JPH0249787A - チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なチェノトリアゾロジ
アゼピン化合物、その薬理学的に許容される酸付加塩お
よびその血小板活性化因子拮抗剤としての医薬用途に関
する。

〔従来の技術〕

米国特許第３．９０４，６４１号明細書に記載されてい
るように、６−　（ｏ−クロロフェニル）−８−エチル
−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔３，４Ｃ〕チエ
ノ（２，３−ｅ’Ｊ　　（１，４）ジアゼピン〔以下、
エチゾラムＣ国際一般的名称（ＩＮＮ）：１と称する〕
で代表されるある種のＳ−トリアゾロ（３，４−ｃ）チ
ェノ　（２，３−ｅ）（１，４］ジアゼピン化合物が抗
不安活性、抗ＭＲ活性などの中枢神経系に対する有用な
薬理活性を示すことが知られている。

ジャパニース・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）、第４４巻、３８１〜３９１ページ（
１９８７年）にはエチジウムが血小板活性化因子（ｐｌ
ａｔｅｌｅＬａｃＬｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ；　
　以下ＰＡＦと称する）に対して拮抗活性を示すことが
、さらにＥＰ−Ａ１９４４１６号明細書にはＳ−トリア
ゾロ［３，４−ｃｌチェノ　［２，３−ｅ）（１，４］
　ジアゼピン−カルボン酸アミド化合物がＰＡＦ拮抗活
性を示すことがそれぞれ記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

１９７２年、ｔｌｅｎｖｅｎｉｓｔｅらはう４Ｊギの好
塩基球から血小板を強力乙こ凝集させる因子を見出し、
血小板活性化因子（ＰＡＦ）と命名した。１９８０年番
こ至り１ｌａｎａｈａｎらにより、この因子が２位にア
セチル裁を有するアルギルエーテル型のホスホグリセリ
ド、すなわち１−０−ヘキサデシルあるいはオクタテン
ルー２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリル
コリンであることが同定されｒ１ｉ来、ＰＡＦの生理的
役割の解明が進み、生体内での血小板の凝集、血圧の低
下、即時型アレルギー反応、平滑筋の収縮、炎症、傷み
、浮腫、ならびに呼吸器系、心臓血管系および静脈系の
変調を）めた種々の生理的反応の要因となっていること
が知られてきた。

従って、Ｆ　Ａ　Ｉ”拮抗作用を有する化合物は炎症性
疾Φ、アレルギー疾患、アナフィラキシーソヨノク、敗
血症性ションク、Ｄ　Ｉ　Ｃなどの血管系疾患、心筋系
の病気、喘息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器系疾患など
の、ＰＡＦによって惹起される多くの疾患に極めて有用
であると考えられる。

１−述したように、最近ある種のｓ−）リアゾロ（３，
４−ｃ）チェノ　（２，３−ｅ）（１，４）ノアゼビン
化合物がＰＡＦ拮抗作用を有することが示されてきた。

しかしながら、そのような化合物は中枢神経系に対する
作用との分離、活性強度、経口投与での有効性、作用の
持続性あるいは毒性などの面で必ずしも十分とはいいが
たい。従って、経口投与で有効で、作用持続が長く、中
枢神経系に対する曲制的作用が少なく、低毒性で、しか
も強力なＰＡＦ拮抗作用を示すチェノトリアゾロジアゼ
ピン化合物を提供することが望まれる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、水酸、ｋまたはカルボニル基を有するアラル
キル側鎖が２位に置換したＰＡＦ拮抗作用を有する新規
チェノ　Ｇ＋、２−ｆ］　（］、２．４］［−リアゾロ
（４，３−ａ’４　　ＣＩ、４）ジアゼピン化合物を提
供することにあり、該化合物は経口投与で有効で、作用
持続が長く、さらに毒性が低く、しかもｉ立管作用、筋
弛凄作用などの中枢抑制的作用が少ないことを特徴とし
ている。

すなわち、本発明は一般式 （式中１．へｒは、ピリノル、フェニル、またはハロゲ
ン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎮状アル
キルおよび炭素数１〜８個の直鎮または分枝鎖状アルコ
キシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有するフェ
ニルを、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’は同一または異なって水
素、炭素数１〜８個の直鎮または分枝鎮状アルキルまた
はトリフルオロメチルを、Ｒｏは水酸基、炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎮状アルキル、少なくとも１個の水
酸基によって置換されている炭素数１〜８個の直鎮また
は分枝鎮状アルキル、フェニル、アラルキル、または芳
香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜８個の直鎖または
分枝鎮状アルコキンから任意に選ばれる１〜３個の置換
基を有する置換フェニルまたは置換アラルキルを、Ａは
炭素数１〜８個の１！Ｉ鎖アルキレン、炭素数１〜８個
の直鎮または分枝鎮状アルキルで　ＩＡされたアルキレ
ン、または１〜３個の水酸基で置換された直鎖または分
牟支！貞状のアルキレンを、Ｚはメチレン、カルボニル
基：ξたはヒドロキシメチレンを示す。ただし、Ｒ４が
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、フェニ
ル、アラルキル、置換フェニルまたは置換アラルキルの
とき、Ｚはカルボニル基またはヒドロキシメチレンであ
るか、またはＡは１〜３個の水酸基で置換された直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレンである。）により表わされる
チェノトリアゾロジアゼピン化合物、その薬理学的に許
容される酸付加塩およびそのＰＡＦ拮抗剤としての医薬
用途に関する。

上記各記号の定義中、ピリノルとは２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジルを、ハロゲンとは塩素、臭素、
フン素、ヨウ素を、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖
状アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ンペンチル、１−エチル１０ピル、ｌ−メチルブチル、
ヘキシル、■−メチルペンチル、ヘプチル、４−メチル
ヘキシル、ｌ−エチルペンチル、１．４−ジメチルペン
チル、オクチル、６−メチルへブチル、２−エチルヘキ
シルなどを、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アル
コキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキン、イソブトキシ、第３級ブトキン、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、■−エチルプロピ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、１−プロ
ピルブトキシ、オクチルオキシ、５−メチルへキシルオ
キシ、２−エチルへキシルオキシ、■、６−シメチルヘ
キシルオキシなどを、少なくとも１個の水酸基によって
置換されている炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキルとはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−
ヒドロキンプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１３−
ジヒドロキシプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル
、１−（ヒドロキシメチル）エチル、■−ヒドロキシー
１−メチルエチル、１〜ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキ
シブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチ
ル、ｌ　４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメ
チル）プロピル、ｌ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキンメ
チル）プロピル、１．２−ジヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキンヘキ
シル、７−ヒドロキシオクチル、８−ヒドロキシオクチ
ル、ｌ　３−ジヒドロキシペンチル、１４−ジヒドロキ
シヘキシル、２３−ジヒドロキシヘプチル、１４−ジヒ
ドロキシオクチルなどを、アラルキルとはヘンシル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどを、炭素数１〜８個の直鎖アルキレンとは
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オ
クタメチレンを、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状
アルキルで置換されたアルキレンとはメチルメチレン、
プロピレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、
ジメチルテトラメチレン、エチルエチレン、ジメチルト
リメチレン、ツメチルテトラメチレン、ジメチルペンタ
メチレン、１−メチルへキサメチレン、■−メチルオク
タメチレンなどを、１〜３個の水酸基で置換された直鎖
または分枝鎖状アルキレンとはヒドロキシメチレン、ヒ
ドロキンエチレン、ヒドロキシトリメチレン、ヒドロキ
ンテトラメチレン、ジヒドロキシテトラメチレン、トリ
ヒドロキンテトラメチレンなどを示す。

−ｆＱ式（１）の化合物の医薬上許容しうる酸付加塩と
しては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無
機酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの有機
酸との塩があげられる。

本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。

本発明の好ましい化合物としては、４−（２クロロフエ
ニル）−２−Ｃ２−（４−ヒドロキノメチルフェニル）
エチル）−６，９−ジメチル６Ｈ−１−！／　　〔３，
２１）Ｎ、２．４）ｌ−ＩＪアゾロ（４，３−ａｌ（１
，４）ジアゼピン、４−（２−−クロロフェニル）−２
−（２−（４（ｌ−ヒ１０キノー２−メチルプロピル）
フェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６日−チェノ
［３，２−ｒ）（１，２，，１）　　トリアゾロ〔４３
−ａ）（１，４）ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチル）−
６，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ：３．　２−ｒ’＋　
　：＋、ｑ、、＋Ｉ　＋−リアゾロ〔４３−ａ）（１，
４＞　ジアゼピン、 １−（２−−りｌ：）　ｌ：］フェニル）−１−Ｆ２−
　（４（３−ヒ［・ロキンー２−メチルプロピル）フェ
ニル）エチル３６．９：＞、メチル−６Ｈ−チェノ１、
　２−ｒ＞　　Ｎ、２．４）　　＋リアゾロ〔４３−ａ
）ｊｌ、４ｊジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−ｔ２−　（４（２−
ヒドロキン−２−メチルプロピオニル）フェニル）エチ
ル）−６，９−ツメチル−６Ｈ−チェノ　ｔ３．　２−
ｒ：　　ｔｘ、２．　４］　トリアゾロ（４，３−ａｌ
　　（１，４）ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル
）−２−（２−（４（１，２−’、；ヒドロキシー２−
メチルプロピル）フェニル）エチル）−６，９−ツメチ
ル−６Ｈチエノ　（３，２−ｆ）ｌ：１．２．４））リ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン、４−（２
−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキノ−２−１４
〜（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）
エチル＞６．９−ジメチル−ｆｉ　Ｈ−チェノｌ：３．
　２１１　　（１，２，・１〕トリアヅロ（４，３−ａ
）　　〔１，４１１ジアゼピン、４−（２〜クロロフエ
ニル）−２−Ｃ２−ヒ）・ロキノー２−（４−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニル）フェニル）エチル
１６．９−ジ）チル　６Ｈ＋、：ｌ：／　（３，２ｆ〕
　Ｃ１，２・１；、トリアゾロ（４，３−ａ〕　（１，
４］ジアゼピ／、 ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４（２，３
−’；ヒドロキシ〜２−メチルプロピル）フェニル）エ
チル］−６．９−ジメチル−６８チエノ　（３，２−ｒ
）：ｉ、２．４″ｌ　トリアゾロ’、４．３−ａｊ　　
：ｉ　　４：　ジアゼピン、１−（２−クロロフェニル
）−２−（２−ヒドロ−）−ソー２−（，１−（１，２
−ジヒドロキン−２メチルプロピル）フェニル）エチル
＞−６，９ツメチル−６１１−チェノ　１．　２−Ｂ　
　＜１．２５１］トす７グＯ（４，３ａ’、ｌ　　（１
，４）ジアゼピンおよび ４−（２−−クロロフェニル）−２−（２−（４（２−
メチルプロピオニル）フェニル）エチル］６．９−ジメ
チル−６１１−チェノ　（３，２−ｒ）Ｎ、２．４）ｈ
リアゾロ′４．３−ａ）Ｃ１４］ジアゼピンなどの化合
１？り、およびその薬理学的に許容される酸（（加塩が
あげられる。

−管式（１）で表わされる本発明化合物の製造方、′Ｌ
を以下に示す。

方法Ａ −・管式（＋）で表わさね、る化合物中、Ａが炭素数１
〜８（［Ｍの直ｉｊヘアルキレユーξたは炭素数１〜８
個の直鎮また：よ分枝鎖状フルキ“しで置換されたアル
キレン、また−１−Ｒ’がヒドロキンメチルでちる化合
物、すなわち−管式 （弐ｒｉ＋　、　Ａ　’　は炭素数１〜８個の直鎖アル
キレン：した：、Ｌ炭素数１〜８個の直鎖または分枝ｉ
Ｊｔ状アルキルで置換されたアルキレンを示し、他の各
記号：よｌ！：ｌ　Ｊｊ己と［同義である。）によつ表
わされる化合物は次の方法で製造する二とができる。

一船式 ％式％（１） （式中、Ａｒは前記と同義である。） 二こより表わされる化合物および一般代（式中、各記号
は前記と同義である。）により表わされる化合物を硫黄
の存在下に、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ト
ルエン、ヘンゼン、キシレンなどのン容媒中、トリエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの
塩基を触媒として用いて、室温がら１００゛Ｃで反応さ
せて、−形式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミノケトンを製造する。さらに、 ａ）　−形式（３）の化合物と一管式 Ｚ’　　−ＣＯＣＨ２”　　　　　　　　　　　　　（
４）（式中、ｚ’、ｚ”は同一または異なって塩素、臭
素などのハロゲンを示し、Ｒ２は前記と同義である。） により表わされる化合物を反応させて、Ｎ−ハロアセチ
ル体とし、必要によりさらにヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウムなどを作用させて、Ｎ−ヨウドアセチル体とし
、その後、アンモニアを作用させてＮ−グリシル体とす
る。

反応はアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒中、冷却下、室温または加温下に進行する。また
は ｂ）　上記−形式（３）のアミノケトンを、−形式Ｒ”
　−ＣＨＣｏＯＨ（５） Ｈ−Ｗ （式中、Ｗ′はヘンジルオキノ力ルボニル、第３級ブト
キンカルボニル、ホルミルなどのアミンの保護基を示し
、Ｒ２は前記と同義である。）により表わされる化合物
と塩化チオニルとを低温下、塩化メチレン、クロロ子ル
ム、ジクロロエタンなどの溶媒中に反応させて得られる
カルボン酸クロライドと反応させ、さらに、得られたア
セチル体の保護基を臭化水素酸もしくは塩酸などによっ
て除去してＮ−グリシル体とする。もしくはＣ）　上記
−形式（３）のアミノケトンに一管式Ｗ”　　−ｅ：Ｈ
−ＣＯＺ’　　　　　　　　　　　（６）（式中、Ｗ２
はフタルイミド、２．３−ジフェニルマレイミド、ジチ
アスクシニミドなどの保３１ｇで保護されたアミンを、
Ｚコは塩素、臭素などのハロゲンを示し、Ｒ２は前記と
同義である。）により表わされる化合物を反応させて、
アセチル体とし、さらに常法に従って保護基を除去する
ことによってＮ〜グリンル体を得ることができる。

このようにして得られたＮ−グリシル体を反応に不活性
な溶媒（エタノール、プロパツール、イソプロピルアル
コール、ブタノール、ヘンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、好ましく
は酢酸、プロピオン酸、ソリ力ゲルなどの弱酸触媒の存
在下ムこ、室温または加熱下に脱水閉環反応に付すこと
により、−管式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わさη
、る化合物を得る。

さらに、−管式（７）の化合物にチオン化試薬を反応さ
せ、−形式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を得、ついでこの−管式（８）の化合物と一般
式 ％式％（９） （式中、Ｒ：ｌは前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることによって−Ｃ式（１−ａ）
の化合物を得るか、または−管式（８）の化合物にヒド
ラジン水和物を反応させて得られる一般式 ｒ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物に一般式 Ｒ：１ＣＯＯＩ（（１１） （式中、Ｒ３は前記と同義である。） により表わされる化合物もしくはその反応性誘導体、ま
たは−管式 ％式％（１２） 〔式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキル（メチル、エチ
ルなど）を示し、Ｒ’ｌは前記と同義である。］ により表わされる化合物を反応させることにより一般式
（１−ａ）の化合物が得られる。

上記方法中、チオン化試薬としては五硫化リン、Ｌａ１
ｉｅｓｓｏｎ試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３，２，４−ジチアジホスフエタン２．４−
ジスルフィッド］などが挙げられ、管式（１１）の化合
物の反応性ｍ４体としては、カル、Ｊｅン酸ハライド（
カルボン酸クロリド、カルボン酸プロミドなど）、カル
ボン酸無水物、混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）、低級アル
キルエステル（メチルエステル、エチルエステルなど）
、ｌ画性エステル（ヘンシルエステル ンシルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ク
ロロフェニルエステルなど）が挙げられる。

一般式（７）の化合物とチオン化試薬との反応は、通帛
反応に不活性な溶媒（ピリジン、ジメチルアニリン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ク
ロロホルム、ジオキサンなど、またはその混合溶媒）中
、３０〜１００°Ｃで進行する。

管式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応は
通常反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、プロパツール、イソプロピルアルコールなど
）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩
酸、硫酸など）またはシリカゲルの存在下に室温から用
いた溶媒の】流温度で進行する。

一般式（８）の化合物と５トラジ／またはその水和物と
の反応、：よ通常反応に不活性な溶媒（メタツル、エタ
ノール、プロパツール、イソプロピルアルコール、ブタ
ノール、テトラヒドロフランなど）中・０〜４０°Ｃで
進行する。

管式（１０）の化合物と一般式（１１）の化合物もしく
はその反応性誘導体または一般式Ｃｔ２）の化合物との
反応は、反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、好
ましくは有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（
塩酸、硫酸、リン酸など）また（よシリカゲルの存在下
に室温から用いた溶媒の還流温度で進行する。

方火旦 １、方法Ａによってｉ）られる−管式（ｌ−ａ）の化合
物に緩和な酸化剤（二酸化マンガン、ピリジン・クロメ
−１−など）を反応させることによって得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物に一般式 ％式％（１４） （式中、Ｒ”は炭素数１〜８個の直鎮または分半支ｔｉ
状アルキル ェニルまたは置換アラルキルを、Ｘｌは塩素、臭素また
はヨウ素を示す。） で表わされるグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬ま
たは一般式 ％式％（１５） （式中、Ｒ”は前記と同義である。） により表わされる有機リチウム化合物を反応させると、
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。

−管式（１−ａ）の化合物と酸化剤との反応は適当なン
容媒（アセトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テ
］・ラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、０−１００
’Ｃ１３０分から５時間で進行する。

また−管式（１３）の化合物から一般式（Ｌｂ−１）の
化合物への反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなど）中、０〜５０°Ｃ１
３０分から２時間で進行する。

２、前記−管式（１３）の化合物と一般式フェニル、ア
ラルキル、置換フェニルまたは置換アラルキルを、Ｒ７
は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルギル、炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキンまたはフェ
ニルを示す。）により表わされるウィツテイヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）試薬を反応させるごとによって得られるー・般
式Δで （式中、各記号は前記と同義である。）により表わさｎ
７る化合物に酸化剤、四酸化オスミウムを作用させると
、−管式 （式中、Ｒ５、Ｒ’は同一または異なって水素、炭素数
１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、１式中、各記
号は前記と同義である。但し、この場合Ｒ５、Ｒ６はい
ずれも水素ではない。）により表わされる化合物が得ら
れる。

−Ｃ式（■３）の化合物とウィツテイヒ試薬との反応は
適当な７容媒（ジメチルスルホキシドヒドロフラン、ヘ
ンゼン、トルエン、キルン、ヘキサンなど）中、０〜５
０°Ｃ，１時間から５時間で進行する。また−管式（１
７）の化合物と酸化剤との反応は適当な溶媒（ジオキナ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジンなど）中、０〜５０
°Ｃ、１時間から１０時間で進行する。

３　前記−管式（＋ーｂー２）の化合物と酸化剤（二酸
化マンガン、ピリジン・クロメート、ンメチルスルホキ
ンドー無水酢酸、硝酸銀、過ヨウ素酸など）を反応させ
ることによって、一般式 ｒ ニこより表わされる化合物が得られる。

反応は適当な溶媒（アセトン、塩化メチレン、ジクロル
エタン、酢酸など）中、０〜５０′０．１時間から５時
間で進行する。

４　前記−管式（　Ｉ　　ａ　）の化合物と塩化チオニ
ル、三臭化リン、オキノ塩化リンなどの化合物を反応さ
せて得られる一般式 （式中、ｘ２は塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の
各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物にシアン化すＩ・リウムまたは
シアン化カリウムを反応させて、−Ｍ式（式中、各記号
は前記と同義である。）（式中、各記号は前記と同義で
ある。）により表わされる化合物をＧ％、これに−管式
（１４）のグリニヤール試薬または一般式（１５）の有
機リチウム化合物を反応させて一般式 （式中、各記号は＋’＋ｉ前記上同義である。）−こよ
り表わされる化合物とし、さらに−管式（１４）のグリ
ニヤール試薬または一般式（１５）の有機リナ勺ム化音
１勿を反１息さ一已ることによって、−跪式（式中、各
記号は前記と同義である。）Ｓこより表わされる化合物
が得られる。

−船人（１−ａ）の化合物から一般式（１８）の化合物
−・の反応は適当な溶媒（ジオキサン、りＩコロホルム
、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒト＋：＋
フラン、ジエチルエーテルなど）中、脱酸剤（ピリジン
、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの有機脱酸
剤、または炭酸水素すＩ・リウｌ２、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの無機脱酸剤）の存在下、あるいは非
存４丁、０〜５０°Ｃ１３０分から３時間で進行する。

−管式（１８）の化合′勿と／アン化すトリウ１．また
はノアン化カリウ１、との反応は適当な、・容媒（ジメ
チルホルホキント、エタノール、メタノール、イソプロ
ピルアルコル、ジメチルホルムアミドなど）中、ｏ　−
ｔ　００“Ｃ１１時間から１０時間で進行する。一般式
（１つ）の化合物とグリニヤール試薬または有機“ノチ
ウム化ａ物との反応は適当な溶媒（ジエチルエーテル、
テＩ・うしドロフラン、ジオキ）ナン、・＼−１−ザン
など）中、υ〜５０゛Ｃ１３０分から５時間で進行する
。

−船す（（２０）の化合物から一般式（１−ｂ−４）の
化合物への反応は同様に進行する。

５、ｉｉｌ記−管式（２０）の化合′向と一般式（１６
）のライ　・子イヒ試名り反つさせる二とによって得ら
れる一般式 式中、各記−号は（１ゴ記と同義゛ごある。）、こより
表わさｔｌる化合物をオーガニ／り・リック／３ン（Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、第１３ヲ、１〜
５４頁二こ、１己叔のハ・イ１０１ミレーン・Ｉン（ｌ
ＩｙｄｒｏｂｏｒａＬｉｏｎ）反宅、已こ付ずことによ
って、あるいはジボランの代わりに容易に人手可能で市
販されている９　８ＢＮ（ＩＪ　Ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌ
ｏ　（３，３，１）　ｎｏｎｅ）を反応させることシこ
よって、−管式 （式中、各、記号は１１訂記と同葭でちる。）により表
わされる化り物がｊ；（られる。

一般式（２０）の化合物とシイノティヒ試薬との反りら
は適Ｙｊな溶媒（ノメチルスルトキノド、テトラヒドロ
フラン、ヘンゼン、１ルエン、キルン、へＦすンなど）
中、Ｏ〜５０’Ｃ，１時間から５時間で１什行する。−
管式（２１）の化合物から一般式（ｉｌ＋−５）の化合
物への反１と・シよ常法通り、ン素ガス’Ｘ　ｉＡ　Ｆ
、ジメチルエーテル、テ（−ゴ・シト１コフ−）ン、／
王手しンゲＩＪコールジメチルエーテルなどの・容媒中
、０〜５０゛Ｃ３（３時間から１０時間で進行する。

６１ｉ１記−船人（２１）の化合物に酸化剤、四酸化オ
スミーツムを反応させることによって、−能代（式中、
各記号ｉよ前記と同義である。）により表わされる化合
物が得られる。

反応は適当な溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンなど）中、０〜５０°Ｃ１１時間から１０時間
で進行する。

方火旦 １、−船式 される化合物を反応させて得られる一般式（式中、各記
号は前記と同義である。）により表わされる化合物を通
常の加水分解反応に付して一般式 （式中、Ａ２は炭素数１〜７個の直鎖アルキレン、炭素
数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された
アルキレンまたは１〜２個の水酸基で置換された直鎖ま
たは分枝鎖状アルキレンを示し、他の各記号は前記と同
義である。） により表わされる化合物に一般式 ％式％（２３） （式中、Ｒ８は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキル、フヱニル、置換フェニルを、Ｍはナトリウムま
たはカリウムを示す。）により表わ（式中、各記号は前
記と同義である。）により表わされる化合物を得、これ
に酸化剤（酸化マンガン、無水クロム酸、ピリジン・ク
ロメートなど）を反応させて一般式 ％式％） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とし、さらに−船式（式中、Ｑは水酸基の保護
基を示し、他の各記号は前記と同義である。）の水酸基
を保護したグリニヤール試薬を反応させ、次いで保護基
を除去することによって、−船式 により表わされる化合物が得られる。水酸基の保ａｌｔ
ＷＱとしてはメトキシメチル（ＭＯＭ）　、メチルチオ
メチル（ＭＴＭ）　、ヘンジルオキンメチル、テトラヒ
ドロピラニル（ＴＨＰ）、工Ｉ・キシエチル、ヘンシル
、ｐ−ニトロヘンシル、トリメチル７リル（ＴＭＳ）、
第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、２−メト
キンエトキノメチル（ＭＥＭ）などが使用される。

一般式（２２）の化合物と一般式（２３）の化合物との
反応は適当な溶媒（エタノール、メタノール、イソプロ
ピルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドなど）中、室温から１００“Ｃ１３時間から２
４時間で進行する。−船式（２４）の化合物の加水分解
反応は、溶媒（メタノール、エタノールなど）中、室温
から５０°Ｃ１１時間から５時間で進行する。−船式（
２５）の化合物と酸化剤との反応は適当な溶媒（アセト
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）中、０〜１００°Ｃ１３０分か
ら５時間で進行する。−管式（２６）の化合物とグリニ
ヤ（式中、各記号は前記と同義である。）−ル試薬との
反応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサンなど）中、０〜１００°Ｃ１１時間か
ら５時間で進行する。

なお、−形式（２２）の化合物は、方法へと同様に反応
処理することによって得られる。

２．１ｔｉＪ記−形式（２６）の化合物にジオールを保
護したグリニヤール試薬（ジオールの保護基としては［
１；■記の水酸基の保ΔＷ基のほかに、イソプロピリデ
ン、エチリデン、ヘンジリデン、メトキンメチレン、ジ
メトキシメチレンなどが使用できる。）を反応させて得
られる一般式 （式中、Ｑ）よ水酸基の保護梧（前記方法Ｃ凹において
例示した通り）を示し、他の各記号は前記と同義である
。） により表わされる化合物を常法に従い、酸あるい１よア
ルカリ加水分解反応に付すことによって一般（式中、各
記号は前記と同義である。）により表わされる化合物が
得られる。

形式（２６）の化合物と一般式（２７）の化合物との反
応は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなど）中、０〜１００’ｃ、ｉ時間から
５時間で進行する。

３、前記−形式（２８）の化合物に一般式１７９ＣＯＯ
Ｈ（２９） （式中、Ｒ９は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎮状ア
ルキルを示す。） により表わされる化合物もしくはその反応性誘導体（カ
ルボン酸ハライド、カルボンＭ無水物、混合酸証水物、
低級アルキルエステルなど）を反応させ、その後、選択
的にジオールの保護基を除去することによって、−管式 （式中、各記号は前記と同義である。）；こより表わさ
れる化合物をＩ！、これに酸化剤（二酸化マンガン、ピ
リジン・クロメート、ジメチル、人ルポキノｈ’−哄に
酢酸、硝酸銀、過ヨウ素酸なと゛）を反応、さ拷て一般
式 （式中、各１紀壮は前記と同義である。）により表わさ
れる化合物とし、さらに常法に従い、酸あるいはアルカ
リ加水分解反応に付すことによって、−犠式 ％式％） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得ら１″１．乙。

反応条件は前記方法）３　におけるもの七同様である。

このようにして得られた一般式（１）の化合物は再結晶
、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法により
、反応（ＩＳ合物から分離、精製することができる。

般式（１）の化合物は常法により鴫機酸または有機酸と
処理することにより２．前記した薬理学的に許容されう
る塩にすることができる。

本発明化合物中、不斉臭素原子を有する場合には、通常
ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異
性体に分割することができる。そのような光学異性体は
光学活性な出発化合物を使用することによっても製造す
ることができる。個個のジアステレオ異性体は分別再結
晶またはクロマトグラフィーによって精製できる。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物のＰＡＦ拮抗作用について、家兎血小板の
ＰＡＦ誘発による凝集に対する拮抗作用をｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ、ｅｘ　ｖｉｖｏで、またＰ　Ａ　Ｆ　誘発のマウ
ス・ソヨノク死に対する抑制効果などで調べた。

実験例１　ウサギ面小板耐集抑制作用（試験管内試験） ウサギからＩ／ｌ０ｆｆｉの３．８％クエン酸ナトリウ
ムｉｆｒ’Ｊを加えた血液を採取し、２００Ｘｇで１０
分間遠心分離し、血小板に冨んだ血漿（以下、ＰＰＰと
いう。）を調製した。さらに、１１００Ｏｘで１０分間
遠心分離し、血小板の乏しい血漿（以下ＰＰＰという。

）を調製した。

封集能の測定はジャーナル　オブ・フィジオロノー（Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第１６８巻、１７８ペー
ジ（１９６３年）に記載のボーン（Ｂｏｒｎ、　Ｇ、Ｖ
、Ｒ，）の混濁測定法にしたがって、６チヤンネル・Ｎ
ＫＫヘマトレーサー１　　（ＦＡＴ−６Ａ）で測定した
。

ＰＰＰおよびＰＰＰで０〜１００％の光透過を調節した
。１１０００ｒｐで攪拌しながら、ＰＰＰｏ、　３　ｍ
ｌに試験化合物？８液または溶媒３μｌを加え、３７°
Ｃで２分間保持したのち、Ｐ　Ａ　Ｆ　（Ｓｅｒｄａｒ
ｙＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂ、）　３　ｕ　ｌを最終濃
度が１．８Ｘ１０−’Ｍになるように加え、５分間光透
工β度を記録した。

すべての実験において、ＰＡＦは濃度が１１００ｐ　／
　ｍｌになるようにエタノールに溶解し、使用時に０，
９％生理食塩水で希釈して用いた。

試験化合物による血小板凝集の抑制率は、下記式のよう
に、試験化合物存在下と非存在下での最大光透過度によ
り求めた。

この抑制％と用量との曲線から、［Ｃｓ６値（μｇ／ｍ
ｉ、５０％抑制濃度）を求め、結果を第１表にまとめた
。

（以下余白） 第１表 実験例２　ウサギ血小板凝集抑制作用（生体外試験） 実験例１の試験管内試験のようにＰ　ＲＰ中に試験化合
物を添加することにかえて、あらかしめウサギに試験化
合物１■／ｋｇを経口投与し、経時的にクエン酸加血液
（３，８％クエン酸ナトリウム１容に血液９容）を採取
した。以降、この血液を用い、実験例１に準して試験化
合物の血小板凝集抑制効果を検討したところ、実施例２
の化合物の投与２４時間後における抑制率は１００％で
あった。

実験例３　　ＰＡＦｔ発マウス・ンヨノク死に対する作
用 実験はプロスクグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ）第３（）巻、５４５ページ（１９８５年）に記
載のヤング（Ｙｏｕｎｇ）らの方法にしたがって行った
。体重２５〜３０ｇの雄性Ｉ　ＣＲマウス（チャールヌ
リハー）を１群９〜１５匹用いた。試験化合物を経１］
投与（０，１ｍｌ／　Ｉ　Ｏｇ）　Ｌ、て１時間後、Ｐ
ＡＦ　（Ｓｅｒｄａｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂ、
）　８０ｐｇ／ｋｇを尾静脈から投与した。ＰＡＦを投
与後、２４時間後の生存率を観察したところ、実施例２
の化合物の′Ｅ、Ｄ５゜（ｍｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ、）　
　は０．０１■／ｋｇであった。

本発明化合物の９、性毒性を６匹の雄性マウスを用いて
検討した。試験化合物を経口投与して５日間観察したと
ころ、１０００　＋ｎｇ／　ｋｇの投与量で何ら死亡例
はみられなかった。

以上の実験例から明らかなように、本発明化合物は強力
なＰＡＦ拮抗活性を示す。また、本発明化合物は経１コ
投与で有効で、作用持続が長く、さらに低毒性で、しか
も鎮静作用、筋弛緩作用などの中枢抑制的作用が少ない
という特（牧を有している。

以上の事実より、本発明化合物はＰＡＦ拮抗剤として有
用であり、炎症性疾患、アレルギー性疾患、アナフィラ
キシ−ショック、敗血症性ソヨノク、心筋系の病気、喘
息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器疾、■といったＰＡＦ
が関与すると考えられる種々の疾患の予防または治療に
用いることができる。

本発明の化合物（１）およびその酸イ」加塩は、その治
療上の存効量と賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤な
どの医薬用添加剤とを適宜混合し、錠剤、丸剤、散剤、
カプセル剤、顆粒剤、液剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤
または注射剤として経口的または非経口的に安全に投与
することができる。投与量は選択する化合物、疾病の重
症度、年齢などにより異なるが、通常成人１日当りＯ，
１〜１００■を１回または数回に分けて投与することが
できる。

〔実施例〕

以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本
発明は何らこれらに限定されるものではない。

実施例１ ２−クロロシアノアセ］・フェノン３５．９　ｇおよヒ
硫黄６．７２　ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に
ｑＱし、水冷下、トリエチルアミン２１．３　ｇを加え
て１０分間撹拌する。次いで４−（４−アセトキンメチ
ルフェニル）ブチルアルデヒド４４ｇを加え、６０’Ｃ
にて３時間反応させる。反応液を氷水５００ｍ１にあけ
、トルエン５００ｍ１で抽出し、５％塩酸水および水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減
圧濃縮すると、油状物として組成の２−アミノ−５−（
２−（４−アセトートジメチルフェニル）エチル）−３
−（２クロロフエニル）−チオフェン８０ｇを得る。

得られた化合物８０ｇをクロロホルム２００ｍ１に溶解
し、撹拌下、Ｄ、Ｌ−Ｎ−フタリルアラニルクロリｌ”
　５２　ｇを加え、１時間加熱還流する。今後、５％炭
酸水素す１−リウム水および水で洗浄し、無水硫酸マグ
名ンウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、残留物をノ
リ力ゲルクロマトグラフィーに付すと、アモルファス粉
末として５−　（２−（４アセ］〜キソメチルフエニル
）エチル）−３（２−クロロベンヅイル）　　−２−（
Ｎ−フタリルアラニル）アミノ−チオフェン８６ｇを得
る。

得られた化合物３２．９　ｇをメタノール３００ｍに懸
ｉし、室温にてメチルヒドラジン７、・１ｇを加え、３
時間撹拌する。次いで濃塩酸２０ｍ１を加え、さらに１
時間反応さゼる。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム２
００ｍ１を加え、不溶物を濾別後、クロロホルム層を５
％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。

濾別後、減圧ａ縮すると、油状物としてｔｆｌ成の２−
（Ｎ−アラニル）アミノ−５−（２−（４−アセトキシ
メチルフェニル）エチル）　−３−（２クロロヘンソ電
イル）−チオフェン２８ｇをｍる。

得られた化合物２８ｇをイソプロピルアルコール２００
ｍ１に溶解し、酢酸４．８ｇを室温下に加え、２０時間
加熱還流する。今後、減圧４４ｉＷＬ、残留物をクロロ
ホルム２００ｍ１に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、減圧４縮する。

油状残留物をシリカゲルクロマ）・グラフィーに付すと
、無色粉末として７−（２−（４−アセ）・キソメチル
フェニル）エチル）−、）−（２−クロ［１フエニル）
−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈチエノ（２，３
−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２オンＩＯｇを得る。

得られた化合物８．５ｇをクロロホルム９０ｍ１に溶Ｍ
ｊ　Ｌ、玉砕化ＩＪ　７１．８２　ｇを加え、３５−４
０°Ｃにて４時間撹拌する。今後、５％炭酸水素ナトリ
ウム水および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別後、減圧４縮すると、黄赤色粉末として７−
　（２−（４−アセトキソメチルフェニル）エチル）　
　５　　（２−クロロフェニル）３−メチル−Ｌ３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−チェノ（２，３ｅ’Ｊ　　１，４−ジア
ゼピン−２−千オ７８ｇを得る。

得られた化合物８ｇおよびアセチルヒドラジド１．５ｇ
をトルエン８０ｍ１に！！濁し、撹拌下、・１時量刑熱
還流する。冷接、トルエンを留去し、油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付すと、無色粉末として２
−（１−（４−アセトキシメチルフェニル）エチル）−
４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ　）（１，２，４）　　）リアゾ
ロ（４，３−ａ　）　　（１，４］ジアゼピン６ｇを得
る。

かくして得られた化合物６ｇを常法に従い加水分解する
と、定量的に無色粉末として４−（２クロロフエニル）
−２−（２−（４−）：ｌ’ロキソメチルフェニル）エ
チル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ　（３，２−
ｆ）　　（１，２，４’ｌ　　）リアゾロ（４，３−ａ
）　　（１，４］ジアゼピン５．５ｇを得る。

実施例２ 乾燥セライト１５ｇを塩化メチレフ１５０ｍ１に懸濁し
、乾燥ピリジン１２ｇを加え、水冷、撹拌下、無水クロ
ム酸７．４ｇを加え、２０分間撹拌する。次いで実施例
Ｉで得られた４−（２−クロロホルムＪＬｚ）　−２−
（２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）−６
，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ　ｊ３．２−ｆ）　　（
１，２，４）　　ｌ−リアゾロ〔４，３ａ〕　（１，４
）ジアゼピン７ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解して撹
拌下に滴下する。滴下後１時間反応させ、塩化メチレン
層を濾別し、セライトをクロロホルムで十分に洗浄を行
う。ｉＡ　？＆と塩化メチレン液を合わせて十分に水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮し、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
して、４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４ホ
ルミルフエニル）エチル）−６，９−ジメチル６Ｈ−チ
ェノ　（３，２−ｆｌ　　［１，２，４］　　１−リア
ゾロ（４，３−ａ　）　　［１，４）ジアゼピン４ｇを
得る。

かくして得られた上記アルデヒド４ｇに常法に従いヨウ
化イソプロピルと金属マグネシウムより調製したグリニ
ヤール試薬をテトラヒドロフラン中、水冷、撹拌下、２
時間反応させる。反応液を塩化アンモニウムＹ容ン＆に
あけ、クロロホルム２００ｍ１で抽出し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。・濾別後、減圧ｅ１ｉ１
、油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと
、アモルファス粉末トシて４−（２−クロロフェニル）
−２Ｃ２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）フェニル）エチル’ｌ−６．９−ジメチル−６Ｈ−
チェノ　〔３，２−ｆ）　　（１，２，４〕ｌ−リアゾ
ロ（４，３−ａｌ　　ｒＬ、４］ジアゼピン２．（ｉｇ
を得る。

マススペクトル：　　（Ｍ’　：　ｍ／ｚ　５０４）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｌ、Ｉ’１）Ｉｌｌ）　：　０．７
８　（ｄ、　３Ｈ）０．９９　（ｄ、　３１１）、　　
１．９３　（ｍ、　　ＬＨ）、　２．１０　（ｄ、　３
Ｈ）２．６５　（ｓ、　３Ｈ）、　２．９４　（Ｌ、　
２Ｈ）、　３．０７　（１，２１１）４．３４　（ｍ　
　２１１）、　６．３５　（ｓ、　Ｉｌｌ）、　７．１
５　（ｍ、　４）ｌ）７．３〜７．５　（ｍ　　４Ｈ） 同様にして次表に示す化合物が得られる。

〔以下余白〕

１南記表中の実施例化合物のマススペクトルおよびＮＭ
Ｒデータを以下に示す。

実施例３ マススペクトル：　　（Ｍ’　：　ｍ／ｚ　５０４）Ｎ
ＶＩＲ（ＣＤＣｐ３．　ｐｐｍ）　：　１．２２　（ｓ
、　６１１）２．１０　（ｄ、　３１１）、　２．６６
　（ｓ、　３１１）、　２．７４　（ｓ、　２１１）２
．９３　（ｃ、　２Ｈ）、　３．０７　（ｔ、　２ｔｌ
）、　４．３３　（ｑ、　ｌ１ｌ）６．３８　（ｓ、　
ｌ１ｌ）、　７．１０　（ｍ、　４１１）７３〜７．５
　（ｍ、　４Ｈ） 実施例４ マススペクトル：　　（Ｍ’　：　ｍ／ｚ　５０４）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆｆｚ、　ｐｐｍ）　　：　０．８９　（
ｄ、　３Ｎ）１．９３　（ｍ、　ＩＮ）、　２．１０　
（ｄ、　３１１）、　２．４０　（ｍ　　１８）２．６
６　（ｓ、　１ｔｌ）、　２．７１　（ｍ、　１ｉｔ）
、　２．９２　（ｔ、　２１１）３．０６　（ｔ、　２
Ｂ）、　３．４９　（ｍ、　２１１）、　４．３３　（
ｑ、　ＩＩＩ）６．３８　（ｓ、　　ＩＩ）　　７．０
６　（ｍ　　４Ｈ）７．３〜７．５　（ｍ、　４１１） 実施例５ マススペクトル：　　（Ｍ゛：　ｍ／ｚ　５１Ｂ）ＮＭ
ｌ’ｉｌ　　（ＣＤＣｆｆ３．　ｐｐｍ）　：　！、６
２　（ｓ、　６１１）２．１１　（ｄ　　３旧、　３．
０３　（ｔ、　２＋１）、　３．１２　ｏ、　２＋１）
４．３５　　（ｑ、　　ＩＩＩ）、　　６．３８　　（
ｓ、　　ＩＩＩ）７．２〜７．５　（ｍ、　６Ｈ）、　
７．９５　（ｄ、　２Ｈ）実施例６ マススペクトル：　　（Ｍ’　：　ｍ／ｚ　５２０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆｘ、　ｐｐｍ）　：　１．０８　（ｓ、
　３１１）１．２４　（ｓ、　３１（）、　２．１０　
（ｄ　　３１１）、　２．６６　（ｓ、　３）１）２．
９４　（ｔ、　２１＋）、　３．０７　（ｔ、　２１１
）、　Ｃ３３（ｑ、　ＩＩＩ）４．５０　　（ｓ、　　
ｌ１ｌ）、　　６．３８　　（ｄ、　　１ｔｌ）、　　
７．１９　　（ｍ、　　旧１）７３〜７．５　（ｍ　　
４１１） 実施例７ マススペクトル＋　　（Ｍ’　：　ｍ／ｚ　５２０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆｆ３．　ｐｐｍ）　：　１．２３　（ｓ
、　６１１）２．１０　（ｄ、　３Ｈ）、　２．６８　
（ｓ、　３１１）、　２．７６　（ｓ、　２１１）３．
１７　（ｍ、　２Ｈ）、　４．３５　（ｑ、　１１１）
、　４．９２　（ｍ、　ＩＨ）６．４３　（ｓ、　１旧
、　７．１〜７．５　（ｍ、　８１１）実施例日 マススペクトル＝　（Ｍ”　：　ｍ／ｚ　５３４）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｆｆ３．　ｐｐｍ）　：　１．６０　（ｓ、
　６Ｈ）２．１０　（ｄ、　３１１）、　２．７１　（
ｓ、　３Ｈ）、　３．１８　（ｍ、　２１１）４．３５
　（ｑ、　　ＩＩり、　　４．９０〜４．９３　（ｍ、
　　ＩＨ）７．３〜７．５　　（ｍ、　　６１１）、　
　８．０１　　（ｄ、　　２１１）６．４３　　（ｄ、
　　１１１）。

実施例９ マススペクトル：　　（Ｍ゛：　ｍＨｚ　５２０）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｆｆｚ、　ｐｐｍ）　：　１．１３　（ｓ、
　３１１）２．１０　（ｄ、　３Ｈ）、　２．６７　（
ｓ、　３Ｈ）、　２．７８　（ｍ、　２１１）２．９７
　（ｍ、　２ｔｌ）、　３．０７　（…、　２ｔｌ）　
、　３．４６　（ｎ＋、　２１１）４．３４　（ｑ、　
ＩＩＩＬ　６．３８　（ｓ、　ＩＩＩ）、　７．１２　
（ｍ、　４１１）７３〜７．５　　（ｍ、　　４１１） 実施例１Ｏ マススペクトル：　　（Ｍ’　：　ｍＨｚ　５３６）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｔ、　１００ｍ）　：　１．０７　
（ｓ、　３１１）１．２４（ｓ、　３１１）、　２．０
９　（ｄ、　３Ｎ）、　２．６９　（ｓ＋　３１１Ｌ３
、＋５　（ｎ＋、　２１１Ｌ　４．３３　（ｑ、　１ｌ
Ｉ）、　４．５２　（ｓ、　１Ｂ）４．８８〜４．９４
　（ｍ、　ＩＩＩ）、　６．４２〜６．４６　（ｍ、　
１旧７．１〜７．５鵠、　８＋１） 実施例１１ ＮＭＲ（ＣＤＣＮｉ５ｐｐｍ）　：　１．２１　（ｄ、
　３Ｈ）２．２９　（ｄ、　３Ｈ）、　２．６４　（ｓ
、　３８）、　２．８〜３．２（ｍ、　４Ｈ）３．３〜
３．７　　（ｍ、　　ｌ１ｌ）、　　４．３１　　（ｑ
、　　１ｌｌ）６．３２　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　７
．１８　　（ｄ、　　２１１）。

７．２〜７．５　　（ｍ、　　４１１）、　　７．８４
　　（ｄ　　２Ｈ）製剤処方例 （１）錠剤 実施例２の化合物を０．５部、乳糖２５部、結晶セルロ
ース３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メ、ンユで篩過し、オーブン中５
０°Ｃで乾燥後、２４メンツユで篩過した。ここに得た
練合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部
およびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１
錠あたり有効成分０．５　ｍｇ含有の錠剤を得た。

（２）１％散剤 実施例２の化合物を１部と乳糖９０部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを１６メンシユで篩過し、オーブン中５０°Ｃ
で乾燥する。乾燥類粒末を３２メツシユで圧篩過し、適
量のシリコンジオキシドとよく混和して、１％敗剤を得
た。

本発明を一ヒ述の明細書およびそれに包含される実施例
で十分に説明したが、これらは本発明の精神とＴ・ｎ囲
に反することなく種々に変更、修飾することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、ピリジル、フェニル、またはハロゲン
   、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキ
   ルおよび炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルコキ
   シから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニ
   ルを、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または異なって水
   素、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルまた
   はトリフルオロメチルを、Ｒ＾４は水酸基、炭素数１〜
   ８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、少なくとも１個の
   水酸基によって置換されている炭素数１〜８個の直鎖ま
   たは分枝鎖状アルキル、フェニル、アラルキル、または
   芳香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜８個の直鎖ま
   たは分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜８個の直鎖また
   は分枝鎖状アルコキシから任意に選ばれる１〜３個の置
   換基を有する置換フェニルまたは置換アラルキルを、Ａ
   は炭素数１〜８個の直鎖アルキレン、炭素数１〜８個の
   直鎖または分枝鎖状アルキルで置換されたアルキレン、
   または１〜３個の水酸基で置換された直鎖または分枝鎖
   状のアルキレンを、Ｚはメチレン、カルボニル基または
   ヒドロキシメチレンを示す。ただし、Ｒ＾４が炭素数１
   〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、フェニル、アラ
   ルキル、置換フェニルまたは置換アラルキルのとき、Ｚ
   はカルボニル基またはヒドロキシメチレンであるか、ま
   たはＡは１〜３個の水酸基で置換された直鎖または分枝
   鎖状のアルキレンである。） により表わされるチエノトリアゾロジアゼピン化合物お
   よびその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. （２）４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−
   ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕−６，９−ジメチ
   ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
   ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（１−
   ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチル〕
   −６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１
   ，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼ
   ピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（２−
   ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチル〕
   −６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１
   ，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼ
   ピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（３−
   ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチル〕
   −６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１
   ，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼ
   ピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（２−
   ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）フェニル）エチ
   ル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
   〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
   アゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（１，
   ２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エ
   チル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ
   〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
   ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−ヒドロキシ−
   ２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フ
   ェニル）エチル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔
   ３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕
   〔１，４〕ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−
   ２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−（２−ヒドロキシ−
   ２−メチルプロピオニル）フェニル）エチル〕−６，９
   −ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４
   〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（２，
   ３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エ
   チル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ
   〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
   ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−ヒドロキシ−
   ２−（４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピ
   ル）フェニル）エチル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チ
   エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
   −ａ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび ４−（２−クロロフェニル）−２−〔２−（４−（２−
   メチルプロピオニル）フェニル）エチル〕−６，９−ジ
   メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
   リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンからなる
   群から選ばれる請求項１記載の化合物およびその薬理学
   的に許容される酸付加塩。
3. （３）請求項１または２記載の化合物またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩を有効成分として含有すること
   を特徴とする血小板活性化因子により惹起される各種疾
   患の予防または治療用医薬組成物。