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Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft'ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, u. zw. in Form von Tabletten oder Kügelchen, welch letztere auch un- ter der Bezeichnung "Pellets" bekannt sind.
Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung in fester Form, wie Ta- bletten und Kapseln, sind bekannt. Die verzögerte Wirkstoff-Freisetzung der meisten dieser Arzneiformen basiert auf einem der folgenden drei Prinzipien : 1. Diffusion, 2. Ionenaustausch und S. Adsorption. Da es im allgemeinen erwünscht ist, dem Patienten eine grosse Initialdosis des Medikaments und sodann gerin- gere Dosen zur Aufrechterhaltung des Arzneimittelspiegels im Körper zu verabreichen, müssen bei der
Anwendung all der vorstehend aufgeführten Wirkstoff-Freisetzungsprinzipien spezielle Massnahmen zur
Anwendung kommen, um zu gewährleisten, dass der Patient eine grosse Initialdosis erhält. So kann man z.
B. die Konzentration des Arzneimittels derart variieren, dass die grösste Konzentration in den Schichten an der Oberfläche der Tabletten oder Kügelchen (pellets) vorhanden ist. Die zur Herstellung derartiger
Tabletten und Kügelchen notwendigen Massnahmen bringen eine Zahl von Nachteilen mit sich, insbesondere die Notwendigkeit mehrerer Stufen, häufigen Wechsel in der Konzentration des Arzneimittels im Überzugsmaterial usw. Ein anderes häufig angewendetes Verfahren ist auf die Verwendung von Kapseln angewiesen, welche eine Mischung von Kügelchen mit normaler und solchen mit verzögerter WirkstoffFreisetzung enthalten. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in der Notwendigkeit der Bildung zweier verschiedener Typen von Kügelchen, die hierauf in den richtigen Portionen zu mischen sind.
Die vorliegende Erfindung vermeidet diese Nachteile, indem einheitliche Tabletten bzw. Kügelchen in welchen das Medikament gleichförmig verteilt ist, erhalten werden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass man, auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezogen, etwa 0, 5 bis etwa 30% eines Medikaments, etwa 1 bis etwa 10ale eines Polyäthylenglykolesters einer C12 - bis Cl8 -Fettsäure und etwa 5 bis etwa 851o eines Carbonsäureesters mit einem Schmelzpunkt oberhalb etwa 650C vermischt und Tabletten oder Kügelchen formt.
Bei der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Arzneimittelzubereitung wird die Wirkstoff-Freisetzung durch Erosion gesteuert, d. h. nach einem gegenüber dem bisherigen Stand der Technik vollkommen verschiedenen Prinzip. Ein wichtiger Vorteil liegt darin, dass es in der Natur der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Tabletten und Kügelchen liegt, dass sie eine anfänglich hohe und sodann über eine relativ lange Zeitspanne eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung gewährleisten, so dass z. B. der gewünschte Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis etwa 12 h aufrechterhalten wird. Die hohe Initialdosis des Medikaments von z.
B. etwa 20 bis etwa 50% wird im allgemeinen im Verlaufe einer Stunde freigesetzt, während der Rest anschliessend langsam zur Abgabe gelangt. Die vorstehend diskutierten Nachteile der bekannten Präparate mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung werden demnach völlig vermieden.
Ein weiterer Vorteil der nach dem erfindungsgemässenverfahren hergestellten Tabletten bestehtdarin, dass sie keinen Zuckerüberzug und keinen Magensaft-resistenten Überzug benötigen, denn der Geschmack
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der Tabletten gibt zu keinen Beanstandungen Anlass, sogar dann, wenn ein etwas bitteres Medikament verwendet wird. Selbstverständlich können Überzüge angewendet werden, falls man dies wünscht.
Neben den oben angegebenen Substanzen können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge- stellten Tabletten oder Kügelchen auch noch andere Ingredienzien, wie z. B. etwa 1 bis etwa 20% Stärke, i etwa 0, 5 bis etwa 3% Gleitmittel und 1 bis etwa 50% Füllstoff enthalten. Die vorstehenden Prozentzahlen sind bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelform, d. h. das Gewicht der Tablette oder der Kü- gelchen.
Jedes beliebige Arzneimittel, welches unter den Verfahrensbedingungen stabil ist und für welches eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist, kann bei der Ausführung der Erfindung Verwendung finden. Nur
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usw. und Mischungen davon.
Die gemäss der Erfindung verwendeten Carbonsäureester sind solche, die einen Schmelzpunkt über etwa 65 C, insbesondere im Bereich von etwa 65 bis etwa 800C aufweisen. Es können beispielsweise die folgenden Carbonsäureester Verwendung finden, u. zw. allein oder in irgendwelcher Kombination : a) Wachse, die im wesentlichen gesättigt sind, d. h. zum überwiegenden Teil gesättigte feste Mischungen von Fettsäureestern höherer einwertiger aliphatischer und/oder Phytosterin-Alkohole, z.
B. Carnaubawachs, Bienenwachs ; b) Fette, die im wesentlichen gesättigt sind, d. h. annähernd gesättigte gemischte Glycerinester höherer Fettsäuren wieStearinsäure, Palmitinsäure usw. oder eine Mischung derartiger Glycerinester ; c) Glycerintristearat oderGlycerintripaImitat ; d) Diglyceride höherer Fettsäuren, die im wesentlichen gesättigt sind, z. B. hydriertes Ricinusöl oder Mischungen von gesättigten Mono-, Di- und Triglyceriden höherer Fettsäuren, z.B. Stearinsäure. Der bevorzugte Carbonsäureester ist hydriertes Ricinus- öl.
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Als fakultativ zu verwendende Gleitmittel eignen sich insbesondere Erdalkalistearate, z. B. Magnesiumstearat, und Calciumstearat, Talk usw.
Die ebenfalls fakultativ zu verwendende Stärke ist insbesondere bei der Herstellung von Tabletten wertvoll, denn sie bewirkt, dass die Tabletten in viele Kügelchen zerfallen, die sodann dem Erosionsvorgang unterworfen sind. Man kann beliebige Stärken verwenden, z. B. Weizenstärke, Kartoffelstärke usw., wobei jedoch die Weizenstärke bevorzugt ist. Die pharmazeutischen Formen gemäss der Erfindung können Excipientien enthalten, wie Mannit, Zucker usw., insbesondere jedoch Milchzucker. DieMengederverwendeten Excipientien hat eine Wirkung auf die Geschwindigkeit der Medikamentfreisetzung. Im allgemeinen ist die Freisetzung während der ersten Stunde umso grösser, je höher die Konzentration an Excipientien ist.
Das Verfahren zur Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung gemäss der Erfindung besteht darin, dass man das Medikament, den Polyäthylenglykolester und den Carbonsäureester und erwünschtenfalls Stärke und/oder Excipientien in den vorstehend angegebenen Verhältnissen innig mischt und Tabletten oder Kügelchen formt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man den Poly- äthylenglykolester und den Carbonsäureester zusammen auf eine Temperatur von etwa 85 bis etwa 1200C bringt, in der erhaltenen Schmelze das Medikament, die Stärke und die Excipientien z. B. durch Rühren suspendiert, die geschmolzene Masse sodann in geeigneter Weise abkühlt und unter Bildung von Kügelchen zerkleinert. Das Abkühlen kann in bekannter Weise, z. B. in der Schale oder Trommel, erfolgen.
Die Zerkleinerung kann durch eine geeignete Mühle bewirkt werden, und die gebildeten Kügelchen weisen zweckmässig eine Grösse von etwa 0, 4 bis 1, 5 mm Durchmesser auf. Sodann werden erwünschtenfalls
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Gleitmittel zugesetzt und die Kügelchen zu Tabletten verpresst. Man kann die Gleitmittel jedoch auch direkt der geschmolzenen Masse zusetzen. Eine zweckmässige Massnahme besteht darin, dass man das Ab- kühlen und das Mahlen in einem Vorgang durch Versprühen durchführt. Falls Kapseln zur Verwendung kommen, werden die Kügelchen einfach in die Kapseln durch übliche Massnahmen eingebracht. Varia- i tionen im vorstehenden Prozess bestehen darin, dass man Excipientien und/oder Stärke nach dem Kühlen der geschmolzenen Masse, jedoch vor der Tablettierung beifügt.
Eine andere Ausführungsform des Ver- fahrens besteht darin, dass man einfach alle Ingredienzien in trockenem Zustand miteinander vermischt und diese Mischung zu Tabletten verpresst.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen den Erfindungsgegenstand, ohne diesen jedoch zu beschrän- ken.
Beispiel 1 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 45, <SEP> 0
<tb> Milchzucker <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Clidiniumbromid <SEP> (l-methyl-3-benziloyl-
<tb> - <SEP> oxy-chinuclidinium-bromid) <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0 <SEP>
<tb>
Das Polyäthylenglykoldistearat und das hydrierte Ricinusöl werden zusammen bei 900C geschmolzen.
Der Milchzucker und Clidiniumbromid, beide in Pulverform, werden darin unter Rühren suspendiert. Die geschmolzene Masse wird hierauf gekühlt und die erhaltene feste Masse in einer Hammermühle gemahlen. Die feinen Anteile unter 0, 4 mm und Granulate über 1, 2 mm werden durch Sieben entfernt. Der Rest wird mit Magnesiumstearat versetzt, in einer Mischtrommel vermischt und zu Tabletten verpresst.
Wenn die erhaltenen Tabletten nach der"half-change"-Mehiode geprüft werden, d. h. wenn man die Tabletten während 1 h einem Magensaft, hierauf während 1 h einer l : l-Mischung von Magensaft und Darmsaft und hierauf während 1 h einer 1 : 4-Mischung von Magensaft und Darmsaft aussetzt, so zeigt sich, dass 33je des Wirkstoffes in der ersten Stunde in Freiheit gesetzt werden und dass 600/0 des Wirkstoffes nach der dritten Stunde und 880/0 nach der siebenten Stunde in Freiheit gesetzt sind.
Beispiel 2 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Acetophenitidin <SEP> 120, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenylephrin <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Phenindamin <SEP> 11, <SEP> 25 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylen <SEP> - <SEP>
<tb> glycol-6000-distearat <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Schellack <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Talk <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Kaliumstearat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Beispiels :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Dextromethorphan-hydrobromid <SEP> 15,0
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
Das hydrierte Ricinusöl und Polyäthylenglykol-6000-distearat werden bei 950C zusammengeschmolzen und der gepulverte Milchzucker und das Dextromethorphan-hydrobromid darin unter Rühren suspendiert. Die erhaltene Schmelze wird unter Versprühen abgekühlt, wobei man Partikelchen von etwa 0, 8 mm Grösse erhält. Man versetzt mit Magnesiumstearat, mischt und verpresst die erhaltene Mischung zu Tabletten von je 70 mg Gewicht.
Diese Tabletten zeigen eine Wirkstoff-Freisetzung von 400/0 Dextromethorphan-hydrobromid in der ersten Stunde, von 65% nach der dritten Stunde und von 92% nach der siebenten Stunde.
Beispiel 4 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- <SEP> (1H)-on <SEP> 10,0
<tb> Milchzucker <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Tabletten her. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Wirkstoff-Freisetzung von ze während der ersten Stunde, 61, 3% nach der dritten Stunde und 70, 40/0 nach der siebenten Stunde.
Beispiel 5 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> 1- <SEP> (4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-
<tb> -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline <SEP> 30,0
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylenglycol-6000-distearat <SEP> 4,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP>
<tb>
Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Tabletten her. Die Wirkstoff-Freisetzung in der ersten Stunde beträgt 30% ; nach der sechsten Stunde sind 42% in Freiheit gesetzt.
Beispiel 6 :
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Beispiel 6 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Dextromethorphan-hydrobromid <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol-4000-distearat <SEP> 14,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,7 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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Process for the production of a pharmaceutical preparation with delayed release of active substance
The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical preparation with delayed release of active ingredient, u. in the form of tablets or beads, the latter also known under the name “pellets”.
Pharmaceutical forms of administration with delayed release of active ingredient in solid form, such as tablets and capsules, are known. The delayed release of active ingredients in most of these dosage forms is based on one of the following three principles: 1. Diffusion, 2. Ion exchange and S. adsorption. Since it is generally desirable to give the patient a large initial dose of the drug and then lower doses to maintain the drug level in the body, the
Application of all of the above-mentioned active ingredient release principles for special measures
Use to ensure that the patient receives a large initial dose. So you can z.
B. vary the concentration of the drug such that the greatest concentration is present in the layers on the surface of the tablets or pellets. For the production of such
Tablets and beads necessary measures have a number of disadvantages, in particular the need for several stages, frequent changes in the concentration of the drug in the coating material, etc. Another frequently used method is dependent on the use of capsules, which are a mixture of beads with normal and those with sustained release active ingredients. The disadvantages of this method are the need to form two different types of beads which are then mixed in the correct portions.
The present invention avoids these disadvantages by obtaining uniform tablets or beads in which the medicament is uniformly distributed. The method according to the invention for producing a pharmaceutical preparation with delayed release of active ingredient is characterized in that, based on the total weight of the preparation, about 0.5 to about 30% of a medicament, about 1 to about 10al of a polyethylene glycol ester of a C12 - to Cl8 - Fatty acid and about 5 to about 8510 of a carboxylic acid ester with a melting point above about 650C are mixed and formed into tablets or beads.
In the pharmaceutical preparation produced by the process according to the invention, the release of active ingredient is controlled by erosion, i.e. H. according to a principle that is completely different from the prior art. An important advantage is that it is in the nature of the tablets and beads produced by the process according to the invention that they ensure an initially high and then over a relatively long period of time a delayed release of active ingredient, so that e.g. B. the desired blood drug level is maintained for about 4 to about 12 hours. The high initial dose of the drug of z.
B. about 20 to about 50% is generally released in the course of an hour, while the remainder is then slowly released. The disadvantages of the known preparations with delayed release of active ingredient discussed above are therefore completely avoided.
Another advantage of the tablets produced by the process according to the invention is that they do not require a sugar coating or a gastric juice-resistant coating, because the taste
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The tablet does not give rise to any complaints, even if a somewhat bitter drug is used. Of course, coatings can be used if so desired.
In addition to the substances specified above, the tablets or beads produced by the process according to the invention can also contain other ingredients such as, for. B. about 1 to about 20% starch, i about 0.5 to about 3% lubricant and 1 to about 50% filler. The above percentages are based on the total weight of the drug form; H. the weight of the tablet or pellet.
Any drug which is stable under the process conditions and for which sustained release is desired can be used in the practice of the invention. Just
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etc. and mixtures thereof.
The carboxylic acid esters used according to the invention are those which have a melting point above about 65.degree. C., in particular in the range from about 65 to about 80.degree. For example, the following carboxylic acid esters can be used, u. either alone or in any combination: a) waxes which are essentially saturated, d. H. mostly saturated solid mixtures of fatty acid esters of higher monohydric aliphatic and / or phytosterol alcohols, e.g.
B. carnauba wax, beeswax; b) fats that are substantially saturated, d. H. approximately saturated mixed glycerin esters of higher fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, etc. or a mixture of such glycerin esters; c) glycerol tristearate or glycerol tripa imitate; d) higher fatty acid diglycerides which are substantially saturated, e.g. B. hydrogenated castor oil or mixtures of saturated mono-, di- and triglycerides of higher fatty acids, e.g. Stearic acid. The preferred carboxylic acid ester is hydrogenated castor oil.
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Particularly suitable lubricants to be used optionally are alkaline earth stearates, e.g. B. magnesium stearate, and calcium stearate, talc, etc.
The starch, which can also be used optionally, is particularly valuable in the production of tablets because it causes the tablets to disintegrate into many small spheres, which are then subjected to the erosion process. Any strengths can be used, e.g. B. wheat starch, potato starch, etc., but wheat starch is preferred. The pharmaceutical forms according to the invention can contain excipients such as mannitol, sugar etc., but in particular milk sugar. The amount of excipients used has an effect on the rate of drug release. In general, the higher the concentration of excipients, the greater the release during the first hour.
The method for producing medicaments with delayed release of active ingredient according to the invention consists in intimately mixing the medicament, the polyethylene glycol ester and the carboxylic acid ester and, if desired, starch and / or excipients in the proportions given above and forming tablets or beads. A preferred method is that one brings the polyethylene glycol ester and the carboxylic acid ester together to a temperature of about 85 to about 1200C, in the resulting melt the drug, the starch and the excipients z. B. suspended by stirring, the molten mass then cools in a suitable manner and crushed to form spheres. The cooling can be carried out in a known manner, e.g. B. in the bowl or drum.
The comminution can be effected by a suitable mill, and the spheres formed expediently have a size of about 0.4 to 1.5 mm in diameter. Then, if desired
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Lubricant is added and the pellets are compressed into tablets. However, the lubricants can also be added directly to the molten mass. An expedient measure is that the cooling and the grinding are carried out in one operation by spraying. If capsules are used, the beads are simply introduced into the capsules by conventional means. Variations in the above process consist in adding excipients and / or starch after cooling the molten mass, but before tabletting.
Another embodiment of the process consists in simply mixing all the ingredients together in the dry state and pressing this mixture into tablets.
The following examples illustrate the subject matter of the invention without, however, limiting it.
Example 1 :
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> polyethylene glycol 6000 distearate <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 45, <SEP> 0
<tb> milk sugar <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> clidinium bromide <SEP> (l-methyl-3-benziloyl-
<tb> - <SEP> oxy-quinuclidinium bromide) <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 1.0 <SEP>
<tb>
The polyethylene glycol distearate and the hydrogenated castor oil are melted together at 900C.
The milk sugar and clidinium bromide, both in powder form, are suspended in it with stirring. The molten mass is then cooled and the solid mass obtained is ground in a hammer mill. The fine fractions under 0.4 mm and granules over 1.2 mm are removed by sieving. Magnesium stearate is added to the rest, mixed in a mixing drum and pressed into tablets.
When the tablets obtained are checked after the "half-change" period, i. H. If the tablets are exposed to gastric juice for 1 hour, then to a 1: 1 mixture of gastric juice and intestinal juice for 1 hour and then to a 1: 4 mixture of gastric juice and intestinal juice for 1 hour, it is found that 33 per cent of the active ingredient in the first hour and that 600/0 of the active ingredient are released after the third hour and 880/0 after the seventh hour.
Example 2:
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> Acetylsalicylic acid <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Acetophenitidine <SEP> 120, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenylephrine <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Phenindamine <SEP> 11, <SEP> 25 <SEP>
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyethylene <SEP> - <SEP>
<tb> glycol-6000-distearate <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Shellac <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Stearic acid <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Talk <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Potassium stearate <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Example:
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> Dextromethorphan hydrobromide <SEP> 15.0
<tb> Polyethylene glycol 6000 distearate <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP>
<tb> milk sugar <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
The hydrogenated castor oil and polyethylene glycol 6000 distearate are melted together at 950C and the powdered milk sugar and the dextromethorphan hydrobromide are suspended therein with stirring. The melt obtained is cooled while being sprayed, giving particles about 0.8 mm in size. Magnesium stearate is added, and the mixture obtained is mixed and compressed to tablets weighing 70 mg each.
These tablets show an active ingredient release of 400/0 dextromethorphan hydrobromide in the first hour, 65% after the third hour and 92% after the seventh hour.
Example 4:
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2- <SEP> (1H) -one <SEP> 10.0
<tb> milk sugar <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Wheat starch <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Polyethylene glycol 6000 distearate <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP>
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Tablets are prepared as described in Example 1. The tablets obtained show a release of active ingredient of ze during the first hour, 61.3% after the third hour and 70, 40/0 after the seventh hour.
Example 5:
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> 1- <SEP> (4'-chlorophenethyl) -2-methyl-6,7-
<tb> -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline <SEP> 30.0
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP>
<tb> polyethylene glycol 6000 distearate <SEP> 4.0
<tb> Magnesium stearate <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP>
<tb>
Tablets are prepared as described in Example 1. The active ingredient release in the first hour is 30%; after the sixth hour, 42% are set free.
Example 6:
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Example 6:
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<tb>
<tb> Ingredients <SEP> mg <SEP> per <SEP> tablet
<tb> Dextromethorphan hydrobromide <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydrogenated <SEP> castor oil <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP>
<tb> polyethylene glycol 4000 distearate <SEP> 14.0
<tb> Magnesium stearate <SEP> 0.7 <SEP>
<tb> milk sugar <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
EMI5.2