PL84568B1

PL84568B1 -

Info

Publication number: PL84568B1
Application number: PL1971175237A
Authority: PL
Priority date: 1970-04-06
Filing date: 1971-04-05
Publication date: 1976-04-30
Also published as: AT308101B; AT309419B; BG19159A3; FR2092011B1; GB1345402A; PL84567B1; AT308102B; SE390733B; FR2092011A1; DE2016290A1; IL36549A; ES395723A1; NL7104514A; BG20585A3; BG20586A3; AT309418B; BG20361A3; RO61036A; AT303034B; ES395724A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazoliny o wzorze o- gólnym 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, o cennych wlasciwosciach leczniczych.We wzorze 1, Rt do R3 sa takie same lub rózhe 5 i oznaczaja atomy wodoru, chloru, fluoru lub bro¬ mu, lub grupe nitrylowa, trójfluorometylowa lub .alkilowa lub alkoksylowa, o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza grupe hydroksyalkilowa lufo metoksy- alkilowa, zawierajaca do 6 atomów we^gla w gru- 10 ple alkilowej i 1—3 grup hydroksylowych o wzo¬ rze C„H2„ + l-x(°R)x w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me- 15 tylowa i 1 ^ n ^ 6, 1 ^ x ^ 3, przy czym atom wegla moze byc zwiazany najwyzej z jedna grupa (OR).Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1, szczegól¬ nie wyrózniaja sie zwiazki o ogólnym wzorze la, 20 w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom chloru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje ze zwiazku o wzorze o- gólnym 2 wystepujacym ewentualnie pod postacia 25 soli, w którym R±—R3 maja wyzej podane znacze¬ nie i,Xi Y, moga byc jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy chloru lub bromu lub grupe alkilotio- lowa, alkoksylowa, aminowa lub nitroaminowa, al¬ bo jego tautomerów z dwuamina o wzorze ogól- 30 nym 3, w którym R4 ma wyzej wymienione znacze¬ nie i otrzymany produkt przeprowadza sie ewen¬ tualnie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyj¬ na z kwasem.Do otrzymania zwiazków szczególnie korzystnych o wzorze ogólnym la, stosuje sie jako zwiazki wyj¬ sciowe pochodne arylowe, o czesciowym wzorze 4,/ w którym R5 ma wyzej podane znaczenie.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku N- -hydroksyalkilo-2-aryloamino-imidazoliny-/2/ o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w ich fiz¬ jologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w sposób ogólnie znany.Do przeprowadzania w sole odpowiednimi sa kwasy jak np.: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas'oc¬ towy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas ka- pronowy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleino¬ wy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzoeso¬ wy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-amino- benzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metano- sulfonowy, 8-chloroteofilina itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z kwasami odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami leczniczymi. 84 5683 84 568 4 Zwlaszcza dzialanie ich wywoluje obnizenie cis¬ nienia krwi, dlatego moga znalezc zastosowanie, na przyklad w leczeniu róznych objawów nadcisnie¬ nia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie, dojelitowo lub takze pozajelitowo. Dozowanie przy przyjmowaniu doustnym wynosi 0,5—100, korzyst¬ nie 3—30 mg.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyj¬ ne z kwasami mozna stosowac takze wraz z in¬ nymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi np. z benzotiaifezyn.ami,'"lvib takze wraz z substancjami cennymi .innego rodzaju takimi jak: srodki roz¬ kurczowe, srodki moczopedne, srodki usmierzaj a- c| ból, srod^} nasenni itp. pdpflwTe^imi galopowymi postaciami uzytkowy¬ mi sjtAl^.- tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki. Przy ich wytwarzaniu mozna stosowac powszechnie uzywane galenowe substancje pomoc¬ nicze, nosniki, smary, srodki poslizgowe itp. lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Spo¬ rzadzenie tego rodzaju galenowych postaci uzytko¬ wych leków odbywa sie w sposób ogólnie znany.Nastepujace przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. l-/2-Hydroksyetylo/-2-[/2,6-dwu- chlon)fenylo/-amino]-imidazolina-2 18,2 g /0,05 Mola/ jodowodorku N-/2,6-dwuchlo- rofenylo/-S-metyloizotiuroniowego ogrzewa sie z 7,8 g /150%/ N-hydroksyetylo/-etyleno-dwuaminy w 100 ml alkoholu izomylowego do temperatury oro- sienia i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Klarowna mieszanine poreakcyjna zagesz¬ cza sie w prózni do sucha i lepka pozostalosc roz¬ puszcza w 0,5 n kwasie solnym. Z fazy wodnej od¬ dziela sie nowowytworzona zasade imidazolinowa od nieprzereagowanej substancji wyjsciowej, na drodze frakcjonowanej ekstrakcji eterem przy róz¬ nych wartosciach pH. Ekstrakty eterowe przy pH powyzej 6,5 zawieraja l-/2-hydroksyetylo/-2-[/2,6- -dwuchlorofenylo/-amino]-imidazoline, w ilosci 2,0 g. Po wysuszeniu eterowego roztworu zasady nad siarczanem wapnia, oczyszcza sie ja przepuszczajac przez wegiel i zadaje kwasem solnym z eterem, az do kwasnej reakcji wobec kongo. Wytraca sie przy tym chlorowodorek imidazoliny, który sie odsacza i suszy. Temperatura topnienia: 234—235°C.Przyklad II. l-/2-hydroksyetylo/-2-[/2,4-dwu- chlorofenylo/Hamino]-imidazolina-2 18,2 g jodowodorku N-/2,4-dwuchlorofenylo/-S- -metyloizotiuroniowego ogrzewa sie do wrzenia z 7,8 g /l50%/ N-/2-hydroksyetylo/-etylenodwuaminy w 50 ml metanolu w ciagu 14 godzin, pod chlodni¬ ca zwrotna. Uzyskana po tym czasie klarowna mie¬ szanine reakcyjna zageszcza sie w prózni do sucha i lepka pozostalosc w kolbie rozpuszcza w rozcien¬ czonym kwasie solnym.Uzyskany, po odsaczeniu przez filtr z weglem, jasny, przesacz, poddaje sie frakcjonowanej ekstra¬ kcji przy róznych wartosciach pH.Ekstrakty eterowe, zawierajace nowy zwiazek /potwierdzony chromatogramem cienkowarstwo¬ wym/ suszy sie nad bezwodnym siarczanem wap¬ nia, nastepnie zadaje kwasem solnym zawierajacym eter, do slabo kwasnej reakcji, przy czym wytra¬ caja sie biale krysztaly chlorowodorku l-/2-hydro- ksyetylo/-2-[/2,4-dwuchlorofenyloamino/]-2-imida- zoliny-2. Wydajnosc wynosi — 4,8 g/30,8% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 163— —165°C.Analogicznie jak w przykladzie II zsyntetyzowa- no nastepujace zwiazki: l-/2-hydroksyetylo/-2[/3-trójfluorometylofenylo/- -amino]-imidazoline-2. Wydajnosc: 67,1% wydajnos¬ ci teoretycznej. Substancja jest oleista. l-/2-hydroksyetylo/-,2-[4-metoksyfenylo/-amino]- -imidazoline-2. Temperatura topnienia: 121—123°C.Wydajnosc: 40,4% wydajnosci teoretycznej. l-/2-hydroksyetylo/-2-[/5-chloro-2-metylo-fenylo/- -amino]-imidazoline-2. Temperatura topnienia: /szczawian/: 169—17Q°C. l-/2-hyd:roksyetylo/-2-[/2,4-dwubromofenylo/-ami- no]-imidazoline-2. Temperatura topnienia: /pikry- nian/: 177^178°C. l-/2-hydroksyetylo/-2-[/2-chloro-4-metylo-feny- lo/-amino]-imidazoline-2. Temperatura topnienia: /chlorowodorek/: 180—182°C.Przyklad III. l-/2-hydroksyetylo/-2-[/2-chlo- ro-4-metylo-fenylo/-amino]-imidazoline-2 Do roztworu zawierajacego 11,1 g dwuchlorku 2- -cliloro-4-metylo-fenyloizocyjanku /0,05 mola/ w 50 ml absolutnego chloroformu wkrapla sie w cia¬ gu 40 minut w temperaturze 5°C mieszanine z 5,2 g /0,05 mola/ N-/2-hydroksyetylo/-etylenodwuaminy i 50 ml absolutnego chloroformu. Pozostawia sie na noc do odstania i nastepnie odciaga pod próznia ostroznie rozpuszczalnik. Pozostalosc w kolbie roz¬ puszcza sie w 2n kwasie solnym, roztwór oczyszcza przepuszczajac przez wegiel i nastepnie ekstrahu¬ je eterem przy róznych wartosciach pH.Ekstrakty przy wartosci pH wiekszej od 7 zawie¬ raja nowa zasade imidazolinowa. Ekstrakty te la¬ czy sie ze soba, suszy nad siarczanem magnezu i zadaje kwasem solnym z eterem az do reakcji kwasnej wobec czerwieni kongo.Po dluzszym schladzaniu w lazni z lodem wy- krystalizowuje chlorowodorek l-/2-hydroksyetylo/- -2-[/2-chloro-4-metylofenylo/-amino]-imidazoIiny-2 w postaci bialych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 182°C.Analogicznie jak w przykladzie III wytworzono nastepujace zwiazki: l-/2-hydiroksyetylo/-2-[/4-cyjanofenylo/-amino]- -imidazoline-2, temperatura topnienia /zasada/: 126°C. Temperatura topnienia chlorowodorku: 208— —210°C. Wydajnosc: 9,7% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 1-/2-hydroksyetylo/-2-/2-ehloro- -4-metylofenyloamino/-imidazolina-2 Otrzymana przez reakcje 1,5 g 2-chloro-p-toluidy¬ ny z 1,5 g N-metylo-N-nitrozo-N'-nitroguanidyny/ Adcock, J. Chem. Soc. 1965, str. 474/ Nr-/2-chloro- -4-metylofenylo/-N"-nitroguanidyne, o wzorach przytoczonych w schemacie na rysunku ogrzewa sie z 1,1 g /0,0,1 mola/ N-/-hydroksyetylo/-etylenodwu- aminy w 20 ml absolutnego alkoholu w ciagu 8 go¬ dzin, mieszajac pod chlodnica zwrotna. Nastepnie w prózni odparowuje sie rozpuszczalnik i pozosta¬ losc rozpuszcza w rozcienczonym /okolo 2n/ kwasie solnym. Czesci nierozpuszczone odsacza sie i kwas¬ na faze wodna, frakcjonuje sie przy róznych war- 40 45 50 55 605 84 568 6 tosciach pH, ekstrahujac chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przy pH wiekszym od 7 zawieraja imidazoline w postaci zasady. Laczy sie je razem, suszy nad bezwodnym siarczanem wapnia i odpe¬ dza pod próznia chloroform.Analogicznie do poprzednich przykladów zsynte- tyzowano nastepujacy zwiazek w postaci ciagliwego oleju: Ri 2—CH3 1x2 H R* H R4 HOH2C—CH/CH8/—CH2 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt—R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe nitrylowa, trójfluorometyIowa albo alkilowa lub alkoksylowa, o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza reszte hydro- ksyalkilowa lub metoksyalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla w czesci alkilowej i 1—3 grup hydroksylowych lub metoksylowych o wzorze " CnH2n + l-x (°Rx w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me- 5 tylowa, a n i x przyjmuja wartosci l^n^6 i 1 ^ x ^ 3, przy czym 1 atom wegla przylacza naj¬ wyzej 1 grupe (OR), jak tez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze o- gólnym 2, ewentualnie w postaci soli, w którym 10 Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie, a X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chloru, bro¬ mu lub grupe alkilotiolowa, alkoksylowa, aminowa lub nitroaminowa, poddaje sie reakcji z dwuamina o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znacze- 15 nie, a otrzymany produkt koncowy przeprowadza sie ewentualnie w fizjologicznie dopuszczalna ad¬ dycyjna sól z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania zwiazku o wzorze ogólnym la, w 20 którym R4 ma wyzej podane znaczenie a R5 ozna¬ cza atom chloru lub grupe metylowa, stosuje sie jako substancje wyjsciowe pochodne arylowe o czesciowym wzorze 4, w którym R5 ma wyzej po¬ dane znaczenie. <<¥ H R. N- N-f r WZCR 1 4-a Rs R4 WZÓR 1a WZÓR284 568 H-N-CH-CKrNH-R, WZdR 3 Cl R5 WZC5R 4 Bltk 1533/76 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL