NL8105035A

NL8105035A - 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8105035A
Application number: NL8105035A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1980-11-10
Filing date: 1981-11-06
Publication date: 1982-06-01
Also published as: BE891032A; PT73943B; ES8304123A1; SE8106633L; FR2493847A1; PT73943A; IL64244A0; DK494781A; FI813460L; AU7732381A; IT1189050B; IT8149677A0; ZA817774B; JPS57108089A; ES506986A0; GB2086901A; DE3143649A1

Description

- 1 - 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en van farmaceutische preparaten, die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op 4-(2,l,3-benz-oxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinederivaten, alsmede op werkwijzen voor hun bereiding en van farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

5 De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe ver bindingen met formule 1, waarin COORj en COOR2 dezelfde of verschillende carbonzuurestergroepen. en R^ een waterstofatoom of een acylgroep voorstellen.

In het bijzonder verschaft de onderhavige uit-10 vinding verbindingen met formule 1, waarin R^ en Rj, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep.met 1 t/m 12 koolstofatomen, een alkenyl-groep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C4_gJ-cycloalkylalkylgroep, een (C^_ ^ ^)alkoxyalkylgroep, een 15 (C^^) alkylthioalkylgroep, een hydroxyalkylgroep met 2 t/m 6 koolstofatomen, een (C. Q)hydroxyalkoxyalkylgroep, een fenylgroep of een (C^ fenylalkylgroep en R^ een waterstofatoom of een -C-R^

O

groep, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 t/m 6 20 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkylgroep, een alkoxy-groep met 1 t/m 6 koolstofatomen, een (C, ,)alkoxyalkylgroep, een

J-O

(C_ .)alkylthioalkylgroep,. een fenylgroep of een (C_ )fenylalkyl-25 groep weerge , voorstellen.

Een groep verbindingen omvat de verbindingen met de formule la, waarin Rja en R£a, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep. met 1 t/m 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een 30 cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C. ö)cycloalkyl- 4—8 alkylgroep, een (C^ ¢)alkoxyalkylgroep, een (C3_g)alkylthioalkyl- 8105035 2v '* .

s.

< - 2 - groep, een (C2_g)alkoxyalkylgroep, een (C3_g)alkylthioalkylgroep, een hydroxyalkylgroep met 2 t/m 6 koolstofatomen, een (C^_g)- hydroxyalkoxyalkylgroep, een fenylgroep. of een fenylalkyl- groep en R_ een waterstofatoom of -C-R. , waarin R, een 3a i, 4a 4a

.5 O

waterstofatoom, een alkylgroep met 1 t/m 6 koolstofatomen, een alkenylgroep net 3 t/m 6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkylgroep, een (Cg_g)alkoxyalkylgroep, een 10 (C3 6)alkylthioalkylgroep, een fenylgroep of een (C^_^) fenylalkyl- groep weergeeft, voorstellen.

In elk van de hiervoor genoemde groepen is een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen bij voorkeur een alkylgroep met 1 t/m 6 koolstofatomen en is een alkylgroep met 1 t/m 6 kool'· 15 stofatomen bij Voorkeur een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen, in het bijzonder met 1 of 2 koolstofatomen. Elke alkoxy- of alkyl-thiogroep bevat bij voorkeur 1 t/m 4, in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen, De hydroxyl-, alkoxy- of hydroxyalkoxygroep van het hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- of hydroxvalkoxyalkylgedeelte is bij 20 voorkeur aan het verst verwijderde eindstandige koolstofatoom gehecht. Elke hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- of hydroxyalkoxyalkylgroep bevat bij voorkeur een ethyl- of propylgedeelte dat door respectievelijk hydroxyl, alkoxy, of hydroxyalkoxy is gesubstitueerd. Het verdient aanbeveling dat het alkylgedeelte van cycloalkylalkyl 25 methyl is. Cycloalkyl of het cycloalkylgedeelte van cycloalkylalkyl is geschikt cyclopropyl of cyclopentyl of cyclohexyl. De meervoudige binding van alkenyl of alkynyl bevindt zich bij voorkeur niet op de α,β-plaats, Alkenyl of alkynyl bevatten bij voorkeur 3-5 koolstof-

K

atomen. Alkenyl is geschikt ally! of 2-methylallyl., Alkynyl is 30 geschikt propinyl. Het verdient aanbeveling dat Rj en R2 een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen, in het bijzonder met 1 t/m 6 koolstofatomen, voorstellen. R^ is bij voorkeur een waterstofatoom. Het verdient aanbeveling dat R^ een alkylgroep met maximaal 6 koolstofatomen, in het bijzonder de methylgroep, is.

35 Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking 8105035 - 3 - pp een werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens de uitvinding en omvat de reactie van een verbinding met formule 2 met een amidine met formule 3, waarin R^, Rg en R3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, en desgewenst acylering van de 5 verkregen verbinding met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, waardoor een verbinding met formule 1 waarin een acylgroep voorstelt wordt verkregen»

De reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3, een ringsluiting, kan op een gebrui-10 kelijke wijze voor de synthese van analoge dihydropyridinen, bijvoorbeeld volgens Hantzsch, worden uitgevoerd. Stelt R^ in een verbinding met formule 1 de acylgroep -C-R. voor, waarin R. een ff H ** 0 hiervoor aangegeven betekenis heeft, dan kan de acylgroep in de 15 verbinding met formule 2 aanwezig zijn of na ringsluiting worden ingevoerd.

Een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, kan aanwezig zijn. De reactie wordt geschikt bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur van het oplos-20 middel . uitgevoerd. Het amidine kan als een zuuradditiezout worden toegevoegd, bijvoorbeeld als HCl-zout. Desgewenst kan de vrije base met basische middelen, bijvoorbeeld alkalialcoholaten, zoals natriumethanolaat, uit het zout worden vrijgemaakt. De acy-lering kan op een gebruikelijke wijze voor de synthese van over-25 eenkomstige amidinen worden uitgevoerd.

Voorbeelden van geschikte acyleringsmiddelen zijn zuuranhydriden en zuurchloriden. Men kan de reactie geschikt in oplossing uitvoeren, bijvoorbeeld in een overmaat anhydride. Gebruikt men een zuurchloride, dan kan chloroform als oplosmiddel 30 en pyridine of triethylamine voor het binden van het verkregen sterke zuur worden toegepast. Een geschikte reactietemperatuur kan kamertemperatuur of een weinig verhoogde temperatuur zijn.

De verbindingen met formule 1 kunnen volgens bekende methoden worden afgescheiden en gezuiverd. De verbindingen 35 met formules 2 en 3 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden v 8105035 . . - .. - 4 - . ' worden bereid, afgescheiden én gezuiverd. De verbindingen met formule 2 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door condensatie van 2,1,3-benzoxadiazol-4-carbaldehyde met een geschikte ester van acetoazijnzuur. Bij voorkeur worden ongeveer equivalente hoeveel-5 heden van de reactiebestanddelen gebruikt. De reactie kan onder gebruikelijke omstandigheden voor de condensatie van een aldehyde met een a&etoacetaatester worden uitgevoerd, bijvoorbeeld zoals beschreven in voorbeeld I. De Verbinding met formule 2 kan als mengsel van Z en E isomeren worden verkregen en beide kunnen voor 10 de navolgende reactie met een verbinding met formule 3 worden toegepast. Het mengsel kan zonder afscheiden en zuiveren verder in de verbinding met formule 1 worden omgezet.

De in de volgende voorbeelden in graden Celcius opgegeven temperaturen zijn niet gecorrigeerd.

15

Voorbeeld I

De diethylester van 2-amino-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihy-) · ·, · dro-6-methyl-3,5-pyridine-dicarbonzuur 0, Rj = Rj de ethylgroep).

20 Men kookte éen mengsel van 18,4 g 2,1,3-benzoxa- diazol-4-carbaldehyde, 15,7 g van de ethylester van acetoazijnzuur, 0,6 ml piperidine, 0,7 ml azijnzuur en 400 ml benzeen 4 uren onder afscheiding van water. Daarna werd de oplossing geconcentreerd door • indampen onder verminderde druk,, waarna het ruwe produkt in 25 chloroform werd opgelost, de oplossing door 300 g silicagel werd ·. gefiltreerd en het filtraat door indampen onder verminderde druk ward, geconcentreerd.

4,1 g Van de aldus verkregen ethylester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-propeenzuur (formule 2, Rj = de 30 ethylgroep)(een mengsel van de Z- en E-isomeren) en 2,6 g van het hydrochloride van de ethylester van amidinoazijnzuur (formule 3.

HCl,, = de ethylgroep) (lit.: H. Meyer et al., Liebiegs Ann. Chem. 1977, 1895) werden opgelost in 20 ml ethanol en aan deze oplossing werd bij een badtemperatuur van 90° C binnen 30 min. en onder 35 roeren een oplossing van 0,36 g natrium in 15 ml ethanol toegedrup- 8105035 ί Λ - 5 - peld. Men roerde 15 min. bij deze temperatuur, filtreerde en concentreerde het filtraat door verdampen onder verminderde druk. Het produkt werd uit ether gekristalliseerd, smeltpunt: 184° C.

5 Op overeenkomstige wijze als beschreven in voor beeld 1 werden de volgende verbindingen bereid:

Formule 1

Voorbeeld Rj R2 Rj Smpt.

10 -- IX (ch3)2chch2- ch3- H 177° III* C2H5" C2H5“ CH3C(=0)- 188° IV CH3- (CH3)2CHCH2- H 162° v (ch3)2ch- ch3- H 180° 15 VI CH3- (CH3)2CH- H 188° kan eveneens worden bereid door de verbinding van voorbeeld I een nacht bij kamertemperatuur te acyleren met een overmaat azij nzuuranhydride.

20

De verbindingen met formule 1^hebben een farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als geneesmiddelen, bijvoorbeeld therapeutisch. Ze veroorzaken in het bijzonder een dilatatie van de coronaire vaten, zoals blijkt 25 uit een vergroting van de bloedstroom door de coronaire vaten en aorta van een geanaesthetiseerde kat met open borst met behulp van de microbol-methode f_ Rudolph A.M. en Heymann M.S.: Circulation Research 21, 163-184 (1967), gemodificeerd door R.P. Hof, F. Wyler en G. Stalder, Basic Res. Cardiol., 75, 747-756 (1980)_/ bij toe-30 diening van 10-350 g/kg i.v. of van 50-500 ƒ*g/kg i.d. van de verbindingen.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij coronaire insuffi-ciêntie, in het bijzonder angina pectoris. De verbindingen volgens 35 de uitvinding met formule 1 vergroten de bloedstroom naar de 8105035 - 6 - ledematen# bijvoorbeeld de spieren van de benen# zoals blijkt volgens de microbol-methode uitgevoerd volgens de hiervoor beschreven proef op geanaesthetiseerde katten bij toediening van de verbindingen in een dosis van ongeveer 10 tot ongeveer 350 j*g/kg i.v. of van .5 ongeveer 50 tot ongeveer 500 γ.g/kg i.d..

De verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van claudicatio interffllttens en andere perifere . storingen van de bloedstroom^ naar de spieren van de ledematen.

10 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 vergroten eveneens de bloedstroom naar de hersenen# zoals kan worden aangetoond met behulp van de microbol-methode op de hiervoor beschreven geanaesthetiseerde kat bij toediening van de verbindingen volgens de uitvinding in een dosis van ongeveer 10 tot ongeveer 15 350 }*g/kg i.v. of van ongeveer 50 tot ongeveer 500 jug/kg i.d..

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van cerebrovasculaire aandoeningen. Een geïndiceerde dagelijkse dosis voor al de hiervoor vermelde indicaties ligt tussen ongeveer 15 en ongeveer 30 mg# ge-20 schikt in afzonderlijke doses 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm en doseringsvormen geschikt voor orale toediening die ongeveer 4 mg tot ongeveer 150 mg van de verbindingen volgens de uitvinding.gemengd met een vaste of een vloeibare farmaceutische bevatten drager of verdunningsmiddely toegediend* 25 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bezitten eveneens een calcium-antagonistische werking# zoals blijkt uit standaard*-proeven # bijvoorbeeld door remming van een door calcium geïnduceerde contractie van de geïsoleerde kransslagaderen van een hond gesuspendeerd in een depolariserende oplossing 30 in een concentratie van 10~^ tot 10-^ M van de verbindingen volgens de methode van Godfraind en Kaba# Brit. J. Pharm. 36, 549-560, 1969. De verbindingen kunnen daarvoor als spasmolytics worden toegepast voor het behandelen van krampen in gladde spieren. Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 15 en 300# bij voorkeur 30 35 tot 300# mg# geschikt in afzonderlijke doses 2-4 malen daags of in 8105035 , - 7 - JU . * ♦ een langzaam vrijkomende vorm en doseringsvormen geschikt voor orale toediening die ongeveer 4 mg tot ongeveer 150 mg van de verbindingen gemengd met een vaste of vloeibare, farmaceutische drager of verdunningsmiddel bevatten, toegediend.

5 Verder bezitten de verbindingen volgens de uitvin ding met formule 1 nog een antihypertensieve werking, zoals uit een bloeddruk verlagende werking bij standaar&jproeven blijkt. Zo oefenen de verbindingen bijvoorbeeld een bloeddruk verlagende werking bij de proef op Grollman ratten uit /_zie A. Grollman, Proc. Soc. 10 Expt. Biol. en Med. 57, 104 (1944)_/ bij s.c. toediening van 0,1-10 mg/kg of bij een geanaesthetiseerde kat met open borst bij i.v. toediening van 10-350 fig/kq lichaamsgewicht van de dieren van de verbindingen* De verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als anti-hypertensieve middelen. Een geïndiceerde dagelijkse 15 dosis ligt tussen ongeveer 30 en ongeveer 600, bij voorkeur 60 tot 600> mg, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags of in een langzaam .vrijkomende vorm en doseringseenheden die geschikt zijn voor orale toediening en die ongeveer 7 mg tot ongeveer 30 mg van de verbindingen gemengd met een vaste of vloeibare farmaceutische 20 drager of verdunningsmiddel bevatten, toegediend.

en*

De verbindingen van de voorbeeld). II en V zijn bijzonder belangrijk, vooral de verbinding van voorbeeld V. De werking tegen coronaire insufficiëntie en hypertensie zijn de bij voorkeur behandelde indicaties.

25 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen in vrije base vorm worden toegediend.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1f desgewenst tezamen met een farmaceutische 30 drager en/of verdunningsmiddel bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd en dege-ke bruikelij/vormen, bijvoorbeeld capsules, tabletten, hebben. De uitvinding omvat eveneens de onder toepassing van de hiervoor genoemde werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten.

35 8105035

Claims

1. Verbindingen met formule 1., waarin COOR^ en COORj dezelfde of verschillende carbonzuurestergroepen en Rg een waterstofatoom of een acylgroep voorstellen* 5 2.· Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ en ^2» onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstof atomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 koolstof atomen, een alky-nylgroep met 3 t/m 6 kool stof atomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstof atomen, een (C4_g)cycloalkylalkylgroep, een^C^^3^03^” 10 alkylgroep, een (Cg^) alkylthioalkylgroep, een hydroxyalkylgroep met 2 t/m 6 koolstofatomen, een (C^_g)-hydroxyalkoxyalkylgroep, een fenylgroep of een (C^ fenylalkylgroep en Rg een waterstofatoom of een -C-R. - groep, waarin R. een waterstofatoom, een „ 4 ^ alkylgroep O 15 met 1 t/m 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 koolstof- atomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkylgroep, een alkoxygroep met 1 t/m 6 koolstofatomen,· aen^Cg_g)alkoxyalkyl-groep, een (Cg_g) alkylthioalkylgroep, een fenylgroep of een (C^_^g)-20 fenylalkylgroep weergeeft, voorstellen·

3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ en Rj, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 t/m 6 koolstof-atomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 25 koolstofatomen, .een (C4_g)cycloalkylalkylgroep, een {Cg_g}alkoxy- alkylgroep, een (C, c)alkylthioalkylgroep, een hydroxyalkylgroep met 2 t/m 6 koolstofatomen,, een (C. )hydroxyalkoxyalkylgroep, een 4-q fenylgroep of een (C^ jg)fenylalkylgroep en Rg een waterstofatoom of een -C-R. -groep, waarin R- een waterstofatoom, een alkylgroep II 4 **

30 O met 1 t/m 6 koolstof atomen, een alkenylgroep met 3 t/m 6 kool stof-atomen, een alkynylgroep met 3 t/m 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen, een (C4_8)cycloalkylalkylgroep, een CC, -)alkoxyalkylgroep, een (C )alkylthioalkylgroep, een 35 fenylgroep of een (C^_jg)fenylalkylgroep weergeeft, voorstellen. 8105035 ··*' - 9 -

4. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin en R2, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstof atomen voorstellen.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin 5 en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 t/m 6 kool-stofatomen voorstellen,.

6. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom weergeeft.

7. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ 10 een -C-R -groep voorstelt, waarin R. een alkylgroep met 1 t/m 6 If ’ o koolstof atomen weergeeft.

8. Verbindingen volgens conclusie 7, waarin R^ een methylgroep voorstelt.

9. De diethylester van 2-amino-4-(2,l,3-benzoxa- diazol-4-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonzuur.

10. De methylester van 2-amino-4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-isobutoxycarbonyl-pyridine- 5-carbonzuur.

11. De ethylester van 2-acetylamino-4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-ethyloxycarbonyl-pyridi-ne-5-carbonzuur.

12. De isobutylester van 2-amino-4-(2,l,3-benz-oxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-methoxycarbonyl-pyridine- 25 5-carbonzuur.

13. De methylester van 2-amino-4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-isopropoxycarbonyl-pyridine-5-carbonzuur.

14. De isopropylester van 2-amino-4-(2,1,3-benz- 30 oxadiazol-4-yl) -1, 4-dihydro-6-me thy 1-3-me thoxycarbonyl-pyridine-5- carbonzuur.

15. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbindingt met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 35 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met 8105035 ^ * ' V .... ' .. ' ' ,· . : . - 10 - formule 2 te laten reageren met een amidine met formule 3# waarin Rj, R2 en R3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en desgewenst de verkregen verbinding met formule 1 waarin R, een water- , Λ J stofatoom voorstelt te acyleren# waardoor een verbinding met formule 5. wordt verkregen waarin een acylgroep voorstelt.

16. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat# met het kenmerk# dat men één of een aantal verbindingen met formule 1# waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben# in een voor een 10 dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

17. Werkwijze volgens conclusie 16# met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusies 2-14 toepast.

18. Werkwijze volgens conclusie 16# met het kenmerk# dat men een verbinding volgens voorbeeld IX en/of V toepast.

19. Werkwijze volgens conclusie 16# met het ken merk# dat men in het preparaat tevens een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel opneemt.

20. Gevormde therapeutische preparaten# verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 16-19.

21. Werkwijze voor het behandelen van coronaire insufficiëntie of cerebrovasculaire aandoeningen# krampen in de gladde spieren of hypertensie# met het kenmerk# dat men aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een preparaat volgens con- 25 clusie 16-20 toedient. 8105035