KR910007978B1 - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도 Download PDF

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하기하라 후미오
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Abstract

내용 없음.

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약학적 용도
벤베니스트 및 공동 연구자들은(Benveniste et al.) 1972년에 토끼의 호염기구로부터 혈소판 응집을 강하게 유발하는 인자를 발견하고, 혈소판-활성인자(이후부터는 PAF라고 부름)라고 명명하였다. 하나한 및 공동 연구자들은(Hanahan et al.)그 인자가 2-위치에 아세틸기를 갖는 알킬 에테르형의 포스포글리세리드, 즉 1-o-헥사데실 또는 옥타데실-2-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포릴콜린이라고 1980년에 확인하였다.
PAF의 생리학적 역할이 집중적으로 조사되었고, PAF가 호흡계, 심장 혈관계 및 정맥계의 변조 뿐만 아니라, 혈소판 응집, 혈압 강하, 즉발알레르기반응, 평활근 수축, 염증, 동통, 부종을 포함하는 여러 생리학적 반응의 중요한 인자라고 알려졌다.
그러므로, PAF-길항 활성을 갖는 화합물은 염증질환, 알레르기 질환, 아나필락시 충격, 패혈성 충격, DIC와 같은 혈관 질환, 심근성 질환, 천식, 폐동맥 부종 또는 성인 호흡 질환과 같은 여러 PAF-유도 질환에 대하여 매우 유용하다고 생각된다.
문헌(Japanese Journal of Pharmacology, vol.44, pp. 381-391(1987))에는 항불안 또는 항경련 에티졸람(Etizolam, 6-(o-클로로페닐)-8-에틸-1-메틸-4H-S-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀의 추천 INN)은 PAF에 대한 길항 활성을 나타낸다고 발표되어 있다. 또한 유럽 특허 제194416호에는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4] 디아제핀-2-프로피온산 모르폴리드로 대표되는 티에노트리아졸로-1,4-디아제핀-2-카르복실산 아미드 화합물이 PAF에 대한 길항 활성을 나타낸다고 발표되어 있다.
근래에, 앞서 언급된 바와 같이, 특정 s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀 화합물이 PAF에 대한 길항 활성을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 이러한 화합물은 중추 신경계에 대한 효과의 분리, 효력, 경구투여효과, 활성 또는 독성의 지속기간의 견지에서는 아직도 충분하지 못하다. 그러므로, 경구 투여 효과 및 장기 지속 효과 뿐만 아니라, 또한 낮은 독성과 함께 중추 신경계에 대한 보다 낮은 억제 효과를 갖는 유효한 PAF-길항성 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 제공하는 것이 요망된다.
본 발명은 전술한 핵의 2-위치에 히드록실화 및/또는 카르보닐화 알랄킬기로 치환된 약학적으로 유용한 신규 티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4] 디아제핀 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 PAF-길항제로서의 그의 약학적 용도를 제공한다. 전술한 화합물은 경구 투여 효과 및 장기 지속효과 뿐만 아니라, 또한 낮은 독성 및 중추 신경계에 대한 낮은 억제 효과를 가진다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중에서 Ar은 피리딜기, 페닐기 또는 할로겐 , 히드록시기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 구성되는 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3치환기로 치환된 페닐기이며; R1, R2및 R3는 같거나 다르고 각각은 수소, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나 삼불화 메틸기이며; R4는 히드록시기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기, 아랄킬기, 페닐 고리에 할로겐, 히드록시기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 1내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 구성되는 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3치환기로 치환된 페닐기 또는 방향족 고리에 할로겐, 히드록시기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 아킬기 및 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 구성된 군으로부터의 임의로 선택된 1 내지 3치환기로 치환된 아랄킬기이며; A는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 알킬렌이거나 1 내지 3 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며; Z는 메틸렌, 카르보닐기 또는 히드록시 메틸렌인데, 단 R4가 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기, 아랄킬기, 치환 페닐 또는 치환 아랄킬기일 때, Z는 카르보닐기 또는 히드록시메틸렌이거나 또는 A가 1 내지 3 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이다.)
상기의 정의에서, 피리딜기란 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기를 나타내며; 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타내며; 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 헵틸기, 4-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 옥틸기, 6-메틸헵틸기 또는 2-에틸렉실기를 나타내며; 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기는 예를들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 1-에틸프로필옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 1-프로필부톡시기, 옥틸옥시기, 5-메틸헥실옥실기, 2-에틸헥실옥시기 또는 1,6-디메틸헥실옥실기를 나타내며; 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기는 예를들면 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1,3-디히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 1-(히드록시메틸)에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 1-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 1,4-디히드록시부틸기, 2-(히드록시메틸)프로필기, 1-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필기, 1, 2-디히드록시-1-메틸프로필기, 5-히드록시펜틸기, 6-히드록시헥실기, 7-히드록시헵틸기, 8-히드록시옥틸기, 1,3-디히드록시펜틸기, 1,4-디히드록시헥실기, 2,3-디히드록시헵틸기 또는 1,4-디히드록시옥틸기를 나타내며; 아랄킬기는 예를들면 벤질기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기 또는 4-페닐부틸기를 나타내며; 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 또는 옥타메틸렌을 나타내며; 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 알킬렌은 예를들면 메틸메틸렌, 프로필렌, 메틸트리메틸렌, 디메틸에틸렌, 디메틸테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 디메틸트리메틸렌, 디메틸테트라메틸렌, 디메틸펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 옥타메틸렌을 나타내며; 1 내지 3 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬렌은 예를들면 히드록시메틸렌, 히드록기에틸렌, 히드록시트리메틸렌, 히드록시테트라메틸렌, 디히드록시테트라메틸렌 또는 트리히드록시테트라메틸렌을 나타낸다.
(I)식의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산(예를들면, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 및 질산) 또는 유기산(예를들면, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 파모산)과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있을 때, 라세미체, 부분입체 이성질체 및 이것의 개별 광학 이성질체가 존재하고, 본 발명은 이들 모두를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(1-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a] [1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)-에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3, 2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(1,2-디히드록시-2-메틸프로필)페닐)-에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4] 디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(1,2-디히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀 및 4-(2-클로로페)-2-[2-(4-(2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀 또는 이것들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명의 (I)식의 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
[방법 A]
식중 A 가 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌 또는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 알킬렌이고 -Z-R4가 히드록시메틸인 (I)식의 화합물, 즉 하기식 (I-a)의 화합물은 하기(I)식의 화합물을 실온에서, 황의 존재하에서, 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기 촉매와 더불어 알코올(예를들면, 메탄올 또는 에탄올), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 용매내에서 하기 (2)식의 화합물과 반응시키고, 그런후 (i) 하기 (3)식의 아미노 케톤을 실온에서, 냉각하에 또는 가열하에 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥살과 같은 용매내에서 하기 (4)식의 화합물과 반응시키고, 필요하다면, 이렇게 수득된 N-할로아세틸 화합물을 요오드화 칼륨 또는 요오드화나트륨과 반응시켜서 N-요오드아세틸 화합물로 전환시키고, 그런 뒤에 암모니아와 반응시켜서 N-글리실 화합물을 수득하거나, 또는 (ii) 하기 (3)식의 아미노케톤을, 저온에서 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 용매내에서 하기 (5)식의 화합물을 염화티오닐과 반응시켜서 수득된 카르복실산 염화물 화합물과 반응시키고, 보호기를 브롬화수소산 또는 염산으로서 제거시켜 N-글리실 화합물을 수득하거나; 또는 (iii) 하기 (3)식의 아미노케톤을 하기(6)식의 화합물과 반응시키고, 통상적인 방법으로 보호기를 제거하여 N-글리실 화합물을 수득하고, 나아가서, 이렇게 수득한 N-글리실 화합물을 불활성 용매(예를들면, 에탈올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트 아미드)내에서, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 또는 실리카겔의 존재하에서 가열하에 또는 실온에서 탈수 고리 닫힘 반응시켜 하기 (7)식의 화합물을 수득하고, 그런 후 하기 (7)식의 화합물을 가황제와 반응시켜 하기 (8)식의 화합물을 수득하고, 그런 뒤에 하기 (8)식의 화합물을 (i) 하기 (9)식의 화합물과 반응시키거나, 또는 (ii) 히드라진 수화물과 반응시키고 그리고 나서, 이렇게 수득된 하기 (10)식의 화합물을 하기 (11)식의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 (12)식의 화합물과 반응시켜서, (I-a)식의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(식중에서, A1은 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌 또는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환된 알킬렌이며, Z1및 Z2는 같거나 다르고, 각각은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, W1은 벤질옥시카르보닐, 3급-부톡시 카르보닐 또는 포르밀과 같은 아미노-보호기이고, W2는 프탈이미도, 2,3-디페닐말레이미도 또는 디티아숙신이미도와 같은 보호 아민이고, Z3는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, R′는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 알킬기(예를들면, 메틸기 또는 에틸기)이고, 그외의 다른 부호는 상기 정의와 동일하다.)
위의 방법에서, 가황제는 예를들면 5 황화인 및 로웨슨시 약 즉 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드를 포함하며, (11) 식의 화합물의 반응 유도체는 예를들면 카르복실산 할로겐화물(예를들면, 카르복실산 염화물 또는 카르복실산 브롬화물), 카르복실산 무수물, 혼합산 무수물(예를들면, 혼합산 무수물과의 저급 알킬 탄산염 또는 알킬인산염과의 혼합산 무수물), 저급 알킬 에스테르(예를들면, 메틸에스테르 또는 에틸 에스테르) 및 활성 에스테르(예를들면, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-니트로페닐에스테르 또는 p-클로로페닐에스테르)를 함유한다.
(7) 식의 화합물과 가황제와의 반응은 보통 불활성 용매(예를들면, 피리딘, 디메틸아닐린, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디옥산 또는 이것의 혼합용매)내에서 30∼100℃에서 수행한다.
(8) 식의 화합물과 (9)식의 화합물과의 반응은 바람직하게는 유기산(예를들면, 아세트산 또는 프로피온산), 무기산(예를들면, 염산 또는 황산) 또는 실리카겔의 존재하에서, 불활성 용매(예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알코올)내에서 실온 내지 이용 용매의 환류 온도에서 통상 수행한다.
(8) 식의 화합물과 히드라진 또는 이것의 수화물과의 반응은 불활성 용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올 또는 테트라히드로푸란)내에서 0∼40℃에서 통상 수행한다.
(10) 식의 화합물과 (11)식의 화합물 또는 이것의 반응 유도체 또는 (12)식의 화합물과의 반응은 바람직하게는 유기산(예를들면, 초산 또는 프로피온산), 무기산(예를들면, 염산, 황산 또는 인산)또는 실리카겔의 존재하에서, 불활성 용매(예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)내에서 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 통상 수행한다.
[방법 B]
(I)하기 (I-b-1)식의 화합물은 (I-a)식의 화합물을 순환 산화제(예를들면, 이산화망간 또는 피리딘 크롬산염)와 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (13)식의 화합물을 하기 (14)식의 그리나르 시약 또는 하기 (15)식의 유기 리튬과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(식중에서, R4′는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기, 아랄킬기, 치환 페닐기 또는 치환 아랄킬기이고, X1은 염소, 브롬 또느 요오드이고, 다른 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
(I-a)식의 화합물과 산화제와의 반응은 30분 내지 5시간 동안 0∼100℃에서 적절한 용매(예를들면, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)내에서 수행한다. (I-b-1) 식의 화합물로의 (13) 식의 화합물의 반응은 30분 내지 2시간 동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르)내에서 수행한다.
(II) 하기(I-b-2)식의 화합물은 앞서 언급된 (13)식의 화합물을 하기 (16)식의 비티히 시약과 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (17)식의 화합물은 산화제, 즉 4산화오스뮴과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
(식중에서, R5와 R6은 같거나 다르며, 각각은 수소, 1 내지 5 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 페닐기, 아랄킬기, 치환 페닐기 또는 치환 아랄킬기인데, 단 R5및 R6둘다가 수소는 아니며, R7은 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄, 또는 측쇄 알콕시기 또는 페닐기이고, 다른 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
(13) 식의 화합물과 비티히 시약과의 반응은 1 내지 5시간 동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헥산)내에서 수행한다. (17)식의 화합물과 산화제와의 반응은 1 내지 10시간 동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 피리딘)내에서 수행한다.
(III) 하기(I-b-3)식의 화합물은 앞서 언급된 (I-b-2)식의 화합물을 산화제(예를들면, 이산화망간, 피리딘 크롬산염, 디메틸술폭사이드-아세트산무수물, 질산은 또는 과요오드산)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
(식중에서 각 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
반응은 1 내지 5시간 동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 아세톤, 메틸렌 염화물, 디클로로에탄 또는 초산)내에서 수행한다.
(IV) 하기 (I-b-4)식의 화합물은 앞서 언급된 (I-a) 식의 화합물과 염화티오닐, 삼브롬화인 또는 옥시염화인과 같은 화합물을 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (18)식의 화합물을 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시키며, 하기 (19)식의 화합물을 (14)식의 그리냐르 시약 또는 (15)식의 유기 리튬 화합물과 반응시키고, 그런 뒤에 이렇게 수득된 하기 (20)식의 화합물을 (14)식의 그리나르 시약 또는 (15)식의 유기리늄 화합물과 반응 시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
(식중에서, X2는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, 다른 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
(I-a)식의 화합물에서 (18)식의 화합물에로의 반응은 30분 내지 3시간 동안 0∼50℃에서 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산 스캐빈져의 존재 또는 부재하에서 적절한 용매(예를들면, 디옥산, 클로로포름, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르)내에서 수행한다. (18)식의 화합물과 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과의 반응은 1 내지 10시간 동안 0∼100℃에서 적절한 용매(예를들면, 디메틸술폭사이드, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 또는 디메틸포름아미드)내에서 수행한다. 그리냐르 시약 또는 유기 리튬 화합물과의 반응은 30분 내지 5시간 동안0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 헥산)내에서 수행한다.
(V) 하기 (I-b-5)식의 화합물은 앞서 언급된 (20)식의 화합물과 (16)식의 비티히 시약을 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (21)식의 화합물을 문헌(Organic Reaction, Vol. 13, p. 1∼54)에 기술된 수소화붕소 첨가반응을 시키거나, 또는 9-보라비시클로[3,3,1]논과 반응 시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
(식중에서 각 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
(20) 식의 화합물과 비티히 시약과의 반응은 1 내지 5시간동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란, 벤젤, 톨루엔, 크실렌 또는 헥산)내에서 수행한다. (21) 식의 화합물의 히드록시화 반응은 3 내지 10시간 동안 0∼50℃에서 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디에틸렌글리콜디메틸 에테르와 같은 적절한 용매내의 질소 대기하에서 수행한다.
(VI) 하기 (I-b-6)식의 화합물은 앞서 언급된 (21)식의 화합물을 산화제, 즉 4 산화오스뮴과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
(식중에서 각 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
반응은 1 내지 10시간 동안 0∼50℃에서 적절한 용매(예를들면, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 피리딘)내에서 수행한다.
[방법 C]
(I) 하기 (I-c-1)식의 화합물은 하기 (22)식의 화합물을 하기 (23)식의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (24)식의 화합물을 가수분해시키고, 수득된 하기(25)식의 화합물을 산화제(2산화망간, 크롬산무수물 또는 피리딘 크롬산염)와 반응시키고, 이렇게 수득된 하기 (26)식의 화합물을 하기 (27)식의 히드록시-보호 그리냐르 시약과 반응시키고, 히드록시-보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
(식중에서, A2은 1 내지 7탄소원자를 갖는 직쇄알킬렌, 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기로 치환된 알킬렌 또는 1 내지 2히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄알킬렌이고, R8은 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 페닐기 또는 치환 페닐기이며, M은 나트륨 또는 칼륨이고, Q는 히드록시기-보호기이고, 다른 기호는 앞서 정의된 바와 같다.)
히드록시 보호기 Q는 예를들면, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), 벤질옥시메틸, 테트라히드로피라닐(THP), 에톨시에틸, 벤질, p-니트로벤질, 트리에틸실린(TMS), 3급-부틸 디메틸실릴(TBDMS) 또는 2-메톡시에톡시메틸(MEM)을 포함한다.
(22)식의 화합물과 (23)식의 화합물의 반응은 3 내지 24시간동안 실온∼100℃에서 적절한 용매(예를들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드)내에서 수행한다. (24)식의 화합물의 가수분해는 1 내지 5시간동안 실온∼50℃에서 용매(예를들면, 메탄올 또는 에탄올)내에서 수행한다. (25)식의 화합물과 산화제와의 반응은 30분 내지 5시간동안 0∼100℃에서 적절한 용매(예를들면, 아세톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)내에서 수행한다. (26)식의 화합물과 (27)식의 그리냐르 시약의 반응은 1 내지 5시간동안 0∼100℃에서 적절한 용매(예를들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산)내에서 수행한다.
(22)식의 화합물을 방법 A와 같은 절차로 제조할 수 있다.
(II)하기 (I-C-2)식의 화합물은 앞서 언급된 (26)식의 화합물을 디올-보호 그리냐르 시약(디올-보호기는 예를들면 앞서 언급된 히드록시-보호기에 덧붙여 이소프로필리덴, 에틸리덴, 벤질리덴, 메톡시메틸렌 또는 디메톡시메틸렌을 포함한다.)과 반응시키고, 이렇게 수득된 하기(28)식의 화합물을 통상적인 방법으로 산 또는 알칼리로써 가수분해하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
(식중에서, Q는 상기 방법 C-(I)에서 예시된 기와 같은 히드록시-보호기이고, 다른 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
(26)식의 화합물과 (27)식의 화합물의 반응은 1 내지 5시간동안 0∼10℃에서 적절한 용매(예를들면, 테트로히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산)내에서 수행한다.
(III)하기(I-C-3)식의 화합물은 앞서 언급된 (28)식의 화합물을 하기(29)식의 화합물 또는 그의 반응성 유도체 (예를들면, 카르복실산 할로겐화물, 카르복실산 무수물, 혼합산 무수물 또는 저급알킬 에스테르)와 반응시키고, 선택적으로 디올-보호기를 제거하고, 하기(30)식의 수득된 화합물을 산화제(예를들면, 이산화망간, 피리딘 크롬산염, 디메틸술폭사이드-아세트산 무수물, 질산은 또는 과요오드산)와 반응시키고, 그런뒤에 생성된 하기(31)식의 화합물을 통상적인 방법으로 산 또는 알칼리로써 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
(식중에서, R9는 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알칼기이고, 다른 부호는 앞서 정의된 바와 같다.)
반응조건은 앞서 언급된 방법 B의 조건과 유사하다. (I)식의 화합물은 재결정화 또는 크로마토그라피와 같은 알려진 통상적인 방법으로, 수득된 생성 혼합물로부터 분리하여 정제할 수 있다.
(I)식의 화합물을 통상적인 방법으로 무기산 또는 유기산으로 처리하여, 앞서 언급된 약학적으로 허용가능한 염으로 전환할 수 있다.
비대칭 탄소원자(들)을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 라세미체로서 제조할 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법으로 광학 이성질체로 분할할 수 있다. 또한 이러한 광학 이성질체는 광학 활성 개시 화합물을 써서 제조할 수 있다. 개별 부분 입체 이성질체는 분별 재결정화 또는 크로마토그라피를 써서 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 PAF-길항 활성을 결정하기 위하여, 토끼의 PAF-유도 혈소판 응집(시험관내 및 생체의 시험)에 대한 길항 효과 및 생쥐의 PAF-유도 치사 충격에 대한 억제효과를 조사한다.
[실험예 1]
토끼의 혈소판 응집에 대한 억제 효과(시험관내 시험)
3.8%시트르산 나트륨 0.1부피를 가한 혈액 시료를 토끼로부터 수집한다. 혈소판이 많은 혈장(PRP)은 10분동안 200×g로 혈액 시료를 원심분리함으로써 제조하고, 혈소판이 적은 혈장(PPP)은 10분동안 1000×g로 나머지 혈액 시료를 원심분리하여 제조한다.
문헌(J.Physiology, Vol.168, p.178(1963))의 본 방식에 따라 혼탁도 측정장치(6-채널 NKK Hematracer 1, 모델 PAT-6A)로써 응집력을 측정한다. 응집능 측정기는 PRP와 PPP의 경우에 각각 0% 및 100%의 광 투과치를 주도록 감도를 조절한다. 1000rpm으로 교반하면서, 0.3㎕의 시험 화합물 용액 또는 부형제를 0.3ml의 PRP에 가한다. 혼합물을 2분동안 37℃로 유지시킨 뒤에, 혼합물에 1.8×10-7M의 최종 농도가 되게 3㎕ PAF(Serdary Research Lab.)를 가하고, 5분동안 광 투과를 기록한다.
모든 실험에서 PAF는 100㎍/ml의 농도로 에탄올에 용해하고, PAF를 사용할 때에는 0.9%소금용액으로 희석한다.
혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 억제 백분율은 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 최대 광 투과율을 측정함으로써 다음 식으로 계산한다.
Figure kpo00043
IC50(㎍/ml, 50%억제 농도)는 도식적으로 결정한다. 결과를 표 1에 요약한다.
[표 1]
Figure kpo00044
[실험예 2]
토끼의 혈소판 응집에 대한 억제 효과(생체의 실험)
시험 화합물(1mg/kg)을 실험 1의 시험관내 시험에서와 같이 PRP에 더하는 대신에 토끼에게로 경구 투여시키고, 그런 뒤에, 시간의 경과에 따라 시트르산 혈액 시료(9부피의 혈액+1부피의 3.8%시트르산 나트륨)를 수득한다. 그리고 나서, 혈액 시료를 실험 1에 따라 혈소판 응집에 대한 억제효과를 결정하기 위하여 사용한다. 실시예 2의 화합물의 경구 투여 24시간후에 억제 백분율은 100%이다.
[실험예 3]
생쥐의 PAF-유도치사 충격에 대한 효과
실험은 문헌[Young et al., Prostaglandins, Vol.30, p.545(1985)]에 기술된 방식에 따라 수행한다. 무개가 25∼30g이 되는 9 내지 15마리의 수컷 ICR생쥐(Charles River)군으로 사용한다. 80㎍/kg의 PAF(Serdary Research Lab.)용액을 시험 화합물(0.1ml/10g)의 경구 투여 1시간후에 1시간동안 측미 정맥내에 정맥내 투여시킨다. PAF주사후에 24시간동안 모든 동물을 관찰하고, 생존률을 계산한다. 실시예 2의 화합물의 ED50(mg/kg, p. o.)는 0.01mg/kg이다.
본 발명의 화합물의 급성 독성을 6마리의 수컷 생쥐에서 조사한다. 생쥐를 화합물의 경구 투여후에 5일동안 관찰한다. 화합물 1000mg/kg의 투여량에서는 모든 생쥐가 생존한다.
앞서 언급된 것을 포함하는 여러 약리적 실험의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 유효하고 장기 지속적으로 PAF길항 활성을 나타내며, 또한 이러한 우월활성이 본 발명의 화합물의 경구 투여에 의해서도 관찰된다는 사실이 명백해진다. 더구나, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용기에 대한 보다 낮은 친화력을 갖고, 진정 또는 근육 이완활동과 같은 중추계에 대한 아무런 억압효과도 나타내지 않는다.
상기 사실에 비추어, 본 발명의 화합물은 PAF-길항제로 유용하고, 염증질환, 알레르기질환, 아나필락시 충격, 페혈성 충격, 심근성질환, 천식, 폐동맥 부종 또는 성인 호흡질환과 같은 다양한 종류의 PAF-유도질환을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물(I) 및 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 정제, 환제, 분제, 캡슐제, 과립, 용제, 흡입제, 좌약, 경피흡수제 제조 또는 주사용제와 같은 약학 조성물의 형태로 사람에게 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투약시킬 수 있다. 약학 조성물은 치료상 유효량의 화합물(I)을 부형제, 체질 안료, 회석제 또는 가용화제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합시켜서 제조할 수 잇다. 투여량은 선택되거나 사용된 화합물, 치료받는 환자의 통증 또는 환자의 나이에 따라 변할 수 있지만, 성인에 대한 매일 투여량은 바람직하게는 1회 또는 수회의 투여에 있어서 0.1 내지 100mg이다.
본 발명은 다음 실시예를 가지고 보다 자세히 설명할 수 있지만, 이들 실시예들을 본 발명을 국한시키는 것으로 해석해서는 안된다.
[실시예 1]
100ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 35.9g의 2-클로로시아노아세토페논과 6.72g의 황의 현탁액에 얼음-냉각를에 21.3g의 트리에틸아민을 가하고, 10분동안 교반한다. 혼합물에 44g의 4-(4-아세톡시메틸페닐)부트르알데히드를드를 가하고, 3시간동안 60℃에서 교반한다. 혼합물을 500ml의 얼음-냉각수 내로 붓고, 500ml톨루엔으로 추출하고, 추출물을 5%염산용액과 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 후에, 여액을 감압하에 농축하여 조유로서 80g의 2-아미노-5-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-3-(2-클로로페닐)티오펜을 수득한다.
200ml의 클로로포름에 용해시킨 80g의 이렇게 수득된 화합물의 용액에 52g의 D, L-N-프탈릴알라닐 염화물을 가하고, 1시간동안 가열하에 환류시킨다. 냉각한 후에, 혼합물은 5%탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 후에 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물은 실리카겔상에서 크로마토그라피를하여, 무정형 분제로서 86g의 5-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-3-(2-클로로벤조일)-2-(N-프탈릴알라닐)아미노티오펜을 수득한다.
300ml의 메탄올에 현탁시킨 32.9g의 수득된 화합물의 현탁액에, 실온에서 7.4g의 메틸히드라진을 가하고, 3시간동안 교반한다. 혼합물에 20ml의 진한 염산을 가하고, 1시간동안 더 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물에 200ml의 클로로포름을 가한다. 불용성 물질을 여과한 후에, 클로로포름층을 5%탄상수소나트륨 용액과 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축하여, 조유로서 28g의 2-(N-알라닐)-아미노 5-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-3-(2-클로로벤조일)-티오펜을 수득한다.
200ml의 이소프로필 알코올에 용해시킨 28g의 이렇게 수득된 화합물의 용액에 실온에서 4.8g의 초산을 가하고, 20시간동안 가열하에 환류시킨다. 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 200ml의 클로로포름에 용해시키고, 용액을 5% 탄산수소나트륨 용액과 물로써 세척한다. 용액을 감압하에서 농축하고, 생성유를 실리카겔상에서 크로마토그라피를 시켜, 무색 분제로서 10g의 7-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-은을 수득한다.
90ml의 클로로포름에 용해시킨 8.5g의 이렇게 수득된 화합물의 용액에, 1.82g의 5황화인을 가하고, 4시간동안 35∼40℃에서 교반한다. 냉각한 후에, 혼합물을 5%탄산수소나트륨을 용액과 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 뒤에, 여액을 감압하에서 농축하여, 황적색 분제로서 8g의 7-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-티에노[2,3-e]-1,4-디아제핀-2-티온을 수득한다.
80ml의 톨루엔을 현탁시킨 8g의 이렇게 수득된 화합물과 1.5g의 아세틸 히드라지드의 현탁액을 4시간동안 교반하여 가열하에서 환류한다. 냉각한 후에, 톨루엔을 증류하고, 생성유를 실리카겔상에서 크로마토그라피를 시켜서, 무색분제로서 6g의 2-[2-(4-아세톡시메틸페닐)에틸]-4-(2-클로로페닐)-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 수득한다.
이렇게 수득된 화합물(6g)을 통상적인 가수분해를 시켜, 무색분제로서 5.5g의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 수득한다.
[실시예 2]
150ml의 메틸렌 염화물에 현탁시킨 15g의 건조 셀라이트와 12g의 건조 피라딘의 현탁액에 교반하면서 얼음-냉각하에 7.4g의 크롬산 무수물을 가하고 그런 뒤에 20분동안 교반한다. 20ml의 메틸렌염화물에 용해시킨 실시예 1로써 제조된 7g의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀의 용액을 혼합물에 교반하면서 적가하고 한시간동안 교반한다. 메틸렌 염화물층을 여과하여 분리하고, 셀라이트를 클로로포름으로써 잘 씻는다. 세척액과 메틸렌 염화물 용액의 혼합물을 물로써 철저히 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축하고 생성유를 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜서, 4g의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-포르밀페닐)에틸-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 수득한다.
이렇게 수득된 화합물(4g)은 2시간동안 테트라히드로푸란내에서 교반하면서 얼음-냉각하에, 그리냐르시약과 반응시키는데, 그리냐르 시약은 통상적인 방법으로 이소프로필 요오드화물 및 금속 마그네슘으로부터 제조한다. 혼합물을 암모늄 염화물 용액에 붓고, 200ml의 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 물로써 세척하고 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨다. 여과하여 분리한 후에, 여액을 감압하에서 농축하고 생성유를 실리카겔상에서 크로마토그라피를 시켜, 무정형 분제로서, 2.6g의 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(1-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 504)
NMR(CDCl3,ppm) : 0.78(d,3H), 0.99(d,3H), 1.93(m,1H), 2.10(d,3H), 2.65(s,3H), 2.94(t,2H), 3.07(t,2H), 4.34(m,2H), 6.35(s,1H), 7.15(m,4H), 7.3∼7.5(m,4H).
다음 표에 예시된 화합물을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
앞서 언급된 화합물의 질량 스펙트럼 및 NMR 자료는 다음과 같다.
[실시예 3]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 504)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.22(s,6H), 2.10(d,3H), 2.66(s,3H), 2.74(s,2H), 2.93(t,2H), 3.07(t,2H), 4.33(q,1H), 6.38(s,1H), 7.10(m,4H), 7.3∼7.5(m,4H).
[실시예 4]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 504)
NMR(CDCl3,ppm) : 0.89(d,3H), 1.93(m,1H), 2.10(d,3H), 2.40(m,1H), 2.66(s,1H), 2.71(m,1H), 2.92(t,2H), 3.06(t,2H), 3.49(m,2H), 4.33(q,1H), 6.38(s,1H), 7.06(m,4H), 7.3∼7.5(m,4H).
[실시예 5]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 518)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.62(s,6H), 2.11(d,3H), 3.03(t,2H), 3.12(t,2H), 4.33(q,1H), 6.38(s,1H), 7.2∼7.5(m,6H), 7.95(d,2H).
[실시예 6]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 520)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.08(s,3H), 1.24(s,3H), 2.10(d,3H), 2.66(s,3H), 2.94(t,2H), 3.07(t,2H), 4.33(q,1H), 4.50(s,1H), 6.38(d,1H), 7.19(m,4H), 7.3∼7.5(m,4H).
[실시예 7]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 520)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.23(s,6H), 2.10(d,3H), 2.68(s,3H), 2.76(s,2H), 3.17(m,2H), 4.35(q,1H), 4.92(m,1H), 6.43(s,1H), 7.1∼7.5(m,8H).
[실시예 8]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 534)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.60(s,6H), 2.10(d,3H), 2.71(s,3H), 3.18(m,2H), 4.35(q,1H), 4.90∼4.93(m,1H), 7.3∼7.5(m,6H), 8.01(d,2H), 6.43(d,1H).
[실시예 9]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 520)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.13(s,3H), 2.10(d,3H), 2.67(s,3H), 2.78(m,2H), 2.97(m,2H), 3.07(m,2H), 3.46(m,2H), 4.34(q,1H), 6.38(s,1H), 7.12(m,4H), 7.3∼7.5(m,4H).
[실시예 10]
질량 스펙트럼 : (M+: m/z 536)
NMR(CDCl3,ppm) : 1.07(s,3H), 1.24(s,3H), 2.09(d,3H), 2.69(s,3H), 3.15(m,2H), 4.33(q,1H), 4.52(s,1H), 4.88∼4.94(m,1H), 6.42∼6.46(m,1H), 7.1∼7.5(m,8H).
[실시예 11]
NMR(CDCl3,ppm) : 1.21(d,3H), 2.29(d,3H), 2.64(s,3H), 2.8∼3.2(m,4H), 3.3∼3.7(m,1H), 4.31(q,1H), 6.32(s,1H), 7.18(d,2H), 7.2∼7.5(m,4H), 7.84(d,2H).
[약학 제조예]
[정제]
실시예 2의 화합물 0.5부, 유당 25부, 결정성 셀룰로오스 35부, 옥수수 전분 3부의 조성물을 잘 혼합하고, 옥수수 전분 2부로 제조된 결합제와 혼합한다. 페이스트를 16메쉬 체를 통하여 통과시키고, 50℃에서 오븐에서 건조시키고 24눈 체를 통하여 관통시킨다. 이렇게 수득된 분제, 옥수수 전분 8부, 결정성 셀룰로오스 11부, 활성 9부를 잘 혼합하고, 혼합물을 펀치로 압착하여 0.5mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 수득한다.
[1% 분제]
실시예 2의 화합물 1부 및 유당 90부의 조성물을 잘 혼합하여, 적절한 양의 메틸셀룰로오스로써 제조된 결합제와 혼합시킨다. 혼합물을 16메쉬 체를 통하여 통과시키고 50℃에서 오븐에서 건조시킨다. 건조된 과립을 기압하에 32눈 체를 통하여 관통시키고, 적절한 양의 2산화규소와 혼합하여 1% 분제를 수득한다.
비록 본 발명이 전술한 명세서 및 여기에 포함된 예에서 적절히 논의되어 왔지만, 본 발명의 본질과 영역을 이탈하지 않고 여러 가지의 변화와 수정을 할 수 있다는 사실을 누구나 쉽게 알 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)의 티에노트리아졸로, 디아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염
    Figure kpo00048
    [식중에서, Ar은 피리딜가. 페닐기 또는 할로겐, 히드록시기, 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알콕시기로 구성되는 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3치환기로 치환된 페닐기이며, R1R2및 R3는 같거나 다르고, 각각은 수소, 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 또는 삼불화메틸기이며, R4는 히드록시, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 적어도 하나의 히드록시기로 치환된 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 페닐기, 아릴킬기페닐 고리에 할로겐, 히드록시, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 및 1 내지 8탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알콕시로 구성되는 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 페닐기 또는 방향족 고리에 할로겐, 히드록시기, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 및 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알콕시로 구성되는 군으로부터 임의로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 아랄킬기이며, A는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌, 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기로 치환된 알킬렌 또는 1 내지 3 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄알킬렌이며, Z는 메틸렌, 카르보닐기 또는 히드록시메틸렌인데, 단, R4가 1 내지 8 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 페닐기, 아랄킬기, 치환페닐기 또는 치환아랄킬기일 때, Z는 카르보닐기 또는 히드록시메틸렌이거나, 또는 A 는 1 내지 3 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 측쇄알킬렌이다.]
  2. 제1항에 있어서, 4-(2-클로로페닐-2-[2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(1-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f] [1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(1, 2-디히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 4-(2-클로로페닐)-2-[2-히드록시-2-(4-(1, 2-디히드록시-2-메틸프로필)메틸)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-(2-메틸프로피오닐)페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  3. 치료법상 유효량의 청구범위 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유함을 특징으로 하는 여러 PAF-유도 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
FR2659332B1 (fr) * 1990-03-08 1994-04-29 Adit Et Cie Nouvelles pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] diazepines [1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
EP0995752A4 (en) 1997-06-25 2001-08-16 Nikken Chemicals Co Ltd TRIAZOLO-1,4-DIAZEPINE COMPOUNDS AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THEM
US6252756B1 (en) * 1998-09-18 2001-06-26 Illinois Tool Works Inc. Low voltage modular room ionization system
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
JP6682522B2 (ja) 2014-06-20 2020-04-15 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ２−（（４ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミドの結晶形態

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3778559D1 (de) * 1986-01-21 1992-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
ES2039408T3 (es) * 1986-11-17 1993-10-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina.

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