Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowych eterów enolowych oraz Ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiony chlorowcem, niz¬ szym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub grupa hydroksylowa rodnik fenylowy, grupe pirydylowa lub tienylowa, alk oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2 lub 3 atomach wegla, a R2 i R8 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe o 1 lub 2 atomach wegla, albo wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfolino- wa.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza niepodstawiony albo jak wyzej podano monopodstawiony w polozeniu orto rodnik fenylowy, alk oznacza grupe etyleno¬ wa, a R2 ma znaczenie wyzej podane, przy czym szczególnie korzystnie R2 i R« oznaczaja grupy ety¬ lowe.Jako sole addycyjne z kwasami wymienia sie zwlaszcza sole kwasu chlorowodorowego, siarko¬ wego, fosforowego, octowego, glikolowego, mleko¬ wego, maleinowego, bursztynowego, winowego, cy¬ trynowego, benzoesowego, jablkowego, ip-hydro- ksynaftoesowego i embonowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarza sie sposobem, polegajacym wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma znaczenie wyzej podane, i albo R4 i R5 razem tworza wiazanie a R6 oznacza Me, albo R4 oznacza grupe —C=CH, a R5 i R6 ozna¬ czaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca lub grupe estru kwasu sulfono¬ wego, a alk, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze pod¬ wyzszonej do okolo 150°C w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego i w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, przy czym Me we wzorze 2 oznacza kation wprowadzonego zasadowego srod¬ ka kondensujacego.W sposobie wedlug wynalazku jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie na przyklad wodo¬ rek sodowy, amidek sodowy, tlenek sodowy, wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy albo alkoholan sodowy lub potasowy oraz Ill-rzejd. butylan po¬ tasowy.Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza benzen, toluen i ksylen, dioksan, czte¬ rowodorofuran i eter etylowy, alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, ponadto chlorowa¬ ne rozpuszczalniki organiczne takie jak chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan, i chlo- robenzen oraz dipolarne rozpuszczalniki aprotono- 97 3«497 364 Tablica 1 Dzialanie spazmolityczne Preparat Zwiazek z przykladu II | Zwiazek z przykladuXII 1 Papaweryna Camylofin Skurcz jaeostigmiaiowy DE 75 Mg/kg 2,11 0,683 18,9 4,1 umol/kg 7,09 2,19 55,8 ,4 Czynnosc wzgled¬ na w przelicze¬ niu na Camylo¬ fin—1,0 Mg/kg 1,94 6,00 0,22 1,00 umol/kg 1.47 4,75 0,186 1,00 Skurcz BaCl2 c DE 75 Mg/kg 1,04 0,685 26,0 7,3 umol/kg 3,49 2,20 69,0 18,6 Czynnosc wzgled¬ na w przelicze¬ niu na Camylo- fin=l,0 Mg/kg 7,02 ,66 0,28 1,00 umol/kg ,33 8,45 0,27 1,00 we,jtakie^7Bdr^dwumetyloformamid, dwumetylo- acetpmik^N-mit^lipiroiidon i sulfotlenek dwume- tylowy oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.KfW$ ksylen* .i* dipalawe rozpuszczalniki aprotonowe o- raz aUcoRole, Talcie jak metanol, etanol i izopro- panol.Spos6b wedlug wynalazku prowadzi sie w tem¬ peraturze 0—160°C pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym, korzystnie w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod cis¬ nieniem normalnym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zasa¬ dowe etery enolowe o ogólnym wzorze 1 wyste¬ puja w postaci izomerów cis-trans, które ewen¬ tualnie mozna rozdzielic.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami, albo z otrzymanych soli ad¬ dycyjnych z kwasami mozna w znany sposób wy¬ twarzac wolne zasady lub inne sole.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Dzialaja one przede wszystkim spazmolitycznie, a poza tym równiez antyalergicz¬ nie, przeciwdepresyjnie i wykazuja dzialanie ha¬ mujace drzenie. Dzialanie spazmolityczne zbada¬ no, po dozylnym podaniu substancji na jelicie cienkim swinki morskiej in situ wedlug N. Brock, D. Lorenz i H. Bartling, Aren. Ex. Path. Pharma- col. 215, 512—524 /1052/. Jako DE 75 okreslono dawke, która redukowala o 75*/t skurcze wywolane neostigmina lub chlorkiem baru. I tak na przyklad substancje opisane w przykladzie II i XII dzia¬ laja znacznie silniej niz substancje wzorcowe Ca¬ mylofin i papaweryna. Miotropowo-spazmolitycz- ne dzialanie Camylofin /skurcz BaCV jest sied¬ miokrotnie przekraczane przez zwiazek z przykla¬ du II i jedenastokrotnie przez zwiazek z przykla¬ du XII. Dzialanie neurotropowo-spazmolityczne Camylofin /skurcz neostigminowy/ zostaje podwój¬ nie przekroczone przez zwiazek z przykladu II i szesciokrotnie przez zwiazek z przykladu XII. Rów¬ niez cytowana papaweryna dziala w powyzszym doswiadczeniu dopiero w wyzszych subtoksycz- nych dawkach /ciezkie zaklócenia oddechu/.Wlasciwosci farmakologiczne opisywanych zwiaz¬ ków wynikaja z nastepujacej tablicy 1. 45 50 55 60 •5 W przypadku tlumienia samorzutnej perystalty- ki okreznicy u nieuspionego psa zwiazek z przy¬ kladu II po podaniu dozylnym dziala 6,4 razy sil¬ niej niz Camylofin. Z ilorazu czynnych dawek po podaniu dozylnym i dojelitowym mozna obliczyc jelitowa czynnosc 9,2%. Obok znacznego podwyz¬ szenia mocy dzialania spazmolitycznego wystepuje wyrazne zmniejszenie systemicznych dzialan ubocz¬ nych polegajacych na dzialaniu neurotropowym. U nieuspionego psa nie wystepuje rozszerzenie zre¬ nicy ani po podaniu dozylnym, ani dojelitowym dawek o dzialaniu spazmolitycznym. Mierne pod¬ wyzszenie czestotliwosci uderzen serca przy poda¬ niu dozylnym, którego przebieg w przypadku Ca¬ mylofin oraz innych handlowych preparatów spaz¬ molitycznym odpowiada dzialaniu spazmolityczne- mu, w przypadku zwiazku z przykladu II prze¬ mija po uplywie 2 minut i jest nieproporcjonalne wzgledem trwajacej ponad 30 minut blokady pe- rystaltyki okreznicy. W ten sposób urzeczywistnia sie przy uzyciu tego zwiazku nie osiagana dotych¬ czas organospecyficznosc dzialania spazmolityczne¬ go. Zwiazek ten jest wiec szczególnie korzystny.Dawki toksyczne zwiazku wedlug przykladu II sa w przypadku szczura, myszy i psa we wszystkich sposobach aplikowania nieco wyzsze niz w przy¬ padku Camylofin. W obnizonej o okolo 10Vi tok¬ sycznosci i zwiekszonej 8-krotnie skutecznosci wy¬ nika dla tego zwiazku wskaznik leczniczy, który w porównaniu z substancja wzorcowa Comylofin powiekszony jest w przyblizeniu 10-krotnie.W przypadku zwiazku z przykladu XII dawki toksyczne sa nieco blizsze niz dla Camylofin. Bio¬ rac jednak pod uwage znaczne 'podwyzszenie dzia¬ lania spazmolitycznego, wykazana na jelicie kre¬ tym swinki morskiej, podwyzsza sie równiez i w tym przypadku wskaznik leczniczy w przyblizeniu 7-krotnie.Tablica 2 Ostra toksycznosc u myszy przy dozylnym podaniu /DL 50/mg/kg/ Zwiazek wedlug | przykladu II XII Camylofin DL 50 /mg/kg/ 40,7 ,3 36,2 |97 364 Podane nizej przyklady objasniaja blizej spos6b wedlug wynalazku.Przyklad I. N,N-dwumetylo-N-{24a-/tricyvk- lo/-2,2,l,0M/hept-3-ylideno/^benzyloksy]-etylo}- -amina.Do zawiesiny 3,9 g/0,1 moli/ amidku sodu w 45 ml bezwodnego toluenu ogrzanej do wrzenia wkrapla sie, mieszajac, kolejno roztwór 19,83 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,0t»fl/hept-3-ylo-fenyloketonu i 10,76 g /Ojl moli/ chlorku-dwumetyloaminoety- lowego w 85 ml bezwodnego toluenu. Miesza sie jeszcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury pokojowej i w celu rozlozenia amid¬ ku sodu wkrapla 30 ml wody. Nastepnie faze, or¬ ganiczna oddziela sie, trzykrotnie przemywa por¬ cjami po 30 ml wody, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie, chlodzac lodem, w mieszaninie 9,85 g /0,1 moli/ 37% kwa¬ su solnego w 60 ml wody, wodny roztwór wytrza¬ sa sie trzykrotnie z porcjami po 30 ml eteru, od¬ dziela faze wodna i wkrapla do niej, chlodzac, roztwór 110 ml lOn roztworu wodorotlenku sodo¬ wego w 20 ml wody z lodem. Ekstrahuje sie, sto¬ sujac lacznie 150 ml eteru, faze eterowa suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, odsacza nieorganicz¬ na sól i zateza pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ mana surowa zasade oczyszcza sie na kolumnie z tlenkiem glinu, po czym poddaje frakcjonowaniu w wysokiej prózni. Temperatura wrzenia produk¬ tu wynosi 107—115°C /0,002 mm Hg, wydajnosc wynosi 20,5 g/ 76% wydajnosci teoretycznej/, a temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 168— —171°C /z ukladu octan — izopropanol/.Analiza elementarna chlorowodoru wykazuje: obliczono: C 70,69 H 7,90 N 4,58 Cl 11,59 znaleziono: C 70,74 H 7,67 N 4,49 Cl 11,90 Przyklad II. N,N-dwuetylo-N-(2-[a-/tricyk- ló/ 2,2,lJl0M/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -amina.Do zawiesiny 46,8 g /l,2 moli/ amidku sodu w 450 ml bezwodnego toluenu ogrzanej do wrzenia wkrapla sie, mieszajac roztwór 198,3 g /l mol/ tricyklo/2,2,l,0f.Vbept-3-ylo-fenyloketonu i 162,7 g /1J2 moli/ chlorku |3-dwuetyloaminoetylowego w 850 ml bezwodnego toluenu. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i w celu rozlozenia amidku sodu wkrapla 300 ml wody. Nastepnie faze orga¬ niczna oddziela sie, trzykrotnie przemywa porcja¬ mi po 300 ml wody, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie, chlo¬ dzac lodem, w mieszaninie 110 g 37% kwasu sol¬ nego i 900 ml wody, warstwe wodna wytrzasa dwu¬ krotnie z porcjami po 400 ml eteru, oddziela war¬ stwe wodna i ekstrahuje ja trzykrotnie porcja¬ mi po 800 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie 800 ml wody i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po prze¬ saczeniu roztwór chloroformowy zateza sie pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wody, zadaje, chlodzac lodem, roztworem 6 60 g wodorotlenku sodowego w 100 ml wody i o- trzymana mieszanine ekstrahuje eterem pozbawio¬ nym nadtlenków w lacznej ilosci 1 litra. Faze ete¬ rowa suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym, s odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a otrzyma¬ na pozostalosc poddaje frakcjonowaniu. Tempera¬ tura wrzenia produktu wynosi 140—145°C, a wy¬ dajnosc 243 g /81,7% wydajnosci teoretycznej/.W celu wytworzenia chlorowodorku zasade roz- io puszcza sie w 'bezwodnym eterze i energicznie mieszajac oraz chlodzac lodem, zadaje sie bezwod¬ nym eterem zawierajacym nieco mniejsza niz te¬ oretyczna ilosc chlorowodoru. Wytracony chloro¬ wodorek odsysa sie, przemywa bezwodnym eterem i przekrystalizuje z octanu etylu. Temperatura topnienia produktu wynosi I27°C.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 71,94 H 8,45 N 4,19 Cl 10,62 znaleziono: C 71,86 H 8,48 N 4,40 Cl 10,91 Analiza widma w podczerwieni /KBr/ wykazuje: 2925, 3610, 1695 /slabe/, 1092, 719 i 700 cm"1.W celu wytworzenia wodorofumaranu zasade rozpuszcza sie w izopropanolu i energicznie miesza¬ jac oraz chlodzac lodem, zadaje sie teoretyczna iloscia kwasu fumarowego w niewielkiej ilosci izo¬ propanolu. Po krótkim czasie wykrystalizowuje sól, która odsysa sie i oczyszcza bezwodnym ete¬ rem. Temperatura topnienia produktu wynosi 123— —126°C /z izopropanolu/." Przyklad III. N,N-dwuetylo-N-{2-[cc-/tricyk- lo/ 2y2,l,0f»,/hept-3-ylideno/^benzyloksy]-etylo}- -amina.Zawiesine 18 g /0,6 moli/ wodorku sodowego /80% w oleju mineralnym/ w 200 ml bezwodnego 33 toluenu zadaje sie roztworem 99,2 g /0,5 moli/ tricyklo/2,2,l,0'.6/hept^3-ylo-fenyloketonu w 150 ml bezwodnego toluenu. Ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny do temperatury 70°C, chlodzi do tempera¬ tury pokojowej» wkrapla roztwór 81,3 g /0,6 moli/ 40 chlorku P-dwuetyloamin etylowego w 100 ml bez¬ wodnego toluenu i ogrzewa w ciagu 2 godzin do wrzenia. Po ochlodzeniu roztwór reakcyjny roz¬ klada sie woda i poddaje obróbce, jak opisano w przykladzie II. Otrzymany zwiazek wyodrebnia sie 45 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 123—125°C /z octanu etylu/. Pasma absorpcyjne w podczerwieni sa identyczne z pasmami absorpcyj¬ nymi w podczerwieni wedlug przykladu H.Przyklad IV. N,N-dwuetylo-N-{-2-[a-/tricyk- 50 lo/2,2;l,0f»6/hept^3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -aminaj 18 g /0,6 moli/ wodorku sodu /80% w oleju mi¬ neralnym/ i 250 ml sulfotlenku dwumetylowego o- grzewa sie, mieszajac, w ciagu 1,5 godziny w 55 temperaturze 70°C do zakonczenia wydzielania sie wodoru. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej dodaje sie roztwór 99,2 g /0,5 moli/ tricyklo/- 2,2,1,OM/hept-3-ylo-fenyloketonu w 150 ml sulfo¬ tlenku dwumetylowego i miesza w ciagu dalszej 60 godziny, przy czym temperatura wzrasta do 50— --55°C. Nastepnie wkrapla sie roztwór 81,3 g /0,6 moli/ chlorku 0-dwuetyloaminoetylowego w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego i po zakonczeniu re¬ akcji egzotermicznej i podwyzszeniu temperatury c5 do 70°C ogrzewa sie dalej w ciagu 1 godziny w97 364 8 temperaturze 75°C. Po ochlodzeniu do temperatu¬ ry pokojowej rozciencza sie woda, wodny roztwór ekstrahuje sie eterem,, faze eterowa suszy bezwod¬ nym siarczanem sodowym, saczy i zateza pod ob¬ nizonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie 55 g stezonego kwasu solnego i 450 g wody z lodem, dwukrotnie oczysz¬ cza porcjami po 200 ml eteru i wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml chlo¬ roformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe o- czyszcza sie 400 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc w wodnym roztworze alkali- zuje sie, oczyszcza i frakcjonuje analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura wrzenia produktu wynosi 140—145°C /0,1 mm Hg, a wydajnosc 129,4 g /87% wydajnosci teoretycznej/. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku 123—126°C /z octanu etylu/.Pasma absorpcyjne w podczerwieni sa identycz¬ ne z pasmami absorpcyjnymi w podczerwieni we¬ dlug przykladu II.Przyklad V. N,N-dwuetylo-N-{2-[a-/tricyk- lo/2,2,l,02»6/hept-3-ylideno/benzyloksy]-etylo}- -amina. ,48 g /0,114 moli/ 50% dyspersji wodorku so¬ dowego w oleju mineralnym przemywa sie kilka¬ krotnie eterem naftowym w atmosferze azotu, od¬ dziela od rozpuszczalnika, suszy pod obnizonym cisnieniem, po czym mieszajac, doprowadzajac azot i chlodzac lodem, wkrapla 80 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu i miesza w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 0°C. Nastepnie wkrapla sie roztwór ,83 g /0,1 moli/ tricyklo/2y2,l,026/hept-3-ylo-feny- loketonu w 30 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu, miesza w ciagu 15 minut, po czym wpro¬ wadza roztwór 15,1 g /0,111 moli/ chlorku (3-dwu- etyloaminoetylowego w 40 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu. Miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 0°C, 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej i w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, po czym rozpuszczalniki odparowuje w wysokiej prózni, a otrzymana pozostalosc, chlodzac mieszan¬ ka lodu i soli kuchennej, zadaje sie 44 ml Zn kwasu solnego. Roztwór reakcyjny oczyszcza sie stosujac lacznie 150 ml eteru, po czym ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 70 ml chloroformu, pola¬ czone ekstrakty chloroformowe suszy sie bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cisnieniem. Zasadowy eter enolowy wydzielajacy sie w postaci chlorowodorku krystalizuje sie z ete¬ ru. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 120—1j23°C /z octanu etylu/.Pasma absorpcyjne w podczerwieni sa identycz¬ ne z pasmami absorpcyjnymi w podczerwieni we¬ dlug przykladu II.Przyklad VI. N,N-dwuetylo-N- {2- [a-/tricyk- lo/2,2,ll,02l6/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -amina. ,48 g /0,114 moli/ 50% dyspersji wodorku so¬ dowego w oleju mineralnym oczyszcza sie w spo¬ sób opisany w przykladzie V i mieszajac, dopro¬ wadzajac azot oraz chlodzac mieszanka lodu i soli kuchennej zadaje 80 ml bezwodnego N-metylopi- rolidonu, nastepnie roztworem 1983 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,02.Vhept-3-ylo-fenyloketonu w 25 ml bezwodnego N-metylopirolidonu, po czym wkrapla ,1 g /0,lill moli/ chlorku p-dwuetyloaminoetylo- wego rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego N-me¬ tylopirolidonu. Miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej i w ciagu 7 godzin w tem¬ peraturze 45°C, rozciencza roztwór reakcyjny 600 ml wody i ekstrahuje wodny roztwór eterem. Wy¬ ciagi eterowe suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym, saczy i zateca pod obnizonym cis- io nieniem.Otrzymana jako pozostalosc surowa zasade za¬ daje sie chlodzac mieszanka lodu i soli kuchennej, teoretyczna iloscia 2n kwasu solnego i wyodreb¬ nia zadany chlorowodorek w sposób opisany w przykladzie V. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku wynosi 123—125°C /z octanu etylu/, a wy¬ dajnosc wynosi 25,8 g /77,2% wydajnosci teore¬ tycznej/. Pasma absorpcyjne w podczerwieni sa identyczne z pasmami absorpcyjnymi w podczer- wieni wedlug przykladu II.Przyklad VII. N,N-dwuetylo-N-{2-[a-/tri/- /cyklo/2,2,l,026/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -amina.Mieszanine 15,71 g /0,14 moli/ IH-rzed. butylanu potasu w 80 ml bezwodnego sulfotlenku dwume- tylowego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do tem¬ peratury 70°C, chlodzi do temperatury pokojowej i zadaje, mieszajac oraz doprowadzajac azot, roz¬ tworem 19,83 /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,026/liept-3-ylo- -fenyloketonu w 25 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C, wkrapla, mieszajac dalej, roz¬ twór 18,98 g /0,14 moli/ chlorku p-dwuetyloamino- etylowego w 15 ml bezwodnego sulfotlenku dwu- metylowego, miesza dalej w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej i w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 55°C, po czym mieszanine poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie IV. Tem¬ peratura wrzenia produktu wynosi 135—il40°C /0»2 40 mm Hg, a temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 121—124°C /z octanu etylu/. Pasma ab¬ sorpcyjne w podczerwieni sa identyczne z pasma¬ mi absorpcyjnymi wedlug przykladu II.W ten sam sposób otrzymuje sie N,N-dwuetylo- 45 -N-{2-[a-/tricyklo/2,2,l,02»6/hept-3-ylideno/-p-hy- droksy-benzyloksy]-etylo}-amine, która charaktery¬ zuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym stosujac jako srodek rozwijajacy mieszanine benzen:etanol:stezony amo- 50 niak /65:30:5/ i uzyskujac wartosc Rf—0,796.Analiza elementarna tego produktu wykazuje: Obliczono: C 76,64 H 8,68 N 4,47 znaleziono: C 76,42 H 8,50 N 4,60 Przyklad VIII. N,N-dwuetylo-{2-[a-/tricyk- 55 lo/2,2,l,02J6/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -amina.Zawiesine 19,5 g /0,5 moli/ amidku sodowego w 250 ml bezwodnego toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia i mieszajac wkrapla roztwór 112,15 g /0,5 moli/ eo alkoholu a^etynylo-a-[tricyklo/2,2,l,026/hept-3-ylo]- -benzylowego i 67,7 g /0,5 moli/ chlorku {5-dwu- etyloaminoetylowego w 450 ml bezwodnego tolu¬ enu. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi nastep- 65 nie do temperatury pokojowej i wkrapla 125 ml97 364 9 10 wody. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, trzy¬ krotnie przemywa porcjami po 125 ml wody, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zate- za pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana surowa zasade oczyszcza sie analogicznie do przykladu II.Temperatura wrzenia produktu wynosi 140—145°C /0,1 mm Hg, a wydajnosc 124 g /83,3% wydaj¬ nosci teoretycznej/. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku wynosi 121—123°C /z octanu etylu/. Pas¬ ma absorpcyjne w podczerwieni sa identyczne z pasmami absorpcyjnymi w podczerwieni wedlug przykladu II.Przyklad IX. N-{2-[a-/tricyklo/2,2,l,02.6/hept- -3-ylideno/-ibenzyloksy] -etylo} -morfolina.Do zawiesiny 3,9 /0,1 moli/ amidku sodu w 45 ml bezwodnego toluenu wprowadza sie, mieszajac, w temperaturze wrzenia roztwór 19,83 g /0,1 moli/ tricyklo/2,,2,l,02.6/hept-3-ylo-fenyloketonu w 45 ml bezwodnego toluenu i analogicznie do przykladu III eteryfikuje sie za pomoca roztworu 14,96 g /0,1 moli/ N-/2-chloroetylo/-morfoliny w 45 ml bez¬ wodnego toluenu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 160^170°C /0,001 mm Hg, a wydajnosc 26,2 g /84,3% wydajnosci teoretycznej/. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku wynosi 170—173°C /z octanu etylu/ izopropanolu/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 69,05 H 7,53 N 4,03 Cl 10,19 znaleziono: C 68,99 H 7,20 N 4,13 Cl 10,42 Przyklad X. N-metylo-2-{2-[a-/tricyklo/2,2,- l,02»(I/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}-pirolidyna.Do 5,28 g /0,11 moli/ 50% dyspersji wodorku so¬ dowego w oleju mineralnym, oczyszczonej analo¬ gicznie jak w przykladzie V, wkrapla sie, mieszajac i doprowadzajac azot, 80 ml sulfotlenku dwumety- lowego. Ogrzewa sie w ciagu 30 minut do tempe¬ ratury 70—80°C az do ustania wydzielania wo¬ doru, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, wkrapla roztwór 19,83 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,1,02.8 /hept-3-ylo-fenyloketonu w 25 ml sulfotlenku dwu- metylowego, miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 35—40°C, po czym dodaje 16,25 g /0,1'J moli/ chlorku N-metylo-pirolidylo-2-etylowe- go w 15 ml sulfotlenku dwumetylowego i miesza w ciagu 2,5 godzin w temperaturze 35—40°C. Mie¬ szanine reakcyjna wprowadza sie nastepnie do 300 ml wody, wydzielony olej ekstrahuje sie ete¬ rem, a faze eterowa suszy bezwodnym siarczanem sodu. Nastepnie saczy sie i odparowuje rozpusz¬ czalnik pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac o- leista pozostalosc, która w chloroformie przepro¬ wadza sie w chlorowodorek za pomoca fin kwasu solnego. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 183—186°C /z octanu etylu/izopropanolu/, a wydajnosc 25,3 g /73,l°/o wydajnosci teoretycz¬ nej/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 72,92 H 8,16 N 4,65 Cl 10,25 znaleziono: C 73,02 H 8,03 N 4,28 Cl 10,58 Przyklad XI. N,N-dwumetylo-N-{3-[a-/tri- cyklo/2,2,1,026/hept-3-ylideno/-benzyloksy ]-propy- lo}-amina.Do zawiesiny 3,9 g /0,1 moli/ amidku sodu w 45 ml bezwodnego toluenu wprowadza sie, utrzy¬ mujac mieszanine w stanie wrzenia i mieszajac, roztwór 19,83 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,02.Vhept-3- -ylo-fenyloketonu w 45 ml bezwodnego toluenu i w sposób opisany w przykladzie II eteryfikuje sie za pomoca roztworu 12,2 g /0,1 moli/ chlorku Y-dwumetyloaminopropylu w 50 ml bezwodnego toluenu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 135—142°C /0,005 mm Hg, a wydajnosc 22,3 g /79°/o wydajnosci teoretycznej/. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 145—148°C /z octanu etylu/ io izopropanolu/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 71,34 H 8,19 N 4,38 Cl 11,08 znaleziono: C 71,08 H 8,38 N 4,42 Cl 11,48 Przyklad XII. N,N-dwuetylo-N- {2-£a-/tricyk- lo/2,2,l,026/hept-3-ylideno/-o-metylobenzyloksy]- -etylo}-amina.Zawiesine ,16,77 g /0,43 moli/ amidku sodu w • 195 ml bezwodnego toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia i mieszajac, wkrapla roztwór 91,3 g /0,43 moli/ tricyklo/2,2,l,028/hept-3-ylo-o-toliloketonu i 58,3 g /0,43 moli/ chlorku P-dwuetyloaminoetylowego w 370 ml bezwodnego toluenu. Miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury pokojowej i w celu rozlozenia amidku sodowego wkrapla 130 ml wody. Faze organiczna oddziela sie i oczyszcza w sposób opisany w przykladzie II, poddaje sie ob¬ róbce kwasowo-alkalicznej i frakcjonuje w wyso¬ kiej prózni. Temperatura topnienia produktu wy- nosi 136—144°C /0,04 mm Hg, a wydajnosc 95,1 g /71°/o wydajnosci teoretycznej/. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku wynosi 153—155°C /z octanu etylu/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 72,50 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 znaleziono: C 72.61 H 8,72 N 4,02 Cl 10,26 Przyklad XIII. N,N-dwuetylo-N-{2-[a-/tri- cyklo/2,2,l,02»6/hept-3-ylideno/-p-metylobenzyloksy]- -etylo}-amina. 40 Do zawiesiny 3,9 g /0»,1 moli/ amidku sodowego w 45 ml bezwodnego toluenu wprowadza sie, mie¬ szajac i utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia, roztwór 21,23 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2yl,02Vhept-3- -ylo-p-tolilo-ketonu w 45 ml bezwodnego toluenu 45 i eteryfikuje sie w sposób opisany w przykladzie II, za pomoca roztworu 13,56 g /0,1 moli/ chlorku (3-dwu-etyloaminoetylowego w 45 ml bezwodnego toluenu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 129—136°C /0,002 mm Hg. Temperatura topnienia 50 chlorowodorku wynosi 146—148°C /z octanu etylu/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 72,50 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 znaleziono: C 72,31 H 8,49 N 4,17 Cl 10,57 Przyklad XIV. N,N-dwuetylo-N- {2-[c*-/tri- 55 cyklo/2,2,il,02»6/hept-i3-ylideno/-in-chlorobenzyloksy]- -etylo}-amina.Do zawiesiny 3,9 g /0,1 moli/ amidku sodowego w 45 ml bezwodnego toluenu dodaje sie, mieszajac i utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia, róz¬ go twór 23,3 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,026/heptj3-ylo- -m-chloro-fenyloketonu w 45 ml bezwodnego to¬ luenu i eteryfikuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie II za pomoca 13,56 g /0,1 moli/ chlorku P-dwuetyloaminoetylowego w 45 ml bezwodnego 65 toluenu. Przeróbke prowadzi sie w sposób opisany97 364 11 12 w przykladzie II. Otrzymana surowa zasade oczysz¬ cza sie na kolumnie z tlenku glinu i poddaje frakcjonowaniu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 158—164°C /0»07 mm Hg, a wydajnosc 23,6 g /TljdW* wydajnosci teoretycznej/. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku wynosi 110—114°C /z ben- zenu/eteru naftowego/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 05,22 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25 znaleziono: C 65,20 H 7,46 N 3.92 Cl 19,42 Przyklad XV. N,N-dwuetylo-N- {S-[a-/tri- cyklo/2,2,1,0f»8/hept-3-ylideno/-p-chlorobenzyloksy]- -etylo} -amina.Do zawiesiny 3,9 g /0,1 moli/ amidku sodu w 45 ml bezwodnego toluenu wprowadza sie, mie¬ szajac i utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia, roztwór 23,3 g /0,1 moli/ tricyklo/2,2,l,02.6/hept-3- -ylo-p-chloro-fenylo-ketonu w 45 ml ibezwodnego toluenu i eteryfikuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie II za pomoca roztworu 13,56 g /0,1 moli/ chlorku j3-dwuetyloaminoetylowego w 45 ml bez¬ wodnego toluenu. Temperatura wrzenia produktu wynosi '150—157°C /0,01 mm Hg, a wydajnosc 24,2 g /73% wydajnosci teoretycznej/. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 112—ill4°C /z octanu etylu/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 65,22 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25 znaleziono: C 65,10 H 7,55 N 3,76 Cl 19,00 Przyklad XVI. N,N-dwuetylo-N-{2-[l-/2-pi- rydylo/-l-/tricyklo/2,2,l,02.6/hept-3-ylideno/-metok- sy]-etylo} -amina.Do 2,57 g /53,6 mmoli/ 50*/o dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym oczyszczonej wedlug przykladu V wkrapla sie, mieszajac i doprowa¬ dzajac azot, 40 ml sulfotlenku dwumetylowego.Ogrzewa sie w ciagu 30 minut do temperatury 70—80°C az do ustania wydzielania sie wodoru, chlodzi do temperatury pokojowej, wkrapla roz¬ twór 9,7 g /48,7 mmoli/ tricyklo/2,!2,l,0*»6/hept-3- -ylo/ 2-pirydylo/-ketonu w 10 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego, miesza dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 35-—40°C, dodaje nastepnie 7,27 g /53,6 mmoli/ chlorku fl-dwuetyloaminoetylowego w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego i miesza jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 35—40°C.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie wo¬ da, ekstrahuje eterem, a faze eterowa suszy bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Roztwór eterowy saczy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która oczyszcza sie na kolumnie z tlenku glinu i w znany sposób przeprowadza w monochlorowodorek za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Temperatura topnienia monochlorowodorku wynosi 132-^135°C.Analiza elementarna monochlorowodorku wyka¬ zuje: obliczono: C ©8,14 H 8,13 N 8,37 Cl 10,59 znaleziono: C 68,21 H 8,05 N 8,21 Cl 10,90 Przyklad XVII. N,N-dwuetylo-N- {2-I1-/4- -pirydylo/-l-/tricyklo/2,2,l,02»Vnept-3-ylideno/-me- toksy]-etylo}-amina.Do zawiesiny 3,5 g /89,7 mmoli/ amidku sodu w 45 ml bezwodnego toluenu wprowadza sie, mie¬ szajac i utrzymujac mieszanine, w stanie wrzenia, roztwór 17,87 g /89,6 mmoli/ tricyklo/2Al,0f»6/hept- -3-ylo/-/4-pirydylo/-ketonu w bezwodnym tolue¬ nie i w sposób opisany w przykladzie II eteryfi¬ kuje za pomoca 12,1)8 g /89,7 mmoli/ chlorku p- -dwuetyloaminoetylowego w bezwodnym toluenie w ciagu 2 godzin. Otrzymana przez przeróbke mie¬ szaniny reakcyjnej wedlug przykladuII surowa za¬ sade zawiesza sie w wodzie, wkrapla, chlodzac, roztwór 8,83 g stezonego kwasu solnego w 20 ml io wody z lodem, ekstrahuje stosujac lacznie 100 ml eteru, oddziela faze wodna, alkalizuje ja, chlo¬ dzac, roztworem 8,95 ml lOn roztworu wodoro¬ tlenku sodowego w 20 ml wody. Wydzielona za¬ sade ekstrahuje sie eterem, faze eterowa suszy sie, zateza i poddaje frakcjonowaniu.Synteze chlorowodorku prowadzi sie, chlodzac lodem, przez dodanie 2n kwasu solnego do roz¬ tworu zasady w chloroformie, krótkie wytrzasa¬ nie fazy organicznej z niewielka iloscia wody, wysuszenie roztworu chloroformowego bezwodnym siarczanem sodowym, odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie z eterem. Temperatura topnienia mono¬ chlorowodorku wynosi 122—ir25°C.Analiza elementarna monochlorowodorku wyka- zuje: obliczono: C 68,44 H 8,13 N 8,37 Cl 10,59 znaleziono: C 67,96 H 8,23 N 8,35 Cl 10,80 Przyklad XVIII. N,N-dwuetylo-N-{2-[a-/tri- cyklo/2,2,l,02.6/hept-3-ylideno/-2-tenyloksy]-etylo}- -amina.Mieszanine 3,8 g /79,1 mmoli/ 50Vo dyspersji wo¬ dorku sodu /oczyszczanie jak w przykladzie VI/ w 80 iml sulfotlenku dwumetylowego ogrzewa sie az do zakonczenia wydzielania wodoru w ciagu 1 go- dziny w temperaturze 70—80°C, mieszajac i dopro¬ wadzajac azot, zadaje sie w temperaturze pokojo¬ wej roztworem 16 g /78,2 mmoli/ tricyklo/2,2,1,02.8- /hept-3-ylo-/2-tienylo/-ketonu w 25 ml sulfotlenku dwumetylowego, miesza sie w ciagu 1 godziny w 40 temperaturze pokojowej i analogicznie do przykla¬ du IV eteryfikuje za pomoca 10,7 g /79,1 mmoli/ chlorku P-dwuetyloaminoetylowego w 14 ml sul¬ fotlenku dwumetylowego w ciagu 1 godziny w temperaturze 50—60°C i w ciagu 15 godzin w 45 temperaturze pokojowej. Przeróbke prowadzi sie wedlug przykladu IV, po czym surowa zasade o- czyszcza sie ha etapie jej chlorowodorku, uwalnia zasade i doprowadza oczyszczanie do konca droga rozdzielania na kolumnie z tlenku glinu, po czym 50 charakteryzuje sie ja znów w postaci chlorowodor¬ ku. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 141—144°C.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: 55 C 63,60 H 7,711 N 4,12 S 9,43 Cl 10,43 znaleziono: C 63,54 H 7,63 N 4,31 S 9,10 Cl 10,44 Przyklad XIX. N,N-dwuetylo-N-(3-[a-/tri- cyklo/2,2,l,0M/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-propy- qq lo}-amina.W zawiesinie 14,7 g /0,376 mola/ amidku sodo¬ wego w 250 ml bezwodnego toluenu mieszajac roz¬ puszcza sie 40,5 g /0,249 mola/ tricyklo/2,2,1,0*.8- /hept-3-ylo-fenylo-ketonu. Mieszanine ogrzewa sie 6g w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia, kon-07 364 13 14 tynuujac mieszanie wkrapla sie równoczesnie 59 g /0,374 mola/ l-bromo-3-chloro-propanu i 73 g /0,998 mola/ dwuetylo-aminy i nadal ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu lacznie 5 godzin.Po ochlodzeniu calosc przemywa sie woda, war¬ stwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, nadmiar dwuetyloaminy i to¬ luenu oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc poddaje sie obróbce kwasno-alkalicznej. Po odpa¬ rowaniu organicznego rozpuszczalnika otrzymany jako pozostalosc surowy produkt zasadowy ener¬ gicznie mieszajac rozpuszcza sie, w celu utworze¬ nia chlorowodorku, w teoretycznie obliczonej ilos¬ ci schlodzonego w lodzie wodnego roztworu kwasu solnego, ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym i lacznie trzykrotnie chloroformem, warstwe chlo¬ roformowa oczyszcza sie niewielka iloscia wody, suszy ja nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i zateza pod próznia. Otrzymana pozo¬ stalosc krystalizuje sie z eteru etylowego. Chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 110— —116°C /z octanu etylowego/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 72,49 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 znaleziono: C 72,50 H 8,45 N 4,21 Cl 10,30 Przyklad XX. N,N-dwuetylo-N-{2-[a-/tri- cyklo/2,2,l,02»8/hept-3-ylideno/-benzyloksy]-etylo}- -amiiuu W zawiesinie 14,7 g /0,376 mola/ amidku sodo¬ wego w 250 ml ibezwodnego toluenu rozpuszcza sie 49,5 g /0,249 mola/ tricyklo/2,2yl,02»Vhept-3-ylo- -fenyloketonu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia, kontynuujac mie¬ szanie wkrapla sie równoczesnie '54 g /0,376 mola/ l-bromo-2-chloroetanu i 73 g /0,998 mola/ dwu¬ etyloaminy i nadal ogrzewa sie w temperaturze.-. wrzenia w ciagu 5 godzin.Po ochlodzeniu calosc przemywa sie woda, war¬ stwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, nadmiar dwuetyloaminy i to¬ luenu oddestylowuje sie pod próznia a pozostalosc poddaje sie znanej obróbce kwasno-alkalicznej. Po odparowaniu organicznego rozpuszczalnika otrzy¬ many jako pozostalosc surowy produkt zasadowy energicznie mieszajac rozpuszcza sie, w celu utwo¬ rzenia chlorowodorku, a teoretycznie obliczonej ilosci schlodzonego w lodzie, wodnego roztworu kwasu solnego, ekstrahuje dwukrotnie eterem ety¬ lowym i lacznie trzykrotnie chloroformem, waf^ stwe chloroformowa oczyszcza sie niewielka ilos¬ cia wody, suszy ja nad bezwodnym .siarczanem sodowym, przesacza i zateza pod próznia. Otrzy- mana pozostalosc krystalizuje sie z eteru etylo¬ wego. Chlorowodorek wykazuje temperature top¬ nienia 122—125°C /z octanu etylowego/. Pasma absorpcyjne w podczerwieni sa identyczne z pas¬ mami absorpcyjnymi w podczerwieni wedlug przy- io kladu II.Analogicznie wytwarza sie chlorowodorek N- -etylo-N-{2^a-/tricyklo/2,2,l,0M/hept-3-ylideno/- -benzyloksy]-etylo}-aminy z wydajnoscia równa 62,31% wydajnosci teoretycznej. Ten chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 184—187°C.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 70,69 H 7,91 N 4,58 Cl 11,59 znaleziono: C 70,57 H 7,82 N 4,47 Cl 11,88 2 Y-alk-N^ R3 Wzór 3 Bltk 660/78 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL