DE2413814B2 - Anünoalkyläther von AryHtricydoheptyiiden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel - Google Patents

Anünoalkyläther von AryHtricydoheptyiiden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel

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Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
= C
O—alk—N
R1
R.I
(D
in der Ri einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci -4-Alkyl, Hydroxy und/oder Ci _4-Alkoxy substituierten Phenylrest oder einen unsubstituierten Pyridyl- oder Thienylrest bedeutet,
alk für einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
R2 und R], die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
Bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ri den unsubstituierten oder einen wie angegeben in ortho-Stellung monosubstituierten Phenylrest und alk die Äthy!engruppe bedeuten und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und dabei besonders bevorzugt sowohl R2 als auch R) für die Äthylgruppe stehen.
Als Säureadditionssalze pharmakologisch unbedenklicher Säuren kommen insbesondere diejenigen der Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, GIykol-. Milch-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Äpfel-, /9-Hydroxynaphihoe- und Embonsäure in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
A) Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel
R4
C OR,, i R.
(II)
in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und entweder R4 und R5 zusammen eine Bindung darstellen und Rb Me ist oder R4 eine Austrittsgruppe wie -C = CH, -CH2SOCHj, -CN oder -CH2NO2 ist und Ri und Rb Wassersloffatome darstellen.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
Υ—alk—N (III)
in der Y ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe ist und alk, R2 und Rj dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels um, wobei Me in Formel 11 das Kation des eingesetzten basischen Kondensaiionsmittels ist.
B) Nach einem anderen Verfahren wird eine Verbindungderallgemeinen Formel IV
O—alk—X
(IV)
in der X ein Chlor- oder Bromatom ist und Ri sowie alk dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HN
(V)
in der R2 und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Anwesenheil eines säurebindenden Mittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur sowie bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel umgesetzt.
Nach einem weiteren Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
() —Z-C-N
F=C
R,
R.,
(Vl)
in welcher Ri, R2 und Rj die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
mit einem komplexen Metallhydrid, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt.
D) In einem weiteren Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
Rh
Ri
(VII)
in der R7 eine Alkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
atomen und R8 und Rs zusammen eine Bindung oder R9 ein Wasserstoffatom und R8 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R,
HO—alk — N
(VIII)
in der alk, R2 und Rj die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Anoder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels umgesetzt.
Als basische Kondensationsmiue! kommen z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumoxid, Natriumoder Kaliumhydroxid oder -alkoholat sowie Kaliumtert.-butylat in Betracht.
Als säurebindende Mittel werden tertiäre aliphalische und aromatische Amine und N-haltige Heterocyclen eingesetzt, wobei vorzugsweise die bei der Reaktion selbst verwendeten Amine der allgemeinen Formel V im Überschuß zur Anwendung kommen.
Als bevorzugte saure Katalysatoren werden Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-ToluolsuIfonsäure eingesetzt.
Als geeignete organische Lösungsmittel kommen Benzol, Toluol und Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, Alkohole wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, weiterhin chlorierte organische Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Chlorbenzol sowie dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimcthylacelamid, N Methylpyrrolidon und Dimcthylsulfoxid oder Gemische solcher Lösungsmittel zum Einsatz.
Bevorzugt gelangen im Verfahren A) Benzol, Toluol, Xylol und die dipolar aprotischen Lösungsmittel, im Verfahren B) außerdem noch Alkohole wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, im Verfahren C) vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie im Verfahren D) bevorzugt chlorierte organische Lösungs-
mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Chlorbenzol zur Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zwischen 0 und 150° C bei Normaldruck oder höherem Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird jedoch das Verfahren B) zwischen 40 und 140° C bei höherem Druck, gegebenenfalls im Autoklav, ausgeführt; bei den übrigen Verfahren kommen bevorzugt Temperaturen zwischen 15°C und der Siedetemperatur c'es Lösungsmittels bei Normaldruck zur Anwendung.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten basischen Enoläther der allgemeinen Formel I stellen cis-trans-lsomere dar, die gegebenenfalls getrennt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den üblichen Verfahren in ihre Säureadditionssalze überführt werden, oder aus erhaltenen Säureadditionssalzen können nach üblichen Methoden die freien Basen oder andere Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken in erster Linie spasmolytisch, daneben auch antiallcrgisch, antidepressiv und Tremor-hemmend.
Die spasmolytische Wirkung wurde bei i.v. Gabe am Meerschweinchen-Dünndarm in situ nach N. Brock, D. Lorenz und H. Bart ling, Arch. Ex. Path. Pharmacol. 215, 512-524 (1952) geprüft. Als DE 75 wurde die Dosis bestimmt, welche die durch Ncostigmin oder Bariumchlorid ausgelösten Spasmen um 75% reduzierte. So wirken z. B. die Substanzen entsprechend den Beispielen 2 und 17 gegenüber den mitgeführten Standardsubstanzen Camylofin (Avacan®) und Papaverin bedeutend stärker. Die myotrop-spasmolytische Wirksamkeit von Camylofin (BaCh-Spasmus) wird von der Verbindung des Beispiels 2 um das Siebenfache und von der Verbindung des Beispiels 17 um das Elffache übertroffen. Die ncurotrop-spasmolytischc Wirksamkeit von Camylofin (Neostigmin-Spasmus) wird durch die Verbindung des Beispiels 2 um das Doppelte und von der Verbindung des Beispiels 17 um das Sechsfache übertroffen. Das mitgeführte Papaverin wirkt in dem vorliegenden Modellversuch erst in höheren subtoxischcn Dosen (schwere Atemslörungen).
Die pharmakologischen Eigenschaften ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle 1.
Tabelle 1 Neostigmin-Spasmus Relat. Wirksamkeit iimylofin = 1.(1 ;xmol/kg BaCI2-Spasmus :xmo!/kg Rclat. Wirksamkeit ' Camylofin = 1,0
DE 75 bez. aiii Ci mg/kg 1,47 DE 75 3,49 bez. auf ;;.mol/kg
amol/kg 1,94 mg/kg 5,33
Spasmolyiische Wirkung mg/kg 7,09 4,75 mg/kg 2,20 7,02
Präparat 2,11 6,00 1,04 8,45
2,19 0,186 69,0 10,66
0,683 0,22 1,00 0,685 18,6 0,27
55,8 1,00 0,28 1,00
Verbindung 18,9 10,4 26,0 1,00
Beispiel 2 4,1 7,3
Verbindung
Beispiel 17
Papaverin
Camylofin
Bei der Unterdrückung der spontanen Colonperistaltik des wachen Hundes ist die Verbindung gemäß Beispiel 2 bei i.v.-Applikation 8,4mal stärker wirksam als Camylofin. Aus dem Quotienten der wirksamen Dosen nach intravenöser und enteraler Applikation läßt sich eine enterale Wirksamkeit von 9,2% berechnen. Neben die erhebliche Steigerung der spasmolytischen Wirkungsstärke tritt eine bemerkenswerte Abnahme der systemischen Nebenwirkungen, die auf der neurotropen Wirkungskomponente beruhen. Am wachen Hund blieb
eine Mydriasis sowohl bei intravenöser als auch bei enteraler Applikation spasmolytisch wirksamer Dosen völlig aus. Eine mäßige Erhöhung der Herzfrequenz nach intravenöser Applikation, deren Verlauf bei Camylofin — wie auch bei allen handelsüblichen Spasmolytika — der spasmolytischen Wirkung entspricht, ist bei der Verbindung gemäß Beispiel 2 innerhalb von 2 min wieder abgeklungen und steht in keinem Verhältnis zu der über 30 min anhaltenden Blockierung der Colonperistaltik. Damit ist mit dieser Verbindung eine bisher nie erreichte Organspezifitäl der spasmolytischen Wirkung verwirklicht. Diese Verbindung ist daher besonders bevorzugt.
Im Falle spasmolytisch wirksamer Substanzen spielt nicht so sehr die therapeutische Breite, die sich als Quotient von ietaier und kurativer Dosis ergibt, die entscheidende Rolle. Vielmehr ist die Belastung durch allgemeine systemische Nebenwirkungen als limitierende Größe für den therapeutischen Einsatz anzusehen. Die neurotrop parasymathikolytische Wirkkomponente führt zu einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen wie Tachykardie, Störungen des Pupillenreflexes und der Speichelsekretion, die subjektiv als besonders unangenehm empfunden werden und die therapeutische Anwendung in genügender Dosis erschweren. Somit ist es für den Vergleich verschiedener Spasmolytika untereinander besonders wichtig, nicht nur die äquieffizienten spasmolytischen Dosen zu bestimmen, sondern als Maß der therapeutischen Brauchbarkeit das Verhältnis der »erwünschten« spasmolytischen Wirkfläche zur Gesamtheit der »unerwünschten« System-Wirkungen zu bestimmen.
Mit den nunmehr vorliegenden Verbindungen konnte nicht nur die emerale Wirksamkeit noch weiter verbessert werden ( ~ 30%); vielmehr ist es. wie weitere Versuche, auch unter dem Aspekt der Wirkfläche, ergeben haben, das besondere Kennzeichen dieser Verbindungen, daß hier erstmalig eine wcitestgehende Trennung der spezifischen spasmolytischen Wirksamkeit von der systematischen Wirkung auf die Herzfrequenz und auf die Pupillcnreaktion erreich! werden konnte.
Die toxischen Dosen der Verbindung gemäß Beispiel 2 sind bei Ratte. Maus und Hund und bei allen Applikationen etwas höher als bei Camylofin. Aus der um ca. 10% herabgesetzten Toxizität und der über 8mal größeren Wirksamkeit resultiert für diese Verbindung ein therapeutischer Index, der etwa um den Faktor 10 gegenüber der Standardsubstanz Camylofin vergrößert ist.
Bei der Verbindung gemäß Beispiel 17 liegen die toxischen Dosen etwas niedriger als beim Camylofin. In Anbetracht der erheblichen Verstärkung der spasmolytischen Wirkung am Mcerschweinchenileum erhöht sich jedoch auch hier der therapeutische Index um etwa den Faktor 7.
Tabelle 2
Akute Toxizität an der Maus bei
intravenöser Applikation
(DL 50 [mg/kg])
Verbindung
gemäß Beispiel
DL 50
[mg/kg]
Die spasmolytische Wirksamkeit wurde außerdem in dem in vitro-Test am isolierten Ileum des Meerschweinchens nach Magnus untersucht (veröffentlicht in: L. T h c r, Grundlagen der cxp. Arzneimittelforschung, Wissenschaftliche Vcrlagsgesellschaft, Stuttgart 1964). Die Krampfauslösung erfolgt durch
a) Acetylcholin
b) BaCl2
(C= lO
(C= 10-" g/ml).
3
18 Camylofin
40,7 30,3
36,2
Als Kriterium der spasmolytischen Wirksamkeit diente die Abschwächung der Spasmen. CE 50 ist diejenige Badkonzentration, die die Spasmen um 50% verringert (Tabelle 3).
Tabelle 3
Präparat Acelylcholin BaCl1
entspr. Beisp. (C = 10"'') (C = 10-)
Nr. CIi 50 (mg/1) CIi 50 (mg/1)
1 0,211 0,0440
2 0,109 0,00971
13 0,958 0,0200
14 0,501 0,0759
16 0,200 0,00430
17 0,615 0,0605
29 0,313 0,158
21 0,419 0,294
22 3,68 0,251
23 0,160 0.00110
Papaverin 1,66 1,693
Avacan" 0,110 0,228
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N,N-DimethyI-N-|2-[a-(tricyclo(2,2,l,02t')hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyI)-amin
Eine Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde zum Sieden erhitzt und unter Rühren nacheinander eine Lösung von 19,83 g (0,1 Mol) Tricyclo-(2,2,l,02-6)hept-3-yl-phenylketon und 10,76 g (0,1 Mol) jS-Dimethylaminoäthylchlorid in 85 ml wasserfreiem Toluol zugetrcpft. Man rührte noch 1,5 Std. bei Rückflußtemperatur, kühlte auf Raumtemperatur ab und tropfte zur Vernichtung des Natriumamids 30 ml Wasser zu. Sodann wurde die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die verbleibende Rohbase löste man unter Eiskühlung in einem Gemisch von 9,85 g (0,1 Mol) 37prozentiger Salzsäure und 6OmI Wasser, schüttelte die wäßrige Lösung dreimal mit je 30 ml Äther, trennte die wäßrige Phase ab und versetzte sie unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml 10n-Natronlauge Jn 20 ml Eiswasser. Es wurde mit insgesamt 150 ml Äther extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, vom anorgani-
sehen Salz filtriert und im Vakuum eingeengt. Man reinigte die erhaltene Rohbase über eine Aluminiumoxid-Säule und fraktionierte sodann im Hochvakuum.
Kp.(2,6 · 10-Jmbar):l07-115
Ausbeute: 20,5 g (76% d. Th.)
Hydrochlorid: Fp.: 168-17PC (aus Essigester/lsopropanol)
Beispiel 2
N,N-Diäthyl-N-{2-[a-(tricyclo(2,2,1,02b)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl(-amin
Eine Suspension von 46,8 g (1,2 Mol) Natriumamid in 450 ml wasserfreiem Toluol wurde zum Sieden erhitzt und unter Rühren eine Lösung von 198,3 g (1 Mol) Tricyc!o(2,2,l,02*)hent-3-yl-phenylketon und 162.7 g (1.2 Mol) jJ-Diäthylaminoäthylchlorid in 850 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Man rührte noch 1 Std. bei Rückflußtemperatur, kühlte sodann auf Raumtemperatur ab und tropfte zur Vernichtung des Natriumamids 300 ml Wasser zu. Sodann wurde die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die verbleibende Rohbase löste man unter Eiskühlung in einem Gemisch von 110 g 37prozentiger Salzsäure und 900 ml Wasser, schüttelte die wäßrige Lösung zweimal mit je 400 ml Äther, trennte die wäßrige Phase ab und extrahierte sie dreimal mit je 800 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 800 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration engte man Jie Chloroformlösung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst, unter Eiskühlung mit einer Lösung von 60 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser versetzt und das vorliegende Gemisch mit insgesamt 1 I peroxidfreiem Äther extrahiert. Man trocknete die Ätherphase mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampfte sie im Vakuum ein und fraktionierte den verbleibenden Rückstand.
Kp.(0,13mbar):140-145°C
Ausbeute: 243 g (81,7% d. Th.)
Hydrochlorid: Zur Herstellung des Hydroehlorids wurde die Base in wasserfreiem Äther gelöst und unter starkem Rühren und Eiskühlung mit etwas weniger als der theoretischen Menge chlorwasserstoffhaltigem wasserfreiem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Äther nachgewaschen und aus Essigester umkristallisiert.
Fp.:127°C
Hydrogenfumarat: Zur Darstellung des Hydrogenfumarats wurde die Base in Isopropanol gelöst und unter starkem Rühren und Eiskühlung mit der theoretischen Menge an Fumarsäure in wenig Isopropanol versetzt. Das nach kurzer Zeit kristallisierte Salz saugte man ab und reinigte es mit wasserfreiem Äther.
Fp.: 123-126° C (aus Isopropanol)
Beispiel 3
N,N-Diäthyl-N-|2-[«-(tricyclo(2,2,l,0«)hept-3-ylideTi)-benzyloxy]-äthyl}-amin
Eine Suspension von 18 g (0,6 Mol) Natriumhydrid (80prozentig in Mineralöl) in 200 ml wasserfreiem Toluol wurde mit einer Lösung von 99,2 g (0,5 Mol) Tricyclo(22,l,02-6)hept-3-y1-phenylketon in 150 ml wasserfreiem Toluol versetzt Man erhitzte 1 Std. auf 70° C, kühlte auf Raumtemperatur, tropfte eine Lösung von 81,3 g (0,6 Mol) /3-Diäthylaminoäthylchlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol zu und erhitzte 2 Std. zum Sieden. Nach Erkalten der Reaktionslösung wurde mit Wasser > /ersetzt und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Man isolierte die vorliegende Verbindung als Hydrochlorid.
Hydrochlorid: 123- 125°C (aus Essigestcr)
Beispiel 4
„, N,N-Diüthyl-N-{2-[1x(tricycb(2,2,l,02b)hept-
3-yliden)-benzyloxy]-äthylj-amin
18 g (0,6 Mol) Natriumhydrid (SOprozenlig in Mineralöl) und 250 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren 1,5 Std. bis zum Ende der Wasserstoffentwick- > lung auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur gab man eine Lösung von 99,2 g (0,5 Mol) Tricyclo(2,2,l,02tl)hept-3-yl-phenylketon in 150 ml Dimethylsulfoxid zu und rührte eine weitere Stunde, wobei die Temperatur auf 50 — 55"C anstieg. Sodann wurde
2(i eine Lösung von 81,3 g (0,6 Mol) /i-Diälhylaminoäthylchlorid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und nach Abklingen der exothermen Reaktion und Anstieg der Reaktionstemperatur auf 700C eine weitere Stunde auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur
>i verdünnte man mit Wasser, extrahierte die wäßrige Lösung mit Äther, trocknete die ätherische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch von 55 g konz. Salzsäure und 450 g
in Eiswasser gelöst, zweimal mit je 200 ml Äther gereinigt und die wäßrige Lösung schließlich dreimal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Man reinigte die vereinigten Chloroformextrakte mit 400 ml Wasser, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und
r> engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in wäßriger Lösung wie in Beispiel 2 alkalisiert, gereinigt und fraktioniert.
Kp.(0,13mbar):140-145°C
Ausbeute: 129,4 g (87% d.Th.)
4(i i lydrochlorid: 123 — 126' C (aus Essigester)
Beispiel 5
N.N-Diäthyl-N-|2-[<x-(trieyclo(2,2,l,02t))hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl|-amin
5,48 g (0,114 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion wurden unter Stickstoff mehrmals mit Petroläther gewaschen, vom Lösungsmittel abgegossen, im Vakuum getrocknet und unter
ίο Rühren, Stickstoffzufuhr und Eiskühlung tropfenweise mit 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt und 0,5 Std. bei 0°C gerührt. Man tropfte sodann eine Lösung von 19,83 g (0,1 MoI) Tricyclo(2,2,1,02fl)hept-3-yl-phenylketon in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu, rührte 15 min und versetzte schließlich mit einer Lösung von 15,1 g(0,l 11 Mol)j?-Diäthylaminoäthylchlorid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid Es wurde 0,5 Std. bei 00C, 15 Std. bei Raumtemperatur und 3 Std bei 40°C gerührt, das Lösungsmittel im Hochva-
bo kuum abgedampft und der verbleibende Rückstand unter Eis-Kochsalz-Kühlung mit 44 ml 2 n-HCl versetzt Man reinigte die Reaktionslösung mit insgesamt 150 ml Äther, extrahierte sodann dreimal mit je 70 ml Chloroform, trocknete die vereinigten Chloroformextrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat und engte sie im Vakuum ein. Der in Form des Hydroehlorids anfallende basische Enoläther wurde mit Äther kristallisiert
Hydrochlorid: Fp.: 120 -123° C (aus Essigester)
Beispiel 6
N,N-Diäthyl-N-(2-[(X-(tricyclo(2,2,l,0«)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl)-amin
5,48 g (O1IH Mol) einer 50pro/entigen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion wurden wie im Beispiel 5 gereinigt und unter Rühren, .Stickstoffzufuhr und Eis-Kochsalz-Kühlung mit 80 ml wasserfreiem N-Methyl-pyrrolidon, sodann mit einer Lösung von 19,83 g (0,1 Mol) Tricyclo(2,2,l,0-'b)hept-i-yl-phenylketon in 25 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon und tropfenweise mit 15,1 g(0,lll Mol)^-Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon, versetzt. Man rührte 15 Sid. bei Raumtemperatur und 7 Stunden bei 45°C, verdünnte die Reaktionslösung mit 600 ml Wasser und extrahierte die wäßrige Lösung mit Äther. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den verbleibenden Rückstand der Rohbase versetzte man unter Eis-Kochsalz-Kühlung mit der theoretischen Menge 2 η-Salzsäure und isolierte das gewünschte Hydrochlorid wie in Beispiel 5. Hydrochlorid: Fp.: 123- 125"C (aus Essigester) Ausbeute: 25,8 g (77,2% d.Th.)
Beispiel 7
N,N-Diäthyl-N-i2-tMtncyclo(2,2,l,0-'")hepi- <-yliden)-benzyloxy]-äthyl|-amin
Ein Gemisch von 15,71 g(O.I4 Mol) Kalium-tert.-butylat in 80 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde 1 Std. auf 700C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren und Stickstoffzufuhr mit einer Lösung von 19,83 g (0,1 Mol) Tricyclo(2,2,l,02h)hept-3-yl-phenylketon in 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Man rührte 1 Std. bei 400C, tropfte unter weiterem Rühren eine Lösung von 18,98 g (0,14 Moi) /f-Diäthylaminoäthylchlorid in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zu, rührte weitere 15 Std. bei Raumtemperatur und 4 Std. bei 55°C und arbeitete wie in Beispiel 4 auf. Kp.(0,13mbar):135-140°C
Hydrochlorid: Fp.: 121 - l24°C(aus Essigester)
Beispiel 8
N,N-Diäthyl-N-(2-[a-(lricyclo(2,2,1,0-"')hept-3-ylidcn)-benzyloxy]-äthyl(-amin
Eine Lösung von 14 g (53,6 mMol) |?-Chloräthyl-|a-[tricyclo-(2,2,l,02f>)hept-3-yliden]-benzyl}-äther und 20 g (0,273 Mol) Diäthylamin in 130 ml Benzol wurde in einem 0,5-l-Autoklav 5 Std. auf 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugte man vom Diälhvlamin-Hydrochlorid ab, destillierte Benzol und Diäthylamin im Vakuum ab und arbeitete den verbleibenden Rückstand sauer-alkalisch auf. Der basische Anteil wurde im Vakuum fraktioniert. Kp.(0,13mbar): 140- 145°C
Hydrochlorid: Fp.: 123- 125°C(aus Essigester)
Beispiel 9
N,N-Diäthyl-N-{2-[a-(tricyclo(2,2,1,02-f)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl)-amin
Eine Suspension von 7,1 g (0,187 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise mit einer Lösung von 39 g (0,125 Mol) «-[Tricyclo(2,2,l,02-6)hept-3-yliden]-benzyloxyessigsäure-N,N-diäthylamid in 300 ml wasserfreiem Äther versetzt Nach Ablauf der Reaktion zersetzte man mit Wasser, saugte ab und dampfte die ätherische Phase im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum fraktioniert.
K p. (0,065 mbar): 132 - 136° C
Ausbeute: 30 g (80,6% d.Th.)
Hydrochlorid: Fp.: 121 - 123°C(aus Essigester)
Beispiel 10
N,N-Diäthyl-N-|2-[Ä-(tricyclo(2,2,1,0")hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl)-amin
Eine Lösung von 7,9 g (34,9 mMol) Äthyl-|i\-[tricyclo(2,2,l,0'b)-hept-3-yliden]-benzyl|-äther und 21,4 g (0,182 Mol) /i-Diäthylaminoäthanol in 35 ml wasserfreiem Chloroform wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 — 4 eingestellt. Man ließ 5 Tage bei Raumtemperatur rühren, gab weitere 3 Tropfen konz. Salzsäure zu, engte nach 24 Std. bei Raumtemperatur ein, nahm den verbleibenden Rückstand in Wasser auf, extrahierte mit Petroläther und schließlich mit Chloroform. Die Chlorofonnphase wurde mit wenig Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Petroläther kristallisiert.
Hydrochlorid: Fp.: 118- 12O0C
Nach demselben Verfahren wurde N,N-Diäthyl-N-{2-[ix-(tricyclo(2,2,l,02fl)hept-3-yliden)-p-hydroxybenzyloxy]-äthyl}-amin dargestellt und dünnschichtchromatographisch durch den Rf-Wert 0,796 auf Kieselgel im Laufmittel Benzol : Äthanol: konz. Ammoniak (65 : 30 : 5) charakterisiert.
Beispiel 11
N,N-Diäthyl-N-|2-[«-(tricyclo(2,2,1,02-")hept-3-yliden)-benzy!oxy]-äthyl)-amin
Zu einer Lösung von 2,83 g(18,4mMol)/?-Diäthylaml· noäthanol-Hydrochlorid in 35 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 55°C unter Rühren jeweils eine Lösung von 4,5 g (18,4 mMol) Tricyclo(2,2,1,02b)hept-3-yl-phenylketon-dimethylacetal in 7 ml Methylenchlorid und 4 Tropfen ätherische Salzsäure (100 mg HCl/ml) in 1 ml Methylenchlorid innerhalb von 5 min zugetropft. Man engte sofort im Vakuum ein, dampfte dreimal mit je 1 ml Wasser nach, nahm in wenig Wasser auf, reinigte die wäßrige Phase mit Äther und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroform'ösung wurde eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Äther kristallisiert.
Hydrochlorid: Fp.: 116-120°C
Beispiel 12
N,N-Diäthyl-N-(2-[a-(tricyclo(2,2,l,02-6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl}-amin
Eine Suspension von 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid in 250 ml wasserfreiem Toluol wurde zum Sieden erhitzt
bo und unter Rühren eine Lösung von 112,15 g (0,5 Mol) «-Äthinyl-«-[tricyclo(2,2,l,02-6)hept-3-yl]-benzylalkohol und 67,7 g (0,5 Mol) /J-Diäthylaminoäthylchlorid in 45OmI wasserfreiem Toluol zugetropft Man rührte 1 Std. bei Rückflußtemperatur, kühlte sodann auf
b5 Raumtemperatur und tropfte 125 ml Wasser zu. Sodann wurde die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 125 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Die
verbleibende Rohbase reinigte man analog der Operation des Beispiels 2.
Kp.(0,13mbar):140-145"C
Ausbeute: 124 g (83,3% d. Th.)
Hydrochlorid: 121 -123°C(aus Essigester)
Beispiel 13
N-(2-[(x-(Tricyclo(2,2,l,02h)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl)-morpholin
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren und Sieden eine Lösung von 19,83 g (0,1 Mol) Tricyclo(2,2,1,02tI)hept-3-yl-phenylketon in 45 ml wasserfreiem Toluol gegeben und wie in Beispiel 2 mit einer Lösung von 14,96 g (0,1 Mol) N-(2-Chloräthyl)-morpholin in 45 ml wasserfreiem Toluol veräthert.
Kp.(l,3· 10-Jmbar):160-170°C
Ausbeute: 26,2 g (84,3% d.Th.)
Hydrochlorid: 170-173"C (aus Essigester/Isopropanoi)
Beispiel 14
N-|2-[i\-(Tricyclo(2,2,1,02(>)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl|-pyrrolidin
Eine Suspension von 11,7 g (0,3 Mol) Natriumamid in 75 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren mit 23,5 g (0,3 Mol) wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt und 1,5 Std. auf 700C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur tropfte man unter weiterem Rühren eine Lösung von 49,6 g (0,25 Mol) Tricyclo(2,2,1,02tl)hept-3-yl-phenylketon in 75 ml wasserfreiem Toluol zu, wobei eine exotherme Reaktion eintrat. Nach 1 Std. wurde eine Lösung von 40,1 g (0,3 Mol) N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin in 50 ml wasserfreiem Toluol zugetropft und das Gemisch sodann auf 700C erhitzt. Bei Erreichen dieser Temperatur setzte eine exotherme Reaktion und zugleich ein Anstieg der Reaktionstemperatur auf 100° C ein. Man ließ die Temperatur wieder auf 700C fallen und hielt das Gemisch 1 Std. bei dieser Temperatur. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde mit 150 ml Eiswasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 125 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen reinigte man dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete sie mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtrierte und engte sie im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum fraktioniert.
Kp.(0.013mbar):142-149°C
Ausbeute: 57,6 g (78% d. Th.)
Hydrochlorid: Fp.: 143— 145°C(aus Essigester)
Beispiel 15
yptiy^^
3-yliden)-benzyloxy]-propyl[-amin
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Sieden und Rühren eine Lösung von 19,83 g (0,1 Mol) Tricyclo(2,2,1,02-6)hept-3-yl-phenylketon in 45 ml wasserfrei em Toluol gegeben und wie in Beispiel 2 mit einer Lösung von 12,2 g (0,1 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol veräthert.
Kp.(6,5 · lO-3mbar):135-142°C
Ausbeute: 22J g (79% d. Th.)
Hydrochlorid: 145— 148°C (aus Essigester/Isopropanoil
Beispiel 16
N,N-Diäthyl-N-j3-[(\-tricyclo(2,2,1,02(')hcpt-3-ylidcn)-bcnzyloxy]-propyl)-amin
-, Ein Gemisch von 90 g (0,327 Mol) y-Chlorpropyl-|(\- [tricyclo(2,2,l,02b)hept-3-yliden]-benzyl|-äther, 96 g (1.31 Mol) Diäthylamin und 250 ml Benzol wurde in einem 1-l-Auloklav 4 Std. auf 160"C erhitzt. Nach dem Erkalten saugte man vom Diäthylamin-Hydrochlorid ab, in destillierte Benzol und Diäthylamin im Vakuum ab und arbeitete den verbleibenden Rückstand sauer-alkalisch auf. Der basische Anteil wurde in ätherischer Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum fraktioniert,
r, Kp.(0,013mbar): 135-1400C
Ausbeute: 72 g (70,7% d. Th.)
Hydrochlorid: Fp.: 104 - 110°C(aus Essigester)
Beispiel 17
N,N-Diäthyl-N-j2-[(x-(tricyclo(2,2,l,02(>)hept-3-yliden)-o-mcthylbenzyloxy]-äthyl|-amin
Eine Suspension von 16,77 g (0,43 Mol) Natriumamid in 195 ml wasserfreiem Toluol wurde zum Sieden erhitzt 2Ί und unter Rühren eine Lösung von 91,3 g (0,43 Mol) Tricyclo(2,2,1,02b)hept-3-yl-o-tolyl-keton und 58.3 g(0,43 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 370 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Man rührte 3,5 Std. bei Rückflußtemperatur, kühlte auf Raumtemperatur ab und tropfte «ι zur Vernichtung des Natriumamids 130 ml Wasser zu. Die organische Phase wurde abgetrennt und wie in Beispiel 2 gereinigt, sauer-alkalisch aufgearbeitet und im Hochvakuum fraktioniert.
Kp.(0,052mbar):136-144°C
j-, Ausbeute:95,i g(/1%d.Th.)
Hydrochlorid: 153- 155°C(aus Essigcster)
Beispiel 18
N,N-Diäthyl-N-{2-[A-(tricyclo(2,2,1,02f')hept-3-yliden)-p-methy!benzyloxy]-äthyl|-amin
Zu einer Suspension von 3.9 g (0.1 Mol) Natriumamid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren und Sieden eine Lösung von 21,23 g (0,1 Mol) Tricy-4-, clo(2,2,1,02i')hept-3-yl-p-tolyl-keton in 45 ml wasserfreiem Toluol gegeben und wie in Beispiel 2 mit einer Lösung von 13,56 g (0,1 Mol) jS-Diäthylaminoäthylchlorid in 45 ml wasserfreiem Toluol veräthert.
Kp.(2,6 · 10-3mbar):129-136"C
-,(ι Hydrochlorid: 146— 148°C(aus Essigester)
Beispiel 19
N,N-Diäthyl-N-(2-[a-(tricyclo(2,2,1,02*)hept-3-yliden)-m-chlorbenzy!oxy]-äthyl)-amin
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid
in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren und Sieden eine Lösung von 23,3 g (0,1 Mol) Tricy- clo(2,2,l,02-6)hept-3-yl-m-chlorphenyI-keton in 45 ml
bo wasserfreiem Toluol gegeben und wie in Beispie! 2 mit 13,56 g (0,1 Mol) 0-Diäthylaminoäthylchlorid in 45 ml wasserfreiem Toluol veräthert. Man arbeitete wie in
Beispiel 2 beschrieben auf, reinigte die erhaltene Rohbase über eine Aluminiumoxid-Säule und fraktio-
b5 nierte.
Kp.(0,091 mbar): 158-164°C
Ausbeute: 23,6 g (71,1% d.Th.)
Hydrochlorid: 110-114°C(aus Benzol/Petroläther)
Beispiel 20
J-ylidenJ-p-chlorben^yloxyJ-äthyll-amin
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,1 Mo!) Natriumaniid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren und Sieden eine Lösung von 23.3 g (0,1 Mol) TricycloilZl.O^hept-S-yl-p-chlorphenyl-keton in 45 ml wasserfreiem Toluol gegeben und wie in Beispiel 2 mil einer Lösung von 13,56 g (0,1 Mol) jS-Diäthylaminoäthylchlorid in 45 ml wasserfreiem Toluol veräthert.
Kp.(0,013 mbar): 150- 157°C
Ausbeute: 24,2 g (73% d. Th.)
Hydrochlorid: 112-1143C(aus Essigester)
Beispiel 21
N,N-Diäthyl-N-j2-[l-(2-pyridyl)-1-(tricyclo-(2.2.1,02t>)hept-3-yliden)-methoxy]-äthyl}-amin
2,57 g (53,6 mMol) einer 50prozentigen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion wurden wie in Beispiel 5 gereinigt und unter Rühren und Stickstoffzufuhr tropfenweise mit 40 ml Dimethvlsulfoxid versetzt. Man erwärmte 30 min auf 70-80°C. bis die Wasserstoff-Entwicklung aufhörte, kühlte auf Raumtemperatur ab. tropfte eine Lösung von 9.7 g (48.7 mMol) Tricyclo-(2,2,l,02A)-hept-3-yi-(2-pyridy!)-keton in 10 Dimethylsulfoxid zu, rührte eine weitere Stunde bei 35-400C, gab sodann 7,27 g (53,6 mMol) /J-Diäthylaminoäthylchlorid in 10 ml Diniethylsulfoxid zu und rührte noch 1 Std. bei 35-40°C nach. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen der ätherischen Lösung im Vakuum erbrachte einen öligen Rückstand, der über eine Aluminiumoxid-Säule gereinigt und in üblicher Weise mit ätherischer Salzsäure in das Monohydrochlorid der gewünschten Verbindung überführt wurde.
Mono-Hydrochlorid: Fp.: 132- 135°C
Beispiel 22
N,N-Diäthyl-N-j2-[l-(4-pyridyl)-l-(tricyclo-(2.2,1,02b)hept-3-yliden)-methoxy]-äthyl)-amin
Zu einer Suspension von 3,5 g (89,7 mMol) Natriumamid in 45 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Sieden und Ruhren eine Lösung von 17,87 g (89,6 mMol) Tricyclo(2^,l,0Zil)hept-3-yl-(4-pyridyl)-keton in wasserfreiem Toluol gegeben und wie in Beispiel 2 mit 12,16 g (89,7 mMol) /J-Diäthylaminoäthylchlorid in wassert reifem Toluol im Verlauf von 2 Stunden veräthert
Die nach Beispiel 2 durch Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhaltene Rohbase suspendierte man in Wasser, versetzte unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 8,83 g konz. Salzsäure in 20 ml
ίο Eiswasser, extrahierte mit insgesamt 100 ml Äther trennte die wäßrige Phase ab und alkalisierte sie unter Kühlung mit einer Lösung von 8,95 ml 10 n-Natronlauge in 20 ml Wasser. Die sich abscheidende Base wurde mil Äther extrahiert, die Ätherphase getrocknet, eingeengt
ι i und fraktioniert.
Die Synthese des Hydrochlorids erfolgte unter Eiskühlung durch Zugabe von 2 η-Salzsäure zu einei Lösung der Base in Chloroform, kurzes Ausschüttelr der organischen Phase mit wenig Wasser, Trocknen dei Chloroformlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat Eindampfen des Lösungsmittels und Anreiben mil Äther.
Mono-Hydrochlorid: Fp.: 122- 125°C
!> Beispiel 23
3-yliden)-2-thenyloxy]-äthyl|-amin
Ein Gemisch von 3,8 g (79,1 mMol) 50prozentigei Natriumhydrid-Dispersion (Reinigung wie in Beispiel 5' in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde bis zum Ende dei Wasserstoffentwicklung 1 Std. auf 70-800C erwärmt unter Rühren und Stickstoffzufuhr bei Raumtemperatui mit einer Lösung von 16 g (78,3 mMol) Tricyclo(2,2,l,02b)hept-3-yl-(2-thienyl)-keton in 25 ml Dimethylsulfoxid versetzt, 1 Sld. bei Raumtemperatur gerührt und in Analogie zu Beispiel 4 mit 10,7 g (79,1 mMol) /J-Diäthylaminoäthylchlorid in 14 ml Dimethylsulfoxid 1 Std. bei 50-600C und 15 Std. bei Raumtemperatur veräthert. Nach der in Beispiel 4 beschriebener Aufarbeitung reinigte man die Rohbase auf der Stufe ihres Hydrochlorids, vervollständigte die Reinigung dei wieder freigesetzten Base durch Trennung über eine Aluminiumoxid-Säule und charakterisierte sie schließlich wieder in Form ihres Hydrochlorids.
Hydrochlorid: Fp.: 141 - 144°C
SOS 535/23

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Basische Enoläther der allgemeinen Formel I
R,
O—alk— N
R.
(I)
in der Ri einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci_4-Alkyl, Hydroxy und/oder Ci-4-Alkoxy substituierten Phenylrest oder einen unsubstituierten Pyridyl- oder Thienylrest bedeutet, alk für einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
R2 und Rj, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch !,gekennzeichnet durch einen unsubstituierten oder in o-Stellung monosubstituierten Phenylrest als Ri, die Äthylengruppe als alk und die Äthylgruppe als R2 und Rj.
3. N,N-Diäthyl-N-|2-[a-(tricyclo(2,2,1,02*)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl|-amin und seine pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
A) eine Verbindung der allgemeinen Forrnel Il
C-OIi,,
R,
(II)
in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und entweder R4 und R5 zusammen eine Bindung darstellen und Rt Me ist oder R4 eine Austrittsgruppe wie -C = CH, -CH2SOCH), -CN oder -CH2NO2 ist und R5 und R6 Wasserstoffatome darstellen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
R>
Y -alk N
(III)
in der Y ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe ist und alk, R2 und R) dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem Lösungsmitte! und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, wobei Me in Formel Il das Kation des eingesetzten basischen Kondensationsmittels ist,
oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
O —alk-X
(IV)
in der X ein Chlor- oder Bromatom ist und Ri sowie alk dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R,
HN
(V)
in der R2 und Rj die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur sowie bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel umsetzt,
oder
C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
O —Z---Ο- Ν
R,
- C
(VI)
in welcher Ri, R2 und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt,
oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R7 eine Alkylgruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R8 und R4 zusammen eine Bindung oder Ri) ein Wasserstoffatom und Rs eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen sind und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R,
IK) ;ilk N
(VIII)
in der alk, R2 und R) die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, umsetzt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 sowie üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
DE2413814A 1974-03-22 1974-03-22 Aminoalkyläther von Aryl-(tricycloheptyliden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel Expired DE2413814C3 (de)

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