DE2425764A1 - TABLETS - Google Patents
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- DE2425764A1 DE2425764A1 DE19742425764 DE2425764A DE2425764A1 DE 2425764 A1 DE2425764 A1 DE 2425764A1 DE 19742425764 DE19742425764 DE 19742425764 DE 2425764 A DE2425764 A DE 2425764A DE 2425764 A1 DE2425764 A1 DE 2425764A1
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Description
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
TablettenTablets
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit kontinuierlicher Wirkst off abgabe, welche,bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, von etwa 75 bis etwa 90 Gew.# Nikotinsäure als aktiven Bestandteil,von etwa 5 bis etwa 15 Gew.$ eines pharmazeutischen Bindemittels und eines Gleitmittels und von etwa 5 bis etwa 12 G-ew.$ eines die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Zusatzes enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die Nikotinsäure und ein oder mehrere wasserlösliche pharmazeutische Bindemittel nass granuliert, b) das Granulat nach Stufe a) mit einem die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Zusatz aus einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden natürlicher,gesättigter Fettsäuren mit 16 bis 18 C-Atomen und einem oder mehreren pharmazeutischen Gleitmitteln vermischt, c) dieses Gemisch zu Tabletten verpresst, d) diese Tabletten bis zum Schmelz-The present invention relates to a process for the production of tablets with continuous active ingredient off levy, which, based on the total weight of the Tablet, from about 75 to about 90 wt. # Nicotinic acid as active ingredient, from about 5 to about 15 weight percent of one pharmaceutical binders and a lubricant and from about 5 to about 12 percent by weight of one the continuous drug delivery guaranteeing additive, which is characterized in that one a) the nicotinic acid and one or several water-soluble pharmaceutical binders wet granulated, b) the granules according to stage a) with a continuous one Additive made from a mixture of mono- and diglycerides, natural, saturated, to ensure the release of active ingredients Fatty acids with 16 to 18 carbon atoms and one or more pharmaceutical lubricants mixed, c) this mixture pressed into tablets, d) these tablets up to the melting point
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punkt des die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Zusatzes erhitzt, wodurch letzterer innerhalb der Tabletten zum Schmelzen gebracht wird und e) die Tabletten auf Raumtemperatur abkühlen lässt.point of the ensuring the continuous release of active ingredients Additive heated, whereby the latter is brought to melt within the tablets and e) the tablets to room temperature lets cool down.
Die Notwendigkeit von Nikotinsäure für den menschlichen Körper ist seit langem bekannt. Die Substanz ist therapeutisch von Bedeutung, insbesondere in der Behandlung von Pellagra. In den letzten Jahren ist die Bedeutung von Nikotinsäure noch angestiegen im Hinblick darauf, dass sie nach einem noch nicht erkannten Mechanismus in der Lage ist, den Cholesterolspiegel im Blut herabzusetzen. Um den Cholesterolspiegel herabzusetzen muss die Nikotinsäure jedoch in grossem Ueberschuss gegenüber den normalerweise benötigten Dosierungen verabreicht werden* Zu diesem Zweck sind Dosierungen von 1 bis 3 g und sogar bis zu 6 g pro Tag nötig. Derartige Dosierungen bedingen die Anwendung einer grossen Anzahl herkömmlicher Nikotinsäuretabletten oder Kapseln. Da die Verabreichung derartiger grosser Dosen an Nikotinsäure gewöhnlich Nebeneffekte hervorruft, wie Wallungen, Jucken und Brennen, insbesondere der Extremitäten, sowie· auch vorübergehende Erniedrigung des Blutdruckes und bei gewissen Patienten Uebelkeit und Erbrechen, ist es bevorzugt die Verbindung in Form von Präparaten, welche den V/irkstoff kontinuierlich während einer bestimmten Zeitspanne abgeben, zu verabreichen. Derartige Dosierungsformen bedingen jedoch trotzdem die Verabreichung einer relativ grossen Anzahl von Kapseln oder Tabletten, da die meisten derartiger Präparate höchstens 400 mg Nikotinsäure enthalten können.The need for nicotinic acid for the human body has long been known. The substance is of therapeutic importance, especially in the treatment of pellagra. In recent years the importance of nicotinic acid has increased in view of the fact that it is able, according to a mechanism that has not yet been recognized, to lower the level of cholesterol in the blood. In order to lower the cholesterol level, however, nicotinic acid must be administered in large excess compared to the normally required dosages * For this purpose, dosages of 1 to 3 g and even up to 6 g per day are necessary. Such dosages require the use of a large number of conventional nicotinic acid tablets or capsules. Since the administration of such large doses of nicotinic acid usually causes side effects such as flushing, itching and burning, especially of the extremities, as well as temporary lowering of blood pressure and in certain patients nausea and vomiting, it is preferred to use the compound in the form of preparations which prevent the Release active ingredient continuously during a certain period of time, to be administered. However, dosage forms of this type nevertheless require the administration of a relatively large number of capsules or tablets, since most such preparations can contain a maximum of 400 mg of nicotinic acid.
Es bestand somit ein Bedürfnis nach einer Präparateform, welche eine kontinuierliche V/irkstoff abgabe gewährleistet, die benötigten grösseren Mengen an Nikotinsäure enthält und dennoch klein genug ist, um die orale Verabreichung auch anThere was therefore a need for a form of preparation which ensures continuous release of the active ingredient, contains the required larger amounts of nicotinic acid and is still small enough to allow for oral administration
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ältere Patienten zu ermöglichen, sowie an solche, welche Schwierigkeiten haben, grosse Tabletten zu schlucken. Dieses Ziel wurde nun erfindungsgemäss erreicht.to allow older patients, as well as to those who Have difficulty swallowing large tablets. This goal has now been achieved according to the invention.
Erfindungsgemäss werden pharmazeutische Tabletten hergestellt, welche herkömmliche Grosse aufweisen, aussergewöhnlich hohe Dosen an Nikotinsäure enthalten und den Wirkstoff kontinuierlich abgeben. Insbesondere enthalten die erfindungsgemässen Tabletten bis zu 750 mg Nikotinsäure in einer Form, welche die kontinuierliche Abgabe gewährleistet während einer Zeitspanne von bis zu 5 Stunden und somit einen lang anhaltenden physiologischen Effekt gewährleisten. Es muss auch hervorgehoben werden, dass die erfindungsgemässen Tabletten in dem Sinne einzigartig sind, als Tests erwiesen haben, dass die Konstanz der Wirkstoffabgabe,- d.h. die Aenderung in der Wirkstoffabgabe bei einer grossen Anzahl von Tabletten (bis zu einer Million Tabletten) noch unter 5$ liegt. Diese Konstanz der Abgabe bedeutet nicht ein Durchschnitt von Ablesungen während einer Periode von 5 Stunden, sondern bedeutet hier eine Abweichung von weniger als 5f° bei Ablesungen bei einer grossen Anzahl Tabletten, welche nötigt sind, um eine Abgabekurve aufzustellen, d.h. bei einer Stunde, 2 Stunden, 3,5 Stunden, usw. Dieser Wert liegt weit unterhalb demjenigen welcher bei vielen kommerziellen Präparaten mit kontinuierlicher Wirkstoffabgabe üblich ist. Ein weiterer bedeutender Vorteil' der erfindungsgemässen Tabletten liegt darin, dass völlig unerwartet, das Altern die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes nicht herabsetzt, wie dies bei vielen im Handel erhältlichen Präparaten mit kontinuierlicher Wirkstoffabgabe der EaIl ist und zwar sowohl bei Tabletten als auch bei Kapseln. Diese erhöhte Konstanz der Wirkstoffabgabe bei den erfindungsgernässen Tabletten ist überraschend im Hinblick auf die Tatsache, dass die Nikotinsäure,auf Gewichtsprozentbasis, sehr viel höher ist, als diejenige, Vielehe in herkömmlichenAccording to the invention, pharmaceutical tablets are produced which are conventional in size, contain exceptionally high doses of nicotinic acid and continuously release the active ingredient. In particular, the tablets according to the invention contain up to 750 mg of nicotinic acid in a form which ensures continuous release over a period of up to 5 hours and thus ensures a long-lasting physiological effect. It must also be emphasized that the tablets according to the invention are unique in the sense that tests have shown that the constancy of the active ingredient release, i.e. the change in the active ingredient release with a large number of tablets (up to a million tablets) is still below 5 $ lies. This constancy of the delivery does not mean an average of readings over a period of 5 hours, but here means a deviation of less than 5 ° for readings from a large number of tablets that are necessary to set up a delivery curve, i.e. one hour, 2 Hours, 3.5 hours, etc. This value is far below that which is usual for many commercial preparations with continuous release of active ingredient. Another significant advantage of the tablets according to the invention is that, completely unexpectedly, aging does not reduce the rate of release of the active ingredient, as is the case with many commercially available preparations with continuous release of active ingredient, both for tablets and capsules. This increased constancy of the active substance release in the case of the tablets according to the invention is surprising in view of the fact that the nicotinic acid, on a percentage by weight basis, is very much higher than that in polygamy in conventional ones
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derartigen Tabletten oder Kapseln vorhanden ist.such tablets or capsules are present.
Die erfindungsgemässen Tabletten bestehen aus etwa 75 bis etwa 90 Gew.$, vorzugsweise aus etwa 82 bis etwa 86 Gew.>£ Nikotinsäure und aus weiteren inerten Bestandteilen. Von diesen inerten Bestandteilen sind etwa 5 bis etwa 15 Gew.^S, vorzugsweise von etwa 7 bis etwa 9 Gew.fo herkömmliche pharmazeutische Bindemittel und Gleitmittel, sowie von etwa 5 bis etwa 12 Gew.76, vorzugsweise von etwa 7 bis etwa 9 Gew.?£ die kontinuierliche'Wirkstoffabgabe gewährleistende Bestandteile, wobei die Gewichtsprozente auf das Gesamtgewicht der Tablette bezogen sind.The tablets according to the invention consist of about 75 to about 90% by weight, preferably of about 82 to about 86% by weight of nicotinic acid and of other inert components. Of these inert ingredients are about 5 to about 15 wt. ^ S, preferably from about 7. Fo conventional to about 9 wt pharmaceutical binders and lubricants, and from about 5 to about 12 Gew.76, preferably from about 7 to about 9 percent .? £ ingredients ensuring the continuous release of active ingredients, the percentages by weight being based on the total weight of the tablet.
Die die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteile sind erfindungsgemäss ein Gemisch von Monoglyceriden und Diglyceriden natürlich vorkommender,gesättigter Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die erfindungsgemäss verwendbaren Mono- und Diglyceridgemische sind Gemische von Glycerin-monostearat und Glycerin-distearat, welche beträchtliche Anteile an Glycerin-monopalmitat und Glycerin-dipalmitat enthalten. Derartige Gemische sind im Handel von verschiedenen Herstellern erhältlich. Ein derartiges Produkt, welches vom Hersteller als körniger Lebensmittelemulgator bezeichnet wird, ist ein Gemisch bestehend, insbesondere aus Mono- und Diglyceriden von Stearin-und Palmitinsäure , welches als Konservierungsmittel nicht mehr als 0,01 Gew.$ butyliertes Hydroxyanisol, 0,01 Gew.io butyliertes Hydroxytoluol und 0,01 Gew.fo Zitronensäure enthält. Dieses Produkt ist im Handel unter der Markenbezeichnung "Atmos 150" von Atlas Powder Co., Wilmington, Del. Ein weiteres kommerziell erhältliches Produkt, welches aus einem geeigneten Gemisch von Mono- und Diglyceriden von natürlich vorkommenden, gesättigten Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen besteht, ist in Handel erhältlich unter der Bezeichnung "Hydrofol GlyceridesAccording to the invention, the constituents ensuring the continuous release of active ingredient are a mixture of monoglycerides and diglycerides of naturally occurring, saturated fatty acids with 16 to 18 carbon atoms. The mono- and diglyceride mixtures which can be used according to the invention are mixtures of glycerol monostearate and glycerol distearate which contain considerable proportions of glycerol monopalmitate and glycerol dipalmitate. Such mixtures are commercially available from various manufacturers. Such a product, which is referred to by the manufacturer as a granular food emulsifier, is a mixture consisting in particular of mono- and diglycerides of stearic and palmitic acid, which as a preservative does not contain more than 0.01% by weight of butylated hydroxyanisole, 0.01% by weight. . fo contains citric io butylated hydroxytoluene and 0.01 wt. This product is commercially available under the trademark "Atmos 150" from Atlas Powder Co., Wilmington, Del. Another commercially available product, which consists of a suitable mixture of mono- and diglycerides of naturally occurring, saturated fatty acids with 16 to 18 carbon atoms, is commercially available under the name "Hydrofol Glycerides
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T-57-L" von Archer-Daniels-Midland Co., Cleveland, Ohio. Sowohl diese Produkte als auch andere kommerziell erhältliche Produkte, welche derartige Gemische enthalten, können erfindungsgemäss verwendet werden. Obwohl die Partikelgrösse des die kontinuierliche'Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteiles nicht besonders kritisch ist, ist es bevorzugt, dass diese Bestandteile genügend klein sind, insbesondere ist es bevorzugt, dass die Partikel nicht grosser sind als 590 μ.T-57-L "from Archer-Daniels-Midland Co., Cleveland, Ohio. Both these products and other commercially available products which contain mixtures of this type can be used according to the invention be used. Although the particle size ensures the continuous release of active ingredients Constituent is not particularly critical, it is preferred that these constituents are sufficiently small, in particular it is preferred that the particles are no larger than 590 μ.
Die in den erfindungsgemässen Tabletten verwendeten pharmazeutischen Bindemittel sind diejenigen, welche allgemein in derartigen Präparaten üblich sind. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nur diejenigen Bindemittel anwendbar sind, welche wasserlöslich sind, bzw. in V/asser leicht dispergierbar sind. Beispiele derartiger Bindemittel umfassen verschiedenartige Polysaccharide, Stärken, wasserlösliche Stärkederivate und dergleichen. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von Amylopectin und Polyvinylpyrrolidon. Obwohl diese beiden Ingredienzien in jeglichen Proportionen miteinander vermischt werden können, ist es bevorzugt sie zu etwa gleichen Gewichtsteilen zu verwenden. Das erfindung3gemäss verwendbare Amylopectin ist eine lösliche Fraktion von kommerziell erhältlichen Stärken. Es hat ein Molekulargewicht von etwa einer Million bis etwa 10 Millionen, wobei das mittlere Molekulargewicht vorzugsweise bei einer Million liegt. Das bevorzugte Amylopectin ist ein in Wasser dispergierbares weisses Pulver von solch niedriger Viskosität, dass eine 20?öige (Gewicht pro Volumen) Dispersion in Wasser bei Raumtemperatur giessbar ist. Ein Beispiel eines geeigneten im Handel erhältlichen Polyvinylpyrrolidone ist Plasdone K, welches von der GAF Corporation vertrieben wird.Those used in the tablets according to the invention pharmaceutical binders are those which are commonly used in such preparations. However, it has to be on it it should be pointed out that for the purposes of the present invention only those binders are applicable which are water-soluble or are easily dispersible in water. Examples of such binders include various ones Polysaccharides, starches, water-soluble starch derivatives and the like. A mixture of is particularly preferred Amylopectin and polyvinylpyrrolidone. Although these two ingredients are mixed together in all proportions it is preferred to use them in about equal parts by weight to use. The amylopectin which can be used according to the invention is a soluble fraction of commercially available Strengthen. It has a molecular weight of from about one million to about 10 million, with the average molecular weight being preferred is a million. The preferred amylopectin is a water dispersible white powder of such low viscosity that a 20 oil (weight per volume) Dispersion is pourable in water at room temperature. An example of a suitable commercially available polyvinylpyrrolidone is Plasdone K, which is sold by GAF Corporation.
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Die erfindungsgemäss verwendeten pharmazeutischen Gleitmittel umfassen beispielsweise Talk, Stearinsäure, CaIcium- oder Magnesiumstearat und dergleichen. Neben der Verwendung derartig konventioneller Gleitmittel werden in der Herstellung der erfindungsgemässen Tabletten auch feine Siliciumverbindungen, beispielsweise Calciumsilicate, Magnesiumsilicate und dergleichen verwendet. Es wurde gefunden, dass die Anwesenheit derartiger Siliciumverbindungen bei der Tablettenherstellung von Vorteil ist, da sie das Kleben während der Fabrikation verhindern. Bevorzugt sind niedergeschlagene und pyrogene Siliciumpigmente. Besonders bevorzugt ist kolloide,pyrogene Kieselsäure, wie etwa diejenige, welche unter der Markenbezeichnung Cab-O-Sil von Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass. erhältlich ist. Obwohl die Menge an Siliciumverbindung in den Tabletten nicht von besonderer Bedeutung ist,ist es bevorzugt, dass diese von etwa 0 bis etwa 3 Gew.^, vorzugsweise etwa 1 Gew.^ bezogen auf das Ger wicht der fertigen Tablette beträgt.The pharmaceutical lubricants used according to the invention include, for example, talc, stearic acid, calcium or magnesium stearate and the like. In addition to the use of such conventional lubricants, fine silicon compounds, for example calcium silicates, magnesium silicates and the like, are also used in the production of the tablets according to the invention. It has been found that the presence of such silicon compounds in the manufacture of tablets is advantageous because they prevent sticking during manufacture. Precipitated and pyrogenic silicon pigments are preferred. Particularly preferred is colloidal, fumed silica, such as that sold under the brand name Cab-O-Sil from Godfrey L. Cabot, Inc., Boston, Mass. is available. Although the amount of silicon compound in the tablets is not particularly important, it is preferred that these from about 0 to about 3 wt. ^, Preferably about 1 wt. ^ Based on the Ge r weight of the finished tablet weight.
Zusätzlich zu den vorhergehend erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemässen Tabletten auch noch weitere inerte Ingredienzien enthalten, wie Farbstoffe, Konservierungsmittel und dergleichen.In addition to the ingredients mentioned above, the tablets according to the invention can also contain other ingredients contain inert ingredients such as colorings, preservatives and the like.
Die erfindungsgemässen Nikotinsäure enthaltenden und den Wirkstoff kontinuierlich abgebenden Tabletten können,wie vorhergehend erwähnt, hergestellt werden.The tablets containing nicotinic acid according to the invention and continuously releasing the active ingredient can, as above mentioned.
Die nasse Granulierung ist ein in der Pharmazie bekannter Vorgang und besteht in dem Vermischen der Wirksubstanz und der anderen inerten Bestandteile mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise V.rasser, Alkohol, Methylenchlorid' und dergleichen. Von diesen Lösungsmitteln ist Wasser bevorzugt. Das erhaltene Granulat wird dann getrocknet, beispiels-The wet granulation is a well known process in the pharmaceutical industry, and consists in mixing the active substance and of the other inert ingredients with a suitable solvent, such as V. r ater, alcohol, methylene chloride, 'and the like. Of these solvents, water is preferred. The granulate obtained is then dried, for example
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weise durch Erhitzen in einein Ofen in flachen Pfannen. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens werden sichtbar aus der Betrachtung der bisher bekannten Methoden zur Herstellung von Tabletten mit kontinuierlicher Wirkstoffabgabe, unter Verwendung einer therapeutischen Wirksubstanz in trockener Form und eines die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteiles,-welches wachsartig ist,und die Nachteile hiervon.wisely by heating in an oven in shallow pans. the Advantages of the method according to the invention become apparent from the consideration of the previously known methods of production of tablets with continuous drug delivery, using one therapeutic active ingredient in dry form and one continuous active ingredient release ensuring ingredient which is waxy, and the disadvantages thereof.
Eine derartige vorbekannte Methode umfasst die Bildung einer homogenen Schmelze oder Dispersion des wachsartigen, die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteiles und der Wirksubstanz und anschliessendes Sprühtrocknen oder Abkühlen der Schmelze, um feste Wirkstoffpartikel zu erhalten, welche mit dem die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteil überzogen sind. Diese Methode verlangt die Verwendung grosser Mengen an die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteil, um eine Schmelze oder Dispersion von geeigneter Konsistenz zu erhalten. Die Anwesenheit von verhältnismässig grossen Menge der wachsartigen, die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistender Substanz verlangsamt die Abgabe der Wirksubstanz aus der fertigen Tablette und verringert stark die möglichen _ Mengen an Wirkstoff, welche in der Tablette vorhanden sein können.One such previously known method comprises the formation of a homogeneous melt or dispersion of the waxy, which component ensuring continuous release of active ingredient and the active substance and subsequent spray-drying or cooling of the melt to form solid active substance particles to obtain, which are coated with the ingredient ensuring the continuous release of active ingredient. This method requires the use of large amounts of the ingredient ensuring the continuous release of active ingredient in order to achieve a Obtain melt or dispersion of suitable consistency. The presence of a relatively large amount the waxy substance, which ensures the continuous release of active ingredients, slows down the release of the active ingredient from the finished tablet and greatly reduces the possible amounts of active ingredient which may be present in the tablet can.
Eine weitere vorbekannte Methode besteht in der Bildung einer Lösung der wachsartigen, die kontinuierliche Wirkstoffabgace gewährleistenden Substanz in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Vermischung dieser Lösung mit der Wirksubstanz unter Bildung einer plastischen Masse und Durchbringen dieser Masse durch eine Presse, oft unter Erhitzen, um ein Granulat zu bilden. Die Nachteile dieser Methode sind zweifach. Erstens müssen Vorsichtsmassnahmen getroffenAnother previously known method consists in the formation of a solution of the waxy, the continuous active substance exhaust ensuring substance in an organic solvent, such as chloroform, mixing this solution with the active substance forming a plastic mass and putting this mass through a press, often with heating, to form a granulate. The disadvantages of this method are twofold. First, precautionary measures need to be taken
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werden, um die vollständige Entfernung des organischen Lösungsmittels zu gewährleisten. Zweitens nuss das Produkt vor der Verpressung zu Tabletten gemahlen werden, was unweigerlich zu Bildung grosser Mengen an sehr kleinen Teilchen führt. Die Anwesenheit derartig kleiner Teilchen in der fertigen Tablette haben einen negativen Einfluss auf die kontinuierliche Wirkstoffabgabe, indem sie, da ultrafein, sehr ras.ch die Abgabe von unerwünscht grossen Mengen an Wirkstoff hervorrufen. Da die Menge derartig kleiner Teilchen von Ansatz zu Ansatz stark variieren kann, ergibt dies zwangsläufig entsprechende Variationen in der Wirkstoffabgabe der hieraus hergestellten Tabletten.to ensure the complete removal of the organic solvent. Second, the product nut be ground into tablets before compression, which inevitably leads to the formation of large quantities of very small particles leads. The presence of such small particles in the finished tablet has a negative impact on the continuous release of active ingredient by being extremely fine ras.ch can cause the release of undesirably large amounts of active ingredient. Because the amount of such small particles of approach can vary greatly to approach, this inevitably results in corresponding variations in the release of the active ingredient from this manufactured tablets.
Eine dritte Methode zur Vermischung der wachsartigen, die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Substanz und einer therapeutischen Wirksubstanz in trockener Porm besteht darin, dass man nass granuliert, das Granulat bis zum Schmelzpunkt des Wachses erhitzt, dann abkühlt und hierauf zu Tabletten verpresst. Es wurde gefunden, dass so hergestellte Tabletten sehr spröde sind, da sie zu weich sind und dass sie deshalb zum Deckeln neigen. Weiterhin,infolge der Neigung des erhitzten Granulates zum Agglomerieren,ist es nötig, diesesnach dem Abkühlen und vor der Verpressung zu Tabletten zu mahlen. Das Kahlen des Granulates hat einen negativen Einfluss auf die kontinuierliche Wirkstoffabgabe der fertigen Tabletten. Schliesslich wurde gefunden, dass dergestalt hergestellte Tabletten,unter Verwendung der erfindungsgemäss vorgesehenen Mengen an die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistender Substanz die Abgabe von Nikotinsäure allzu rasch ermöglichen.A third method of mixing the waxy substance that ensures the continuous release of active ingredients and a therapeutic agent in dry form in that you granulate wet, heat the granulate to the melting point of the wax, then cool it down and then move towards it Compressed tablets. It has been found that tablets produced in this way are very brittle because they are too soft and that therefore they tend to cap. Furthermore, due to the inclination If the heated granulate is to agglomerate, it is necessary to turn it into tablets after cooling and before pressing to grind. The peeling of the granulate has a negative impact on the continuous release of active ingredients in the finished product Tablets. Finally, it was found that tablets produced in this way using the according to the invention provided amounts of the substance ensuring the continuous release of active ingredient the release of nicotinic acid too enable quickly.
Im Gegensatz zum Vorhergehenden, ermöglicht das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit kontinuierlicher Wirkstoffabgabe,die Herstellung von Tabletten,In contrast to the preceding, this according to the invention enables Process for the production of tablets with continuous release of active substance, the production of tablets,
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welche den vorbekannten in der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe eindeutig überlegen sind, sowie die Einarbeitung von Mengen an Wirkstoff, welche bisher nicht möglich waren. Das erfindungsgemässe Verfahren hat überraschend noch zwei weitere wichtige Vorteile gegenüber den vorbekannten Verfahren. Erstens ist die Dauer der Erhitzung sehr flexibel, indem obwohl etwa 4 Stunden bevorzugt sind,die erfindungsgemässen Tabletten auch ohne weiteres während 20 und mehr Stunden erhitzt werden können ohne dass die Bestandteile abgebaut werden und was wichtiger ist ohne Veränderung der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe. Ein zweiter Vorteil der erfindungsgemässen Tabletten liegt darin, dass sie einen inhärenten Indikator des Endes der Erhitzung beinhalten, indem die Farbe der Tabletten eine offensichtliche Veränderung in der Intensität oder Schattierung durchläuft. Es konnte gezeigt werden, dass diese Farbänderung indikativ ist für die Bildung der die kontinuierliche Wirkstoffabgabe bedingenden Eigenschaft und das Resultat ist der Tatsache, dass die meisten verwendeten Farbstoffe fettlöslich sind und somit durch den die kontinuierliche Wirkstoffabgäbe gewährleistenden Bestandteil aufgenommen werden, wenn dieser durch das Erhitzen erweicht wird.which are clearly superior to the previously known in the continuous release of active ingredient, as well as the incorporation of Amounts of active ingredient that were previously not possible. The method according to the invention surprisingly has two more further important advantages over the previously known methods. First, the duration of the heating is very flexible by adding although about 4 hours are preferred, those of the invention Tablets can easily be heated for 20 or more hours without the constituents degrading and what is more important without changing the continuous release of active ingredients. A second advantage of the invention Tablets lies in the fact that they contain an inherent indicator of the end of heating by the Color of the tablets goes through an obvious change in intensity or shade. It could be shown that this change in color is indicative of the formation of the property that causes the continuous release of active ingredient and the result is the fact that most of the dyes used are fat-soluble and thus through the the component ensuring the continuous release of active ingredients be absorbed when it is softened by heating.
Die Temperatur, auf welche die erfindungsgemässen Tabletten nach ihrer Herstellung erhitzt werden, entspricht dem Schmelzpunkt des die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteiles und kann bei einem kommerziell erhältlichen Produkt leicht experimentell festgestellt werden. Obwohl unter den verschiedenen kommerziellen Produkten gewissen Variationen auftreten können, wurde gefunden, dass eine Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 650C im allgemeinen angebracht ist. Diese Temperatur wird während einer Zeitdauer von 3 bis 4 Stundjen aufrechterhalten, worauf die Tabletten dann auf Raumtemperatur abgekühlt werden. Dieses ErhitzenThe temperature to which the tablets according to the invention are heated after their production corresponds to the melting point of the constituent which ensures the continuous release of active ingredient and can easily be determined experimentally in the case of a commercially available product. Although certain variations may occur among the various commercial products, it has been found that a temperature between about 60 and about 65 ° C. is generally appropriate. This temperature is maintained for a period of 3 to 4 hours, after which the tablets are then cooled to room temperature. This heating
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bedingt das Schmelzen des die kontinuierliche V/ irkst off abgabe gewährleistenden Zusatzes,und beim anschliessenden Abkühlen, dass die Partikel, welche in der Tablette die Nikotinsäure enthalten hiermit überzogen werden, wodurch sie in eine Matrix eingebettet werden, welche die kontinuierliche Wirkst offabgabe gewährleistet. Der Mechanismus der kontinuierlichen Wirkstoffabgäbe der Tabletten im Körper ist das Resultat der fortschreitenden Erosion des die kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Bestandteiles, wodurch kontinuierlich Nikotinsäure freigesetzt wird.causes the melting of the additive ensuring the continuous release of active substances, and during the subsequent cooling, that the particles that contain the nicotinic acid in the tablet are coated with it, thereby turning them into a Matrix are embedded, which ensures the continuous release of active ingredients. The mechanism of continuous The active substance release of the tablets in the body is the result of progressive erosion of the constituent which ensures the continuous release of the active ingredient, thereby continuously Nicotinic acid is released.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Tabletten der. vorbekannten Tabletten und Kapseln mit kontinuierlicher Wirkstoff abgabe überlegen sind in der Kontinuität der Wirkstoffabgabe. In Tests wurde nachgewiesen, dass die V/irkstoffabgabe der erfindungsgemässen Tablettennur noch eine Aenderung von weniger als 5$ bei einer grossen Menge von Tabletten, d.h. . bis zu einer Million Tabletten aufweist. Diese Gleichheit der Wirkstoffabgabe ist ein ganz besonderer Vorzug der erfindungsgenässen Tabletten. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn man bedenkt, dass auch bei den hohen Nikctinsäuregehalten der erfindungsgenässen Tabletten, es immer noch nötig ist, zwei oder mehr derartiger Tabletten in einer Einzeldosis zu verabreichen, um die angestrebte Cholesterinsenkung im Blut zu erzielen. Die gleichförmige Abgabe von Nikotinsäure der erfindungsgemässen Tablettenverhindert somit ausgesprochene Spitzen und Senken der Dosierung, welche auftreten können bei Verabreichung von Tabletten mit weniger gleichförmiger Wirkstoffabgabe. Im Hinblick auf mögliche Nebeneffekte bei der Verabreichung von grossen Dosen von Nikotinsäure sind derartige ausgesprochene Spitzen und Senken für den Patienten sehr behindernd.It has been found that the tablets of the invention. Known tablets and capsules with continuous release of active ingredient are superior in terms of the continuity of active ingredient release. Tests have shown that the release of active ingredients from the tablets according to the invention only changes by less than 5 $ with a large amount of tablets, ie. has up to a million tablets. This equality of the active ingredient release is a very special advantage of the tablets according to the invention. This is particularly important when one considers that, even with the high nikctinic acid contents of the tablets according to the invention, it is still necessary to administer two or more such tablets in a single dose in order to achieve the desired lowering of cholesterol in the blood. The uniform release of nicotinic acid of the tablets according to the invention thus prevents pronounced peaks and falls in the dosage which can occur when tablets with less uniform active ingredient release are administered. With regard to possible side effects when administering large doses of nicotinic acid, such pronounced peaks and valleys are very cumbersome for the patient.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Exesplifizierung der Erfindung.The following examples serve for further explanation the invention.
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1000 Tabletten enthaltend 500 mg Nikotinsäure werden wie folgt hergestellt:1000 tablets containing 500 mg of nicotinic acid are produced as follows:
Unter Verwendung von l$igem Ueberschuss, gemäss herkömmlichen Methoden in der Pharmazie, werden 505 g Nikotinsäure gut mit einer geeigneten Menge eines zulässigen Farbstoffes vermischt. Das-erhaltene Pulver wird mit einer 10 Gew.?Sigen wäss'erigen Lösung, welche 7,5 g Amylopectin und 7,5 g Polyvinylpyrrolidon enthält nass granuliert. Das nasse Granulat wird durch eine geeignete Mühle unter Verwendung eines Siebes Nr. 5 gegeben und über Nacht bei 490C getrocknet. Das trockene Granulat wird in einer geeigneten Mühle unter Verwendung eines Siebes Nr. 12 bei mittlerer Geschwindigkeit gemahlen. Das Granulat wird hierauf mit 6 g Cab-O-Sil M5 (fein verteiltes Siliciurndioxyd von Godfrey L. Cabot Inc., Boston, Mass), einer zusätzlichen Menge an Farbstoff und 50 g eines Gemisches von Monoglyceriden und Diglyceriden natürlich vorkommender gesättigter Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen (Atmos 150), welche vorhergehend vermischt und durch eine geeignete Mühle mit einer Platte Nr. 1 gegeben wurde, vermischt. Eine vorgemischte Gleitmittelkomposition bestehend aus 15,8 g Talk und 5 g Magnesiumstearat wird gut mit dem Granulat vermischt und Tabletten mit einem ungefähren Gewicht von 604 mg werden hieraus verpresst,mittels einer herkömmlichen Tablettenpressmaschine. Die fertigen Tabletten werden in einem Ofen bei einer Temperatur von etwa 60 bis 620C während etwa 4 Stunden erhitzt. Hierauf werden die Tabletten durch eine Ent s t aubungs anlage ge führt.Using a liquid excess, according to conventional methods in pharmacy, 505 g of nicotinic acid are mixed well with a suitable amount of a permissible dye. The powder obtained is wet granulated with a 10% by weight aqueous solution which contains 7.5 g of amylopectin and 7.5 g of polyvinylpyrrolidone. The wet granules are passed through a suitable mill using a No. 5 sieve and dried at 49 ° C. overnight. The dry granules are milled in a suitable mill using a No. 12 screen at medium speed. The granules are then mixed with 6 g of Cab-O-Sil M5 (finely divided silicon dioxide from Godfrey L. Cabot Inc., Boston, Mass.), An additional amount of dye and 50 g of a mixture of monoglycerides and diglycerides of naturally occurring saturated fatty acids with 16 to 18 carbon atoms (Atmos 150) previously mixed and passed through a suitable mill with a No. 1 plate. A premixed lubricant composition consisting of 15.8 g talc and 5 g magnesium stearate is mixed well with the granules and tablets with an approximate weight of 604 mg are compressed from them using a conventional tablet press machine. The finished tablets are heated in an oven at a temperature of about 60 to 62 ° C. for about 4 hours. The tablets are then passed through a dedusting system.
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1000 Tabletten enthaltend 750 rag Nikotinsäure werden wie folgt hergestellt:1000 tablets containing 750 rag of nicotinic acid are made as follows:
Unter Verwendung eines 2$igen Ueberschusses, geraäss herkömmlichen pharmazeutischen Methoden,werden 765 g nikotinsäure gut mit einer geeigneten Menge eines zulässigen Farbstoffes vermischt. Das erhaltene Pulver wird mit einer 10 Gew.^igen wässerigen Lösung enthaltend 11,25 g Amylopectin und 11,25 g Polyvinylpyrrolidon nass granuliert. Das nasse Granulat wird in einer geeignetenMühle unter Verwendung eines Siebes Nr. 5 bei mittlerer Geschwindigkeit gemahlen. Hierauf wird das Granulat mit 9 g Cab-0-Sil M5,einer zusätzlichen Menge Farbstoff und 75 g eines Gemisches von Monoglyceriden und Diglyceriden natürlich vorkommender Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, welche vorher vermischt und durch eine Mühle mit einer Platte Nr. 1 gegeben wurden, vermischt. Eine vorgemischte Gleitmittelkomposition enthaltend 23,7 g Talk und 7,5 g Magnesiumstearat wird gut mit dem Granulat vermischt und Tabletten mit einem ungefähren Gewicht von 906 mg werden hieraus auf einer herkömmlichen Maschine verpresst. Die fertigen Tabletten werden in einem Ofen bei einer Temperatur von ca. 60 bis 620C während etwa 4 Stunden erhitzt. Hierauf werden die Tabletten durch eine Entstaubungsanlage geführt.Using a 2% excess, conventional pharmaceutical methods, mix 765 grams of nicotinic acid well with an appropriate amount of an acceptable dye. The powder obtained is wet granulated with a 10% strength by weight aqueous solution containing 11.25 g of amylopectin and 11.25 g of polyvinylpyrrolidone. The wet granules are milled in a suitable mill using a No. 5 screen at medium speed. The granules are then mixed with 9 g of Cab-0-Sil M5, an additional amount of dye and 75 g of a mixture of monoglycerides and diglycerides of naturally occurring fatty acids with 16 to 18 carbon atoms, which have been mixed beforehand and passed through a mill with a plate no were mixed. A premixed lubricant composition containing 23.7 g of talc and 7.5 g of magnesium stearate is mixed well with the granules and tablets with an approximate weight of 906 mg are compressed therefrom on a conventional machine. The finished tablets are heated in an oven at a temperature of about 60 to 62 ° C. for about 4 hours. The tablets are then passed through a dedusting system.
Unter Verwendung von Standardmethoden zur Ermittlung der Auflösungsgeschwindigkeit von Tabletten mit kontinuierlicher Y/irkst off abgabe, zeigten die gemäss Beispiel 1 und 2 hergestellten Tabletten die folgenden Auflösungen in Prozenten und in Funktion der Zeit:Using standard methods to determine the rate of dissolution of tablets with continuous Y / irkst off delivery, showed the according to Example 1 and 2 tablets produced the following resolutions as a percentage and as a function of time:
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