DE1568462C

DE1568462C -

Info

Publication number: DE1568462C
Authority: DE

Description

OH

oder ein Alkalimetallderivat davon, wie das Natriumderivat, mit einem substituierten Propylhalogenid der allgemeinen Formel

Hai—(CH₂)₃—Y -

worin Hai ein Halogenatom und Y eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom oder die Dimethylaminogfuppe bedeutet, oder (b) einen reaktionsfähigen Ester, z. B. einen Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester, wie den Methan- oder p-Toluolsulfonsäureester von 1-Hexahydrobenzylcycloheptanol der vorstehend angegebenen Formel mit einem substituierten Propanol der allgemeinen Formel

HO —(CH₂)₃—Y

worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Verätherung zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt wird, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

deutschen Auslegeschriften 1 090 201, 1 094 738, 1 096 347 und 1 110 155 sind ferner basische Äther beschrieben, welche in erster Linie gegen Parkinsonismus wirksam sind bzw. dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen. Diese Verbindungen wurden meistens durch Verätherung von substituierten 1-Phenylcycloalkanolen bzw. 1-Benzylcycloalkanolen mit basische organische Gruppen enthaltenden Alkylhalogeniden hergestellt.

Analoge Verbindungen wurden auch im Verlaufe weiterer Forschungsarbeiten hergestellt und untersucht, wobei aber im Gegensatz zu den Feststellungen der zitierten Patentschriften gefunden wurde, daß die verschiedenen basischen Äther von 1-Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. l-(Niedrigalkyl)-cycloalkanolen in erster Linie spasmolytische, tranquillante und lokalanästhetische Wirkungen haben und keine nennenswerte Wirkung gegen Parkinsonismus zeigen (niederländische Patentanmeldung 64 095 19).

In der ungarischen Patentschrift 151 865 ist die Herstellung solcher Verbindungen, außer nach der an sich bekannten Williamsonschen Äthersynthese, auch mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern (z. B. von Methansulfonyl- bzw. p-Toluolsulfonylestefn) beschrieben.

Auf Grund weiterer Untersuchungen wurde nun gefunden, daß 1 - Hexahydrobenzyl -1 - (3' - dimethylaminopropoxy)-cycloheptan der Formel'

und dessen Säureadditionssalze sehr vorteilhafte Tranquillizer- und spasmolytische Wirkungen zeigen und auch in der Ulcus-Therapie mit gutem Erfolg verwendet werden können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die vorstehend genannten Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) in an sich bekannter Weise l-Hexahydrobenzylcycloheptanol der Formel

O -(CH₂J₃ -Y

in der Y die vorstehende Bedeutung besitzt, gegebenenfalls mit Dimethylamin in an sich bekannter Weise umsetzt und den erhaltenen basischen Cycloheptyläther der Formel gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumamid als Kondensationsmittel verwendet.

Es ist bekannt, daß gewisse basische 1-Phenylcyclohexyläther eine geringe Antihistaminwirkung haben (Chem. Listy, Bd. 42, 175 [1948]). In den oder ein Alkalimetallderivat davon, wie das Natriumderivat, mit einem substituierten Propylhalogenid der allgemeinen Formel

Hai — (CH₂)₃— Y

worin Hai ein Halogenatom und Y eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom oder die Dimethylaminogruppe, bedeutet, oder (b) einen reaktionsfähigen Ester, z. B. einen Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester, wie den Methan- oder p-Toluolsulfonsäureester von 1-Hexahydrobenzylcycloheptanol der vorstehend an-

gegebenen Formel mit einem substituierten Propanol der allgemeinen Formel

H O (012)3 *

O-(CH₂)₃-Y

in der Y die vorstehende Bedeutung besitzt, gegebenenfalls mit Dimethylamin in an sich bekannter Weise umsetzt und den erhaltenen basischen Cycloheptyläther der Formel gemäß Anspruch 1 in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Als Kondensationsmittel wird vorzugsweise Natriumamid verwendet. Auch metallisches Natrium, Natriumoxid oder Natriumhydroxyd sind als Kondensationsmittel geeignet.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Hexahydrobenzylcycloheptanol kann z. B. aus der entsprechenden Oxoverbindung mit Hilfe von Alkylmagnesiumhalogeniden, nach Grignard (J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, 336 [1947]; J. Ob. Chim., Bd. 24, 1562 [1954]; Bull. Res. Council Israel, Bd. 5 A, 65 [1965]) hergestellt werden; die Metallalkoholate dieser Verbindung können auch mit Hilfe von Metallalkylverbindungen, zweckmäßig von Natrium- bzw. Lithiumalkylderivaten (Compt. rend., Bd. 222, 801 [1946]) hergestellt und ohne Isolierung direkt zur Verätherung verwendet werden.

Das 1 - (Hexahydrobenzyl) -1 - (3' - dimethylaminopropoxy)-cycloheptan kann mit anorganischen oder organischen Säuren — zweckmäßig mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, z. B. mit Fumarsäure — in der üblichen Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.

Das 1 - (Hexahydrobenzyl) -1 - (3' - dimethylaminopropoxy)-cycloheptan zeigt bezüglich seiner therapeutischen Wirkungen überraschende Unterschiede gegenüber den in der ungarischen Patentschrift 151 856 beschriebenen analogen basischen Cycloalkanoläthern, indem die neue Verbindung unter Beibehaltung der vorteilhaften spasmolytischen und coronarerweiternden sowie konduktiven und infiltrativen lokalanästhetischen Wirkungen eine unerwartete Steigerung der für die sogenannte minor Tranquillizer charakteristischen Eigenschaften zeigt.

Die Herstellung der neuen Verbindungen ist nachstehend erläutert: 0,1 Mol Natriumamid werden in 30 ml absolutem Benzol suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol in 30 ml absolutem Benzol gelöstem 1-Hexahydrobenzylcycloheptanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 60° C weitergerührt und dann nach dem Abstellen der Heizung schnell mit 0,1 Mol eines substituierten Propylhalogenids der allgemeinen Formel

Hai —(CH₂)₃—Y

worin Hai und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Die auf diese Weise erhaltene Base wird mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz übergeführt. Die erhaltene Base 1-Hexahydrobenzyl-l-(3'-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan hat einen Kp.₃ von 156°C; das Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 134 bis 135°C; Ausbeute 80%.

Die vorteilhaften Wirkungen der freien Base ergeben sich aus den nachstehend angegebenen pharmakologischen Daten:

30

35 Toxizität LD₅₀ i. v.
an Mäusen

mg/kg .

40,2

Spasmolytische

Wirkung
(Papaverin = 1)

4,99

Motilitätshemmung

(50% hemmende

Dosis bei Mäusen, i. p.)

mg/kg

15 bis 20

Die spasmolytische Wirkung wurde am Rattendarm gegenüber Bariumchlorid nach der Methode von Brock—Lorenz in vitro be

stimmt (B r ο c k N., G e k s L, Lorenz D., Arch. Exper. Path. u. Pharmacol., Bd. 215, 492 [1952]).

2. Die motilitätshemmende Wirkung wurde mit dem Dews-Apparat bestimmt (B ο r s y I., C s ä η y i E., L a ζ a r L, Arch. int. pharmacodyn., Bd. 124, .181 [I960]).
Die vorteilhaften Wirkungen dieser Verbindung ergeben sich auch im Vergleich zu denen von 1-substituierten 1 - (3' - Dimethylaminopropoxy) - cycloheptanen, die aus der niederländischen Patentanmeldung 64 095 19 bekannt sind.

Substituent in !-Stellung

Motilitätshemmung (prozentuale
Hemmdosis bei Mäusen, i. p., mg/kg)

28%

50% 71%

78%

Analgetische Wirkung

(prozentuale Erhöhung der

Reaktionszeit bei Mäusen

i. p., mg/kg)

110%

97%

30

70

Hexahydrobenzyl (Erfindung)

Benzyl*)

Phenyl*)

Methyl*)

Äthyl*)

Propyl*)

'*) = Niederländische Anmeldung 64 09 519.
Anmerkungen; 1. Die Motilitätshemmung wurde wie oben mit Dews-Apparat bestimmt.

2. Die analgetische Wirkung wurde nach dem »hot plate«-Verfahren mit Mäusen bestimmt.

15 bis

47

keine Wirkung

50

30

50

5 6

Bei der Benzylverbindung werden also 2,33- bzw. (»Trimethozin«) hat die Verbindung gemäß der Erfinl,7mal höhere Dosen zur Erzielung der gleichen dung bei etwa gleich guter Tranquillizer-Wirkung eine Wirkung benötigt. bessere spasmolytische Wirksamkeit und eine gerin-Gegenüber 2 - Methyl - 2 - propyl - propan -1,3 - diol- gere Toxizität. Diese beiden zuletzt genannten Vorteile dicarbamat (»Meprobamat«; vgl. Mitt. deutsch, pharm. 5 siiid neben der besseren Tranquillizer-Wirkung auch Ges. und pharm. Ges. der DDR, Bd. 32, 1962, S. 27 gegenüber der Phenylverbindung nach der niederbis 29) und 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-morpholin ländischen Patentschrift zu betonen.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 - Hexahydrobenzyl -1 - (3' - dimethylaminopropoxy)-cycloheptan der Formel

.CH,

— Ν

^CH₃

und dessen therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von basischem Hexahydrobenzyl -1 - (3' - dimethylaminopropoxy)-cycloheptan und dessen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) in an sich bekannter Weise 1-Hexahydrobenzylcycloheptanol der Formel