DE1595958A1 - 4-(omega-Piperazinoalkyl)-pyrazole,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• 4- (4@-Piperazinoalkyl )-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Das Hauptpatent .....(deutsche Patentanmeldung P 15 95 920.3) betrifft 4-(1j-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel A

  worin

  R1 1i, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Aralkyl

  y- I J-R4 mit 7 - 10 C-Atomen oder Ar,

  ! R2 1i oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

  R3 R3 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

  1 R4 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Cyclo-

  alkyl oder Cycloalkenyl mit 5 - 7

  C-Atomen, Aralkyl mit 'l - 10 C-Ato-

  men, Ar oder Heteroaryl,

  Ar gegebenenfalls durch 1 - 3 niedere

  Alkyl-, niedere Alkon5-, Phenyl-,

  Hydroxy-, niedere Alkylmercapto-,

  Trifluormethylgruppen oder Halogen-

  atome oder eine Methylendio:.:ygruppe

  substituiertes Aryl mit insgesamt

  6 - 12 C-Atomen und

  y einen geradkettigen oder verzweigten

  Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6

  . C-Atomen, jedoch nicht die Gruppe

  -(CH 2)3-

  bedeuten,

  sowie deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze. Es wurde nun gefunden, daß nicht nur die 4-(i°-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Forme 1. A, sondern auch die homologen 4-(4J-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I

  worin

  2

  R Y-NI1-R4 Y einen geradkettigen oder verzweigten

  Kohlenwasserstoffrest mit 7 - 10 C-

  in3 Atomen

  I1 bedeutet und die Reste R1 bis R4 die ange-

  gebene Bedeutung haben,

  I

  sowie deren Säureadditionssalze wertolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In erster Linie treten Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere narkosepotenzierende, sedierende, tranquillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische, antiphlogistische und/oder lokalanästetische Eigenschaften beobachtet. Im Vergleich zu Methaqualon (2-biethyl-3-o-tolyl-4(3H)-ehinazolinon) einem der besten modernen barbitursäurefreien Schlafmittel, erwies sich beispielswdse das 4-(7-(N'-Phenylpiperazino)-heptyl/7-pyrazol bei oraler G be an Ratten bereits in 17fach geringerer Dosis als jenes bleich stark potenzierend auf die He:=obarbital-Narkose. Gegenstand der Erfindung sind 4-(W-Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I, ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, a) daß man eine Verbindung der Formel II

  worin

  X C1, Br, J oder einen halogenanalogen

  R2 y_g durch eine Aminogruppe ersetzbaren

  Rest bedeutet,

  4\11 R3

  R

  II

  mit einer Veroindun:@ der Formel III

  oder

  o) daß man eine Verbindung der --,`ormei hr

  mit einer Verbindung der Formei @T

  X-CHc-(,!"2 worin die neiden ;ruppeT_ -i auca

  ausammer- ein 3-@,izerstoffatom oe-

  N R4 deuten können

  X-(;r @ r# H Z

  oder

  c) daß man eine TTeroindung der "'ormei lTI

  n:i2-r@=#G- i _

  @rir. :.i e äeider. :r.@: ,, i-

  2 Cri auc:: z".isa.i::ü:er_ eir. .>-uerstofr-

  Xcr-2-cr.,

  R1 ' TI

  mit einer Verbindung der Formel VII

  2r:-4 , VII

  oder

  d) dab mari eine jTerbindung der Formel TTIII

  mit einer Verwindung der r'ormel I1

  oder e) daß man eine Verbindung der Formel .

  mit-einer 7.Terz.irdurlö der Formei- 11

  oder f) daß man eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durcn lasserstoff ersetzbare ruppen und/oder C-C-1uIehrfacnbindungen vorhanden sind, mit dasserstoff abgebenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I duren Benandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

  In den Formeln II bis :ZI -haben R1 bis R4, Ar, X und :1 die ange-

  gebene Bedeutung.

  Als Alkylgruppen in den Resten R1 bis R4 und Ar kommen in Frage:

  Metnyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, ferner

  sek.-3utyl und tert.-Butyl. R4 kann außerdem beispielsweise

  n-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3),

  3-1vlethylbutyl-(2), Veopentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, Isonexyl,

  Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloneptyl, Cyclohexen-(1)-yl,

  Cyclohexen-(2)-yl oder Cyclohexen-(51-yl bedeuten.

  Äls Aralkylgruppen in den Resten R1 und R4.seien beispielsweise genannt: f3enzyl, o-, m- und p-Metnylbenzyl, 1- und 2-Phenyläthyl, 3-Pnenylpropyl, 4-Phenylautyl. rieteroaryl kann bedeuten: 2- oder 3-Ynienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyi, wobei der Tniophen-, Pyridin-, Tniazol- oder Pyrazolring durch 1 bis 5 niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen suostituiert sein kann; es kommen also ferner in .'rage Reste wie 6-Methoxy-2-pyridyl, 4-Hetnyl-2-thiazolyl oder 1,5,5-Trimethyl-4-pyrazolyl. Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, 2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Äthjlphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- oder p-Phenylphenyl, o-, m- oder p-itietnoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3p4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-metnylpnenyl, o-, m- oder p-kthoryphenyl, 3,4-idetnylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Hydroxypnenyl, 5,4-Dihydroxyphenyl, o-, m- oder p-!4Ietnylmercaptophenyl, o-, m- oder p-Ätnylmercapt@ophenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylpnenyl, o-, m- oder p-Fluorpnenyl, o-, m- oder p-Chlorpheny), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dicnlorphenyl, 2,4,ö--i'richlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, 2,4-Dioromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl. Bei der Definition von X sind unter nalodenanalogen, bekanntermaßen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Resten solche zu verstenen, die bei der Umsetzung mit einem Amin in derselben leise wie rialogenatome durcn eine Aminogruppe ersetzt werden können, vorzugsweise die folgenden: hydroxy, Acyloxy wie Acetoxy, hetnansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, niederes Alkoxy wie I'ethoxy. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II, V, VI oder IX entsprechen, die jedocn an Stelle einer oder zweier CH 2X-Reste .Aldehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu halogenanalogen Gruppen wie OH reduziert werden. Die Gruppe f bedeutet vorzugsweise -(Cri2)n-, wobei n 7, 8, 9 oder 10 ist. Unter "durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen" werden in erster Linie nalogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, ferner Keto-, Hydroxy- und Benzylgruppen verstanden. Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 4-(W-Halogenalkyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Formel II mit 1-substituierten Piperazinen der Formel III erhältlich.

  Als Ausgangsverbindungen der Formel Il kommen vor allem folen--

  de Pyrazole in Frage: 4-(7-Chlorneptyl)-, 4-(7-.3romheptyl)-,

  4-(7-Jodneptyl)-, 4-(7-dydroxyneptyl)- sowie dessen Ester,

  insbesondere dessen Methan- und p-Toluolsulfonate, 1-Methyl-

  4-(7-chlorheptyl)-, 1-14etLiyl-4-(7-bromheptyl)-, 1-Äthyl-4-

  (7-cnlorneptyl)-, 1-Pnenyl-4-(7-chlorheptyl)-, 1-denzyl-4-

  (7-chlorheptyl)-, 4-(8-Chloroctyl)-, 4-(3-3romoctyl)-, 4-(3-

  Jodoctyl)-, 4-(8-riydroxyoctyl)- sowie dessen. r;ster, insbesonde-

  re dessen I.lethan- und p-Ii'oluolsulfonate, 1-1@.ethyl-4-(3-chlor- .

  octyl)-, 1-rriethyl-4-(3-oromoctyl)-, 1-hthyl-4-(d-enloroct;yl)-,

  1-Phenyl-4-(ö-chloroctyl)-, 1-3enz,yl-4-(8-ciiloroctyl)-, 4-

  (9-Chlornonyl)-, 4-(9-3rornnonyl)-, 4-(q-Jodnoiiyl)-, 4-(9-

  riydroxynonyl)- sowie dessen Ester, insbesondere dessen Methan-

  und p-Toluolsulfonate, 1-nletilyl-4-(q-chlornonyl)-, 1-i.lethyl-4-

  (9-bromnonyl)-, 1-Äthj1-4-(q-cnrornonyl)-, 1-i'nenyl-4-(9-ciilor-

  nonyl)-, 1-Benzyl-4-(9-cillornonyl)-, 4-(10-Ciiloriecyl)-,

  4-(10-Bromdecfl)-, 4-(1Li-Joddecyl)-, --(1(-,-::fdroxydecyl)- so-rie

  dessen Ester, 1-If,-etiijl-4-(10-ciilordec,yl)-, 1-:,.ethyl-4-(10-orom-

  deeyl) -, 1-Äthyl-4-(10-cnlordecyl) -, 1-Pnenyl-4 - (10-cnlor-

  deeyl)-, 1-Benzy1-4-(10-enlordecfl)-rfrazol.

  Als Verbindungen der Formel III kommen folgende Piperazine in

  Fraget h-Letnyl-, E-Äth;yl-, l@-n-rropyl-, l,;-Ir-cpropyl-, 1:-n-

  x@utyl-, A-Isobutyl-, P.-sek.3uty1-, 1:-tert.3utfi-, 1 -n-Amyl-,

  h-Isoamyl-, h-n-hexyl-, 1.-Isonexyl-, 1.-Cyclopentyl-, L-Cyclo-

  hexyl-, h-Cyclohexen-(2)- oder -(3`-y1, ?;-3enzyl-, I,:-_@ner-yl-,

  IV-o-2oiyl-, r--m-le'olyl-, 1.-p-,olyl-, =:-p-ntnylai:enyl-, 1,-y -

  Phenylphenyl-, A-o-läethoxypiienyl-, i.-m-i.`-etnox;yp:ienyl-, 1 -p-

  Methoxypilenyl-, h-(3, :-Metiiylendiox@-pnenyl)-, 1-,-o-riydroxy-

  pnenyl-, h-m-riydroxypiienyl-, T-F-:@ydroxyphenyl-, ? -o--'_'rifluor-

  methylphenyl-, h-m--rrifluormet:iylpAenyl-, l"--o-lrifluormetryl-

  phenyl-, N-o-.r`luorpiienyl-, 1,-m-j'luorpnenyl-, _;-p-H'luor@.neryl-,

  r;-o-Chlorphenyl-, P.-m-Chlorpnenyl-, 1-;-p-Ciilorphenyl-, _,-o-3rom-

  phenyl-, E-p-3rompnenyl-, 1@-o-c- odphenyl-, l@ -m-Jodpheryl-,

  N-1-haphtryl-, l@-2-haphtilyl-, l@ -3-Thienyl-,

  h-2-Pyridyl-, Y-3-Pyridyl-, h-4-Pyridyl-, I#-(ä-Methoxy-2-

  pyridyl)-, 1"".-2-Thiazolyl-, Y-(4-Iviethyl-2-thiazolyl)- und Er

  (1,3,5-Trimetriyl-4-pyrazolyl)-piperazin.

  Pyrazole der Formel II sind durch Fettenverlängerungs-Reaktiur.,E;n

  aus niederer, Pyrazolen der Formel 1I erhältlich. Beispielsweise

  liefern 4-(ö-tialogennexyl)-pyrazole mit Alkalicyanid die ent-

  sprechenden I@itrile, rjelche durch aufeinanderfolgende Umsetzung

  mit i.tnanoi und Sen-xefelsäure, !.eduktion der erhaltenen Ester

  zu den 4-(7-_iydroxyheptyl)-pyrazolen und Ersatz der Hydroxy-

  sru@pe durch ';nlor oder Brom in die homologen 4-(7-halogen-

  iieptyl)-pyrazole übergefiihrt werden. Man erhält sie auch aus

  4-(5-1-ialogeripentyl)-pyrazolen durch Umsetzung mit Malonester

  und anschlie2enda ITerseifung, Decarboxylierung, erneute Ver-

  esterung und analoge J1ol1-ereaktiorien Nie oben. Geht man von

  monoaakylierten i.alonestern aus, so gelangt man zu Verbindungen

  mit verzweii_ter r:onlerstoff-i_ette. Die Piperazine III sind durch

  bm;,etzung @Ton Aminen der Formel ?TII mit Diätnanolamin, Morpho-

  lin oder 3is-(2-c:llorätnjl)-amin oder auch aus Piperazin und

  halogeniden, vorzugsweise 3romiden, der Formel K-R4 erhältlich.

  Jie Umsetzun- der Veroindungen II und III verläuft nach Idetho-

  den, -nie sie f-':jr .iie Uxylierung von Aminen aus der Literatur

  Aekarnt sind !v.; l. z. .@. i"ouoen-.ieyl, i.;etnoden der Organischen

  _LIj1, seor@-"@riieme-'Terlag, ;Stuttgart, 1957, vor

  allem Seiten 24 - 7J und 2L5 - 224). :. :an arbeitet ohne Lösungs-

  mittel äurcn @Terscrz.elaer, der r omrorlenten miteinander, oder

  auch in -seöenwart eines indifferenten Lbsun7smittels wie Benzol,

  'o.LÜcl, :Vlol, i.etor_er. wie Aceton oder -utanon, Alkoholen wie

  i.;et:iarol, rtr@3r_oi, Tetrahfdrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls

  wach in Gemischer_ fieser Lösunsmittel untereinander oder mit

  Jasser. sünstig. ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels,

  beispielsweise eines _ydroxids, narbonats, 3icarbonats oder

  eines anderer= Salzes einer scnwac:.Len Sjure äer Alkali- oder

  z,rdalka.imetalle, -rcrzu-xsweise des 1,atriums, Valiums oder Cal-

  ciums, einer omanischen aase wie Triätnflamin, Dimethylanilin,

  Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die _Keaktionszeit .liegt je nacn d(-:n angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur znrischen O und 2000, gewöhnlicn bei 100 - 1300. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 1200, :so ist die Umsetzung etwa innerhalb 1/2 - 2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12 - 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen. In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel XII _ .

  R2 CmH2m-Cri0

  worin

  m ö ois 9 bedeutet,

  1@ R3

  XII

  mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer ka-

  talytiscaen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen ent-

  sprechen den aus der Literatur bekannten Gepflogenheiten bei

  reduktiven Alkylierungen (vgl. z. B. Organic Reactions, jrolume

  ITT, John Jiley (% Sons, Inc., bJe-,q York (1948), Seite 174 - 255).

  Die Aldehyde XII sind durch Oxydation der entsprechenden pri-

  mären Alkohole der Formel II (X - OH) zugänglich.

  .Jie Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch Um-

  setzun- eines 4-(tu -Aminoalkyl)-pyrazols der Formel ITT mit

  einer Stickstoff-Lost-Veroindung der Formel V.

  Die 4-(W-Aminoalkyl)-pyrazole sind aus den obigen 4-(CU -Halogenalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak oder Pntnalimid-Kalium zugänglich; vornehmlich können die folgenden verwendet werden: 4-(7-Aminoheptyl)-pyrazol, 4-(8-Amino-

  octyl)-pyrazol; 4-(9-Aminonyl)-pyrazol, 4-(10-Aminodecyl)-

  pyrazol sowie diq 1-bIethyl-, 1-Äthyl-, 1-Benzyl-, 1-Phenyl-

  und 1,3,5-Trimethylderivate dieser Verbindungen.

  Als AusgangsverbindungQn der Formel V seien vor allem genannt:

  Bis-(2-chloräthyl)-methylamin und andere niedere Bis-(2-chlor-

  äthyl)-alkylamine, Bis-(2-chloräthyl)-anilin, Bis-(2-brom-

  äthyl)-anilin, und b-Pnenylmorpholin sowie deren im aromati-

  schen kern analog zu den oben genannten Piperazinen der For-

  mel III substituierte Derivate.

  Umgekehrt kann man zur Herstellung der Verbindungen der Por-

  mel I auch Stickstoff-Lost-irerbindungen der Formel VI (herge-

  stellt etwa durch Umsetzung der 4-(Gu -Halogenalkyl)-pyrazole

  der Formel II mit Diätnanolamin oder der Amine IV mit Äthylen-

  chlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung

  der Hydroxygruppen in rialogenatome, beispielsweise mit Thionyl-

  chlorid) mit Aminen der Formel VII unter ärmlichen Bedingungen

  zur Umsetzung bringen. Als Veroindunger, der Formel VI kommen

  z. 3. in Frage: 4-L7-(3is-(2-chloräthyl-amino)-hepty>-,

  4-L9-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-octyl7-, 4-L7-(Bis-(2-chlor-

  äthyl)-amino)-nony>- und 4-ZT0-(.3is-(2-chlorätnyl)-amino)-

  decy17-pyrazol, sowie deren 1 Ii@:ethyl-, 1-3enzyl- und 1-Phenyl-

  derivate, die entsprechenden 3is-(2-bromäthyl)-verbindungen

  sowie 4-(7-iv:orpholinohebtyl)-, 4-(a-IYiorpholinooctyl-),

  4-(9-j@rIorpholinononyl)- und 4-(10-Iviorpholinodecyl)-pyrazol

  (leicht erhältlich aus den entsprechenden 4-(C,V -".hloralkyl)-

  pyrazolen und Morpnolin) und deren 1-i@Iethyl-, 1-Benzyl- und

  1-Phenyl-derivate, als Verbindungen der Formel VII niedere

  aliphatische und cycloaliphatiscne Amine mit bis zu 6 C-Atomen,

  vor allem hZethylamin, Äthylamin, Cyclohexylamin sowie Anilin

  und dessen im aromatischen Kern durch IJIethyl, Äthyl, Phenyl,

  iüethoxy, riydroxy, Methylmereapto, Trifluormetnyl, Fluor,, Chlor,

  Brom oder Jod substituierte Derivate, 1- und 2-haphthylamin,

  2- und 3-Aminothiophen, 2-, 3- und 4-Aminopyridin, 2-Amino-

  thiazol und 2-Amino-4-methyl-thiazol.

  Ferner können die Verbindungen der Formel I erhalten werden,

  indem man mit Hilfe der Bischoffschen Piperazin-Synthese

  (3erichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22,

  Seite 1777 (1389); Sand 23, Seite 1977 (189U); Band 25, Seite

  2949 (1892)) am h'-Atom substituierte 42ii--(2-Aminoäthylaminc)-

  alky>-pyrazole der Formel 'IrIII mit rithylendinalogeniden der

  Formel IX, vorzugsweise «tnylenchlorid oder Äthylenbromid oder

  analogen Verbindungen, mit Vorteil in Gegenwart säurebindender

  Agentien umsetzt. Die Verbindungen VIII sind erhältlich, indem

  man Aldehyde .der Formel XII mit einem substituierten Äthylen-

  diaminderivat der Formel R4-IttiC1i2r1112NH2 zur Schiffschen Base

  umsetzt und diese katalytisen hydriert. Als Verbindungen der

  Formel VIII seien beispielsweise genannt: 4-Z7-(2-Anilinoäthyl-

  amino)-hepty17-, 4-3-(2-Anilinoätnylamino)-octy17-, 4-j-(2-

  Anilinoäthylamino)-nony17- und 4-LTU-(2-Anilinoätnylamino)-

  decy17-pyrazol sowie deren im aromatischen lern wie oben substi-

  tuierte Derivate, sowie die 1-l.-.etnyl-, 1-Benayl- und 1-fneriyi-

  abkömmlinge dieser Verbinlungen.

  Die Umsetzungen der Verbindungen l 'er mit ?T bzw. 'rj mit "II nzw.

  VIII mit IX erfolgen in der Regel anter den oben oeschriebenen

  an sich aus der Literatur bekannter. Bedingungen für die Lm-

  setzung der Verbindungen II mit III (vgl. z. 3. :iouben-:leyl,

  1.o.; Collection of Pzeciio,-#lovaK Chemical !`,ommunicatiorz,

  Band 7, Seite 93 (1°35): Journal of the Cnemical Society, 114a,

  Seite 2824 - 2834). Bei der 3isciiof i scnen Synthese wendet man

  im allgemeinen etwas kräftigere 3eäin--ungen an; zum 3eis.#;iel

  erhitzt man, gegebenenfalls in se#enwart eines aöhersiederden

  inerten Lösungsmittels und einer starker. aase -Nie T'atri;7::.-

  hydroxid oder -caroonat, unter .dLuren 5 - 3 Stunden auf Tempe-

  raturen zwischen 12C und 1 @ Co.

  Geht man von einem IQ-substituierter. i.:orpholir_ aus, so ist es

  vorteilhaft, dessen ydrocülorid zusammer. mit dem des.-;u: -

  Aminoalkyl)-pyraaols unter Aodesti#-lieren des oei der ->Le a_tion

  gebildeter. Nassers einige Zeit auf 23L - 240o zu erhitzen.

  Ss ist ferner möglich, eine 2-(W-Piperazinoalkyl)-1,3-dicarbonyl-verbindung der Formel X mit einem gegebenenfalls substituierten tlydrazin der .Formel XI umzusetzen. Das Verfahren wird nach aus der Literatur bekannten Methoden zur Bildung von Pjrazolen aus ß-Carbonyl-Verbindungen und Hydrazinen (vgl.
• z. 3. R.C. tlderfield, Heterocyclic Compounds, Volume 5, John .Viley & Sonst Inc., 1957, Seite 48 - 55) durengeführt. In der legel stellt man das hydrazin XI in situ her, indem man eine wässerige oder alkalische Lösung seines Sulfats oder Hydrochlorids mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft man die Verbindung X, gegeoenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie i._etnanol, Äthanol, 'i'etranjdrofuran oder Dioxan gelöst und/oder unter Kühlung, und oringt die Reaktion durch Stehenlassen, ttühren und/oder -Lrwärmen zum Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel bei Temperaturen zwischen 00 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 1u Stunden beendet.

  Die Ausgangsverbindungen der Formel X werden durch Umsetzung

  von 1-Piperazino-(Ä,1-nalogen-alkarten, z. B. 1- (I:' -Phenylpiper-

  azino)-7-oromneptan, mit der: Alkalienolaten von 1,3-Dicarbonyl-

  Verbindungen, oeisnielsweise der I:atriumverbindung des Acetyl-

  a.cetons, erhalten. Als Ausgangsverbindungen der Formel X kommen

  vor allem in Frage:

  3-J-(N'-Phenylpiperazirio)-nepty>-pentandion-(2,4) und andere

  in 1 ' -Stellung durch einen Rest ?R4 substituierte 3-j@ -Piper-

  azinoalky>-pentandione -(2,4), -nexandione-(2,4) und 4-C -

  Fiperazinoalk;l1%-neptandione-(3,5). Als rijdrazine der Formel XI

  Herden in erster Linie eingesetzt Hydrazin, Methyl-, Äthyl-,

  rnerfl- oder 3enzylnydrazin.

  Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber zusätzlich noch eine oder mehrere durch dasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C=C-Doppelbindungen und/oder C--C-Dreifachbindungen enthält und dieses mit Nasser-

  stoff abgebenden Liitteln behandelt. Beispielsweise kann man

  Chlor- oder Bromatome am aromatischen oder am Pyrazolkern oder

  an der Alkylkette durch katalytische hydrierung oder Behandeln

  mit chemischen Reduktionsmitteln durch dasserstoff ersetzen.

  So ist es möglich, 3,5-Dihalogenpyrazole durch Behandeln mit

  Zink und Salzsäure oder mit Phosphor und Jodwasserstoff in dM,

  halogenfreien Pyrazolderivate überzuführen. Beispielsweise kann

  man auf diesem Jege 3,5--Dibrom-4-L7-(N'-phenylpiperazino)-

  hepty17-pyrazol (zugänglich durch Umsetzung von 1-(T ' -Phenyl-

  piperazino)-7-bromneptan mit der Vatriumveroindung des Malon-

  säurediäthjlesters, seaxtion des erhaltenen 7-(P;'-Phenylpiper-

  azino)-neptyl-malonesters mit riydrazin zum Pyrazolindion-Derivat

  und Umsetzung mit Phosphoroxybromid) zum 4-Zi -(h:'-Pnenyl-

  piperazino)-hepty!7-pyrazol reduzieren.

  Ferner ist es z. 3. möglich, ö-Pjrazolyl-(4)-hexanal mit halon-

  säure in Pyridin/Piperidin zur 8-Pjrazolyl-(4)-octen-2-sture

  umzusetzen, die gegebenenfalls zur 3-(Pyrazolyi-4)-octansäure

  hydriert werden kann. Die Säurechloride dieser Säuren können mit

  1-substituierten Piperazinen der Formel HI in die entsprechen-

  den Kureamide übergeführt und diese beispielsweise mit Lithium-

  alumi.r#i-U.mnydrid in die Verbindungen der tormel I übergeführt

  werden, wooei im lalle des Octensäurederivates eine zusätzliche

  katalytische Hydrierung erfolgen muß.

  reto- oder riydroxygruppen inec-Stellung zum Pyrazolkern können

  reduktiv. z. 3. durch katalytische nydrierung, Ketogruppen auch

  duren Clemmensen-Reduktion, entfernt werden. Entsprechende Aus-

  öangsveraindungen kann mahl mit dilfe der Mannich-Kondensation

  darstellen. So ist beispielsweise aus 1,3,5-Trimethyl-4-nexa-

  noyl=pyrazol, Formaldehyd und P-Phenylpiperazin das 1 , 3, 5-Iri-

  methil-4-LT-oxo-2-butyl-3-(N'-phenylpiperazino)-propy!7-pyrazol

  erhältlich. Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit IVlethyl-

  magn.esiumjodid führt zu 1,3,5-lrimethyl-4-L3-(1V'-phenylpiper-

  azino-methyl)-2-njdroxyheptyl-21-pyrazol.

  Bei der rierstellung von Substanzen der Formel I mit R1 = H verwendet man manchmal mit Torteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stellung des Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare 5cnutzgruppen besitzen. Zum Beispiel erhält man duren Umsetzung von 1-Benzyl-4-(7-aminoheptyl)-pyrazoi mit N,Iv-Bis-(2-ehlordtnyl)-anilin das 1-Benzyl-4-L'7-(h'-pnerylpiperazino)-hepty#7-pyrazol, das mit katalytisch erregtem ,Jasserstoff 4-L7-(T:f-Pnenylpiperazino)-hepty>-pyrazol liefert. Eine Abspaltung der 3enzylgruppe kann auch erfolgen, indem man die Benzylverbindung in flüssigem Ammoniak löst oder suspendiert und Natrium in geringem Überschuß hinzufügt. Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, 2,-ickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Cnrom-Oxid. Die -,#delmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise Palladium auf 1;ohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, beispielsweise Platinoxid, oder als feinteilige h:;etallkatalysatoren vorliegen. Eickel- und Kobaltkatalysatoren ,erden zweckmäßig als Raney-LIetalle, @ ickel aucr, auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwiscaen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und 150o; zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Losungsmittels Nie Yasser, detnanol, Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, Xthylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durengefünrt. Zur Hydrierung-können die freien .aasen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die hydroenloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die übrigen im Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der Pyrazoli ring, sowie gegebenenfalls vorhandene aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrierung von C=C-Doppelbindungen und bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man daher vorzugsweise bei Normaldruck derart, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der.berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Reduktionen mit chemischen Mitteln Nie den oben erwähnten e2-folgen nach den üölicäen nekannten und in der Literatur bescariebenen Methoden. So kann man mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-uutyläther, vorzugsweise in der Siedehitze, arbeiten. Dabei ist es manchmal von Vorteil, schwer lösliche Ausgangsstoffe nach der Soxhlet-Iviethode kontinuierlich mit dem siedenden Lösungsmittel zu extrahieren. ;X'rundsätzlich kann man nach aus der Literatur (vgl. z. r3. Organic Reactions, Band 6, New York, John Kiley & Sons, 1951, Seite 469 - 509) oekannten Methoden arbeiten. Bromatome am Pyrazolkern werden zweckmäßig durch Wasserstoff ersetzt, indem man das Pyrazol in konzentrierter Salzsäure löst, einen großen Übersenuß an Fink hinzufügt und einige. Stunden auf etwa 100o erhitzt. Chloratome können beispielsweise reduktiv abgespalten werden durch i,:ischen der Pfrazolvernindung mit der gleichen Menge Phosphor, Zugabe von etwa 4 'Toiumteilen 20 !,-iiger Jodwasserstoffsäure und etwa 10stündiges Erhitzen im Rohr auf etwa 170 - 1800. Bei allen diesen Verfahren muL3 man natürlich darauf achten, daß nicht gleichzeitig andere gegeoerenfalls vorhandene 'Truppen in unerwünschter Keise mit dem verwendeten 8eagens reagieren: beispielsweise kennen Alkoxygruppen mit Jodwasserstoff gespalten werden. Die nach einer der vorstehenden ":etnoden erhaltenen Prod-a.Kte der Formel I werden in üblicher ,Meise, zum Beispiel iuren -xtraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oier ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische i,'ethoder-_ sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar. Die Verbindungen der Formel I kdnr_en mit einer Säure in :zblicher Neise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiolo-

  giscn unbedenkliche Salze liefern. ;'o können organische und ar@--

  organisciie Säuren, wie z. 3. aliphatische, alicyclische, axäli-

  piiati:,cne, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr-

  aasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,

  Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthjlessivsäure, Oxalsäure, @ia@on-

  s:iure , idiilcris eure , 3ernsteinsäure, Pimelinsäure, t!'umars:iure,

  ,"a,ieir@säure, leinsaure, npfelsäure, Ajninocarbonsäuren, Zulfamin-

  saure, 3enzoesIure, Salicylsäure, Plienylpropionsäure, Citronen-

  s-iure, -@lucorisäure, :kscorbins:iure, I,icotinsäure, Isonicotinsäure,

  i_eti.ansulforis-.ure, li+iiandisulfonsäure, Li-i,ydroxyätr.Lansulfon-

  s zare, p-Poluolsulforls,-ziure, r.apnthalin-uono- und -disulfonsäuren,

  ichNefelsäure, jalpeters:@.are, .ialogenwasäerstoffsäuren, wie

  Crilor,vussersto-'fsäure oder 3ron.wasserstoffsäure, oder Phosphor-

  s Urei. Nie Crtr@o pno:;piiorsdure verwendet ;Herden.

  Die freien 3aser. !er rorrel I korneri, falls gewünscht, aus ihren

  ja.Lz eri 3,;rcn jeh-ndeln mit starken aasen wie i.atrium- oder

  r aliwniljdrc;xid oder -caroonat errialten werden.

  '!orzu--srveise kurrier, r a.c_i der -riindung jTerairldungerL folgender

  _i'orr:.elr@ äoaie derer: Sxürea:i.3itionssalze hergestellt werden:

  r - -.-4 lJOrln

  -:

  r_ 7, 3, q oder 10

  oedeutet,

  t

  21

  NO ri n

  i.-EtrLJl, xtryl, .#er#zY1

  i-r.Ler.,il

  @3`' oder _ etnjl

  ' .7 _

  oder _= er "_etnyl

  @J

  I,iethyl, "thyl , Cyclohexyl, -3er z yl ,

  gegebenenfalls durch eine i,Iethyl-,

  Äthyl-, Phenyl-, t,Iethoxy-, i,.:etl'-ly-

  lendioxy-, hydroxy-, I@iethy@mer-

  capto-, Trifluormethylgruppe oaer

  ein Fluor-, Chlor-, irom- oder

  Jodatom substituiertes Phenyl,

  1- oder 2-h:aplnthyl, 2- oder

  3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl

  oder 4-L.ethyl-2-thiazölyl

  bedeutet,

  worin

  19

  lz, ,#ethjl oder Phenyl

  2110 i:iethyl , Jenzyl, Phenyl,

  p-Tolyl, p-Metnoxyprienyl,

  o-, m- oder p-U'nlorphenyl,

  p-Triethylmercaptophenyl, m-

  i'rif'luormethylphenyl, 2-

  oder 3-Thienyl, 2-Pyridyl

  oder 4-Metizyl-2-thiazolyl

  bedeutet;

  worin

  - ( Ch2) w-N@-A@ K@ Phenyl, o-Chlorphenyl

  oder p-Chlorphenyl und

  w 7, 8 oder 9

  bedeuten.

  H

  Die neuen Verbindungen können im semisch mit üolichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Jasser, pflanzliche Ule, Polyätnylenglykole, r'elatine, Milchzucker, Stärke, i::agnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäBrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit riilfsstoffen, wie xonservierunös-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert. Beispiel 1 a) 14,5 g 1- Benzyl-4-(7-chlorheptyl)-pyrazol (Kp. 150 - 152o/0,02 mm) und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120 - 130o erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit wässerigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 21 g rohes 1- Benzyl-4-/'% (N'-Phenylpiperazino)-heptyl7-pyrazoltrihydrochlorid. b) Die Substanz wird in 210 ml flüssigem Ammoniak suspendiert und portionsweise mit 6 g Natrium in kleinen Stücken versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Nach beendeter Reaktion wird überschüssiges Natrium durch Zugabb von Ammoniumchlorid vernichtet. Nach dem Abdunsten des Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser angerieben, das Rohprodukt abgesaugt, getrocknet und als Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 8,5 g 4-/7-(N'-Phenylpiperazino)-liepty_1%pyrazol-triliydrochlorid vom F. 228 -2300. D^s Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Umsetzung von 1- Benzyl-4-(5-chlorpentyl)-pyrazol mit Malonsäurediäthylester, nachfolgende Verseifung, Decarboxylierung und erneute Veresterung züi 7-(1-Benz}1-pyrazol-4)-heptansäureäthylester (Kp. 170 - 1720/0,05 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1-Benzyl-4-(7-hydroxy-heptyl)-pyrazol (Kp. 180 - 1320/0,05 mm) und Behandeln mit Thionylchlorid. Analog erhält man aus 1-Benzyl-4-(9-chlornong)-pyrazol (Kp. 163 1660,/0,03 mm; erhältlich aus 1-Benzyl-4-(7-chlorheptyl)-pyrazol über 9-(1-Benzyl-pyrazolyl-4-)-nonansäureäthylester (Kp. 170 1730/ 0,05 mm) und 1-Benzyl-4-(9-hydroxynonyl)-pyrazol (Kp. 190 -1920,%0,05 mm/ durch Umsetzung mit N-Phenylpiperazin und anschließende reduktive Entbenzylierung: 4-/I3-(N'-Phenylpiperazino)-nony17-pyrazol-trihydrochlorid, 0 .
• F. 207 - 210

Claims (2)

1. Patentansprizche 1. Verfahren zur nerstelltzng von 4-(c#,%-Piperazinoalkyl) - l@jrazolen der Formel I worin Alkjl mit 1 - 4 C-Atomen, Ar- 2 alkyl mit 7 - l (i ;-Atomen oder Ar, 32 ti oder Alkyl mit 1 - 4 0-Altomen, , oder A.lk.yl mit 1 - 4 C-Atomen, 14 Aikyl mit 1 - 6 ;-Atomen, Cyclo- I alkyl oder Cycloalkenyl mit 5 - 7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 - 10 ;-Atomen, Ar oder Heteroaryl, Ar gegebenenfalls durch 1 - 3 niedere ,Ukylmercapto-, Prifluormethyl- gruppen oder =ialogenatome.oder eine i-=etnyleridioxygruppe substi- tuiertes Aryl mit insgesamt 6 - 12 C-Atomen und I einen geradkettigen oder verzweig- ten r. onlenwasserstoffrest mit 7 - 1C. C-Atomen oedeuten, eo:iie inrer 3äureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, naon dem 7erfahren des D3P . . . (deutsche Patentanmeldung _ _ @4 C @@ '@.,@12y ) , dad-Lärcn #ekerraeicrinet, dass man hier eine 'rerüir_i@;@r der Formel Il _q2 -X worin Cl, Wir, i oder einen nalogen- @ analogen durcri eine Amino- II 11 gruppe ersetzbaren fest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III oder daß man eine Verbindung der Formel ITr mit einer Verbindung der Formel V -cri 2-CH2 worin die beiden Gruppen K auch h_-@4 zusammen ein Sauerstoffatom be- i-Ci-12-CH2 / deuten können, tr oder daß man eine Verwindung der Formel VI 2 @ Cd2-Cti2-x worin die beiden Gruppen \ Cri2-Cn2-@@ auch zusammen ein Sauerstoff- atom bedeuten können, TTI mit einer Verbindung der Formel VII H2h; -H4 VI I ' oder daß man 'eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der H'ormel M X-CH2Cr12-X IX-oder daß man eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI "2Ii-NHR1 XI umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Nasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen vorhanden sind, mit reduzierenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls' eine Verbindung der Formel I duren Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
2. 2. Verbindungen der Formel I. 3. 4-/7-(N`-PhenS,l-piperazino@-hepty17-Pyrazol und dessen Trihydrochlorid. 4. 4-/IJ-(N'-Pheny1-piperazino)-nonylj-pyrazol und dessen Trihydro- chlorid.