NL193066C - Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. - Google Patents
Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193066C NL193066C NL7909024A NL7909024A NL193066C NL 193066 C NL193066 C NL 193066C NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A NL 193066 C NL193066 C NL 193066C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzoxadiazol
- isopropyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- -1 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl Chemical group 0.000 title description 4
- JNLUMMRKXUTNAA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=NON=C12 JNLUMMRKXUTNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=C(C(=O)OC)C1 DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 193066
Methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-5 dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage 150. Deze literatuurplaats heeft betrekking op verbindingen met een 1,4-dihydropyridine-structuur die op de 4-plaats met een eventueel gesubstitueerde benzoxadiazool- of benzothiadiazoolrest gesubstitueerd is. De in de voorbeelden beschreven en door een fysische constant gekenmerkte verbindingen, waaronder 3,5-dialkoxycarbonylderivaten, zijn 10 alle symmetrisch, dat wil zeggen de beschreven substituenten op de 3- en de 5-plaats van de dihydropyridi-negroep zijn steeds gelijk.
Gevonden is nu een verbinding met formule 1, van het formuleblad die bijzonder waardevolle farmacologische eigenschappen bezit. Zo is de coronaire werking krachtig ten opzichte van vergelijkbare symmetrische verbindingen en van Nifedipine en bovendien bijzonder lang. De calcium-antagonistische werking is 15 eveneens bijzonder krachtig. Verder wordt de verbinding goed getolereerd.
De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat de verbinding van de uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat.
Gewezen kan nog worden op de Nederlandse octrooiaanvragen 7204693 en 7303135 die betrekking hebben op asymmetrische (cyclo)alkyl-, alkenyl- of alkynylesters van 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuren. 20 Volgens deze literatuur bezitten deze assymmetrisch gesubstitueerde 1,4-dihydropyridinen een sterkere coronairvaten verwijdende werking dan bekende symmetrisch gesubstitueerde 1,4-dihydropyridinen. Deze literatuurplaatsen beschrijven geen 1,4-dihydropyridinederivaten die op de 4-plaats met een 2,1,3 benzoxa-diazolylgroep gesubstitueerd zijn. Evenmin suggereren zij dat de specifieke, asymmetrische gesubstitueerde verbinding van de uitvinding bijzonder gewenste eigenschappen bezit en een bijzonder lange werking 25 vertoont.
De verbinding van de uitvinding kan worden bereid door de -HC=Y-groep in de verbinding met formule 2, waarin de -HC=Y-groep: i) een formylgroep, ii) een groep met formule 8 of 30 iii) een groep met formule 9, waarin Z en Z' onafhankelijk van elkaar, zuurstof of een NH-groep weergeven, voorstelt omzet in een groep met formule 3.
Deze werkwijze kan op een gebruikelijke wijze voor het bereiden van overeenkomstige dihydropyridine-derivaten, bijvoorbeeld volgens Hantzsch, worden uitgevoerd.
Geeft de -HC=Y-groep de formylgroep weer dan kan de verbinding van de uitvinding worden bereid door 35 de verbinding met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 4, waarin R2 de hiervoor aangegeven betekenis heeft, en een verbinding met formule 7, waarin R, en R3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.
Het zal duidelijk zijn dat de verbinding met formule 6 als tussenproduct tijdens de reactie van de verbinding met formule 4 en de verbinding met formule 5 kan worden gevormd. Eveneens kan een 40 verbinding met formule 2 waarin de -HC=Y groep een groep ii) of iii) weergeeft, als tussenproduct bij deze reacties worden verkregen. Ze kunnen echter volgens verschillende werkwijzen worden gevormd.
De verbinding van de uitvinding kan ook worden bereid door een verbinding met formule 2, waarin de -HC=Y groep met een groep vermeld onder ii) is, te laten reageren met de verbinding met formule 4 of 6 en, indien geschikt, met een verbinding met formule 5. Een verbinding met formule 2 waarin de -HC=Y groep 45 een groep vermeld onder iii) is kan een tussenproduct zijn.
Bij de hiervoor beschreven reacties is het in bepaalde gevallen mogelijk dat meer dan één isomeer met formule 1 wordt gevormd. Indien dit het geval is, kunnen de isomeren op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld door kolom- of dunnelaagchromatografie. Past men als uitgangsmateriaal een verbinding met formule 2 toe waarin de -HC=Y groep een groep vermeld onder iii) is, dan is de reactie een 50 ringsluitingsreactie. Stellen Z en Z' beide zuurstof voor, dan moet ammoniak met formule 5 aanwezig zijn.
Al de hiervoor beschreven reacties kunnen echter onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd.
Men kan de reactie geschikt in oplossing laten verlopen. Een geschikt oplosmiddel hiervoor is water, ethanol, dioxaan, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine of ijsazijn. Geschikte reactietemperaturen zullen tussen 20 en 160°C, bij voorkeur tussen 60 en 120°C liggen.
55 Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet in het bijzonder is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen op een analoge wijze aan het bereiden van bekende verbindingen worden verkregen.
In het volgende voorbeeld is de in graden Celcius opgegeven temperatuur niet gecorrigeerd.
Voorbeeld
Men kookte een mengsel van de isopropylester van a-acetyl-p-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-acrylzuur, de 5 methylester van β-aminocrotonzuur en 10 ml ethanol 3 uren onder terugvloeikoeling. Daarna dampte men het reactiemengsel in en chromatografeerde men het verkregen residu over silicagel met een mengsel van chloroform en ethylacetaat (8:1), waardoor men de verbinding van de uitvinding verkreeg. Men her-kristalliseerde de verkregen verbinding uit diisopropylether en methylcyclohexaan, waarna het smeltpunt van de gewenste verbinding tussen 131 en 153°C lag.
10 De verbinding volgens de uitvinding bezit een farmacologische werking en brengt in het bijzonder een dilatatie van coronaire vaten teweeg, zoals blijkt uit de resultaten van proeven waarbij de bloedstroom naar het myocardium van een geanaesthetiseerde kat met behulp van de kogelcelmethode (Rudolph A.M. en Heymann M.A.: Circulation Research 21, 163 (1967)) na toediening van 30 tot 50 /jg/kg intraveneus of van 50 tot 150 pg/kg i.d. van de actieve verbinding werd gemeten.
15 Derhalve bezit de verbinding volgens de uitvinding eveneens een gunstige werking tegen angina pectoris, zoals blijkt uit de toeneming van de coronaire stroming van een geanaesthetiseerde kat bij toedienen van de verbinding volgens de uitvinding.
De verbinding volgens de uitvinding is daarom geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van coronaire insufficiëntie.
20 De verbinding volgens de uitvinding doet de bloedstroom naar de ledematen, bijvoorbeeld de spieren van de benen, toenemen, zoals blijkt uit de kogelcelmethode toegepast op een geanaesthetiseerde kat bij toedienen van 30 tot 50 pg/kg i.v. of van 50 tot 150 pg/kg i.d. van de verbinding volgens de uitvinding.
De verbinding volgens de uitvinding is daardoor geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van claudicatio intermittens en andere perifere aandoeningen van de bloedstroom naar de spieren van de 25 ledematen.
Bovendien doet de verbinding volgens de uitvinding de cerebrale bloedstroming toenemen, zoals blijkt uit de resultaten van de kogelcelmethode op geanaesthetiseerde katten bij toediening van 30 tot 50 pg/kg i.v. of van 50 tot 150 pg/kg i.d. van de verbinding volgens de uitvinding.
De verbinding volgens de uitvinding is daarom geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van 30 cerebrovasculaire aandoeningen.
Verder bezit de verbinding volgens de uitvinding een calcium-antagonistische werking, zoals blijkt uit standaard proeven, bijvoorbeeld door een remming van een door calcium geïnduceerde contractie van geïsoleerde coronaire arteriën van honden gesuspendeerd in een depolariserende oplossing met een concentratie van 10‘10 tot 10'8 M van de verbinding volgens de principes van Godfraind T. en Kaba, A. Brit. 35 J. Pharm. 36, 549-560, 1969.
De verbinding volgens de uitvinding is daarom eveneens geïndiceerd voor toepassing als spasmolytisch middel voor het behandelen van spierkrampen, Voor de hiervoor aangeduide aandoeningen zal een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen 5 en 100 mg, geschikt als eenheidsdoseringsvorm met 1,25 mg tot 50 mg van de verbinding volgens de uitvinding 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm, liggen. 40 Bovendien bezit de verbinding volgens de uitvinding een antihypertensieve werking, zoals blijkt uit standaard proeven, bijvoorbeeld de Grollman-proef op ratten [zie A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol, and Med. 57, 104 (1944)] bij het subcutaan toedienen van 0,1-10 mg van de verbinding volgens de uitvinding per kg lichaamsgewicht van het dier.
De verbinding volgens de uitvinding is dus eveneens geïndiceerd voor toepassing als antihypertensief 45 middel. Voor deze aandoening zal een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen 5 en 1000 mg liggen. Deze dosis wordt geschikt in de vorm van een eenheidsdoseringsvorm met 1,25 tot 500 mm actief materiaal in afzonderlijke doses 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
Een farmaceutisch preparaat dat de verbinding volgens de uitvinding bevat, kan volgens gebruikelijke methoden worden bereid en heeft bijvoorbeeld de vorm van een capsule of tablet.
50 De verbinding van de uitvinding wordt bij voorkeur gebruikt tegen coronaire insufficiëntie, claudicatio intermittens, cerebrovasculaire insufficiëntie en spasmolytische werking.
Claims (2)
- 3 193066 1. methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat met formule 1 van het formuleblad.
- 2. Farmaceutisch preparaat dat de verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1283578A CH639659A5 (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| CH1283578 | 1978-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7909024A NL7909024A (nl) | 1980-06-20 |
| NL193066B NL193066B (nl) | 1998-05-06 |
| NL193066C true NL193066C (nl) | 1998-09-08 |
Family
ID=4386824
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7909024A NL193066C (nl) | 1978-12-18 | 1979-12-14 | Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. |
| NL990014C NL990014I1 (nl) | 1978-12-18 | 1999-05-11 | Methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL990014C NL990014I1 (nl) | 1978-12-18 | 1999-05-11 | Methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5583783A (nl) |
| AU (1) | AU536055B2 (nl) |
| BE (1) | BE880591A (nl) |
| CH (1) | CH639659A5 (nl) |
| CY (1) | CY1321A (nl) |
| DE (1) | DE2949491A1 (nl) |
| FR (1) | FR2444681A1 (nl) |
| GB (2) | GB2037766B (nl) |
| HK (1) | HK16086A (nl) |
| IE (1) | IE49496B1 (nl) |
| IT (1) | IT1164097B (nl) |
| KE (1) | KE3593A (nl) |
| MY (1) | MY8500130A (nl) |
| NL (2) | NL193066C (nl) |
| NZ (1) | NZ192422A (nl) |
| SE (1) | SE445219B (nl) |
| SG (1) | SG97585G (nl) |
| ZA (1) | ZA796842B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CH655658B (nl) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
| IL68975A (en) * | 1982-06-15 | 1987-01-30 | Sandoz Ag | 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives in optically active form,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
| HU198844B (en) * | 1984-06-14 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient |
| US5260321A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-09 | Sandoz Ltd. | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| HU197201B (en) * | 1985-10-01 | 1989-03-28 | Sandoz Ag | Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| GB8626217D0 (en) * | 1986-11-03 | 1986-12-03 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4222770A1 (de) * | 1992-07-10 | 1994-01-13 | Bayer Ag | Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
| AU2003269482A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-29 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for the manufacture of 2,1,3-benzoxadiazole-4-carboxaldehyde |
| CN103613584B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-04-27 | 沈阳药科大学 | 一种伊拉地平合成产物后处理的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| FR2320750A1 (fr) * | 1975-08-12 | 1977-03-11 | Hexachimie | Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique |
| DE2616991A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5373327A (en) * | 1976-12-13 | 1978-06-29 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Power source system |
| FI64938C (fi) * | 1977-06-20 | 1984-02-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat |
-
1978
- 1978-12-18 CH CH1283578A patent/CH639659A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-12-08 DE DE19792949491 patent/DE2949491A1/de active Granted
- 1979-12-11 SE SE7910188A patent/SE445219B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 BE BE1/9643A patent/BE880591A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 NL NL7909024A patent/NL193066C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 IT IT51095/79A patent/IT1164097B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-14 GB GB7943113A patent/GB2037766B/en not_active Expired
- 1979-12-14 GB GB08215988A patent/GB2103203B/en not_active Expired
- 1979-12-14 CY CY1321A patent/CY1321A/xx unknown
- 1979-12-17 AU AU53896/79A patent/AU536055B2/en not_active Expired
- 1979-12-17 IE IE2445/79A patent/IE49496B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 NZ NZ192422A patent/NZ192422A/xx unknown
- 1979-12-17 FR FR7930829A patent/FR2444681A1/fr active Granted
- 1979-12-17 JP JP16396579A patent/JPS5583783A/ja active Granted
- 1979-12-18 ZA ZA00796842A patent/ZA796842B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 SG SG975/85A patent/SG97585G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY130/85A patent/MY8500130A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-08 KE KE3593A patent/KE3593A/xx unknown
- 1986-03-06 HK HK160/86A patent/HK16086A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-11 NL NL990014C patent/NL990014I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5583783A (en) | 1980-06-24 |
| FR2444681B1 (nl) | 1982-10-29 |
| MY8500130A (en) | 1985-12-31 |
| DE2949491A1 (de) | 1980-06-26 |
| HK16086A (en) | 1986-03-14 |
| GB2103203A (en) | 1983-02-16 |
| BE880591A (fr) | 1980-06-13 |
| SE445219B (sv) | 1986-06-09 |
| IT1164097B (it) | 1987-04-08 |
| GB2103203B (en) | 1983-06-08 |
| FR2444681A1 (fr) | 1980-07-18 |
| ZA796842B (en) | 1981-07-29 |
| CY1321A (en) | 1986-06-27 |
| NL7909024A (nl) | 1980-06-20 |
| DE2949491C2 (nl) | 1988-10-27 |
| SG97585G (en) | 1986-07-18 |
| GB2037766A (en) | 1980-07-16 |
| NL990014I1 (nl) | 1999-07-01 |
| CH639659A5 (de) | 1983-11-30 |
| SE7910188L (sv) | 1980-06-19 |
| IE792445L (en) | 1980-06-18 |
| AU536055B2 (en) | 1984-04-19 |
| NL193066B (nl) | 1998-05-06 |
| JPH0369910B2 (nl) | 1991-11-05 |
| GB2037766B (en) | 1983-02-16 |
| IT7951095A0 (it) | 1979-12-14 |
| AU5389679A (en) | 1980-06-26 |
| KE3593A (en) | 1986-02-07 |
| NZ192422A (en) | 1982-09-14 |
| IE49496B1 (en) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193066C (nl) | Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1205480A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5654309A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, their production and use | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| EP0000150B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JP3012352B2 (ja) | 薬剤としてのｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用、新規化合物およびそれらの製造方法 | |
| GB2041358A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| EP1470108B1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| NO177094B (no) | Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler | |
| US4061637A (en) | Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones | |
| SK12498A3 (en) | Thalidomide analogues from the piperidine-2,6-dione class | |
| US3920823A (en) | Use of unsymmetrical esters of n-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid as cardio-vascular agents | |
| US4491581A (en) | 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions | |
| JP4897217B2 (ja) | カルシウムチャンネル遮断薬 | |
| US4567271A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| NL8105035A (nl) | 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en van farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US4136187A (en) | Antihypertensive 2-amino-4,5-dihydropyridine derivatives | |
| US4277483A (en) | 1.4-Dihydropyridine-derivatives with antihypertensive activity | |
| ATE66677T1 (de) | Isomere von derivaten der dihydropyridin-3,5dicarboxyls|ureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| JPH0655751B2 (ja) | ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル | |
| US20040006110A1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| IE49497B1 (en) | 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ199437A (en) | 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylic acid isopropyl ester and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990014, 19990511 |
|
| BC1 | Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990014 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19991214 |