DE1617362A1 - Process for the production of medicaments with delayed release of active substances in the form of capsules - Google Patents
Process for the production of medicaments with delayed release of active substances in the form of capsulesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln Die Erfindung betrifft ein neues, in einfacher Weise durchführbares Verfahren zur Herstellung von zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneimitteln mit verzögerter, d. h. über einen längeren Zeitraum erfolgender, Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen-als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse.Process for the production of pharmaceuticals with delayed release of active substances in the form of capsules The invention relates to a new one which can be carried out in a simple manner Process for the manufacture of medicaments intended for oral administration with delayed, d. H. Active substance release taking place over a longer period of time in the form of capsules using waxes to delay the release of the active ingredient Embedding compound.
Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe (Retardeffekt), bei denen die eingeschlossenen Wirkstoffe gewöhnlich im gesamten Gastrointestinaltrakt während eines Zeitraumes von mehreren Stunden freigesetzt werden, unterscheiden sich grundlegend von magensaftresistenten, darmlöslichen Überzügen, die das Arzneimittel vor dem Angriff im Magen schützen und die gesamte Menge des Arzneimittels im wesentlichen auf einmal im Darm freigeben. Pharmaceutical dosage forms with delayed release of active ingredients (Retard effect), in which the included active ingredients usually in the whole Gastrointestinal tract released over a period of several hours are fundamentally different from enteric, enteric coatings, which protect the drug from attack in the stomach and the entire amount of the Release the drug in the intestine essentially all at once.
Es ist bekannt, zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen-mit verzögerter Wirkstoffabgabe in fester Form, wie Tabletten und Kapseln, Wirkstoffe in einen Wachaträger einzubetten. It is known for the production of pharmaceutical dosage forms-with delayed release of active ingredients in solid form, such as tablets and capsules, active ingredients to be embedded in a guard carrier.
Zwecks Verbesserung der Freisetzung der eingeschlossenen Wirkstoffe aus dem Waohsträger, d. h. um anfänglich eine hohe (Initialdosis) und sodann über eine relativ lange Zeitspanne eine langsame Wirkstoffabgabe zu gewährleisten, so daß z. B. ein gewünschter Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis 12 Stunden aufrechterhalten wird, ist bereits vorgeschlagen worden, dem Wachs oder Wachsgemisch einen kleinen Teil eines hydrophilen Kunstwachses, beispielsweise eines Polyäthylenglykolesters einer Fettsäure mit 12 bis lß Kohlenstoffatomen, zuzusetzen (deutsche Auslegeschrift 1.219.176). To improve the release of the trapped active ingredients from the balance carrier, d. H. by initially a high (initial dose) and then over to ensure a slow release of the active ingredient for a relatively long period of time, so that z. B. a desired drug level in the blood for about 4 to 12 hours Is maintained, has already been proposed, the wax or wax mixture a small part of a hydrophilic synthetic wax, for example a polyethylene glycol ester a fatty acid with 12 to 1 carbon atoms, to be added (German Interpretation document 1.219.176).
Die Herstellung von Arzneimitteln zur peroralen Verabreichung in Form von Kapseln erfolgt bei den bekannten Verfahren in der Weise, daß das Wachs oder Wachsgemisch zunächst durch Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 85 ° bis etwa 120 oC geschmolzen wird, in die erhaltene Schmelze der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch sowie gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe unter Rühren suspendiert werden und die geschmolzene Masse sodann abgekühlt und mittels einer geeigneten Mühle unter Bildung von Kügelchen zerkleinert wird. The manufacture of drugs for oral administration in In the known processes, the form of capsules takes place in such a way that the wax or wax mixture first by heating to a temperature of about 85 ° to about 120 oC is melted into the resulting melt the active ingredient or the active ingredient mixture and optionally other additives are suspended with stirring and the molten mass then cooled and using a suitable mill to form is crushed by beads.
Anschließend muß zur Erzielung einer gleichmäßigen korngröße der Kügelchen gesiebt werden, wozu Siebe zweckmäßiger Größenordnung und Maschenweite erforderlich sind. Erst nach dem Absieben der groben und feinen Anteile können die Kügelchen von nunmehr weitgehend gleichmäßiger Korngröße durch übliche Maßnanmen in vorgefertigte Hartkapsel (Steckkapsel)-Unterteile eingefüllt und diese durch Aufsetzen der entsprechenden Oberteile verschlossen werden.Subsequently, in order to achieve a uniform grain size of the beads be sieved, including sieves of appropriate size and mesh size required are. Only after the coarse and fine fractions have been sieved off can the beads from now largely uniform grain size through customary measures in prefabricated Hard capsule (push-fit capsule) -bottom filled and this by putting on the appropriate Upper parts are closed.
Da beim Füllvorgang neben einer möglichst einheitlichen Korngröße des Füllgutes die gute Rieselfähigkeit des Materials. eine weitere Voraussetzung für eine genaue und gleichmaßige Dosierung darstellt und da andererseits die einzufüllenden, die Wirkstoffe einschließenden Wachskugelchen schon bei wenig von der normalen Raumtemperatur abweichenden Temperaturen in vielen Fällen zum Verkleben oder Zusammenbacken neigen, ergibt sich beim Arbeiten nach diesen bekannten Verfahren häufig die Notwendigkeit, zusätzlich zu den bereits ohnehin erforderlichen Verfahrensschritten eine Vorbehandlung des Füllgutes mit Gleitmitteln oder Antiklebmitteln vornehmen zu müssen, die diese Verfahren noch umständlicher und aufwendiger macht. In addition to a grain size that is as uniform as possible during the filling process the filling good the good flowability of the material. another requirement represents for an exact and uniform dosage and since on the other hand the to be filled, The wax spheres enclosing the active ingredients at a little above normal room temperature deviating temperatures tend to stick or stick together in many cases, When working according to these known methods, there is often the need to pretreatment in addition to the process steps that are already required anyway of the filling goods with lubricants or anti-adhesives that this Makes procedures even more cumbersome and time-consuming.
Die Aufwendigkeit der bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneikapseln unter Verwendung von Wachsen oder Wachsgemischen als Einbettungsmasse für die Wirkstoffe kann auch dadurch nicht wesentlich vereinfacht werden, daß man - wie ebenfalls bereits vorgeschlagen wurde - das Abkühlen und das Mahlen der Wachs-Wirkstoff-Suspension in einem Arbeitsgang durch Versprühen vornimmt. The complexity of the known processes for the production of medicinal capsules using waxes or wax mixtures as an embedding compound for the active ingredients can also not be significantly simplified by - as already was proposed - the cooling and grinding of the wax-active ingredient suspension makes in one operation by spraying.
Die Durchführung dieses Vorschlags erfordert den Einsatz teurer IçIaschinen, deren Aufstellung relativ viel Raum in Anspruch nimmt. iMafGabe der Erfindung ist die Schaffung eines wesentlich vereinfacllten, leicht durchzuführenden Verfahrens, das es gestattet, zur peroralen Verabreichung bestimmte Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse ohne großen maschinellen Aufwand herzustellen und das sowohl zur Herstellung gefüllter Hartkapseln, als auch zur Fertigung von Weichkapseln geeignet ist.The implementation of this proposal requires the use of expensive icing machines, the installation of which takes up a relatively large amount of space. iMafGabe the invention is the creation of a significantly simplified, easy-to-use procedure, which allows drugs intended for oral administration to be delayed Drug delivery in the form of capsules using waxes as the drug delivery to produce retarding embedding material without great mechanical effort and that both for the production of filled hard capsules and for the production of soft capsules suitable is.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, durch weitgehende Variation der Zusammensetzung des Wachsträgers die Freisetzungsbedingungen für die darin eingeschlosseplen Wirkstoffe je nach den gewünschten Zweck besser, gleichmäßiger oder gestaffelter steuern zu können, als dies bisher bei den bekannten Zusammensetzungen möglich war. Another object of the invention is to go through extensive Varying the composition of the wax carrier, the release conditions for the Ingredients included therein better, more evenly, depending on the desired purpose or to be able to control it in a more staggered manner than was previously the case with the known compositions was possible.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstelluno von gefüllten, zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneikapseln mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung von WacE-sen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Wachs oder Wachsgemisch aufschmilzt, in die Schmelze den Wirkstoff oder das Wirkstoffg .sch suspendiert und die so erhaltene Suspension im geschmolenen Zustand entweder: a) in vorgefertigte Steckkapsel-Unterteile eingießt und auf diese nach erfolgter Abkühlung die Kapsel-Oberteile aufsetzt oder b) während der Herstellung der Kapseln in oder zwischen bereits vorgeformte Kapselhälften einspritzt und diese anschließend unter Ausbildung der anderen Kapselhälfte oder durch Verschweißen der beiden vorgeformten Kapselhälften zur fertigen Kapsel ausformt Gemäß Verfahrensweise a) kann das Eingießen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension bei der Verwendung fertiger Steckkapseln (Hartgelatinekapseln) zweckmäßig in die in eine geeignete Vorrichtung eingesetzten Kapsel-Unterteile nach dem Prinzip der Suppositorien-Herstellung vorgenommen werden, d.h. durch Eingießen von Hand oder durch automatisches Einfüllen mittels passender Kanülen. Das Erstarren der in die Kapsel-Unterteile eingefüllten geschmolzenen Wachsmischung, das vor dem Aufsetzen der Kapsel- - Oberteile erfolgen muß, kann durch Kühlung beschleunigt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer Kühlschleuse oder eines Kühlkanals. The invention therefore relates to a method for manufacturing of filled medicinal capsules intended for oral administration with delayed Drug delivery using WacE-sen as a drug release delaying agent Embedding compound, which is characterized in that a wax or wax mixture is used melts, the active ingredient or the active ingredient g .sch suspended in the melt and the suspension thus obtained in the molten state either: a) in prefabricated Pour the push-in capsule lower parts and, after cooling, the capsule upper parts or b) during the production of the capsules in or between already preformed ones Injected capsule halves and this then with the formation of the other capsule half or by welding the two preformed capsule halves to form the finished capsule according to procedure a) pouring the molten wax-active substance suspension when using ready-made push-fit capsules (hard gelatine capsules) it is advisable to insert them into the Capsule lower parts inserted into a suitable device according to the principle of Suppositories can be made, i.e. by pouring by hand or through automatic filling using suitable cannulas. The solidification of the Capsule bases filled with melted wax mixture before putting on the capsule - Upper parts must be made can be accelerated by cooling , preferably using a cooling sluice or a cooling channel.
Diese erfindungsgemäße Verfahrensweise hat gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß der Herstellungsvorgang von der Bildung der Wachs-Wirkstoff-Suspension bis zum Verschließen der gefüllten Steckkapseln in nur drei unmittelbar aufeinanderfolgenden Arbeitsgängen bei vergleichsweise niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann, nämlich: 1. Suspendierung des Wirkstoffes oder des Wirkstoffgemisches unter Rühren in dem geschmolzenen Wachs oder Wachsgemisch bei einer Temperatur von etwa 70 ÖC, 2. Eingießen der Wachs-Wirkstoff-Suspension im geschmolzenen Zustand in die Steckkapsel-Unterteile, 3. Aufsetzen der Kapsel-Oberteile nach erfolgter Erstarrung der Schmelze. This procedure according to the invention has compared to the known The method has the advantage that the manufacturing process involves the formation of the wax-active ingredient suspension until the filled capsules are closed in only three consecutive ones Operations can be carried out at comparatively lower temperatures, namely: 1. Suspension of the active ingredient or the active ingredient mixture with stirring in the melted wax or wax mixture at a temperature of about 70 ° C, 2. Pouring the wax-active ingredient suspension in the molten state into the push-in capsule lower parts, 3. Put on the capsule upper parts after the melt has solidified.
Gemäß Verfahrensweise b) kann das Einfüllen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension auch während der Herstellung der Kapseln (Weichgelatinekapseln) erfolgen, beispielsweise vor dem Schließen der oberen Naht durch Einspritzen mittels eines Füllkeils zwischen die gegenüberliegenden, teilweise bereits miteinander verschweißten Kapselhälften, die zuvor durch gegenläufige Formwalzen aus zwei erwärmten Gelatinefolien ausgestanzt worden waren (Scherer-Verfahren). According to procedure b) the filling of the molten wax-active substance suspension can be carried out also take place during the production of the capsules (soft gelatin capsules), for example before closing the upper seam by injecting using a filling wedge between the opposing capsule halves, some of which are already welded together, which were previously punched out of two heated gelatine sheets by counter-rotating molding rollers (Scherer process).
Anstelle des Einfüllens der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension zwischen zwei bereits vorgeformte Kapselhälften kann das Eingießen auch in durch Saugwirkung aus einer Folie aus Gelatine oder anderem elastischen Material hergestellte vorgeformte Kapselhälften erfolgen. Instead of filling in the molten wax-active ingredient suspension between two pre-formed capsule halves the pouring can also be done in through Suction effect made from a sheet of gelatin or other elastic material preformed capsule halves are made.
Die Bildung der fertigen Weichkapseln erfolgt dann entweder durch Verschweißen der beiden vorgeformten, mit der Füllung versehenen Kapselhälften (Scherer-Verfahren) oder durch Ausbildung der anderen Kapselhälfte zum Abdecken der gefüllten Hälfte mittels einer Preßform ebenfalls aus einer entsprechenden Folie und anschließende Ausformung und Verschweizung zur fertigen Kapsel. The finished soft capsules are then either formed by Welding of the two pre-formed capsule halves with the filling (Scherer process) or by forming the other half of the capsule to cover the filled half by means of a mold also made of a corresponding film and then Shaping and welding to the finished capsule.
Zur Erzielung der gewünschten verzögerten Wirkstoffabgabe können für das vorgeschlagene Verfahren physiologisch unbedenkliche Wachse oder wachsartige Substanzen oder deren Mischungen verwendet werden, beispielsweise Naturwachse, wie Bienenwachs, teilsynthetische Wachse, wie höhere Fettalkohole oder deren Gemische (Cetostearylalkohol) oder hydriertes Rizinusöl, oder vollsynthetische Wachse, wie PoLyäthylenglykole (Polywachse) oder deren Mono- oder Diester mit Fettsäuren. In order to achieve the desired delayed release of active ingredient, you can for the proposed method, physiologically harmless waxes or waxy ones Substances or their mixtures are used, for example Natural waxes such as beeswax, semi-synthetic waxes such as higher fatty alcohols or their mixtures (cetostearyl alcohol) or hydrogenated castor oil, or fully synthetic Waxes such as polyethylene glycols (poly waxes) or their mono- or diesters with fatty acids.
Den Wachsen oder Wachsmischungen können zur Modifizierung ihrer Eigenschaften kleine Mengen höherer Fettsäuren, wie Stearinsäure, Hartwachse, wie Carnaubawachs, physiologisch indifferente Kohlenwasserstoffwachse, wie Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallines Paraffin und dergl. sowie niedrigmolekulare Polyäthylenglykole zugesetzt werden. Insbesondere sind für das erfindungsgemäße Verfahren solche Wachse oder Wachsmischungen geeignet, die einen Schmelzpunkt von etwa 50 0 bis 80 oC aufweisen und die dazu neigen, bei Abkühlung innerhalb kurzer Zeit zu erstarren. Vorzugsweise soll das Wachs oder Wachsgemisch jedoch aus einem hydrophilen Kunstwachs, wie einem Polyäthylenglykol mit wachsartigen Eigenschaften (Polywachs) oder einem Polyäthylenglykolester einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bestehen oder zur Beschleunigung der Wirkstoffabgabe Anteile eines derartigen hydrophilen Kunstwachses enthalten.The waxes or wax mixtures can be used to modify their properties small amounts of higher fatty acids such as stearic acid, hard waxes such as carnauba wax, physiologically indifferent hydrocarbon waxes such as paraffin, ceresin, ozokerite, microcrystalline paraffin and the like, and low molecular weight polyethylene glycols can be added. Such waxes are particularly useful for the process according to the invention or wax mixtures are suitable, which have a melting point of about 50 0 to 80 oC and which tend to solidify within a short time when cooled. Preferably however, the wax or wax mixture should consist of a hydrophilic synthetic wax, such as a Polyethylene glycol with waxy properties (poly wax) or a polyethylene glycol ester a fatty acid with 12 to 18 carbon atoms, consist of or to accelerate the active ingredient release contain proportions of such a hydrophilic synthetic wax.
Als Wirkstoffe, die aus dem Wachs oder Wachsgemisch in der Arzneikapsel verzögert freigesetzt werden, sind für das erfindungsgemaße Verfahren z. B. folgende geeignet: Antitussiva, wie Codeinum phosphoricum, Analgetica, wie Acetylsalicylsäure, Pyrazolon-Derivate, Antibiotica, wie Penicillin, Ghloramphenicol, Coronardilatatoren, wie Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Sympathicomimetica, wie Ephedrin-Hydrochlorid. As active ingredients from the wax or wax mixture in the medicinal capsule are released delayed, are for the inventive method z. B. the following suitable: antitussives such as Codeinum phosphoricum, analgesics such as acetylsalicylic acid, Pyrazolone derivatives, antibiotics such as penicillin, ghloramphenicol, coronary dilators, such as pentaerythrityl tetranitrate (PETN), sympathicomimetics such as ephedrine hydrochloride.
Die Freigabebedingungen der in das Wachs oder Wachsgemisch suspendierten Wirkstoffe können in weiten Grenzen durch Variation der Zusammensetzung des Wachses oder Wachagemisches, durch Wahl von Art und Menge der Wirkstoffe sowie durch das Mischungsverhältnis von Wirkstoffen zu Wachs bzw. Wachsgemisch geregelt werden, je nach der Wirkung, die man im einzelnen Falle zu erzielen wünscht. The release conditions of those suspended in the wax or wax mixture Active ingredients can be used within wide limits by varying the composition of the wax or wax mixture, by choosing the type and amount of active ingredients as well as by the Mixing ratio of active ingredients to wax or wax mixture can be regulated, depending on the effect one wishes to achieve in the individual case.
Durch die Verwendung von hydrophilem Kunstwachs sowie durch den Einsatz von grenzflächenaktiven Substanzen, wie Fettalkoholen oder Fettsäuren, zur Hydrophilierung lipophiler Bestandteile des Wachs gemisches sind eine Vielzahl von Möglichkeiten gegeben, die Freigabebedingungen den jeweiligen Bedürfnissen und Erfordernissen der Therapie weitgehend anzupassen.Through the use of hydrophilic synthetic wax as well as through the use of surface-active substances, such as fatty alcohols or fatty acids, for hydrophilization lipophilic components of the wax mixture are a variety of possibilities given, the release conditions for the respective needs and requirements to largely adapt to the therapy.
Die Erfindung wird anhand eines Beispiels näher erläutert: Beispiel Es wurden unter Verwendung von jeweils 50 mg Theophyllin Hartgelatine-Kapseln mit folgenden Zusammensetzungen gefüllt und deren Freigabebedingungen in künstlichem Magensaft bestimmt.The invention is explained in more detail using an example: Example There were hard gelatin capsules with 50 mg theophylline each the following compositions filled and their release conditions in artificial Gastric juice determined.
Milligramm pro Kapsel 1. Polyäthylenglykol vom mittl. Mol.-Gew. 12000 (Polywachs 12000) 350 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 2. Polyäthylenglykol vom mittl, Mol.-Gew. 12000 (Polywachs 12000) 175 flüssiges Polyäthylenglykol (Polydiol 400) 135 Stearinsäure 40 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 3. Bienenwachs (Cera alba) 750 Polyäthylenglykol-l 000-distearat 750 Theophyllin 50 Herstellungsweise: Das jeweilige Wachsgemisch wurde durch Erwärmen auf etwa 60 00. geschmolzen. Das feingemahlene Theophyllin wurde dann mit etwa der gleichen Menge des geschmolzenen Wachsgemisches bezogen auf die Theophyllinmenge sorgfältig verrieben und anschließend mit der restlichen Menge des geschmolzenen Wachagemisches vermengt. Das auf diese Weise gleichmäßig in dem Wachsgemisch suspendierte Theophyllin zeigte keine Neigung zur Sedimentation. Die geschmolzene, hochviskose Wachs-Theophyllin-Suspension wurde dann in die Kapsel-Unterteile eingegossen. Das Erstarren der Schmelze wurde durch Kühlung beschleunigt, worauf die Kapsel-Unterteile mit der nunmehr erstarrten Fullung mit den entsprechenden Oberteilen verschlossen wurden. Milligrams per capsule 1. Polyethylene glycol from the mean. Mol. Wt. 12000 (Polywax 12000) 350 theophylline 50 milligrams per capsule 2. Polyethylene glycol from the mean, mol. 12000 (Polywax 12000) 175 liquid polyethylene glycol (Polydiol 400) 135 stearic acid 40 theophylline 50 milligrams per capsule 3.beeswax (Cera alba) 750 polyethylene glycol 1,000 distearate 750 theophylline 50 Manufacturing method: The respective wax mixture was melted by heating it to about 60,000. That Finely ground theophylline was then melted with about the same amount of the Wax mixture based on the amount of theophylline carefully rubbed and then mixed with the remaining amount of the melted wax mixture. That on this Theophylline, evenly suspended in the wax mixture, showed no tendency for sedimentation. The melted, highly viscous wax-theophylline suspension was then poured into the capsule bases. The solidification of the melt was through Cooling accelerated, whereupon the capsule lower parts with the now solidified filling were closed with the corresponding tops.
Die einzelnen Kapseln wurden zur Ermittlung der Freigabebedingungen über einen Zeitraum von mehreren Stunden der Einwirkung von künstlichem Magensaft ausgesetzt. Dabei wurden die aus der Tabelle ersichtlichen unterschiedlichen Freigabewerte erhalten. In der Tabelle wird die Wirkstoffabgabe in % in Abhängigkeit von der Zeit anhand der Kurven 1, 2 und 3, die den Zusammensetzungen 1, 2 und 3 entsprechen, graphisch dargestellt.. The individual capsules were used to determine the release conditions over a period of several hours of exposure to artificial gastric juice exposed. The different release values shown in the table were used obtain. The table shows the active ingredient release in% as a function of time using curves 1, 2 and 3, which correspond to compositions 1, 2 and 3, graphically represented ..
Aus der Tabelle geht hervor, daß je nach Wahl der Zusammensetzung. des Wachsgemisches für die gleiche Nenge eines gleichen Wirkstoffes stark voneinander abweichende Freigabewerte erhalten werden können. The table shows that depending on the choice of composition. of the wax mixture for the same amount of the same active ingredient is very different from one another deviating release values can be obtained.
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