intestines. Such preparations can be prepared by dissolving the pharmacologically active agent in the liquid matrix and emulsifying the resulting mixture as much as possible with the hydrophobic substance, for example the fatty acid glyceryl ester, after which the resulting mixture can be allowed to solidify by cooling.
Vetzuurglycerylester, die de voorkeur verdienen, zijn fysiologisch aanvaardbare esters, zoals (C10_ 2o)vetzuren, bijvoorbeeld palmitinezuur en/of stearinezuurglycerylesters. Deze esters kunnen bijvoorbeeld mono-, di- en/of triestere van glycerol zijn.Preferred fatty acid glyceryl esters are physiologically acceptable esters such as (C10-20) fatty acids, for example palmitic acid and / or stearic acid glyceryl esters. These esters can be, for example, mono-, di- and / or triester of glycerol.
De hoeveelheid vet bedraagt bij voorkeur tot 60% van het totale gewicht van de vaste dispersie, 30 bijvoorbeeld 5-60%, in het bijzonder 15-25%, bijvoorbeeld 20%.The amount of fat is preferably up to 60% of the total weight of the solid dispersion, for example 5-60%, in particular 15-25%, for example 20%.
De preparaten met aanhoudende afgifte van de uitvinding kunnen worden gebruikt voor het toedienen van zeer vèrschillende, in water nagenoeg onoplosbare klassen van actieve middelen. Z6 kunnen voor hun bekende mutaties worden gebruikt.The sustained-release compositions of the invention can be used to administer very different, practically water-insoluble classes of active agents. Z6 can be used for their known mutations.
De toe te dienen hoeveelheden actieve middelen kunnen van verschillende factoren afhangen, bijvoor-35 beeld de te behandelen aandoeningen, de gewenste behandelingsduur en de afgiftesnelheid van de actieve middelen.The amounts of active agents to be administered may depend on various factors, for example, the conditions to be treated, the desired duration of treatment, and the release rate of the active agents.
De van elk actief middel vereiste hoeveelheid en de afgiftesnelheid kunnen onder gebruikmaking van in vivo methoden worden bepaald, bijvoorbeeld door meting van de concentratie van actief middel in het bioedsemm.The amount required of each active agent and the release rate can be determined using in vivo methods, for example, by measuring the concentration of active agent in the bioedema.
40 Men kan de farmaceutische preparaten van isradipine gebruiken voor bijvoorbeeld dezelfde indicaties als beschreven in het Europese octrooischrift 150 en het Britse octrooischrift 2.037.766.The pharmaceutical preparations of isradipine can be used for, for example, the same indications as described in European patent 150 and British patent 2,037,766.
Voor antihypertonisch gebruik gebruikt men bijvoorbeeld tot 50, vooral tot 25, in het bijzonder 10-20 mg israpidine per dag.For anti-hypertonic use, for example, up to 50, especially up to 25, in particular 10-20 mg, israpidine per day is used.
De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch preparaat voor plasmaspiegels van 1-2,5 mg 45 israpidine per ml gedurende ten minste 22 uur, ingeval het een dosis van 10 mg actief middel bevat. Basis voor deze waarnemingen zijn de plasmaspiegelkrommen 23 en 26 in figuren 1 en 2.The present invention also provides a pharmaceutical preparation for plasma levels of 1-2.5 mg of 45 israpidine per ml for at least 22 hours, if it contains a dose of 10 mg of active agent. The basis for these observations are the plasma mirror curves 23 and 26 in Figures 1 and 2.
De plasmaspiegels van isradipine werden voor krommen 23-26 in figuren 1 en 2 chromatografisch bepaald. Een plasmamonster van 2 ml, met NaOH ingesteld op pH 13, werd met tolueen geëxtraheerd. De tolueen werd verdampt en het residu in 25 microliter tolueen opgelost. 2 Microliter van de gevormde 50 oplossing werd bij een temperatuur van 300°C gescheiden in een OV17 capillair kolom (inwendige middellijn 0,3 mm en een lengte van 25 m) onder gebruikmaking van helium als dragergas (druk bij de inlaat 0,7 atmosfeer overdruk).The plasma levels of isradipine were determined chromatographically for curves 23-26 in Figures 1 and 2. A 2 ml plasma sample, adjusted to pH 13 with NaOH, was extracted with toluene. The toluene was evaporated and the residue dissolved in 25 microliters of toluene. 2 microliters of the solution formed was separated at a temperature of 300 ° C in a OV17 capillary column (internal diameter 0.3 mm and a length of 25 m) using helium as carrier gas (pressure at the inlet 0.7 atmosphere excess pressure).
De analyse werd bij een temperatuur van 300°C uitgevoerd onder gebruikmaking van een elektronenin-vangstdetector en met een argon/methaan (volumeverhouding 90:10) gasmengsel (snelheid 30 ml/mlnuut) 55 als toegevoegd gas. De retentietijd B was 11,5 minuten.The analysis was conducted at a temperature of 300 ° C using an electron capture detector and with an argon / methane (90:10 volume ratio) gas mixture (speed 30 ml / minute) 55 as added gas. The retention time B was 11.5 minutes.
De concentratie van de verbinding B werd uitgevoerd. De waamemingsgrens is 50 picogram actief middel per ml plasma.The concentration of the compound B was performed. The observation limit is 50 picograms of active agent per ml of plasma.
194389 4194389 4
Voorbeeld /: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur isopropylester (isradiplne)Example 4: 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylic acid isopropyl ester (isradiplne)
Bereiding van de vaste dispersie en van het dispersiegranulaat: 6 gew.deten polyethyleenglycol 6000 worden vermengd met 2 gew.delen mengsel uit de handel, dat 5 mono-, di- en triesters van palmitinezuur en stearinezuur en glycerol bevat (Precirol*) en met 2 gew.delen verbinding B, daarna bij een temperatuur van 75-85°C gesmolten en zoveel mogelijk opgelost onder intensief roeren bij een constante temperatuur van 70°C. Het mengsel wordt daarna snel tot kamertemperatuur afgekoeld door het uit te gieten op een vooraf gekoelde metaalplaat en 3 uur op 4°C gehouden. Het verstart als een laag van ongeveer 4 mm dikte.Preparation of the solid dispersion and of the dispersion granulate: 6 parts by weight of polyethylene glycol 6000 are mixed with 2 parts by weight of a commercial mixture containing 5 mono-, di- and triesters of palmitic acid and stearic acid and glycerol (Precirol *) and with 2 parts by weight of compound B, then melted at a temperature of 75-85 ° C and dissolved as much as possible with intensive stirring at a constant temperature of 70 ° C. The mixture is then rapidly cooled to room temperature by pouring onto a pre-cooled metal plate and kept at 4 ° C for 3 hours. It solidifies as a layer of approximately 4 mm thickness.
10 De verstarde laag wordt verkleind tot grove deeltjes, die door een hamermolen worden geleid (type Fitzpatrick, USA) onder verkrijging van een granulaat, dat geschikt is voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.The solidified layer is reduced to coarse particles which are passed through a hammer mill (type Fitzpatrick, USA) to obtain a granulate suitable for the preparation of a mixture for the manufacture of tablets or capsules.
De karakteristieke korrelgrootte van de RRS-B-verdeling = X' = ca. 320 micrometer, n = ca. 3 (reciprocamaat voor het verdelingstraject) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technologie, 15 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, blz. 110).The characteristic grain size of the RRS-B distribution = X '= approx. 320 micrometers, n = approx. 3 (reciprocamate for the distribution path) (H. Sucker, et al. Pharmazeutische Technologie, 15 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, p. 110 ).
* Handelsmerk van Gattefosse* Trademark of Gattefosse
Voorbeeld IIEXAMPLE II
20 Tablet20 tablet
Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradiplne - polyethyleenglycol 6000 - 50,0 vetzuurglycerylester mengsel/granulaat (bereid 25 volgens voorbeeld I) 2. Lactose, watervrij 68,8 3. Magnesiumstearaat 1,2 120,0 30Components: Amounts in mg 1. Isradiplne - polyethylene glycol 6000 - 50.0 fatty acid glyceryl ester mixture / granulate (prepared according to example I) 2. Lactose, anhydrous 68.8 3. Magnesium stearate 1.2 120.0 30
Componenten 1 en 2 worden kort vermengd (5 minuten). Het mengsel wordt gezeefd (zeefmaat 800 micrometer), opnieuw gezeefd (10 minuten), gemengd met component 3 (5 minuten) en op gebruikelijke wijze tot tabletten verwerkt op een roterende tabletteermachine.Components 1 and 2 are mixed briefly (5 minutes). The mixture is sieved (800 micrometer sieve size), sieved again (10 minutes), mixed with component 3 (5 minutes) and processed into tablets on a rotary tableting machine in the usual manner.
De tabletten hebben een middellijn van 7 mm en vertonen een compressiesterkte van 46 Newton.The tablets have a diameter of 7 mm and have a compression strength of 46 Newton.
3535
Voorbeeld III Tablet jq Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradipine - polyethyleenglycol 6000 - vetzuurgly- 50,00 cerylester mengsel/granulaat (volgens voorbeeld I) 2. Lactose, watervrij 61,42 3. Siliciumdioxide 0,23 45 4. Natriumcarboxymethylcellulose 2,20 . 5. Magnesiumstearaat 1,15 t15,00 50 Componenten 1,2 en 4 worden kort gemengd (5 minuten), het mengsel gezeefd (maaswijdte: 800 micrometer) en weer gemengd (10 minuten).Example III Tablet jq Components: Amounts in mg 1. Isradipine - polyethylene glycol 6000 - fatty acid glycol - 50.00 ceryl ester mixture / granulate (according to example I) 2. Lactose, anhydrous 61.42 3. Silicon dioxide 0.23 45 4. Sodium carboxymethyl cellulose 2, 20. 5. Magnesium stearate 1.15 t15.00 50 Components 1.2 and 4 are briefly mixed (5 minutes), the mixture sieved (mesh size: 800 micrometres) and mixed again (10 minutes).
Componenten 3 en 5 worden samen vermengd met een deel van het mengsel van 1,2 en 4, gezeefd (600 micrometer) en vermengd met de rest van het mengsel van 1,2 en 4 (5 minuten).Components 3 and 5 are mixed together with part of the mixture of 1.2 and 4, sieved (600 micrometer) and mixed with the rest of the mixture of 1.2 and 4 (5 minutes).
Vergelijkende proef nr. 1 55 Een gewone onbeklede harde gelatinecapsule, die een mengsel bevat van componenten 1-6 5 194389 hoeveelheden in mg 1. Isradipine 10,0 2. Lactose (vulmiddel) 167,0 5 3. Natriumlaurylsulfaat (solubiliseermiddel) 5,5 4. Siliciumdioxide (glijmiddel) 1,5 5. Maïszetmeel (desintegreermiddel) 128,0 6. Polyethyleenglycol 6000 (solubiliseermiddel) 8,0 10 320.0 werd vergeleken met het vertraagde tablet van voorbeeld II.Comparative test No. 1 55 An ordinary uncoated hard gelatin capsule containing a mixture of components 1-6 5 194389 amounts in mg 1. Isradipine 10.0 2. Lactose (filler) 167.0 5 3. Sodium lauryl sulfate (solubilizer) 5, 4. Silicon dioxide (lubricant) 1.5 5. Corn starch (disintegrant) 128.0 6. Polyethylene glycol 6000 (solubilizer) 8.0 10 320.0 was compared with the delayed tablet of Example II.
Bij 8 nuchtere gezonde mannelijke vrijwilligers van 19-40 jaar vertoonde het vertraagde tablet van voorbeeld II nagenoeg constante plasmaspiegels aan geneesmiddel tussen 2,3 en 1 nanogram/ml en 15 gemiddeld tussen 1,5 en 1 nanogram/ml gedurende 2-24 uur na toediening (zie gemiddelde kromme 23 in figuur 1). De niet vertraagde gewone capsule vertoonde bij dezelfde vrijwilligers het gebruikelijke beeld van gemiddelde kromme 24 en een geneesmiddelafgifte binnen 6 uur.In 8 fasting healthy male volunteers aged 19-40, the delayed tablet of Example II exhibited nearly constant plasma levels of drug between 2.3 and 1 nanogram / ml and on average between 1.5 and 1 nanogram / ml for 2-24 hours after administration (see mean curve 23 in Figure 1). The non-delayed ordinary capsule showed the usual picture of mean curve 24 and a drug delivery within 6 hours for the same volunteers.
De gebieden onder beide krommen 23 en 24 zijn nagenoeg dezelfde. Door vergelijking van de AUC2®, van krommen 23 en 24 kon een relatieve biobeschikbaarheid van zelfs 96,2% voor het vertraagde tablet 20 van voorbeeld II worden vastgesteld.The areas under both curves 23 and 24 are substantially the same. By comparing the AUC2® of curves 23 and 24, a relative bioavailability of even 96.2% for the delayed tablet of Example II could be established.
Het vertraagde tablet van voorbeeld II gaf, vergeleken met de gewone onbeklede, harde gelatinecapsule een nauwelijks waarneembare geneesmiddeluitbarsting.The delayed tablet of Example II, compared to the ordinary uncoated, hard gelatin capsule, had a barely perceptible drug burst.
Terwijl men per dag, verdeeld over regelmatige tijdsperioden, 2-3 gewone capsules moest toedienen, maakt het vertraagde tablet een eenmaal daagse toediening mogelijk.Whereas 2-3 regular capsules had to be administered per day, divided over regular time periods, the delayed tablet allows once-daily administration.
2525
Voorbeeld IVEXAMPLE IV
Bereiding van de vaste dispersie van het dispersiegranulaat 10 gew.delen isradipine worden bij een temperatuur van 125°C in vloeibaar gemaakte polyethyleenglycol 6000 opgelost 30 Het mengsel wordt snel tot kamertemperatuur afgekoeld door het op een voorgekoelde metaalplaat te gieten en een nacht te bewaren.Preparation of the solid dispersion of the dispersion granulate 10 parts by weight of isradipine are dissolved in liquefied polyethylene glycol 6000 at a temperature of 125 ° C. The mixture is rapidly cooled to room temperature by pouring onto a precooled metal plate and stored overnight.
De verstarde laag wordt verkleind tot grove deeltjes en door een hamermolen (type Fitzpatrick, USA) geleid ter verkrijging van een granulaat, dat men kan gebruiken voor de bereiding van een mengsel ter vervaardiging van tabletten of capsules.The solidified layer is reduced to coarse particles and passed through a hammer mill (type Fitzpatrick, USA) to obtain a granulate that can be used for the preparation of a mixture for the manufacture of tablets or capsules.
3535
Voorbeeld V Tablet j Componenten: Hoeveelheden in mg 1. Isradipine - Polyethyleenglycol 6000 - granulaat 50,00 (20%, bereid volgens voorbeeld IV) 2. Lactose, watervrij 63,85 3. Magneslumstearaat 1,15 45 - 115.00Example V Tablet j Components: Amounts in mg 1. Isradipine - Polyethylene glycol 6000 - granules 50.00 (20%, prepared according to Example IV) 2. Lactose, anhydrous 63.85 3. Magneslum stearate 1.15 45 - 115.00
Het tablet wordt vervaardigd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II (de zeef had een maaswijdte van 1250 micrometer).The tablet is made in an analogous manner to that described in Example II (the screen had a mesh width of 1250 microns).
50 Tabletten: middellijn 7 mm compressiesterkte: 40 Newton.50 Tablets: diameter 7 mm compression strength: 40 Newton.
Voorbeeld VIExample VI
Het tablet van voorbeeld V wordt op gebruikelijke wijze in een Wuster-kolom bekleed met een mengsel van 55 hoeveelheden In mag hydroxypropylmethylcelluloseftalaat 13,8The tablet of example V is coated in a conventional manner in a Wuster column with a mixture of 55 quantities of In a hydroxypropyl methylcellulose phthalate 13.8
Claims (5)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3422083 | 1984-06-14 | ||
| DE3422083 | 1984-06-14 | ||
| DE3442566 | 1984-11-22 | ||
| DE3442566 | 1984-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501578A NL8501578A (en) | 1986-01-02 |
| NL194389B NL194389B (en) | 2001-11-01 |
| NL194389C true NL194389C (en) | 2002-03-04 |
Family
ID=25822108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501578A NL194389C (en) | 1984-06-14 | 1985-05-31 | Process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low water solubility in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as a carrier. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT391806B (en) |
| AU (2) | AU587190B2 (en) |
| BE (1) | BE902626A (en) |
| CA (1) | CA1264441A (en) |
| CY (1) | CY1635A (en) |
| DE (1) | DE3520184C2 (en) |
| DK (1) | DK167649B1 (en) |
| ES (1) | ES8702141A1 (en) |
| FR (1) | FR2565822B1 (en) |
| GB (3) | GB2160100B (en) |
| GR (1) | GR851430B (en) |
| HK (1) | HK25192A (en) |
| HU (1) | HU198844B (en) |
| IE (1) | IE58834B1 (en) |
| IL (1) | IL75490A0 (en) |
| IT (1) | IT1200080B (en) |
| LU (1) | LU85946A1 (en) |
| NL (1) | NL194389C (en) |
| NZ (1) | NZ212390A (en) |
| PT (1) | PT80635B (en) |
| SE (1) | SE504583C2 (en) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1187751B (en) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SOLID FORMULATIONS OF NIFEDIPINE WITH HIGH BIO AVAILABILITY AND WITH PROLONGED EFFECT AND FORMULATIONS SO OBTAINED |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| EP0406315B1 (en) * | 1988-03-24 | 1992-11-11 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| GR1000270B (en) * | 1988-09-30 | 1992-05-12 | Alza Corp | Dose for cardiovascular troubles therapy |
| DK469989D0 (en) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| MX9300110A (en) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | PHARMACEUTICAL PREPARATION IN THE FORM OF AN EFFERVESCENCE OR DISINTEGRATION TABLET OR OF AN INSTANT-TYPE GRANULATE AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION. |
| DE4201179A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Granulates or pellets comprising dispersion of active agent in hydrophilic macromolecules - are e.g. for treatment of depression, hypertension, rheumatism, etc. |
| US6726930B1 (en) | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| US6093420A (en) | 1996-07-08 | 2000-07-25 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| DE19710009A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Multi-phase preparation forms containing active ingredients |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6787157B1 (en) | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
| WO2000076480A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| ATE324909T1 (en) * | 1999-08-04 | 2006-06-15 | Astellas Pharma Inc | STABLE MEDICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION USING IRON OXIDES |
| JP3893058B2 (en) | 1999-09-30 | 2007-03-14 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | Sustained release matrix system for highly soluble drugs |
| EP1368006B1 (en) * | 2001-02-13 | 2006-05-03 | AstraZeneca AB | Novel modified released formulation |
| US7135436B2 (en) | 2003-05-05 | 2006-11-14 | J.F. Daley International, Ltd. | Solid algicide, preparation and usage in recirculating water |
| EP1690528A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for the preparation of dosage forms comprising a solid dispersion of a microcrystalline active agent |
| US8399007B2 (en) | 2006-12-05 | 2013-03-19 | Landec Corporation | Method for formulating a controlled-release pharmaceutical formulation |
| CA2670749A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Landec Corporation | Drug delivery |
| US8114883B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-02-14 | Landec Corporation | Polymer formulations for delivery of bioactive materials |
| CN102271661A (en) * | 2008-08-20 | 2011-12-07 | 德克萨斯州立大学董事会 | Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617362A1 (en) * | 1967-11-17 | 1971-03-25 | Beiersdorf Ag | Process for the production of medicaments with delayed release of active substances in the form of capsules |
| DE2400819C2 (en) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Process for the production of solid preparations of poorly soluble active pharmaceutical ingredients in extremely fine distribution |
| DE2546577B2 (en) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Solid substances made from polyvinylpyrrolidone and ergot alkaloids |
| GB1504553A (en) * | 1975-11-17 | 1978-03-22 | Sandoz Ltd | Tablet formulations |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| DK149855C (en) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES |
| CH639659A5 (en) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| DK154607C (en) * | 1978-12-21 | 1989-06-05 | Sandoz Ag | PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL FORM FOR ORAL ADMINISTRATION OF ERGOTAL KALOIDS |
| DE2904310A1 (en) * | 1979-02-05 | 1980-08-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | MOLDINGS WITH RETARDED ACTIVE SUBSTANCE RELEASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| JPS56115726A (en) * | 1980-02-20 | 1981-09-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical containing nifedipine |
| DE3033919A1 (en) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING NIFEDIPINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| US4442112A (en) * | 1981-09-02 | 1984-04-10 | Sandoz Ltd. | Dihydropyridine derivatives useful in treating vascular headaches |
| EP0078430B2 (en) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines |
| CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
| DE3318649A1 (en) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | TWO-PHASE FORMULATION |
-
1985
- 1985-05-31 HU HU852126A patent/HU198844B/en unknown
- 1985-05-31 NL NL8501578A patent/NL194389C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 DE DE3520184A patent/DE3520184C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-10 FR FR858508850A patent/FR2565822B1/en not_active Expired
- 1985-06-10 BE BE1/011271A patent/BE902626A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 IE IE146085A patent/IE58834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 CA CA000483768A patent/CA1264441A/en not_active Expired
- 1985-06-12 GB GB8514855A patent/GB2160100B/en not_active Expired
- 1985-06-12 DK DK264785A patent/DK167649B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 PT PT80635A patent/PT80635B/en unknown
- 1985-06-12 NZ NZ212390A patent/NZ212390A/en unknown
- 1985-06-12 AU AU43486/85A patent/AU587190B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 GR GR851430A patent/GR851430B/el unknown
- 1985-06-12 ES ES544075A patent/ES8702141A1/en not_active Expired
- 1985-06-12 IL IL75490A patent/IL75490A0/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 AT AT0174885A patent/AT391806B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 IT IT8548210A patent/IT1200080B/en active
- 1985-06-13 LU LU85946A patent/LU85946A1/en unknown
- 1985-06-13 SE SE8502950A patent/SE504583C2/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-19 GB GB8727056A patent/GB2196852B/en not_active Expired
- 1987-11-19 GB GB8727055A patent/GB2196851B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-09 AU AU44543/89A patent/AU4454389A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-04-02 HK HK251/92A patent/HK25192A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 CY CY1635A patent/CY1635A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194389C (en) | Process for preparing a solid dispersion of a pharmaceutically active agent that has low water solubility in a solid matrix of a water-soluble polyalkylene glycol as a carrier. | |
| US4803081A (en) | New pharmaceutical preparations with extended release | |
| EP1474144B1 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor | |
| US7235260B2 (en) | Pharmaceutical compositions of a sparingly soluble glycogen phosphorylase inhibitor | |
| MXPA06001506A (en) | Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors. | |
| JP2006528985A (en) | Solid particles containing an antidepressant or immunosuppressant coated with one or more interfacial modifiers | |
| US20060193910A1 (en) | Tablets with improved drug substance dispersibility | |
| JP2006213713A (en) | CHOLESTERYL ESTER TRANSPORT PROTEIN INHIBITOR AND DOSAGE FORM OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR | |
| WO2007007182A2 (en) | Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent | |
| WO2015019256A1 (en) | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof | |
| JP2008524291A (en) | Solid pharmaceutical composition | |
| KR890001501B1 (en) | Process for preparing galenic retard form | |
| JP2935117B2 (en) | Nanosphere preparation | |
| CH670201A5 (en) | Solid dispersions of water-insol. drugs - comprising coherent crystals of drug in water-soluble matrix | |
| NZ233954A (en) | Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester | |
| JPS6110507A (en) | Novel slow acting medicine | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole | |
| AU2003201713A1 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050531 |