DE1219176B - Process for the production of medicinal preparations with delayed drug release - Google Patents

Process for the production of medicinal preparations with delayed drug release

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DE1219176B
DE1219176B DEH47032A DEH0047032A DE1219176B DE 1219176 B DE1219176 B DE 1219176B DE H47032 A DEH47032 A DE H47032A DE H0047032 A DEH0047032 A DE H0047032A DE 1219176 B DE1219176 B DE 1219176B
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distearate
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Jens Thuroe Carstensen
William Valentine
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

A61kA61k

Deutsche %!.: 30 h - 9/02German %!.: 30 h - 9/02

Nummer: 1219 176Number: 1219 176

Aktenzeichen: H 47032IV a/30 ηFile number: H 47032IV a / 30 η

Anmeldetag: 28. September 1962Filing date: September 28, 1962

Auslegetag: 1,6. Juni 1966Display day: 1.6. June 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Einbetten der Wirkstoffe in einen Wachsträger, der neben dem wasserunlöslichen Wachs einen Anteil von 1 bis 10 % hydrophilies Kunstwachs enthält.The present invention relates to a method for the production of pharmaceutical preparations with delayed Active ingredient release by embedding the active ingredients in a wax carrier, which is next to the water-insoluble Wax contains 1 to 10% hydrophilic synthetic wax.

Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe in fester Form, wie Tabletten und Kapseln, sind bekannt. Die verzögerte Wirkstoffabgabe der meisten dieser Arzneiformen basiert auf einem der folgenden drei Prinzipien: Erstens Diffusion, zweitens Ionenaustausch und drittens Adsorption. Da es im allgemeinen erwünscht ist, dem Patienten eine große Initialdosis des Medikaments und sodann geringere Dosen zur Aufrechterhaltung des Arzneimittelspiegels im Körper zu verabreichen, müssen bei der Anwendung all der vorstehend aufgeführten Wirkstoffabgabeprinzipien spezielle Maßnahmen zur Anwendung kommen, um zu gewährleisten, daß der Patient eine große Initialdoses erhält. So kann man z. B. die Konzentration des Arzneimittels derart variieren, daß die größte Konzentration in den Schichten an der Oberfläche der Tabletten oder Kügelchen vorhanden ist. Die zur Herstellung derartiger Tabletten und Kügelchen notwendigen Maßnahmen bringen eine Zahl von Nachteilen mit sich, insbesondere die Notwendigkeit mehrerer Stufen, häufigen Wechsel in der Konzentration des Arzneimittels im Überzugsmaterial usw. Ein anderes häufig angewendetes Verfahren ist auf die Verwendung von Kapseln angewiesen, welche eine Mischung von Kügelchen mit normaler und solchen mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthalten. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in der Notwendigkeit der Bildung zweier verschiedener Typen von Kügelchen, die hierauf in den richtigen Proportionen zu mischen sind.Pharmaceutical dosage forms with delayed release of active ingredient in solid form, such as tablets and capsules are known. The delayed release of active ingredients of most of these dosage forms is based on one of the following three principles: firstly diffusion, secondly ion exchange and thirdly adsorption. Since it is generally desirable to give the patient a large loading dose of the drug and then give smaller doses to maintain drug levels in the body, special measures must be taken when applying all of the above-mentioned active ingredient release principles be used to ensure that the patient receives a large initial dose. So you can z. B. the concentration of the drug vary so that the greatest concentration is in the layers on the surface of the tablets or beads are present. Those necessary to make such tablets and beads Measures have a number of disadvantages, in particular the need for several Stages, frequent changes in the concentration of the drug in the coating material, etc. Another Often used method relies on the use of capsules, which are a mixture of beads with normal and those with delayed drug release. The disadvantages this process consists in the need to form two different types of beads, which are then to be mixed in the correct proportions.

Die vorliegende Erfindung vermeidet diese Nachteile, indem einheitliche Tabletten und/oder Kügelchen, in welchen das Medikament gleichförmig verteilt ist, zur Anwendung kommen. Bei den erfindungsgemäß herstellbaren Tabletten und Kügelchen wird die Wirkstoffabgabe durch Erosion gesteuert, d. h. auf einem zum bisherigen Stand der Technik vollkommen verschiedenen Prinzip. Ein wichtiger Vorteil liegt darin, daß es in der Natur der Tabletten und Kügelchen, welche erfindungsgemäß hergestellt werden können, liegt, daß sie eine anfänglich hohe und sodann über eine relativ lange Zeitspanne eine verzögerte Wirkstoffabgabe gewährleisten, so daß z. B. der gewünschte Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis etwa 12 Stunden aufrechterhalten wird.The present invention avoids these disadvantages by providing uniform tablets and / or beads, in which the drug is uniformly distributed, are used. With the invention manufacturable tablets and globules, the release of the active ingredient is controlled by erosion, d. H. on a principle completely different to the previous state of the art. An important The advantage is that it is in the nature of the tablets and beads made according to the invention can be, is that they are initially high and then over a relatively long period of time ensure delayed release of active ingredient, so that, for. B. the desired drug level in the blood for is maintained for about 4 to about 12 hours.

Verfahren zur Herstellung von
Arzneipräparaten mit verzögerter
WirkstoffabgabeProcess for the production of
Medicinal preparations with delayed
Drug delivery

Anmelder:Applicant:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Switzerland)

. Vertreter:. Representative:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach, Friedrichstr. 3Dr. G. Schmitt, lawyer,
Loerrach, Friedrichstrasse. 3

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Jens Thuroe Carstensen, Montvale, N. J.;Jens Thuroe Carstensen, Montvale, N. J .;

William Valentine, Nanuet, N. Y. (V. St. A.)William Valentine, Nanuet, N.Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 20. Oktober 1961
(146 422)Claimed priority:
V. St. v. America October 20, 1961
(146 422)

Die hohe Initialdosis des Medikaments von z. B. etwa 20 bis etwa 50 % wird im allgemeinen im Verlauf einer Stunde freigesetzt, während der Rest anschließend langsam zur Abgabe gelangt. Die vorstehend diskutierten Nachteile der bekannten Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden demnach völlig vermieden.The high initial dose of the drug of z. B. about 20 to about 50% will generally be in the course one hour, while the rest is then slowly released. The above Disadvantages of the known preparations with delayed release of active ingredient are therefore discussed completely avoided.

Ein weiterer Vorteil der Tabletten, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, besteht darin, daß sie keinen Zuckerüberzug und keinen . magensaftresistenten Überzug benötigen, denn der Geschmack der Tabletten gibt zu keinen Beanstandungen Anlaß, sogar dann, wenn ein etwas bitteres Medikament verwendet wird. Selbstverständlich können Überzüge angewendet werden, falls man dies erwünscht.Another advantage of the tablets produced by the process of the invention is there in that they have no sugar coating and none. need an enteric coating because the taste of the tablets gives no cause for complaint, even if a bit bitter Drug is being used. Of course, coatings can be applied if one can he wishes.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Einbetten der Wirkstoffe in einen Wachsträger, der neben dem wasserunlöslichen Wachs einen kleinen Anteil von 1 bis 10% hydrophiles Kunstwachs enthält, ist dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophiles Kunstwachs ein Polyäthylenglykolester einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet wird.The method according to the invention for the production of medicinal preparations with delayed release of active ingredient by embedding the active ingredients in a wax carrier that is next to the water-insoluble wax contains a small proportion of 1 to 10% hydrophilic synthetic wax, is characterized in that as a hydrophilic synthetic wax, a polyethylene glycol ester of a fatty acid with 12 to 18 carbon atoms is used.

Aus der USA.-Patentschrift 2 918 411 sind bereits Arzneipräparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe be-From the USA.-Patent 2 918 411 already medicinal preparations with delayed release of active substance are

609 579/378609 579/378

kanntgeworden, bei welchen der Wirkstoff in einen Wachsträger mit einem Zusatz von Polyvinylpyrrolidon eingebettet wurde. Ein Vergleich dieser bekannten Präparate mit den erfindungsgemäß herstellbaren Präparaten zeigt, daß bei ersteren der Wirkstoff anfangs in zu geringen Mengen und im weiteren Verlauf nur sehr verzögertabgegeben wird, während bei letzteren eine zufriedenstellende Wirkstoffabgabe erfolgt. Dazu kommt, daß die bekannten Präparate die ursprüngliche Gestalt beibehalten, also die Wirkstoffabgabe durch Diffusion erfolgt, während beim Verfahrensprodukt der Erfindung eine Erosion beobachtet wird.become known, in which the active ingredient in a wax carrier with an addition of polyvinylpyrrolidone was embedded. A comparison of these known preparations with those that can be produced according to the invention Preparations shows that in the former, the active ingredient is initially too small and in the further course is only released very delayed, while with the latter a satisfactory drug release takes place. In addition, the known preparations retain their original shape, i.e. the release of the active ingredient occurs by diffusion, while erosion is observed in the process product of the invention will.

Es ist zweckmäßig, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten und Kügelchen aus etwa 0,5 bis etwa 30, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 % eines Medikaments oder einer Mischung von Medikamenten, etwa 5 bis etwa 85, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 60% eines Carbonsäureesters oder einer Mischung von Carbonsäureestern, welche einen Schmelzpunkt von über etwa 65° C aufweisen und etwa 1 bis etwa 10% von Polyoxyäthylenglykolmono- und/oder Diestern von C12- bis Clg-Fettsäuren bestehen/ Es ist erwünscht, jedoch nicht erforderlich, daß andere- Ingredientien vorhanden sind, wie z.B. etwa 1 bis etwa 20% Stärke, etwa 0,5 bis etwa 3 % Gleitmittel und 1 bis etwa 50 % Füllstoff. Die vorstehenden Prozentzahlen sind bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelform, d. h. dem Gewicht der Tablette oder den Kügelchen.It is expedient that the tablets and beads produced by the process according to the invention consist of about 0.5 to about 30, preferably about 5 to about 15% of a medicament or a mixture of medicaments, about 5 to about 85, preferably about 30 to about 60 % of a carboxylic acid ester or a mixture of carboxylic acid esters which have a melting point of above about 65 ° C. and about 1 to about 10% of polyoxyethylene glycol mono- and / or diesters of C 12 - to C lg -fatty acids / It is desirable, but not require other ingredients to be present such as from about 1 to about 20% starch, from about 0.5 to about 3% lubricant, and from 1 to about 50% filler. The above percentages are based on the total weight of the drug form, ie the weight of the tablet or the beads.

Jedes beliebige Arzneimittel, welches unter den Verfahrensbedingungen stabil ist und für welches eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist, kanu bei der Ausführung der Erfindung Verwendung finden. Nur als Beispiele seien erwähnt: Dextromethorphanhydrobromid, Aeetylsalicylsäure, - Phenacetin, Phenylephrin-hydrochloridj Phenindamin, Amphetaminsulfat, Ephedrin-hydrochlorid, Chlordiazepoxyd-hydrochlorid usw. und Mischungen davon.Any drug which is stable under the process conditions and for which a sustained release is desired, canoe at find the implementation of the invention use. Only as examples are mentioned: dextromethorphan hydrobromide, Ethylsalicylic acid, - phenacetin, phenylephrine hydrochloridej phenindamine, amphetamine sulfate, Ephedrine hydrochloride, chlordiazepoxide hydrochloride, etc., and mixtures thereof.

Die gemäß der Erfindung verwendeten Carbonsäureester sind solche, die einen Schmelzpunkt über etwa 65° C, insbesondere im Bereich von etwa 65 bis etwa 80° C aufweisen. Es können beispielsweise die folgenden Carbonsäureester Verwendung finden, und zwar allein oder in irgendwelcher Kombination: a) Wachse, die im wesentlichen gesättigt sind, d. h. zum überwiegenden Teil gesättigte feste Mischungen von Fettsäureestern höherer einwertiger aliphatischer und/oder Phytosterinalkohole, z. B. Carnaubawachs, Bienenwachs; b) Fette, die im wesentlichen gesättigt sind, d.h. annähernd gesättigte gemischte Glycerinester höherer Fettsäuren wie Stearinsäure, Palmitinsäure usw. oder eine Mischung derartiger Glycerinester; c) Glycerintristearat oder Glycerintripahnitat; d) Diglyceride höherer Fettsäuren, die im wesentlichen gesättigt sind, z.B. hydriertes Ricinusöl oder Mischungen von gesättigten-Mono-, Di- und Triglyceriden höherer Fettsäuren, z. B. Stearinsäure. Der bevorzugte Carbonsäureester ist hydriertes Ricinusöl.The carboxylic acid esters used according to the invention are those which have a melting point above about 65.degree. C., in particular in the range from about 65 to about 80.degree. For example, the following carboxylic acid esters can be used, either alone or in any combination: a) Waxes which are essentially saturated, ie for the most part saturated solid mixtures of fatty acid esters of higher monohydric aliphatic and / or phytosterol alcohols, e.g. B. carnauba wax, beeswax; b) fats which are essentially saturated, ie approximately saturated mixed glycerol esters of higher fatty acids such as stearic acid, palmitic acid etc. or a mixture of such glycerol esters; c) glycerol tristearate or glycerol triplicity; d) diglycerides of higher fatty acids which are essentially saturated, for example hydrogenated castor oil or mixtures of saturated mono-, di- and triglycerides of higher fatty acids, e.g. B. stearic acid. The preferred carboxylic acid ester is hydrogenated castor oil.

Die Polyoxyäthylenglykolmono- und -diester von C12- bis C18-Fettsäuren, die gemäß der Erfindung Verwendung finden, weisen ein Molekulargewichtvon etwa 2000 bis etwa 6000 auf, z. B. Polyäthylenglykolmono- und -diester von Stearinsäure, Ölsäure 6g und Laurinsäure, Polyäthylenglykoldistearat mit einem Molekulargewicht von etwa 6000 ist bevorzugt. Andere Substanzen, die verwendet werden können, sind . z·.· Bi . Polyäthylenglykol-4000^distearat, PolyäthylenglykoI-6000-dioleat, Polyäthylenglykol-6000-dilaureat, Polyäthylenglykol-4000-dilaureat und Monoester derselben. Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können durch die folgenden allgemeinen Formeln veranschaulicht werden:The polyoxyethylene glycol mono- and diesters of C 12 to C 18 fatty acids which are used according to the invention have a molecular weight of about 2000 to about 6000, e.g. B. polyethylene glycol mono- and diesters of stearic acid, oleic acid 6g and lauric acid, polyethylene glycol distearate with a molecular weight of about 6000 is preferred. Other substances that can be used are. z ·. · Bi. Polyethylene glycol 4000 ^ distearate, polyethylene glycol 6000 dioleate, polyethylene glycol 6000 dilaurate, polyethylene glycol 4000 dilaurate and monoesters thereof. The compounds described above can be illustrated by the following general formulas:

H(OCH2CH2)^-OCRH (OCH 2 CH 2 ) ^ - OCR

und/oderand or

RC —(OCH2CH2),^ OCR RC - (OCH 2 CH 2 ), ^ OCR

worin η 43 bis 137 ist und R eine geradkettige Alkylgruppe mit 11 bis 17 Kohlenstoff atomen, bedeutet. ·. ■ Als fakultativ zu verwendende Gleitmittel eignen sich insbesondere Erdalkalistearate, z. B. Magnesiumstearät und Calciumstearat, Talk'usw. ■ ■«wherein η is 43 to 137 and R is a straight chain alkyl group having 11 to 17 carbon atoms. ·. ■ Particularly suitable lubricants to be used optionally are alkaline earth stearates, e.g. B. magnesium stearate and calcium stearate, talc, etc. ■ ■ «

Die ebenfalls fakultativ zu verwendende Stärke ist insbesondere bei der Herstellung von Tabletten wertvoll, denn sie bewirkt, daß die Tabletten in viele Kügelchen zerfallen, die sodann dem Erotionsvorgang unterworfen sind. Man kann beliebige Stärken verwenden, z. B. Weizenstärke, Kartoffelstärke usw., wobei jedoch · die Weizenstärke bevorzugt ist. Die pharmazeutischen Formen gemäß der Erfindung können Excipieritien enthalten; wie Mannit, Zucker usw.y insbesondere jedoch Milchzucker. Die Menge der verwendeten Excipientien hat eine Wirkung auf die Geschwindigkeit derMedikameritfreisetzung. Im allgemeinen -ist die Freisetzung während *der ersten Stunde um so größer, je hoher die Konzentration an Excipientien ist. ' ■The starch, which can also be used optionally, is particularly valuable in the production of tablets, because it causes the tablets to disintegrate into many small spheres, which are then subjected to the erosion process. Any strengths can be used, e.g. B. wheat starch, potato starch, etc., however, wheat starch is preferred. The pharmaceutical forms according to the invention can contain excipients; like mannitol, sugar etc.y but especially milk sugar. The amount of excipients used has an effect on the rate of drug release. In general, the release -is * during the first hour the greater, the higher the concentration of excipients is. '■

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sehr einfach durch inniges Mischen des Medikamentes, des Pölyäthylenglykolesters und des ■ Carbonsäureesters und erwünschtenfalls der Stärke und/oder der Excipientien in den vorstehend angegebenen Verhältnissen durchgeführt werden, wobei man Tabletten oder Kügelchen formt. Es ist bevorzugt, daß man den Polyäthylenglykolester und den Carbonsäureester zusammen auf eine Temperatur von etwa 85 bis etwa 120° C bringt, in der erhaltenen Schmelze das Medikament, die Stärke und die Excipientien z. B. durch Rühren suspendiert, die geschmolzene Masse sodann in geeigneter Weise abkühlt und unter Bildung von Kügelchen zerkleinert. Das Abkühlen kann in bekannter Weise, z. B. in der Schale oder Trommel, erfolgen. Die Zerkleinerung kann durch eine geeignete Mühle bewirkt werden, und die gebildeten Kügelchen weisen zweckmäßig eine Größe von etwa 0,4 bis 1,5 mm Durchmesser auf. Sodann werden erwünschtenfalls Gleitmittel zugesetzt und die Kügelchen zu Tabletten verpreßt. Man kann die Gleitmittel jedoch auch direkt der geschmolzenen Masse zusetzen. Eine zweckmäßige Maßnahme besteht darin, daß man das Abkühlen und das Mahlen in einem Vorgang durch Versprühen vornimmt. Falls Kapsem zur Verwendung kommen, werden die Kügelchen einfach in die Kapseln durch übliche Maßnahmen eingebracht. Variationen im vorstehenden Prozeß bestehen darin, daß man Excipientien und/oder Stärke nach dem Kühlen der geschmolzenen Masse, jedoch vor der Tablettierung beifügt. Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man einfach alle.The inventive method can very easily by intimately mixing the drug, the Polyethylene glycol ester and the carboxylic acid ester and, if desired, the starch and / or the excipients in the proportions given above be carried out, forming tablets or beads. It is preferred that the Polyethylene glycol ester and the carboxylic acid ester together to a temperature of about 85 to about 120 ° C brings the drug, the strength and the excipients z. B. by Stirring suspended, the molten mass then cools in a suitable manner and with the formation of Crushed pellets. The cooling can be carried out in a known manner, e.g. B. in the bowl or drum. The comminution can be carried out by a suitable Mill are effected, and the beads formed are suitably from about 0.4 to 1.5 mm in diameter. If desired, lubricants are then added and the beads closed Compressed tablets. However, the lubricants can also be added directly to the molten mass. One An expedient measure is that the cooling and the grinding are carried out in one operation Makes spraying. If capsules are used, the beads are simply inserted into the Capsules introduced by customary measures. Variations in the above process are to that one excipients and / or starch after cooling the molten mass, but before Tableting added. Another embodiment of the process is that you can simply do all of them.

Claims (1)

Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet Ingredieiitien in trockenem Zustand miteinander vermischt und diese Mischung zu Tabletten verpreßt.Ingredients mixed together in the dry state and this mixture is compressed into tablets. Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren nach der Erfindung. .The following examples illustrate the method of the invention. . Beispiel 1 IngredientienExample 1 Ingredients Polyäthylenglykol-6000-distearat .. 5,0Polyethylene glycol 6000 distearate .. 5.0 Hydriertes Ricinusöl 45,0Hydrogenated castor oil 45.0 Milchzucker 22,5Milk sugar 22.5 Clidiniumbromid(l-Methyl-3-benzil-Clidinium bromide (l-methyl-3-benzil- oyloxy-chinuclidinium-bromid) .. 7,5oyloxy-quinuclidinium bromide) .. 7.5 Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0 Das Polyäthylenglykoldistearat und das hydrierte Ricinusöl werden zusammen bei 90° C geschmolzen. Der Mischzucker und Clidiniumbromid, beide in Pulverform, werden darin unter Rühren suspendiert. Die geschmolzene Masse wird hierauf gekühlt, und die erhaltene feste Masse in einer Hammermühle gemahlen. Die feinen Anteile unter 0,4 mm und Granulate über 1,2 mm werden durch Sieben entfernt. Der Rest wird mit Magnesiumstearat versetzt, in einer Mischtrommel vermischt und zu Tabletten verpreßt. The polyethylene glycol distearate and the hydrogenated castor oil are melted together at 90 ° C. The mixed sugar and clidinium bromide, both in powder form, are suspended in it while stirring. The molten mass is then cooled and the solid mass obtained is ground in a hammer mill. The fine fractions under 0.4 mm and granules over 1.2 mm are removed by sieving. Magnesium stearate is added to the remainder, mixed in a mixing drum and compressed into tablets. Wenn die erhaltenen Tabletten nach der »Halfchange«-Methode geprüft werden, d. h., wenn man die Tabletten während einer Stunde einem Magensaft, hierauf während einer Stunde einer 1:1-Mischung von Magensaft und Darmsaft und hierauf während einer Stunde einer 1: 4-Mischung von Magensaft und Darmsaft aussetzt, so zeigt sich, daß 33 % des Wirkstoffs in der 1. Stunde in Freiheit gesetzt werden und daß 60% des Wirkstoffs nach der 3. Stunde und 88 Vo nach der 7. Stunde in Freiheit gesetzt sind.If the tablets obtained by the "Halfchange" method be checked, d. i.e. if the tablets are placed in gastric juice for one hour, then for one hour a 1: 1 mixture of gastric juice and intestinal juice and then if exposed to a 1: 4 mixture of gastric juice and intestinal juice for one hour, it is shown that 33% of the active ingredient are set free in the 1st hour and that 60% of the active ingredient after the 3rd hour and 88 Vo are set free after the 7th hour. Beispiel 2 IngredientienExample 2 Ingredients Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet Acetylsalicylsäure 250,0Acetylsalicylic acid 250.0 Acetophenitidin 120,0Acetophenitidine 120.0 Phenylephrin 7,5Phenylephrine 7.5 Phenindamin 11,25Phenindamine 11.25 Hydriertes Ricinusöl 80,0Hydrogenated castor oil 80.0 Polyäthylenglykol-6000-distearat .. 20,0Polyethylene glycol 6000 distearate .. 20.0 Schellack 20,4Shellac 20.4 Stearinsäure 5,0Stearic acid 5.0 Talk 15,0Talc 15.0 Caliumstearat 5,0Potassium stearate 5.0 Die Wachse und Pulver werden vermischt und mit einer 10%igen alkoholischen Schellacklösung granuliert. Die erhaltene Mischung wird bei 40° C getrocknet und gemahlen. Sodann versetzt man die Mischung mit den Gleitmitteln und verpreßt zu Tabletten.The waxes and powders are mixed and granulated with a 10% alcoholic shellac solution. The mixture obtained is dried at 40.degree. C. and ground. Then you move them Mix with the lubricants and compress into tablets. Beispiel 3 IngredientienExample 3 Ingredients Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet Dextromethorphan-hydrobromid ... 15,0Dextromethorphan hydrobromide ... 15.0 Polyäthylenglykol-6000-distearat .. 7,0Polyethylene glycol 6000 distearate. 7.0 Hydriertes Ricinusöl 28,0Hydrogenated castor oil 28.0 Milchzucker 19,3Milk sugar 19.3 Magnesiumstearat 0,7Magnesium stearate 0.7 Das hydrierte Ricinusöl und Polyäthylenglykol-6000-distearat werden bei 95° C zusammengeschmolzen und der gepulverte Milchzucker und das Dextromethorphan-hydrobromid darin unter Rühren suspendiert. Die erhaltene Schmelze wird unter Versprühen abgekühlt, wobei man Partikelchen von etwa 0,8 mm Größe erhält. Man versetzt mit Magnesiumstearat, mischt und verpreßt die erhaltene Mischung zu Tabletten von je 70 mg Gewicht.The hydrogenated castor oil and polyethylene glycol 6000 distearate are melted together at 95.degree and the powdered milk sugar and the dextromethorphan hydrobromide therein with stirring suspended. The melt obtained is cooled with spraying, whereby particles of about 0.8 mm size. Magnesium stearate is added, and the mixture obtained is mixed and compressed for tablets weighing 70 mg each. Diese Tabletten zeigen eine Wirkstofffreisetzung von 40% Dextromethorphan-hydrobromid in der 1. Stunde von 65Vo nach der 3. Stunde und von 92% nach der 7. Stunde.These tablets show an active ingredient release of 40% dextromethorphan hydrobromide in the 1st hour of 65% after the 3rd hour and of 92% after the 7th hour. Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet 10,010.0 Beispiel 4Example 4 IngredientienIngredients 7-Cmor-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on 7-Cmor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one Milchzucker 9,1Milk sugar 9.1 Weizenstärke 6,5Wheat starch 6.5 Magnesiumstearat 0,7Magnesium stearate 0.7 Polyäthylenglykol-6000-distearat .. 11,7Polyethylene glycol 6000 distearate .. 11.7 Hydriertes Ricinusöl 28,2Hydrogenated castor oil 28.2 Man stellt entsprechend den Angaben im Beispiel 1 Tabletten her. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Wirkstofffreisetzung von 39,9% während der 1. Stunde, 61,3% nach der 3. Stunde und 70,4% nach der 7. Stunde.Tablets are produced as described in Example 1. The tablets obtained show an active ingredient release of 39.9% during the 1st hour, 61.3% after the 3rd hour and 70.4% after the 7th hour. Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet Beispiel 5 IngredientienExample 5 Ingredients l-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro- l- (4'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro- isoquinoline 30,0isoquinoline 30.0 Hydriertes Ricinusöl 36,0Hydrogenated castor oil 36.0 Polyäthylenglykol-6000-distearat .. 4,0Polyethylene glycol 6000 distearate .. 4.0 Magnesiumstearat 0,35Magnesium stearate 0.35 Man stellt entsprechend den Angaben im Beispiel 1 Tabletten her. Die Wirkstofffreisetzung in der 1. Stunde beträgt 30%; nach der 6. Stunde sind 42% in Freiheit gesetzt.Tablets are produced as described in Example 1. The drug release in the 1st hour is 30%; after the 6th lesson, 42% are set free. Beispiel 6 IngredientienExample 6 Ingredients Milligramm pro TabletteMilligrams per tablet Dextromethorphan-hydrobromid .. 15,0Dextromethorphan hydrobromide .. 15.0 Hydriertes Ricinusöl 21,0Hydrogenated castor oil 21.0 Polyäthylenglykol-4000-distearat .. 14,0Polyethylene glycol 4000 distearate .. 14.0 Magnesiumstearat 0,7Magnesium stearate 0.7 Milchzucker 19,3Milk sugar 19.3 Man verfährt entsprechend den Angaben im Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Wirk-Stofffreisetzung von 48% Dextromethorphan-hydrobromid während der 1. Stunde; 94 % sind nach der 3. Stunde und 100% nach der 7. Stunde in Freiheit gesetzt.The procedure is as in Example 1. The tablets obtained show an active ingredient release of 48% dextromethorphan hydrobromide during the 1st hour; 94% are free after the 3rd hour and 100% after the 7th hour set. 6s Patentanspruch:6s claim: Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Ein-Process for the production of medicinal products with delayed release of active substances by means of 7 87 8 betten der Wirkstoffe in einem Wachsträger, der glykolester einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenneben dem wasserunlöslichen Wachs einen klei- Stoffatomen verwendet wird.embed the active ingredients in a wax carrier, the glycol ester of a fatty acid with 12 to 18 carbon atoms The water-insoluble wax contains a small substance atom. nen Anteil' von 1 bis 10% hydrophiles Kunst- a proportion of 1 to 10% hydrophilic synthetic wachs enthält, da durchgekennzeichnet, In Betracht gezogene Druckschriften:Wax contains, as indicated, publications considered: daß als hydrophiles Kunstwachs ein Polyäthylen- 5 USA.-Patentschrift Nr. 2918 411.that the hydrophilic synthetic wax is a polyethylene 5 USA. Patent No. 2918 411. 609 579/378 6. 66 © Bundesdruckerei Berlin609 579/378 6. 66 © Bundesdruckerei Berlin
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