DK141818B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141818B DK141818B DK111175AA DK111175A DK141818B DK 141818 B DK141818 B DK 141818B DK 111175A A DK111175A A DK 111175AA DK 111175 A DK111175 A DK 111175A DK 141818 B DK141818 B DK 141818B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alk
- compound
- formula
- tricyclo
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
/'«fN
OD FREMLÆGGEISESSKAIFT 1 U1 8 1 8 VEt'' DANMARK ln, c| J 0 07 c 93/02 §(21) Ansøgning nr. 1 11 1/75 (22) indleveret den 19· ΙΠδΓ · 1975 (23) Løbedag 19. ΠΙβΓ. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 23· Jun. 1 9θ0
Dl REKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30) Μωι1βί bee«« f«
22. mar. 1974, 2413814, DE
(71) ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT CHEMISCHE FABRIK, 4812 Brackwede/
Festfalen, DE.
(72) Opfinder: Peter Emig, 4812 Brackwede, Hauptstrasse 55» I®1 Hans
Pohle, 4812 BracKwede, Marlenfelder Strasse 23* DE: Gerhard iJcheffler, T814 Senne I, Ginsterweg 38, DE: Norbert Brock, 4801 Uerentrup, Am Rehhagen 222, DE: Hans-Dieter Lenke, 67 Ludwigshafen, Tiroler Stras= se 33, DE: Joerg _Pohl, 4802 HaTle, Oldendcrfer Strasse 37* DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Th. Ostenfeld Patentbureau Vs.
(54) Analag^fremgangsmåde til fremstilling af tricykloheptyllden-methyl-amlnoalkylethere eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsxnåde til frem-stilling af hidtil ukendte tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller farmakologisk acceptable syreaddditionssalte deraf.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel <Γ<: hvori IT*· betegner en eventuelt med C^_^-alkyl-subs^itueret phenyl-gruppe, alk betegner en ligekædet eller forgrenet (^„^-alkylengruppe, og 2 141818 2 3 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller -alkyl.
Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes som følge af særligt gode farmakologiske egenskaber sådanne, hvori R·*" betegner den usubstituerede eller i ortho-stillingen monomethyl- 2
substituerede phenylgruppe, og alk betegner ethylgruppen, og både R
3 og R betegner ethylgrupper.
Som syreadditionssalte kommer navnlig i betragtning saltene med saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, glykolsyre, mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, æblesyre, β-oxynapntoesyre og embonsyre.
Forbindelserne med den almene formel I kan i henhold til opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, fremstilles efter en af følgende fremgangsmåder:
a) Man omsætter en forbindelse med den almene formel II
ΛχίΧ.· ty i> 1 4
hvori R har samme betydning som i formel I,og hvor enten R
5 6 4 og R tilsammen danner en binding,og R er Me,eller R betegner en under reaktionen fragpaltelig gruppe, valgt blandt -CåZH, -CELSOCH,, -CN og
Cg Δ ό
-CH2N02,og R og R betegner hydrogen, med en forbindelse med den almene formel III
R2 Y-alk-N^ (III)
V
hvori Y betegner et halogenatom eller en sulfonsyreester-gruppe, 2 3 og alk, R og R har samme betydning som i formel I, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, hvorved Me i formel II er kationen for det tilsatte basiske kondensationsmiddel.
3 141818
b) Ifølge en anden fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel IV
O-alk-X
/\ y/ (iv) hvori X betegner chlor eller brom , og R^ og alk har samme betydning som i formel I,
med en forbindelse med den almene formel V
n2 / (V) \r3 2 3 hvori R og R har samme betydning scan i formel I, i nærværelse af et syrebindende middel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur og ved normaltryk eller forhøjet tryk i et egnet opløsningsmiddel.
c) Ifølge yderligere en fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel VI
K ί /r2 12 3 hvori R , R og R har samme betydning som i formel I, og Z betegner en ligekædet eller forgrenet C^g-alkylengruppe, med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis med lithiumaluminium-hydrid, i et dertil egnet inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur.
d) Ifølge en yderligere fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel VII
4 141818 V*9 r8 -C-OR7 (VII) [AT ^ 7 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og 8 9 9 R og R tilsammen betegner en binding,eller R betegner et g
hydrogenatom og R en alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, og R"*" har samme betydning som i formel I, med en forbindelse med den almene formel VIII
/r2 HO-alk-N<; (VIII) \r3 2 3 hvori alk, R og R har samme betydning som i formel I, i nærværelse af en sur katalysator ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i nærværelse eller fraværelse af et organisk opløsningsmiddel.
Til udførelse af den omhandlede fremgangsmåde kommer der som basisk kondensationsmiddel f.eks. natriumhydrid, natriumamid, natriumoxid, natrium- eller kaliumhydroxid eller -alkoholat samt kalium-tert.-butylat i betragtning.
Som syrebindende middel kan anvendes tertiære alifatiske og aromatiske organiske aminer og N-holdige heterocykliske forbindelser, hvorved det foretrækkes at anvende de til selve omsætningen anvendte aminer med den almene formel V i overskud.
Som foretrukne sure katalysatorer anvendes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og p-toluensulfonsyre.
Som egnede organiske opløsningsmidler kan anvendes benzen, toluen og xylen, dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, endvidere chlorerede organiske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og chlorbenzen samt dipolære aprote opløsningsmidler såsom dimethyl-formamid, dimethylacetamid, W-metliylpyrrolidon og dimethylsulfoxid eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.
141818
Fortrinsvis anvendes ved fremgangsmåde a) benzen, toluen, xylen og de dipolære aprote opløsningsmidler, ved fremgangsmåde b) desuden alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ved fremgangsmåde c) fortrinsvis diethylether, tetrahydrofuran og dioxan samt ved fremgangsmåde d) fortrinsvis chlorerede organiske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og chlorbenzen.
Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres ved temperaturer mellem 0°C og 150°C ved normalt tryk eller forhøjet tryk. Fortrinsvis udføres dog fremgangsmåde b) ved temperaturer mellem 40°C og 140°C ved forhøjet tryk, eventuelt i autoklav, og ved de øvrige fremgangsmådevarianter anvendes fortrinsvis temperaturer mellem 15°C og opløsningsmidlets kogepunkt ved normalt tryk.
De i henhold til forannævnte fremgangsmåder fremstillede basiske enolethere med den almene formel I er cis-trans-isomere, som eventuelt kan adskilles.
De omhandlede forbindelser kan ved hjælp af konventionelle metoder omdannes til deres syreadditionssalte,eller man kan af fremstillede syreadditionssalte ved hjælp af konventionelle metoder fremstille de frie baser eller andre salte.
Forbindelserne med den almene formel I og syreadditionssaltene deraf besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker først og fremmest spasmolytisk , men er desuden også anti-allergiske, anti-depressive og tremor-hæmmende. Den spasmolytiske virkning afprøvedes ved i.v. indgift i marsvinetyndtarm in situ ifølge N. Brock, D. Lorenz og H. Bartling, Arch. Ex. Path. Pharmacol. 215, 512 - 524 (1952).
Som DE 75 bestemtes den dosis, som med 75% reducerede de ved hjælp af neostigmin eller bariumcnlorid udløste spasmer. Således virker eksempelvis forbindelserne svarende til eksempel 3 og 16 betydeligt kraftigere end de til sammenligning anvendte standard-forbindelser camylo-fin og papaverin. Den myotrop-spasmolytlske virkning af camylofin (BaC^-spasmer) overgås syv gange af forbindelsen ifølge eksempel 3 og elleve gange af forbindelsen i eksempel 16. Den neurotrop-spasmo-lytiske virkning af camylofin (neostigmin-spasmer) overgås to gange af forbindelsen ifølge eksempel 3 og seks gange af forbindelsen ifølge eksempel 16. Det til sammenligning anvendte papaverin virker i den foreliggende test først i højere substoksiske doser (kraftige åndedrætsforstyrrelser).
De farmakologiske egenskaber fremgår af nedenstående tabel I.
__ 141818 S 2? »Kg SK51 !? “
I 1 «tø· « S
<D «S 1-1¾ S H fl) ^ § 5· S' ω££, S- £ 1 18 ' % £ --------1-r i ω
[—1 W
rf* 00 o Ni 3 .
^ ^ h ** lQ n H· VO σι H \ H· co i-· y α 2, W iQ m j* (_j (jj -J H·
o ui to ό t cn S
^ ^ ^ £3 u3 »ρ^- oo i—· o o y
VO CO H CD
\ 0 y cn ua Π" H- ,- Φ 3 H- himi n y μ- o cd i HO σ h 3 3 μ h cn , , - - iq trpi ΐ o to o vo \ Il o t+ Ρ» o to O rfi IV M H· » iQ H Oj < 3
> CD
O (+ < H
I—* O ιΡ» Μ t Η· H- »» ^ i · b μ1 μ O M >Ρ» O r’C' O CO Cn -J M O y σ \ tu μ- ** 3 y ua <: ua μ· t-3 0 μ- y
1 σ CD H
— — - 1 H to -o σ o μ* 3 > > ^ n UE· co o o o \
oo »p* O
σ ua H
μ· σ "J
co co to w "3 cn ' - » 3 o o to >£>· O ^
o vd μ* GJ
\ o ** Ω ua h to __ i
CO
Hi μ- H o> η μ· CD cn mo o -o B yniH3 - - > ua oojcd
o to σ o \ IIHt+H
o cd σ to y y μ- ua h o <!
» H o o· <! μη- H
H o cd σ τ: μ· Λ* •Γ , - β ny ο to ρ» ω ο μ· ο -J cn ω μ1 ny \ oj ua y 3 ua Η ο ι 7 141818
Til undertrykkelse af den spontane colon-peristaltik hos vågne hunde er forbindelsen ifølge eksempel 3 ved i.v. indgift 8,4 gange kraftigere i sin virkning end camylofin. På grundlag af forholdet mellem de virksomme doser efter intravenøs og enteral indgift kan beregnes en enteral virkning på 9,2%. Ved siden af den betydelige stigning i den spasmolytiske virkningsstyrke indtræder et bemærkelsesværdigt fald i systemiske bivirkninger, som beror på de neurotrope virkningskomponenter. Hos vågne hunde udeblev totalt mydriasis såvel ved intravenøs som ved enteral indgift af spasmolytisk virksomme doser. En let forhøjelse af hjertefrekvensen efter intravenøs indgift, hvis forløb ved camylofin -som ved alle andre tilgængelige spasmolytica - svarer til den spasmolytiske virkning, forsvinder med forbindelsen ifølge eksempel 3 igen i løbet af 2 minutter og står på ingen måde i forhold til den over 30 minutter varende blokering af colon-peristaltikken.
Der er således med denne forbindelse virkeliggjort en aldrig tidligere opnået organspecificitet af den spasmolytiske virkning.
Denne forbindelse er derfor særlig foretrukket.
De toksiske doser af forbindelsen ifølge eksempel 3 er ved rotter, mus og hunde og ved alle anvendelser noget højere end for camylofins vedkommende. Den ca. 10% nedsatte toksicitet og den mere end 8 gange højere virkning fører for denne forbindelse til et terapeutisk index, der i forhold til standard-forbindelsen camylofin er forhøjet med en faktor på ca. 10.
For forbindelsen ifølge eksempel 18 ligger de toksiske doser noget lavere end ved camylofin. I betragtning af den væsentlige forstærkelse af den spasmolytiske virkning på marsvine-ileum stiger dog også for denne forbindelses vedkommende det terapeutiske index, med en faktor på ca. 7.
Tabel II
Akut toksicitet i mus ved intravenøs indgift (DL 50 [mg/kg])
Forbindelse ifølge DL 50 eksempel [mg/kg] 3 40,7 16 30,3
Camylofin 36,2 8 141818
Den spasmolytiske virkning undersøgtes tillige på isoleret marsvine-ileum in vitro ifølge Magnus i L. THER, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1964.
Krampeudløsningen sker ved hjælp af: a) Acetylcholin (C = 10 g/ml) b) BaCl2 (C = 10_4g/ml).
Som kriterium for den spasmolytiske virkning tjente svækkelsen af kramperne. CE 50 er den koncentration, som formindsker kramperne med 50% (Tabel III) .
Tabel IH
Forbindelse Acetylcholin BaClg ifølge (C = 10-6) (C = 10 j eksempel nr. CE 50 (mg/1) CE 50 (mg/l) j 1 0,211 0,0440 3 0,109 0,00971 0,130 14 0,501 0,0759 15 0,200 0,00^30 17 0,615 0,0605
Papaverin 1,66 1,693
Avacan 0,110 0,228 g H1818
En sammenligning af de omhandlede forbindelser med de fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364 kendte, strukturelt beslægtede forbindelser viser, at de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser ikke blot har en betydelig forbedret enteral virkning. De kendte forbindelser er nemlig belastet med systemiske bivirkninger i så høj udstrækning, at en terapeutisk indsats i klinikken ikke har været mulig. Det særlige kendetegn ved de her omhandlede forbindelser er, at der for første gang er opnået en mest vidtgående adskillelse af den specifikke spasmolytiske virkning fra den systemiske virkning på hjertefrekvensen og på pupilreaktionen. Specielt ved forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel 3 ledsages den fremragende spasmolytiske virkning kun af en ringe og kortvarig forøgelse af hjertefrekvensen, som procentielt kun svarer til en belastning på 3%. De fra nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364 kendte forbindelser forøger derimod hjertefrekvensen i en sådan udstrækning og i en så lang tid, at der forefindes en belastning på betydeligt mere end 50%. Atropinsulfat, som den klassiske repræsentant for de ældre spasmolytica, er ligeledes belastet med mere end 50% hvad angår bivirkninger.
X det følgende gengives en sammenligning mellem de ifølge krav 2 fremstillede forbindelser (forbindelserne ifølge eksempel 3 og 16) samt to forbindelser ifølge tysk Offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364, nemlig β-diethylamino-ethyl-[α-nortricyclyl-(3)-benzyl]-ether, hydro-chlorid (præp. 5212) og β-diethylamino-ethyl-[a-methyl-a-nortricyclyΙΟ) -benzyl]-ether. hydrochlorid (præp. 5237), og det kommercielle præparat AVACAN'«', samt atropinsulfat. Resultaterne fremgår af efterfølgende tabeller IV, V, VI og VII.
10 141818
Tabel IV
Mydriatisk virkning på rotter efter subkutan og efter intraduodenal administrering, samt enteral virkning (mg/kg).
DE 50 (mg/kg): Dosis, som udløser en mydriasis på mere end 3 mm 0 hos 50% af dyrene.
Enteral virkning (%): DE 50 s.c. x 100/DE 50 id.
Forbindelse Præparat DE 50 [mg/kg] Enteral s.c. i.d. virkning
_____BO
ifølge eksempel- 3 7,68 26,9 29 opfindelsen eksempel 16 1,55 9,36 17
Tyske Offent- „ 6 . « jt . liggørelses- °’b5° *»/e skrift 5237 4,47 22,5 20 1 793 364
Sammenlig- Avacan® 35,7 82,6 43 ningsstof
Atropin- sulfat 0,0238 0,358 7 11 141818 tt) O Ui 1-3 n> v£j p> P) H § O'
f —— --- 1 ------ P) Dj 3 D
cn (O (B M
pen HH HH Hl H- Hrj (+ P
H- PJ IV P-PI P- Hl O P tt! P1 < pg *v) p iQ 03 P«L P p-pjop-
iq g ωμή ^ OiM tT piQ
0)0) (jJHi^Si (DiQ p· iQ P P
ωρ r+hO ρ·0> O OP* ri* Η ω ro Hi 0) Λ p-t+3
OP* σι PH, DO ro rt iQ
Hi ifl it* 03 (D P ttl H ttl CD
I fD p I 0) p Hj P) ω r+ ro o hi li og ro ^ Di ----p Di ro
r+ P
ro ro tt) p* tt) ;v ;v o ro ro° > ui ui en 0) ft) rt <* ro ro roro tt) p-g ro oj p* 33 P> en ro o -o ro ttitt) η ;v p 2 ro ro dj en % M H ^ £ £ & ^ * ro ω i o ΡΩ (-> •---- g ro ^ S) roe i—i o o g V>J 3 Bl (+ Dl vji -P“ O i * -Ό ^ ri" O P* ^ V ·<η 0, *c* »S”1! Ϊ 3 -1 t “ a?»| S » 0 Di ^ rt
. P O C
P* M
pi en _________I Ui tt) o P> æ tn ill en 3
3 W I p S
Γ* ? ? -W 3 - rt· H oo-o on Η IV νΛ 13 p- VO -F* C» P* CKJ _ £,
VD I_J {U P) IV
tt) Hl P) <! 05 P P* gro p -----ro o iv er h a o) ro o 1 _i !_». £j
H ON H \jJ IV> r-ι ff *9 D
ro VJ1 -F* ΓΟ -O 3Λ®. g .
urt h· Di
P P O
P· I 03 p ro
IQ P
σ
nW ® W
3 W S
Kl O O OHWB ^ - - - - - \^3 3 on OJ ΝΟΌ ΟΝ O iV vji H* w nO ro CO -F* M vj p
Vjl i—i tt) iQ
PJ
________ 03 (3) 3 Hi er ro ,, ro h w ro ro h \jj p* ΙΛηΓ pi
o ro H M VM >-> £. jjJ
rt ro P i p·
P
____ iQ__ 12 141818 ΓΟ Η ' Μ ^ SCO Η 10 tt, μ S1 p a* <· < tg
W H* fU W H*1·^ H· *"*» 2 ΰ (D Η* H* SU
> ·* 3 3 3 iQ m 3 ·& g, 5 ο, ί H ff
<: iQ 3 ^ H-tfJ X O* H p. X* (D
1 _I K> CO CD U) Hl Ό· D lQ H <· 01 3 3 H
cr — ro 3 r+HOM(D 5 (D β) Η- a- h s: (+1-1 w · ro hi ro m μ* 3 a 3 <
O ^ OH- ClMHigO p tna-lQiQH
** w HiiQ rfimroa^l φ m ro *: hi i ro a i m n o* <j Ό 3 Hl IO m rt CD DJ pjo
p. O 11 a H H
3 O + ----=--Hl a Η· < v£j H ro Dl iQ ro°
¾ 01 > > VJ1VJI ω Hl “tfjjf'S
hj a <+ <r ro ro S a g 3 b s K, ΗΗ,ΡΙ Vjl H 2 OJ 3 H· Cl* ro rv> η,οο -v]i\> ,2 hi h1 3 -JpTfPl m ' 0) ® Ii O ? x *· η· a £, ar+siro a @ H S ro o a H t g- σ Hi ^ Di o ^ ^ ro ro O H Di O ··
_______ - ------ pj H- *D
i—i O Jjf 01 01 CC
o ro o o o g H (« (+ m <1 g .. - - - oq g a Π) H- 3 o σ\ cd ro vn a η- h 3 fy -p* OO Η O PC Vn μι μ- 3 D* PC Η· •r o vn co oq π, m iq o a a
1—1 a IQ = 01 H·· ID
η· w ro a C1 s- oi ro = h iq ro
Vjj Η H Vil Η- § H· Hl H ro 141 wh σνο νϋ ^^n-roMD* rt o ro* ro g i—« i-·- i—i P 3 Η Η ΪΚ. ?C o 01 ro vo-r ro vn m ^ _ a n- cn \jo i—1 ro si vji ro x si i η- H3 o ro vn vn -J _ Hl *D s! o - - - - g a Hl 3 ovn O O vjih· H- ^ rt
Ej 3 ro ^ iQ Dl 3 o m - H. 2 o cn 3" 3* o
n rt- <-l- ro H
(J\ V»l -p- vn V>I μ- CD l-p O
cno vn ro ro ‘-‘iq H < 3 3 rt Di ΰ ro p ro ro ro w H,a Hl μ n * * s - ~ i®»: i§ ϊ £L < < ro ro ro a1 ro hi h a u. a rt s m ro ” < 5? *: i oh OO H tow W IOX i*l i, iQ PC ~ vn o ro o ro am oovn vnoo 3' *a a- Hl a a 3 ro
Ej Ό iq m H- ro 3 h m o
----oi rt M
rt *: *< π cn ©. H ro oo -r o ό o « rt η pc ro Ό CO *—* *3 μ. H ro -- rt iq ro ·· ir) 3 H 0
m H-H- “ IQ O
ry g *; H* 3 ro . H
σν σι ovn o {* » “ »Q 'h--j *—1 "& H- JJ 3 Ui 3 3 X* a O 3 ry r-1 ro O H- 3 * h ro a iq <57 a iq \ vn Η H* rtmx1
<T\-P- 0^3 O C<*Q
vn -p- - 5 ro ro — - vn h H a ' vn p, μ-* μ· --h--,&ρτπτ
vn p- Ovn Wa<!oiM
y y ° y y h ro >9« vn ro* o -o σ» ^ T ^ S p 0\° Qj 3 r"
iB
13 141818
Tabel VII
Gennemsnitlig letal dosis, DL 50 (mg/kg) ved intravenøs administrering i mus DL 50
Forbindelse Præparat mg/kg ifølge opfindelsen eksempel 3 40,7 eksempel 16 30,3
Tysk Offentliggørelsesskrift 5212 29,0 1 79 3 364 5237 27.2
Sammenlig- Avacan® ’36,2 ningsstof 14 141818
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 i 2 6 2-[g-(tricyclo(2,2.1.Q ‘ )hept-3-yliden)- benzyloxy] -ethyli1 -amin.
En suspension af 3,9 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning og tildryppedes under omrøring i række- 2 6 følge en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo-(2.2.1.0 ' )hept- 3-yl-phenylketon og 10,76 g (0,1 mol) β-dimethylaminoethylchlorid i 85 ml vandfri toluen. Der omrørtes yderligere i 1,5 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes til ødelæggelse af natriumamidet 30 ml vand. Dernæst fraskiltes den organiske fase, udvaskedes tre gange,hver med 30 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base opløstes under isafkøling i en blanding af 9,85 g (0,1 mol) 37% saltsyre i 60 ml vand, den vandige opløsning omrystedes tre gange,hver med 30 ml ether, den vandige fase fraskiltes og tilsattes under afkøling dråbevis en opløsning af 10 ml 10η natriumhydroxid i 20 ml isvand.. Der ekstraheredes med ialt 150 ml ether, ether-fasen tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes fra uorganisk salt og inddampedes i vakuum. Den opnåede rå base rensedes over en aluminiumoxid-kolonne og fraktioneredes dernæst i højvakuum.
Kp.0,002: 107 - 115°C
Udbytte: 20,5 g (76% af det teoretiske)
Hydrochlorid: smeltepunkt: 168 - 171°C (fra eddikeester/isopropanol).
Eksempel 2 N-ethyl-N-/2-[g-(tricyclo(2.2.1.02* ^)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethyl] -amini
En opløsning af 90 g (0,345 mol) !3-chlorethyl-£a-[tricyclo-2.2.1.02*^)hept-3-yliden]-benzyl}-ether, 69 g (1,53 mol) ethylamin i 250 ml vandfri benzen opvarmedes i en 1-liter autoklav i 5 timer til 140°C. Efter afkøling frasugedes ethylamin-hydrochloridet, moderluden inddampedes i vakuum, og den tilbageblevne remanens oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del fraktioneredes i vakuum.
U1818 15
Kp. 0/08: 130 - 134°C
Hydrochlorld; smeltepunkt 185 - 186°C
Eksempel 3 N/N-diethyl-N- l2-[a-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethy 1^ -amin.
En suspension af 46,8 g (1,2 mol) natriumamid i 450 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning, og der tildryppedes under omrøring en opløsning af 198,3 g (1 mol) tricyclo(2.2.1.0^'^)hept-3-yl-phenylketon og 162,7 g (1,2 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 850 ml vandfri toluen. Der omrørtes endnu i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur, hvorefter der afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes 300 ml vand til ødelæggelse af natriumamidet. Dernæst fraskiltes den organiske fase, udvaskedes tre gange, hver med 300 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base opløstes under isafkøling i en blanding af 110 g 37% saltsyre og 900 ml vand, den vandige opløsning omrystedes to gange, hver med 400 ml ether, den vandige fase fraskiltes og eks-traheredes tre gange, hver med 800 ml chloroform. De forenede chloro-formekstrakter udvaskedes med 800 ml vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Efter filtrering inddampedes chloroform-opløsningen i vakuum. Remanensen opløstes i 500 ml vand, tilsattes under isafkø·* ling en opløsning af 60 g natriumhydroxid i 100 ml vand, og den foreliggende blanding ekstraheredes med ialt 1 liter peroxidfri ether. Etherfasen tørredes med vandfri natriumsulfat, inddampedes i vakuum og den tilbageblevne remanens fraktioneredes.
Kp. 0,1; 140 - 145°C
Udbytte: 243 g (81,7% af det teoretiske)
Hydrochlorid: Til fremstilling af hydrochloridet opløstes basen i vandfri ether,og under stærk omrøring og isafkøling tilsattes noget mindre end den teoretiske mængde hydrochloridholdig, vandfri ether. Det udfældede hydrochlorid frasugedes, eftervaskedes med vandfri ether og omkrystalliseredes fra eddikeester.
Smeltepunkt: 127°C.
16 U1818
Hydrogenfumarat; Til fremstilling af hydrogenfumaratet opløstes basen i isopropanol og tilsattes under kraftig omrøring og isafkøling den teoretiske mængde fumarsyre i en smule isopropanol. Det efter kort tid udkrystalliserede salt sugedes fra og rensedes med vandfri ether.
Smeltepunkt: 123 - 126°C (fra isopropanol).
Eksempel 4
En suspension af 18 g (0,6 mol) natriumhydrid (80% i mineralolie) i 200 ml vandfri toluen tilsattes en opløsning af 99,2 g
2 G
(0,5 mol) tricyclo(2.2.1,0 )hept-3-yl-phenylketon i 150 ml vandfri toluen. Der opvarmedes i 1 time til 70°C, afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes en opløsning af 81,3 g (0,6 mol) p-diethyl-aminoethylchlorid i 100 ml vandfri toluen og opvarmedes i 2 timer til kogning. Efter afkøling af reaktionsopløsningen tilsattes vand, og opløsningen oparbejdedes som i eksempel 3. Den foreliggende forbindelse isoleredes som hydrochlorid.
Hydrochlorld: 123 - 125°C (fra eddikeester)
Eksempel 5 M,N-diethyl-BT-[g-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy] -ethyl· -amin.
18 g (0,6 mol) natriumhydrid (80% i mineralolie) og 250 ml dimethylsulfoxid opvarmedes under omrøring i 1,5 time til 70° til afslutning af hydrogenudviklingen. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes en opløsning af 99,2 g (0,5 mol) tricyclo-2 6 (2.2.1.0 * )hept-3-yl-phenylketon i 150 ml dimethylsulfoxid, og der omrørtes i yderligere 1 time, hvorved temperaturen steg til 50 - 55°C. Dernæst tildryppedes en opløsning af 81,3 g (0,6 mol) 3-diethylaminoetnylchlorid i 100 ml dimethylsulfoxid, og efter afslutning af den exoterme reaktion og stigning af reaktionstemperaturen til 70°C opvarmedes i yderligere en time til 75°C. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndedes med vand, den vandige opløsning ekstraheredes med ether, etherfasen tørredes med vandfri natriumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum.
Den tilbageblevne remanens opløstes i en blanding af 55 g koncentreret saltsyre og 450 g isvand, rensedes to gange, hver med 200 ml ether, og den vandige opløsning ekstraheredes tilsidst tre gange 17 141818 hver med 400 ml chloroform. De forenede chloroformekstrakter rensedes med 400 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen gjordes basisk i en vandig opløsning som i eksempel 3, rensedes og fraktioneredes.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Udbytte: 129,4 g (87% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 123 - 126°C (fra eddikeester).
Eksempel 6 N,N-diethyl-N- [2-[a-(tricyclo(2.2.1.02‘6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethyl· -amin 5.48 g (0,114 mol) af en 50% natriumhydrid-mineralolie dispersion vaskedes flere gange under nitrogen med petroleumsether, skiltes fra opløsningsmidlet, tørredes i vakuum og tilsattes under omrøring, nitrogentilførsel og isafkøling dråbevis 80 ml vandfri diemthyl- formamid og omrørtes i 0,5 time ved 0°C. Der tildryppedes dernæst 2 6 en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yl-phenylketon i 30 ml vandfri dimethylformaraid, omrørtes i 15 minutter og tilsattes endelig en opløsning af 15,1 g (0,111 mol) β-diethyl-aminoethylchlorid i 40 ml vandfri dimethylformamid. Der omrørtes i 0,5 time ved 0°C, 15 timer ved stuetemperatur og 3 timer ved 40°C, opløsningsmidlet afdampedes i højvakuum, og den tilbageblevne remanens tilsattes under is-kogesalt-afkøling 44 ml 2nHCl. Reaktionsopløsningen rensedes med ialt 150 ml ether, ékstraheredes dernæst tre gange, hver med 70 ml chloroform, de forenede chloroformekstrakter tørredes med vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den i form af hydrochlorid resulterende basiske enolether krystalliseredes med ether.
Hydrochlorid: smeltepunkt: 120 - 123°C (fra eddikeester).
Eksempel 7 r 2 6 N,N-diethyl-N-f2-[a-(tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yliden)-benzyl oxy] -ethylj -amin 5.48 g (0,114 mol) af en 50% natrlumhydrid-mineralolie dispersion rensedes som i eksempel 6 og tilsattes under omrøring, nitrogentilførsel og is-kogesalt-afkøling 80 ml vandfri N-methyl-pyrrolidon, 2 6 dernæst en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0. )hept- 3-yl-phenylketon i 25 ml vandfri N-methylpyrrolidon og derefter dråbevis 15,1 g (0,111 mol) β-diethylaminoethylchlorid opløst i 20 141818 18 ml vandfri N-methylpyrrolidon. Der omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur og 7 timer ved 45°C, reaktionsopløsningen fortyndedes med 600 ml vand, og den vandige opløsning ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen af den rå base tilsattes under is-kogesalt-afkøling den teoretiske mængde 2n saltsyre, og det ønskede hydrochlorid isoleredes som i eksempel 6.
Hydrochlorid; smeltepunkt: 123 - 125°C (fra eddikeester)
Udbytte: 25,8 g (77,2% af det teoretiske).
Eksempel 8 N,N-diethyl-N-f2-[a-(tricyclo(2.2.1.0"* ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy] -ethyl^ -amin
En blanding af 15,71 g (0,14 mol) kalium-tert.-butylat i 80 ml vandfri dimethylsulfoxid Cpvarmedes i 1 time til 70°C, afkøledes til stuetemperatur og tilsattes under omrøring og nitrogentilførsel 2 g en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yl- phenylketon i 25 ml vandfri dimethylsulfoxid. Der omrørtes i 1 time ved 40°C, tildryppedes under yderligere omrøring en opløsning af 18,98 g (0,14 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 15 ml vandfri dime thylsulf oxid, omrørtes i yderligere 15 timer ved stuetemperatur og 4 timer ved 55°C og oparbejdedes som i eksempel 5.
Kp. 0,1: 135 - 140°C
Hydrochlorid: smeltepunkt 121 - 124°C (fra eddikeester).
Eksempel 9 N, U-diethy1—N—f2-[g-(tricyclo(2.2.1.o2 * ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl|-amin
En opløsning af 14 g (53,6 mmol) 3-chlorethyl-ja-[tricyclo-(2.2.1.02*®)hept-3-yliden]-benzylj-ether og 20 g (0,273 mol) di-ethylamin i 130 ml benzen opvarmedes i 5 timer til 140°C i en O, 5-liter autoklav. Efter afkøling frasugedes diethylamin-hydrochlorid, benzen og diethylamin fradestilleredes i vakuum, og remanensen oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Hydrochlorid: smeltepunkt 123 - 125°C (fra eddikeester).
19
Eksempel 10 141818 N,N-diethyl-N-^2—[g—(trlcyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-yliden)-benzy1-oxy] -ethyl'; -amin
En suspension af 7,1 g (0,187 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vandfri ether tilsattes dråbevis en opløsning af 39 g (0,125 2 6 mol) a-[tricyclo(2.2.1.0 ' )hept-3-yliden]-benzyloxyeddikesyre-N,N-diethylamid i 300 ml vandfri ether. Efter afslutning af reaktionen opløstes med vand, frasugedes, og etherfasen inddampedes i vakuum.
Den olieagtige remanens fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,05i 132 - 136°C
Udbytte; 30 g (80,6% af det teoretiske)
Hydrochlorid; smeltepunkt 121 - 123°C (fra eddikeester)
Eksempel 11 N,N-diethyl-N-^2-[g-(tricyclo(2.2.1.0^ * ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl|-amin 2 6
En opløsning af 7,9 g (34,9 mmol) ethyl-Ja-[tricyclo(2.2.1.0 q)- hept-3-yliden]-benzylj-ether og 21,4 g (0,182 mol) β-diethylamino-ethanol i 35 ml vandfri chloroform indstilledes med koncentreret saltsyre på en pH-værdi på 3,5 - 4. Der omrørtes i 5 dage ved stuetemperatur, tilsattes yderligere 3 dråber koncentreret saltsyre, inddampedes efter24 timer ved stuetemperatur,remanensen optoges i vand, ekstraheredesmed petroleumsether og endelig med chloroform. Chloroformfasen vaskedes med en smule vand, tørredes med vandfri natriumsulfat, filtreredes, inddampedes i vakuum og krystalliseredes med petroleumsether.
Hydrochlorid: smeltepunkt 118 - 120°C
Efter samme fremgangsmåde fremstilledes N,N-diethyl-N-j2-[a-(tricyclo(2.2.1.0^"®)hept-3-yliden)-p-hydroxybenzyloxy]-ethyl|-amin og bestemtes ved tyndtlagskromatografi ved R '-værdien 0,796 på kiselgel i elueringsmidlet benzen:ethanol:kone. ammoniak (65:30:5).
Eksempel 12 20
Ut818 Λ <· N/N-diethyl-N-^2-[a-(tricyclo(2.2.1.0 *0)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl^-amin
Til en opløsning af 2,83 g (18,4 mmol) β-diethylaminoethanol- hydrochlorid i 35 ml vandfri methylenchlorid tildryppedes inden for 5 minutter ved 55°C under omrøring en opløsning af 4,5 g (18,4 mmol) 2 6 tricyclo(2.2.1.0)hept-3-yl-phenylketon-dimethylacetal i 7 ml methylenchlorid og 4 dråber etherisk saltsyre (100 mg HCl/ml) i 1 ml methylenchlorid. Der inddampedes straks i vakuum, efter-dampedes tre gange, hver med 1 ml vand, der tilsattes en smule vand, den vandige fase rensedes med ether og ekstraheredes med chloroform. Chloroformopløsningen inddampedes, og remanensen krystalliseredes med ether.
Hydrochlorid: smeltepunkt: 116 - 120°C Eksempel 13 N,N-diethyl-N-^2- [ cc- (tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzy1-oxyj -ethyl] -amin
En suspension af 19,5 g (0,5 mol) natriumamid i 250 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning, og under omrøring tildryppedes en 2 6 opløsning af 112,15 g (0,5 mol) a-ethinyl-α-[tricyclo(2.2.1.0 ' )-hept-3-yl]-benzylalkohol og 67,7 g (0,5 mol) β-diethylaminoethyl-chlorid i 450 ml vandfri toluen. Der omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes dernæst til stuetemperatur og til-dryppedes 125 ml vand. Dernæst fraskiltes den organiske fase, vaskedes tre gange, hver med 125 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base rensedes analogt med fremgangsmåden i eksempel 3.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Udbytte: 124 g (83,3% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 121 - 123°C (fra eddikeester).
Eksempel 14 N,N-dimethy1-N-^3-[g-(tricyclo(2.2.1.02 *6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-propyl| -amin
Til en suspension af 3,9 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen sattes under kogning og omrøring en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0^’^)hept-3-yl-phenylketon i 45 ml vandfri 21 141818 toluen, og som i eksempel 3 etheriseredes med en opløsning af 12,2 g (0,1 mol) γ-dimethylaminopropylchlorid i 50 ml vandfri toluen.
KP. 0,005: 135 - 142°C
Udbytte: 22,3 g (79% af det teoretiske)
Hvdrochlorid: 145 - 148°C (fra eddikeester/isopropanol).
Eksempel 15 N,N-diethy1-N-S 3-[a-tricyclo(2.2.1.02'6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-propyl| -amin
En blanding af 90 g (0,327 mol y-chlorpropyl-|a-[tricyclo-(2.2.1.02*6)hept-3-yliden]-benzyl|-ether, 96 g (1,31 mol) diethyl-amin og 250 ml benzen opvarmedes i 4 timer til 160°C i en l~liter autoklav. Efter afkøling frasugedes diethylamin-hydrochloridet, benzen og diethylamin fradestilleredes i vakuum, og remanensen oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del tørredes i etherfase over vandfri natriumsulfat, filtreredes, inddampedes og fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,01: 135 - 140°C
Udbytte: 72 g (70,7% af det teoretiske)
Hydrochlorid: smeltepunkt: 104 - 110°C (fra eddikeester).
Eksempel 16 N,N-dietnyl-H-|2-[g-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-o-methylbenzyloxy]-ethyl|-amin
En suspension af 16,77 g (0,43 mol) natriumamid i 195 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning og tildryppedes under om- 2 6 røring en opløsning af 91,3 g (0,43 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept- 3-yl-o-tolyl-keton og 58,3 g (0,43 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 370 ml vandfri toluen. Der omrørtes i 3,5 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes til stuetemperatur, og til ødelæggelse af natriumamidet tildryppedes 130 ml vand. Den organiske fase fraskiltes og rensedes som i eksempel 3, oparbejdedes surt-basisk og fraktioneredes i højvakuum.
Kp. 0,04: 136 - 144°C
Udbytte: 95,1 g (71% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 153 - 155°C (fra eddikeester)
Claims (2)
- 22 141818 Eksempel 17 N, N-diethyl-'N- ^2-[g- (tricyclo (2. 2.1.0 3 ‘ ^) hept-3 -y liden) -p-methylbenzyloxy]-ethylj-amin Til en suspension af 3,3 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen sattes under omrøring og kogning en opløsning af 21,23 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.O2*6)hept-3-yl-p-tolylketon i 45 ml vandfri toluen, og som i eksempel 3 etheriseredes med en opløsning af 13,55 g (0,1 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 45 ml vandfri toluen. Kp. 0,002: 129 - 135°C Hydrochlorid; 146 - 148°C (fra eddikeester)
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl -aminoalkylethere med den almene formel I JX 0 /r2 (I) \ /O-alk-N^ V >=< Ni3 hvori betegner en eventuelt med C^_^-alkyl substitueret phenylgruppe, alk betegner en ligekædet eller forgrenet C2_^-alkylengruppe, og 2 3 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller C-^-alkyl, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 23 141818 Kr’*· Λ\—{-_·«· 1 4 hvori R har samme betydning som i formel I, og hvor enten R 5 6 og R tilsammen danner en binding, og R er en alkalimetalkation, 4 eller R betegner en under reaktionen fraspaltelig gruppe, valgt blandt -C=CH, -CI^SOCH^, -CN og -CI^NC^, og og R^ betegner hydrogen, med en forbindelse med den almene formel III R1 Y-alk-NC^ o (III) \R hvori Y betegner halogen eller en sulfonsyreester-gruppe, 2 3 og alk, R og R har samme betydning som i formel I, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, især en alkalimetalholdig base, hvorved R i formel II er den til basen svarende alkalimetalkation, b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV , O-alk-X Q^<.‘ hvori X betegner chlor eller brom, og R"^ og alk har samme betydning som i formel I med en forbindelse med den almene formel V R1 / HN' (V) N>2 3 2 hvori R og R har samme betydning som i formel I, i nærværelse af et syrebindende middel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur og ved normaltryk eller forhøjet tryk i et egnet opløsningsmiddel,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2413814 | 1974-03-22 | ||
| DE2413814A DE2413814C3 (de) | 1974-03-22 | 1974-03-22 | Aminoalkyläther von Aryl-(tricycloheptyliden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111175A DK111175A (da) | 1975-09-23 |
| DK141818B true DK141818B (da) | 1980-06-23 |
| DK141818C DK141818C (da) | 1980-11-10 |
Family
ID=5910827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111175A DK141818C (da) | 1974-03-22 | 1975-03-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065501A (da) |
| JP (1) | JPS5829777B2 (da) |
| AR (2) | AR208542A1 (da) |
| AT (1) | AT339878B (da) |
| BE (1) | BE826950A (da) |
| CA (1) | CA1054152A (da) |
| CH (1) | CH610291A5 (da) |
| CS (2) | CS185698B2 (da) |
| DD (1) | DD119208A5 (da) |
| DE (1) | DE2413814C3 (da) |
| DK (1) | DK141818C (da) |
| EG (1) | EG11935A (da) |
| ES (1) | ES435796A1 (da) |
| FI (1) | FI62662C (da) |
| FR (1) | FR2264523B1 (da) |
| GB (1) | GB1446164A (da) |
| HU (1) | HU173792B (da) |
| IE (1) | IE40758B1 (da) |
| IL (1) | IL46786A (da) |
| LU (1) | LU72101A1 (da) |
| MC (1) | MC1054A1 (da) |
| NL (1) | NL7503414A (da) |
| PL (2) | PL97365B1 (da) |
| SE (1) | SE421916B (da) |
| SU (2) | SU614743A3 (da) |
| YU (4) | YU39939B (da) |
| ZA (1) | ZA751415B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59104959U (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-14 | ワイケイケイ株式会社 | 玄関用ドア枠 |
| US10865172B1 (en) * | 2019-09-04 | 2020-12-15 | Eastman Chemical Company | Aromatic enol ethers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282937A (en) * | 1966-11-01 | Bicyclically substituted amtno-alkanes | ||
| CH240138A (de) * | 1942-09-23 | 1945-11-30 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Aralkyläthers. |
| US2762812A (en) * | 1952-08-05 | 1956-09-11 | Sterling Drug Inc | Arylcycloalkenyl-tertiary-aminoalkyl acetonitriles |
| NL128184C (da) * | 1963-06-27 | |||
| US3553225A (en) * | 1968-03-25 | 1971-01-05 | Smith Kline French Lab | 1-(1-hydroxy-1-phenyl-4-aminobutyl)-and 1-(1-phenyl-4-aminobutenyl)-ada-mantane derivatives |
| DE1793364A1 (de) * | 1968-09-06 | 1972-01-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basische alpha-Nortricyclyl-(3)-benzyl-aether,ihre quartaeren Salze und N-Oxide und pharmazeutische Produkte hieraus |
-
1974
- 1974-03-22 DE DE2413814A patent/DE2413814C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-03-05 CH CH274575A patent/CH610291A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 IE IE488/75A patent/IE40758B1/xx unknown
- 1975-03-07 ZA ZA00751415A patent/ZA751415B/xx unknown
- 1975-03-07 SE SE7502607A patent/SE421916B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 IL IL46786A patent/IL46786A/en unknown
- 1975-03-12 US US05/557,535 patent/US4065501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-17 GB GB1099275A patent/GB1446164A/en not_active Expired
- 1975-03-18 CS CS7700000914A patent/CS185698B2/cs unknown
- 1975-03-18 AT AT207375A patent/AT339878B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-18 CS CS7500001816A patent/CS185682B2/cs unknown
- 1975-03-18 CA CA222,446A patent/CA1054152A/en not_active Expired
- 1975-03-18 DD DD184851A patent/DD119208A5/xx unknown
- 1975-03-19 DK DK111175A patent/DK141818C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 JP JP50033471A patent/JPS5829777B2/ja not_active Expired
- 1975-03-20 PL PL1975195370A patent/PL97365B1/pl unknown
- 1975-03-20 FR FR7508742A patent/FR2264523B1/fr not_active Expired
- 1975-03-20 PL PL1975178944A patent/PL97364B1/pl unknown
- 1975-03-20 LU LU72101A patent/LU72101A1/xx unknown
- 1975-03-20 AR AR258060A patent/AR208542A1/es active
- 1975-03-20 ES ES435796A patent/ES435796A1/es not_active Expired
- 1975-03-21 SU SU752115295A patent/SU614743A3/ru active
- 1975-03-21 MC MC751143A patent/MC1054A1/xx unknown
- 1975-03-21 HU HU75AA807A patent/HU173792B/hu unknown
- 1975-03-21 BE BE2054220A patent/BE826950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 FI FI750856A patent/FI62662C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 NL NL7503414A patent/NL7503414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-22 EG EG148/75A patent/EG11935A/xx active
- 1975-03-24 YU YU724/75A patent/YU39939B/xx unknown
- 1975-08-04 YU YU01907/75A patent/YU190775A/xx unknown
- 1975-08-04 YU YU01907/81A patent/YU190781A/xx unknown
- 1975-12-15 AR AR261612A patent/AR208941A1/es active
-
1977
- 1977-01-24 SU SU772440657A patent/SU639444A3/ru active
-
1981
- 1981-08-04 YU YU01906/81A patent/YU190681A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3687599T2 (de) | Optisch aktive pyridobenzoxazinderivate. | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| KR870001268B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조 방법 | |
| EP0427765A1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| KR20000048909A (ko) | Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물 | |
| DE69101067T2 (de) | Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| DK141660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Biel et al. | Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1 | |
| NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| NO131887B (da) | ||
| US6214829B1 (en) | Piperazine compounds, their preparation, and methods of using them | |
| DK141818B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| NO136713B (da) | ||
| NO175679B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv, substituert aminforbindelse | |
| NO126914B (da) | ||
| DE68921198T2 (de) | Benzothiadiazepin-derivate. | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| EP0449195A2 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| JP2574348B2 (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |