PL81191B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych podstawionych N-cykloalkilo-aryloamino-imidazolin-(2) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych N-cykloalkilo-aryloamino-imida- zolin-(2), w których grupa cykloalkilowa znajduje sie przy atomie azotu w mostku laczacym pierscienie oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym Ri, i R2 i R3# jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe trójfluorometylowa, cyjanowa, albo grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze ogólnym 1a w którym R1# R2, R3 i n posiadaja wyzej podane znaczenie, a zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1b, w którym R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa, a n posiad3 wyzej podane znaczenie.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji podstawionych 2-aryloami.no-imida- zolin-(2) o wzorze ogólnym 2, w którym Ri -R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem cykloalkilo- wym o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, a n posiada wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 1a wytwarza sie z imidazolin o wzorze ogólnym 2a, w którym Rt—R3 posiadaja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 1b wytwarza sie z 2-(2,6 2-(2-chloro-6-metylofenylo-amino)-imidazolin-(2).Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego w podwyzszonej temperaturze ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Szczególowe warunki reakcji zaleza w znacznym stopniu od reaktywnosci stosowanych reagentów i moga wahac sie w szerokich granicach. Korzystnie stosuje sie temperatu¬ re reakcji w zakresie od okolo 45°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Opisana powyzej reakcja aminoalkilowania prowadzi wylacznie do produktów podstawionych przy atomie azotu mostka w strukturze aryloamino-imidazolinowej. Takiepolozenie mozna wykazac za pomoca spektrosko¬ pii NMR, umozliwiajacej jednoznaczne odróznienie podstawienia przy atomie azotu w mostku od podstawienia przy atomie azotu pierscienia imidazoliny.N-cykloalkilo-aryloamino-imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym! otrzymane sposobem wedlug wynalazku, mozna w znany sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Dó kwasów nadajacych sie do wytwarzania soli naleza na przyklad kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas2 81 191 maslowy, kwas Walerianowy, kwas kapronowy, kwas szczawiowy, .kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy itp.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wyrózniaja sie cennymi wlasciwosciami leczniczymi. Wykazuja one zwlaszcza wyraznie zaznaczone dzialanie przeciwbólowe, porównywalne zdziala¬ niem morfiny. Zwiazki te moga wiec znalezc zastosowanie w leczeniu stanów bólowych. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja nadspodziewanie, w porównaniu z znanymi podstawiony¬ mi 1-aryloamino-imidazolinami-(2), jedynie nieznaczne dzialanie na cisnienie krwi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 jak tez ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie dojelitowo, lub tez pozajelitowe Dawkowanie dla stosowania doustnego wynosi okolo 0,5-100, zwlaszcza jednak 5-25 mg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna laczyc z innymi srodkami przeciwbólowymi lub tez z substancjami czynnmi o innym dzialaniu, na przyklad z srodkami przeciw nadcisnieniu, uspokajajacymi, trankwilizatorami lub nasennymi. Do odpowiednich postaci leku naleza na przyklad tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki. Do wytwarzania tych postaci stosuje sie zwykle stosowane srodki pomocnicze, nosniki, srodki powodujace rozpad tabletek lub srodki zwiekszajace poslizg lub tez substancje do uzyskania przedluzone¬ go dzialania. Tego rodzaju postaci leku wytwarza sie znanymi sposobami. Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 2-[N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N-(cyklopentylo)-amino]-imidazolina-(2). a) 46 g (0,2 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloamino)-imidazoliny-(2), 44,6 g (150%) bromocyklopentanu i 23,2 g (110%) weglanu sodowego w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 8 godzin. Nastepnie odsacza sie sole nieorganiczne i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i nastawia wartosc pH roztworu na 7 za pomoca 2 n lugu sodowego. Przy tej wartosci pH ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem i ekstrakty eterowe zawierajace nieprzereago- wana wyjsciowa imidazoline, odrzuca. Po zupelnym oddzieleniu wyjsciowej imidazoliny alkalizuje sie roztwór wodny 5 n lugiem sodowym, po uprzednim odbarwieniu weglem aktywnym, odsacza wykrystalizowana nowa zasade imidazolinowa, przemywa ja woda i suszy.W ten sposób wytwarza sie 2-[N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N-(cyklopentylo)-amino]-imidazoline-(2) o tempe¬ raturze topnienia 121-123°C, jednorodna na chromatogramie cienkowarstwowym. Wydajnosc wynosi 33,0 g 155,5% wadajnosci teoretycznej), b) 6,9 g (0,03 mola) 2-(2;6-dwuchlorofenyloamino)-imidazoliny-(2) i 7,35 g (150%) bromocyklopentanu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego metanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa wzatopinej rurze wciagu 16godzin na wrzacej lazni wodnej. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar produktu wyjsciowego i rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym. Nowa pochodna imidazoliny oddziela sie od wyjsciowej imidazoliny za pomoca frakcjonowanej ekstrakcji eterem przy róznych wartosciach pH.fRozdzial stwierdza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej).Ekstrakty eterowe zawierajace zasade cyklopentylo-imidazolinowa laczy sie, suszy nad Drieritem i zagesz¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 1,3 g 2-[N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N-(cykk- pentylo)-amino]-imidazoliny-(2) o temperaturze topnienia 121—123°C. Analogicznie do przykladu I mozna wytworzyc zwiazki o wzorze ogólnym 4 podano w tablicy. PL PL PL PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawiony N-cykloalkilo-aryloamino-imidazolin-(2) o wzorze ogólnym 1, w którym Ri—R3, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub grupe trójfluorometylowa, cyjanowa, albo grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, a n Oznacza liczbe 1, 2 lub 3 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze podstawiona 2-aryloamino-imidazoline- -(2) o wzorze ogólnym 2, w którym R2 -R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem cykloalkilowym o wzorze ogólnym 3, w którym n posiada wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu i otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako podstawiona 2-aryloamino-imidazoline-(2) stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2a, w którym R1-R3 posiadaja wyzej podane znaczenie. a Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze jako podstawiona 2*aryloamino-imidazoline-(2) stosuje sie 2-(2,6-dwuchlorofenylo-amino)-imidazoline-(2) lub 2-(2-chloro-6-metylofeaylo-amino)-imidazo- line-(2). /Przyklad nr II ' III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII R,. 2-CI 2-CI 4-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CHa 2-CI 2-CjHs 4-Br 2-CI 4-CN 4-F 2-CF3 2-OCH3 2-CI R2 6-CH3 4-CH3 2-CH3 H 4-CI 6-CI H 6-CH3 6—C2 H5 H 4-Br 'H H H 4-CI 3-CH3 R3 H H H H H H H H H H 6-CI H H H H H 81 191 Tablica n 4 4 4 4 4 6 4 6 4 4 4 4 4 4 4 4 '• Temperatura topnienia w°C 100-102 116-117 102-104 103-105 124-125 210-213 azotan 79-81 195-197 azotan olej 133-134 112-113 132-135 107-110 103-105 101-104 126-127

3. Wydajnosc (% wydajnosci teoretycznej) 42,0 36,1 45,5 41,7 24,6 20,6 41,1 16,2 23,4 27,4 35,4 22,5 43,6 45,6 37,7 61,8

4. Sposób wedlug zastrz. 1-3, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym. /

5. Sposób wedlug zastrz. 1-4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.

6. Sposób wedlug zastrz. 1-5, zhamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 45°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.KI. 12p,9 81 191 MKP C07d 49/34 \ R3 N- N ,/¦¦ N- C CHg I I CH2 I CM2 H2C- (CHL)n WZÓR. 1 /«i N- -c" ,N~ H2C — (CH2)„ WZÓR la -CH_ I I CH2 .Cl N I/" N" CH2 I -CHL H2C- (CH*)n wzóa ib N—QU2 N—CH9 WZÓR 2 *< V-N-/' N CH, ^ / H ^N CH2 WZÓR 2a ^CH2 (CH2)n X—CH | "^CH2 CH2 WZÓR 3 " Q WZÓR A Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL