DE1643498A1

DE1643498A1 - Neue Aminoalkohole und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE1643498A1
Application number: DE19671643498
Authority: DE
Inventors: Joszef Dr Borsi; Sandor Dr Elek; Marton Dr Fekete; Andor Dr Hajos; Zsuzsa Dr Huszti; Istvan Dr Polgari
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1966-09-24
Filing date: 1967-11-21
Publication date: 1972-06-15
Also published as: FR7206M; SE350026B; DK136814B; NL6712997A; DK136814C; AT277213B; DE1643498B2; CH487112A; NL157891B; GB1199330A; DE1643498C3

Description

ffittäa,

Neue Aminoalkohole und Verfahren zur Herstellung derselben

fie Erfindung betrifft therapeutisch wirksame neue Aminoalkohol-Eerivate und ihre Säureadditionssalze. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemassen neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

1 *^. R₂ R3

^V \\-9H-CH-N ^ (I)

\^../ OH ' ^R₃

NH₀
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worin R, ein Wasserstoff- oder Halogene torn, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Zykloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Äralkyl-Gruppe bedeutet; R₄ eine substituierte Alkyl-Gruppe, Zykloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Äralkyl-Gruppe bedeutet, und falls R-j eine vom Wasserstoffatom abweichende Gruppe bedeutet, dann kann R₄ auch eine Alkyl-Gruppe bedeuten, oder R^ und R4 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, auch einen heterozyklischen Ring bilden.

Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeron der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Gemische der Stereoisomeren sowohl in der Form der freien Base, als auch in der Form der saueren Salze.

E±e neuen Verbindungen der aligemeinen Formel I können zweckmässig derart hergestellt werden, dass

a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel II

-CH-CH-X (II)

worin X ein Halogenatom bedeutet, und R* und Rg die obigen Bedeutungen besitzen, und/oder ein Epoxyd der allge-

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meinen Formel III

<fc Vv-CH-CH-R₂ Cm)

NO₂

worin R, und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen, mit einem 1min der allgemeinen Formel

ffl

worin R-, und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und das erhaltene Nitrophenyläthanolamin reduziert wird, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

3 λ -CH-CH-N ^ ClV)

/ NH

\ffc-/ OH ^ R₄.

worin R*_f R₂, R, und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, σ und Rc eine Acyl-, Aroyl-, Alkylsulphonyl- oder Arylsul-

^ phonyl-ßpuj-pe bedeutet, oinor Hyflrolyso oder /ilkoholys-

*>, "unterworfen wird, oder

-J o) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin %* ®2» ^R3 ^¹¹¹^ % ^flie obigen Bedeutungen besitzen und eine Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl- oder Benzylgruppe

bedeutet, einer Hydrogenolyse unterworfen wird, oder β) ein Keton eier allgemeinen Formel V

^{1 R}

₃
CO-CH-N ' (V)

worin R₁, Rp» Ro und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, reduziert wird.

Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen basische Eigenschaften und bilden saure Additionssalze, Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure zweckmässig in Gegenwart > eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulphonsäure, Mandelsäure, Salizylsäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbare Säuren verwendet werden.

Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmässig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu löecn, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren, und die erwünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen

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Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze, sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig auch die entsprechenden ?äureaddii:ionssalze zu verstehen,

Falls die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Halogenhydrins der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel NH(IU,R^) hergestellt werden, wird die Reaktion zweckmässig in einem alkoholischen Medium, unter Erwärmen durchgeführt»

Falls die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen durch eine Reaktion zwischen einem Epoxyd der allgemeinen Formel III und dem Amin der allgemeinen Formel NH(R.,,R^) durchgeführt wird, kann als Reaktionsmedium zweckmässig ein Lösungsmittel, wie Alkohol, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen gebraucht werden.

Die JSusgangsverbindungen, die teilweise neu sind, können aweckmässig mit Hilfe der aus der Fachliteratur bekannten Methoden, aus dem entsprechenden Nitrophenacylbromid durch Reduktion mit Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropylat hergestellt werden. Als Produkt dieser Reaktion entsteht - hauptsächlich bei Verwendung von Natriumborhydrid - meistens ein Gemisch des Halogenhydrins der allgemeinen Formel II und des Epoxyda der allgemeinen Formel III; die Trennung dieser Verbindungen i3t aber nicht notwendig, weil sie zweck-

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massig als Gemisch mit dem Amin der allgemeinen Formel NH(R₃,R₄) umgesetzt werden. Durch Reduktion der Nitrogruppe der auf diese Weise erhaltenen Nitrophenyläthanolamine der allgemeinen Formel II, worin R-^ und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen und X eine -N(R.,,R4) Gruppe bedeutet, worin R^ und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, werden die erfindungsgemässen .Aminoalkohole der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Nitrogruppe wird zweckmässig durch kata-Iytische Hydrierung reduziert, in Gor- :;ν/Ίΐ"·'. rcz. Raney-Nickel oder von auf Trägermaterial aufgebrach-

- tem Palladiummetall bzw. Platinmetall* Falls R^ oder R4 eine Benzylgruppe bedeuten, können diese Gruppen während der Reduktion eine Hydrogenolyse erleiden. Bs können aber auch andere bekannte Reduktionsmethoden

angewendet werden, wie z.B. die Reduktion mit Eisen, in .Anwesenheit von Säure (Bechamp-Methode), mit Schwefelwasserstoff, mit Alkali- oder Ammoniumsulph.ld Natriumdithionit, oder mit metallischem Zinn oder Zinn(II)-chlorid in salzsaurem Medium, oder mit einem BisenkII)-salz in alkalischem Medium, mit Phenylhydraain oder Hydrazinhydrat, mit Natriumhydrogensulfit (Piria-Reaktion) , mit metallischem -'r'c oder Aluminium, und die elektrolytische Reduktion.

Falls die neuen Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse oder Alkoholyse der Verbindungen der allgemei—

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nen Formel IV hergestellt werden, wird diese Reaktion 2weckmässig in einem spuren Medium durchgeführt_e

Falls die Verbindungen der Formel IV einer Hydrogenolyse unterworfen werden, so wird diese Reaktion zweckmässig in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart von einem Alkalimetall _s oder durch katalytische Hydrierung durchgeführt.

Falls die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel V durchgeführt wird, so kann diese Reaktion zweckmässig in einem Lösungsmittel durch katalytische Hydrierung, unter vermindertem Druck durchgeführt werden, wobei sowohl die Nitrogruppe, als auch die Ketogruppe reduziert werden. Falls R^ oder R₄ eine Benzyl- oder substituierte Benzyigruppe bedeutet, so I"?.in diese Gruppe durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff ausgetauscht werden· Die Reaktion kann auch in zwei Schritten durchgeführt werden, z.B. durch Reaktion der Nitrogruppe mit ZinnCII)-Chlorid in ' .'". isaurem Medium und dann durch Reduktion der Ketogruppe des Aminoacetophenons mit Natriumborhydrid. Bs ist auch möglich, zuerst die Ketogruppe und danach die Nitrogruppe zu reduzieren.

Die Aminoalkohole der allgemeinen Formel I können mit Hilfe der bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren Übergeführt werden* So kann z.B_e das

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1- (m-üminopheriyl)—2>-Jzj]clDpro pylami

von Dibenzoyl-d-weinsäure resolviert werden,, Bs können aber auch optisch aktive .Ausgangsverbindungen verwendet werden, oder das Resolvieren kann auch bei einem Intermediär der Synthese durchgeführt werden* Ss ist oft zweckmässigf das Resolvieren schon bei der Nitrophenyläthanolamin-Phase durchzuführen,. So wird <3as 1-Cp-Nitrophenyl)-2-morpholino--äthanol zweckmässig mit Dibenzoyl-d-weinsäurehalbamid resoiviert, wonach die er- ^ haltenen Enantiomere zu den gewünschten optisch aktiven Aminoalkoholen reduziert werden. Von den Letzteren hat sich das D-^-)-isomer als biologisch aktiver bewiesen_c

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. In erster Linie weisen sie eine monoaminooxydase-hemmende Wirkung auf, wobei ihr therapeutischer Index " besser ausfällt, als derjenige der bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkung«

Vom Gesichtspunkt der pharmafcologischen Aktivi-

™ tat aus haben sich die folgenden heuen Aminoalkohole dor

allgemeinen Formel I als besonders wirksam bewiesen; l-(m~Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol ü-(p-J\minophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol l-(p-AminophenyI)-2-diisopropylaminoäthanoi l-(o~Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol l-(m-Aminophenyl)-2-zyklopropylaminopropanol

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äthanol

l-(m~iiminophenyl)-2-zyklopropylaminobutanol

1- (3~Amino-4-nie thy lpheny 1) -2~z yklopropyl aminoäthanol und

l-(p-JiminophGnyl)-2-morpholinoäthanol_i ferner ihre Säureadditionssalze, Enantiomere und Diastereoisomere. Diese Verbindungen können vorteilhaft für die Behandlung von !Teurodepression und Hypertension verwendet werden,,

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre Säureadditionssalze und optischen Isomere können in an sich bekannter Weise in pharma zeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw, Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw,. übergeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert,

Beispiel 1

49 g m-Nitrophenacylbromid werden in 1200 ml abs, Methanol gelönt_; worauf die erhaltene Lösung auf 4 C gekühlt wird. Unter Rühren worden 10 g Natriumborhydrid während 30 Minuten zugegeben. Dem Rüaktioriapjemisch werden

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.- ίο -

10 ml 10 N Natronlauge zugesetzt und das Gemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach mit 24 ml Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand werden 200 ml Wasser zugegeben, wonach die Lösung mit Chloroform extrahiert und dann das Chloroform mit einer 10 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgewaschen wird. Nach Trocknen wird die organi-

_ sehe Phase eingedampft,' der Rückstand in 200 ml abs, Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 50 ml Zyklopropylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt« Nach Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockene wird der kristalline Rückstand mit Aether filtriert. Auf diese Weise werden 24,20 g l-Cm-'liitrophenyD-2-zyklopropylaminoäthanol erhalten mit einem Schmelzpunkt von 117-118⁰C.

Diese Substanz wird in 500 ml Methanol gelöst und dann in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator mit

ψ Wasserstoff unter normalem Druck solange hydriert, bis 7,5 1 Wasserstoff aufgenommen werden. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallieijrt. Auf diese Weise werden 15,4 g l-(m-Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 83-84⁰C erhalten. Diese Substanz wird in 25 ml Aethanol gelöst, worauf 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Aothanol zugegeben werden* Bs werden

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16,20 g l-Cm~Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanoldichlorhydrat erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 208-209⁰C CZersetzung).

Beispiel 2

24,5 g m-Nitrophenacylbromid werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert. Das erhaltene 16_f5 g Öl (ein Gemisch von m-Nitrostyrolox: und m-Nitrophenyl-brommethyl-carbinol) wird in 100 ml Aethanol 4 Stunden lang mit 30 ml Zyklohexylamin auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit V/asser gewaschen. Die Lösung wird wieder eingedampft und der Rückstand in 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 ml Aether erhält man 21,7 g l-(m-Nitrophenyl)-2- -zyklohexylaminoäthanol-chlorhydrat, mit einem Schmelzpunkt von 161-162⁰C.

Diese Substanz wird in 250 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 160 ml einer 10 %-igen wässerigen Natriumcarbonatlösung erhält man 15,40 g l-(m-Nitrophenyl)-2- -zyklohexylaminoäthanol, mit einem Schmelzpunkt von 94-95°C. Diese Verbindung wird in 250 ml Aethanol gelöst und es werden 4300 ml Wasserstoff in .Gegen?.'-ar: '; von 10 g Raney-Nickel Katalysator durch die Lösung absorbieren gelassen. Nach Absaugen wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 20 ml Aethanol gelöst, Bs wird eine Lösung

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von 10 g Mandelsäure in 50 ml Methanol U"d 100 ml Aether zugegeben. Auf diese Weise erhält man 21,25 g l-(m-Ami~ nophenyl)-2-zyklohexylaminoäthanol-mandelat, mit einem Schmelzpunkt von 153-154 C.

Beispiel 3 ·

9 g p-Nitro-V-diisopropylamino-acetophenon- -chlorhydrat werden in 160 ml Methanol, in Gegenwart von 5 g Palladium-Knochenkohle Katalysator hydriert, wonach die Lösung nach Absaugen von dem Katalysator, unter vermindertem Brück zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand., wird in 10 ml Aethanol gelöst, wonach 6 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Aethanol zugegeben werden. Nach Abkühlen erhält man 8,35 g 1-Cp-Aminophenyl)- -2-diisopropylaminoöthanol-dichlorhydrat, mit einem Schmelzpunkt von 134-135⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

7 g l-(p-Benzylaminophenyl)-~2-zyklohexylaminoäthanol werden in 100 ml abs. Methanol, in Gegenwart von 2 g Palladium-Knochenkohle Katalysator hydriert. Nach Absaugen wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Es werden 3,12 g l-(p-Aminophenyl)-2- -zyklohexylaminoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 128-129⁰C.

Beispiel 5

14 g p-Nitrostyroloxyd werden in 130 ml abs. Aetha-

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nol rait 20 ml Zyklopropylamin 5 Stunden lang auf dem siedenden Waaserbade gewärmt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von /»ether und Potrolaether kristallisiert. Bs werden 12,15 g 1-Cp-Nitrophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 103-104⁰C.

Diese Substanz wird in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel Katalysator

hydriert· Nach Absaugen wird die Lösung unter vermindertem Druck aur Trockene eingedampft* Der Rückstand wird aus iether kristallisiert. Bs werden 7,73 g l-(p- -Aminophenyl)~2-zyklopropylaminoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 113-114⁰G₆ Diese Substanz wird in 10 ml Methanol gelöst« Nach Zugabe von 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol scheiden sich 8„96 g l-(p-imiuopheayi)-2»zyklopropylarainoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 144~I45°ö (Zersetzung) aus.

Beispiel 6

12 g p-Nitrostyroloxyd werden in 100 ml abs, Methanol mit 15 ml Zyklohexylamin 5 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, Bs werden 12,12 g l-(p-Nitrophenyl)-2-zyklohexylaminoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 119-12O⁰C.

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Diese Verbindung wird in 300 ml Methanol, in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Auf diese Weise werden 9,50 g 1-Cp- -Aminophenyl)-2-zyklohexylaminoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 128-129⁰C erhalten. Diese Verbindung wird in 20 ml Aethanoi gelöst. Nach Zugabe von 15 ml salzsaurem Aethanol scheiden sich 10,82 g l-(p-Aminophenyl)- ^-ayklohexylaminoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 170-171⁰C (Zersetzung) aus,

Beispiel 7

10,50 g p-Nitroatyroloxyd werden in 80 ml 'Methanol mit 16 ml Diisopropylamin 5 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 9,15 g l-(p-Nitrophenyol)-2-diisopropylaminoäthanol, mit einem Schmelzpunkt von 77-78⁰C,

Diese Substanz wird in 150 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 10 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 12 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol schei-

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den sich 8,3 g l~(p-Aminophenyl)--2-diiaopropylaminoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C (Zersetzung) aus,

Beispiel 8

20 g p-Nitrostyroloxyd werden in 100 ml Aethanol mit 30 ml Allylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt· Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck aur Irockene eingedampft. Das erhaltene l-(p-Nitröphenyl)-2-allylaminoäthanol schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether bei 81-82⁰C₄

Diese Substanz wird in 30 ml Methanol gelöst und es werden 25 ml einer 30 %-igen salzsauren Aethanol- -Lösung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert. Auf diese Weise erhält man 26,50 g Chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 213-214°C, Dieses Salz wird mit 500 ml einer 20 %-igen wässerigen Ammoniumsulf idlösung 6 Stunden lang bei 30⁰C gerührt. Das ausgeschiedene öl wird abgetrennt, in 1 N Salzsäure aufgenommen, worauf die erhaltene Lösung mit Knochenkohle geklärt und mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisiert wird. Aus der Lösung wird das ausgeschiedene l-Cp-Aminophenyl)-2-allylaminoäthanol mit Chloroform extrahiert*

Beispiel 9

10 g m—Nitro- qf-brombutyrophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert. Das erhal-

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tene Öl wird in 50 ml Aethanol rmit 15 ml Zyklopropylamin 5 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 3 g Raney- -Nickel Katalysator. hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und unter vermindertem Druck zur !Trockene eingedampft» In dieser Weise erhält man 4,15 g l-(m-Aminophenyl)-2-zyklopropylaminobutanol,

Beispiel 10

15 g 3-Nitro->4-methyl-#-bromacetophenon werden auf die im Beispiel/beschriebene Weise reduziert, worauf das erhaltene Öl in 80 ml Aethanol mit 15 ml Zyklopropylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt wird. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und ir Gegenwart von 10 g Rane;/-Nickel Katalysator hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise erhält man 8 g l-(3-Amino- -4-methylphenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol. Nach Behandlung mit einem mit Chlorwasserstoff gesättigten Aethanol erhält man das Chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 164-165⁰C (Zersetzung).

Beispiel 11

8 g p-Nitrοstyroloxyd werden in 80 ml Aethanol mit 8 ml Morpholin 5 Stunden lang auf dem siedenden Wa3-

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serbad gewärmt und die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, wonach 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Aethanol zugegeben werden. Auf diese Weise erhält man 12,41 g l-(p-Nitrophenyl)-2- -morpholinoäthanol-chlorhydrat, mit einem Schmelzpunkt von 203-204⁰C.

Diese Substanz wird in 60 ml Wasser gelöst» Nach Zugabe von 80 ml einer 10 $-igen wässerigen Natriumcarbonat lösung scheiden sich 8,65 g l-(p-Nitrophenyl)- -2-morpholinoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 97-98⁰C aus.

Diese Base wird in 150 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Filtrieren und !indampfen erhält man 7,18 g l-(p- -Aminophenyl)-2-morp.holinoäthanol, mit einem Schmelzpunkt von 117-118⁰G (Zersetzung).· Diese Substanz wird in 30 ml Aethanol gelöst und

mit

mit 20 ml/Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol versetzt. Auf diese Weise erhält man 9,17 g l-(p-Aminophenyl)-2-morpholinoäthanol-dichlorhydrat, mit einem Schmelzpunkt von 169-170⁰C (Zersetzung)»

Beispiel 12

10 g 4-Brom-3-nitro-4'-bromacetophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert» Das erhaltene Öl wird in 60 ml Aethanol mit 10 ml Zyklopropyl-

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amin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Raney- -Nickel ^sator hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und eingedampft» Auf diese Weise erhält man 5,5 g l-(3-Amino-4-bromphenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol·

Beispiel 13

24,5 g m-Nitrophenacylbromid werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert. Das erhaltene öl wird in 120 ml abs. Methanol aufgenommen und mit 15 ml Morpholin 4 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 35 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol erhält man 18,30 g l-(m-Nitrophenyl)-2~morpholinoäthanol-Ghlorhydratf mit einem Schmelzpunkt von 159"16O⁰C.

Diese Substanz wird in 90 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 120 ml einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung alkalisiert. Bs werden 11,45 g l-(m-Nitrophenyl)- -2-morpholinoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 103-104⁰C.

Diese Base wird in 150 ml Methanol, .la Gegenwart von 8 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöste

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Nach Zugabe von 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 30 ml Aethanol scheiden sich 11,20 g l-(m-Aminophe~ nyl)-2~morpholinethanol-sulphat mit einem Schmelzpunkt von 86-88⁰C (Zersetzung) aus,

Beispiel 14

12 g 3-Nitro-4-methoxy-^;3(i-bromacetophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert» Das erhaltene öl wird in 80 ml «ethanol mit 12 ml Zyklopropylamin 8 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad .gewärmt, Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 123-124⁰C), dann in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 6 g l-(3-Amino-4- -methoxyphenyl)-"»klopropylaminoäthanol erhalten. Diese Substanz wird mit salzsaurem Methanol in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 172-173°C schmilzt.

Beispiel 15

8 g p-Nitrostyröloxyd werden in 80 ml Methanol mit 13 ml Pyrrolidin 5 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ter Rückstand wird mit Wasser vermischt und filtriert. Auf diese Vifeise werden 8,04 g l-(p-Nitrophenyl)-2-pyrrolidinoäthanol erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 66-67⁰C.

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Diese Substanz wird in 120 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand in 10 ml Aethanol gelöst. Nach_cZugabe von 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol scheiden sich 7,75 g l-(p~Aminophenyl)-2-pyrrolidinoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 153-154⁰O (Zersetzung) aus,

Beispiel 16

10 g m-Nitro-ö-brom-propiophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene V/eise reduziert. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Aethanol mit 15 ml Zyklopropylamin 6 Stunden lang gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene einwird
gedampft» Der Rückstand/in 100 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel Katalysator hydriert,, Nach Filtrieren und Eindampfen werden 4 g l-(m~Aminophenyl)-2-zyklopropylaminopropanol erhaltene

Beispiel 17

3 g l-(4-Toluolsulphonamidophenyl)-2~zyklohexylaminoäthanol werden unter starkem Rühren in 150 ml flüssigem Ammoniak in einem Kohlensaureschnee-Aethanolbad bei -50⁰C suspendiert· Nach Zugabe von 2,2 g Natriummetall in Portionen wird die dunkelblaue Lösung 5 Stunden lang bei -40 50⁰C gerührt. Nach Zugabe von 6 g Ammoniumchlorid wird die dunkelblaue Lö~

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sung farblos« Die Kühlung wird abgestellt und der Ammoniak abgedampft , Der Rückstand wird in 2 N Salzsäure vorsichtig aufgenommen und mit Aether ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird mit Sodalösung alkalisiert und mit Chloroform extrahiert, Auf diese Weise erhält man l-(p-Aminophenyl)-2-zyklohexylaminoäthanol, das nach Umkristallisieren aus Aether bei 128-129⁰C schmilzt.

Beispiel 18

2 g l-(m-Acetaminophenyl)-2-zyklopropylamino~ f

äthanol werden mit 20 ml 2 K Salzsäure 2 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt» Die erhaltene Lösung wird mit Knochenkohle geklärt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man l-(m-Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 208-209°C (Zersetzung).

Beispiel 19 λ

49 g o-Nitrophenacylbromid werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert. Das erhaltene Produkt wird in 150 ml Aethanol mit 40 ml Zyklopropylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt« Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Bs wird l-(o-Nitrophenyl)- -2-zyklopropylaminoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 90-92⁰C erhalten. Diese Verbindung wird in

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Aethanol, in Gegenwart von Palladium-Knochenkohle Katalysator hydriert. -Auf diese "3ise erhält man 1-Co-Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol in kristalliner Form« Diese Verbindung wird mit Hilfe von salzsaurem Aethanol in das Eichlorhydrat übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 173-174⁰C schmilzt (Zersetzung),

Beispiel 20

24,5 g m-Nitro-phenacylbromid werden auf die im Beispiel 1 beschriebene V/eise reduziert. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Aethanol mit 20 ml Diisopropylamin 5 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und 6er Rückstand in 25 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 100 ml Aether scheiden sich 8,53 g 1-Cm-Nitroph.enyl)-2~diisopropylaminoäthanol-chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 191-192⁰C aus. Dieses SaIa wird in 50 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 70 ml einer 10 %-igen Sodalösung werden 7,02 g 1-Cm-Nitrophenyl)-2-diisopropylaminoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 86-87⁰C erhalten»

Diese Substanz wird in 150 ml Aethanol, in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand in 10 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 15 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol scheiden sich 6,53 g 1-Cm-Aminophenyl)-2-diisopropylaminoäthanol-dichlorhydrat, mit einem

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-te-

Schmelzpunkt von 224-225°C (Zersetzung) aus*

Beispiel 21

10 g Aluminiumfolie werden in 350 ml Isopropanol in Gegenwart einer kleinen Menge an Quecksilber(II)-chlorid und Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Wach Zugabe einer Lösung von 81 g m-Nitrophenacylbromid in 500 ml Isopropanol werden 580 ml Isopropanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch eine negative /»ceton-Reaktion erreicht wird. Der Rückstand wird auf ein Gemisch von Salzsäure und Eis gegossen. Das ausgeschiedene ™

Bromhydrin wird mit Chloroform extrahiert. Ausbeute 74 g*

Diese Substanz wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in 400 ml Aethanol mit 60 ml Zyklopropylamin gekocht und darauffolgend in Gegenwart von Raney-Nickel Katalysator hydriert. In dieser Weise erhält man l-(m-Aminophenyl)-2-zyklopropylamino8thanol mit einem Schmelzpunkt von 83-84°C.

Beispiel 22

10 g m-Nitro-ö(-(benzyl-zyklopropylamino)-ace- ( tophenon-chlorhydrat werden in 200 ml Aethanol, in Gegenwart von 5 g Palladium-Knochenkohle hydriert« Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit salzsaurem Aethanol behandelt· Auf diese Weise wird l-(ra- -Aminophenyl)-2-zyklopropylaminoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 208-209°C (Zersetzung) erhalten.

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*- 24 -

Beispiel 23

8 g p-Nitrostyroloxyd werden in 100 ml Aethanoi mit 20 ml Diäthanolamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen» Nach Trocknen wird die organische Phase eingedampft, der kristalline Rückstand in Aether aufgenommen und filtriert. Auf diese Weise erhält man 7,19 g 1-Cp-Nitrophenyl)-2-di(£3~hydroxyäthyl)-aminoäthanol.

Diese Substanz wird in 120 ml Aethanol, in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird ein b'lartiger Rückstand erhalten, der in 20 ml Aethanol gelöst wird. Nach Zugabe von 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol scheiden sich 8 g l-Cp-AminophenyD-i'-diip-hydroxyäthyl)- -aminoäthanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 150-151⁰C CZerSetzung) aus»
Beispiel 24

17,75 g l-(p-Nitrophenyl)-2-morpholinoäthanol und 25,10 g Dibenzoyl-d-weinsäurehalbamid werden in 570 ml Aethanol unter Sieden gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das aasgeschiedene Salz wird filtriert und aus einem Gemisch von 100 ml Aethanol und 100 ml Wasser um-

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kristallisiert. Bs werden 18,2 g optisch reines Produkt mit einem Schmelapunkt von 19Q~191°C(Zeraetaung) erhalten. Dieses Produkt wird in 180 ml N Salasöure suspendiert und das ausgeschiedene Dibenaoyl-d-weinsa'ure-halbamid wird filtriert. 3Ee iftitterlauge wird mit 45 ml konaentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkaliaiert» worauf sich 6,75 g 3>~(·*·).'-l-Cp'-Nitropfcenyl)- -2-morpholinäthanol ausscheiden; Schmelapunkti lll-112°Cj /tyjj * -29,90°, 3 ?S-ige lösung in Aethanol.

Beispiel 25

11,5 g B*(-)-l~(p~Nitrophenyl)-2-morpholinoäthanol werden in 150 ml Methanol, in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator hydriert. Nach filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck aur Trockene eingedampft· Der kristalline Rückstand wird mit Aether filtriert. Auf diese Weise werden 9,73 g I>-(-)-l--(p~An!inophenyl)-2-morpholino8thanol mit einem Schmelipunkt von 111~112°G erhalten^A =» -50°, 2 %-ige Lösung in Aethanol,

Diese Substanz wird in 30 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 28 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethanol scheiden sich 12,65 g D-(-)-l-(p-Aminophenyl)-2-morpholinoaethanol-dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 152-153⁰C (Zersataung) aus; D ^β ~^^e°t ² ^-igö Lösung in Wasser,

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Beispiel 26

12 g l-(ra-Aminophenyl)-2-aykloi*opylemifloäthanol und 23,5 g Dibenaoyl-d-weinsSure werden in 60 ml Aethanoi gelöst. Die Lösung wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit iethanol gewaschen, dann mit 100 ml 1 N Salasäure vermischt und mit Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird unter vermindertem Druck aur Trockene verdampft und der Rückstand aus Aethanoi umkrlatallisiert. Auf diese Weise erhalt man DT(-)-l-(ro-Aminophenyl)-2-ayklopropylaminoäthanol-dichlo^at mit einem Schmelzpunkt von 212-214⁰O (Zersetaung); MJp m -16°, 4 %-±ge lösung in Wasser.

Beispiel 2?

9fl g Ir-(+)-l-(p-Nitropheiiyl)-2-iiorpholinoäthanol (hergestellt aus der Mutterlauge, die nach dem Hesolvieren gemäss Beispiel 34 erhalten wurde) werden in 150 ml üothanol, in Gegenwart von 10 g Raney- -Nickel Katalysator hydriert. Nach filtrieren wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck iur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aether filtriert. Nach Trocknen werden 7_f64 g L-C+)-l-(p_Aminophenyl)-2-morpholinoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 111-112⁰O erhalten. Diese Substanz wird in 25 ml Aethanoi gelöst und mit 20 ml salasaurem Aethanoi in das Dichlorhydrat Übergeführt. Das erhaltene SaIa hat ein Gewicht von 9»6O g und schmilzt bei

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-2T-

152-153°C (Zersetzung) s/*/_B - 445,5⁰ _g 2 j6-ige Lösung in Wasser·

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1« Therapeutisch wirksame neue Verbindungen und deren S&ureadditionssalsie und optische Isomere, gekennzeichnet durch die aligemeine Formel I

R. Rn ö

r^ S-ch-ch-n ' (x)

^T OH ^R4

HH₂

worin R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Aikoxygruppe bedeutet, Rg ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Zykloelkyl-, Alkenyl-j Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, R^ t*-ne substituierte Alkylgruppe., Zykloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und falls R^ eine von Wasserstoff a torn abweichende Gruppe bedeutet, dann R^ auch eine Alkylgruppe bedeuten kann, oder IU und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, dem ale gebunden sind, auch einen heterosyklischen Ring bilden können.

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~ 28 -

Z* Verfahren sur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalae und optischen Isomere

i-oh-6h-h^ CD

\f/ OH ' ^S R₄
NH₂

worin R^ ein Wasserstoff- ©.de« fialogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R- ein Was8erstoffatom oder eine Alkyl-, Zykloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Ära 1 kylgruppe bedeutet, R^ eine substituierte Alkylgruppe, Zykloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und falls R^ eine von Wasserstoffatom abweichende Gruppe bedeutet, dann R4 auch eine Alkylgruppe bedeuten kann, oder R. und R^ ■usammen mit dem Stickstoffatom, dem sie gebunden sind, auch einen heteroiyklischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass ·) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel II

(ID

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* 2$

worin X Halogenetoni bedeutet, und R^ und Rg die obigen Bedeutungen besitzen, und/oder ein Bpoxyd der allgemeinen Formel III

ClII) NO₂

worin R^ und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der eilgemeinen Formel

R~

Hir

worin R, und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden, und das erhaltene Nitrophenyläthanolamin reduziert wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

?2 ^B3

-CH-CH-N (IV)

R₄

NH
^H5

worin R₁, R₂, R^ und R₄ die obigen Bedeutungen besitzen, und R(j eine Acyl-, Aroyl-, Alkylsulphonyl-

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oder Arylsulphoaylgiuppe bedeutet?» einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen,wirdj oder

o) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R₁I R₂, R^ und R^ die obigen Befleütungan besitien* und R₅ eine Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl- oder Benaylgfuppe bedeutet, einer Hydrogenolyse unterworfen wird, oder

d) ein Keton der allgemeinen formel V

(V)

worin R,, R₂> R3 Und H₄ die obigen Bedeutungen be sitaen, reiuaiert wird·

3, Verfahren nach Patentanspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daae die Reduktion das Nitrophenyl-Öthanolamins in einem Lösungsmittel mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, aweckmäaaig Raney-Niokels, durchgeführt wird.

4· Verfahren nach Anspruch 2c, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse mit einem Alkaliamid in flüssigem Ammoniak, oder mit Wasserstoff, in Ge« ßQrmaxt eines Hydrierungskatalysators, zweckmässig Palladium-Knochenkohle, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2 aur Herstellung der optischen "isomere der neuen Verbindungen der allgemeinen

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~ 31 ■*

Formal...I₉ worin R^, Rg, R, und R^ die in Anspruch 2 an·· gegebenin Bedeutungen btsitien* dadurch gekennzeichnet, dass die Auegangeverbindungen in optisch aktiver Form verwendet werden, oder die Aufspaltung auf optisch aktive Komponenten bei einer beliebigen Phase der Synthese durchgeführt wird·

6« Weiterentwicklung des Verfahrens nach Anspruch sur Herstellung von PrKparaten Mt monoaminooxydpae-heramender Wirkung, dadurch gekennteichnet, dass die neuen Phenyiethanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I - worin RjL, R₂* R, und R^ di« in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen -> oder ihre optischen Isomere bsw· Säureadditionssalse in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwandbare Produkte, gegebenenfalls lusammen mit anderen pharmaieutisch wirksamen Verbindungen und/oder SrMger-, Binde-, Nett-, Füll-, Geschmacks- usw« Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppoeitorien usw, übergeführt werden«

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ORIGINAL SMSPECTED